TECVAYLI 10mg / ml soluție injectabilă prospect medicament

Un flacon de 3 ml conține 30 mg de teclistamab (10 mg/ml).

Un flacon de 1,7 ml conține 153 mg de teclistamab (90 mg/ml).

Teclistamab este un anticorp bispecific umanizat al imunoglobulinei G4-prolină, alanină, alanină (IgG4-PAA) direcționat împotriva antigenului de maturare a celulelor B (BCMA) și a receptorilor

CD3, produs într-o linie de celule de mamifere (ovar de hamster chinezesc [COH]), prin tehnologie

ADN recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție).

Soluția este incoloră spre galben deschis, cu un pH de 5,2 și osmolaritate de aproximativ 296 mOsm/l (10 mg/ml soluție injectabilă) și de aproximativ 357 mOsm/l (90 mg/ml soluție injectabilă).

TECVAYLI este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar, cărora li s-au administrat cel puțin trei terapii anterioare, inclusiv un agent imunomodulator, un inhibitor de proteazom și un anticorp anti-CD38 și care au înregistrat progresiabolii sub ultima schemă terapeutică.

Tratamentul cu TECVAYLI trebuie inițiat sub îndrumarea și supervizarea unui profesionist din domeniul sănătății care are experiență în tratamentul mielomului multiplu.

TECVAYLI trebuie administrat de către un profesionist în domeniul sănătății alături de personal medical instruit și echipamente medicale adecvate pentru gestionarea reacțiilor grave, inclusiv sindromul de eliberare de citokine (CRS) (vezi pct. 4.4).

Medicamentele de administrat înaintea tratamentului trebuie administrate înaintea fiecărei doze de

TECVAYLI din schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei (vezi mai jos).

Schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI nu trebuie administrată pacienților cu infecție activă (vezi Tabelul 3 și secțiunea 4.4).

Schema de administrare recomandată pentru TECVAYLI este indicată în Tabelul 1. Dozele recomandate de TECVAYLI sunt de 1,5 mg/kg, administrate sub formă de injecție subcutanată (SC) săptămânal, precedate de doze preliminare de 0,06 mg/kg și 0,3 mg/kg. Reducerea frecvenței administrării la 1,5 mg/kg subcutanat la fiecare două săptămâni poate fi luată în considerare la pacienții care au avut un răspuns complet sau mai bun pentru o perioadă de minimum 6 luni (vezi pct. 5.1.)

Tratamentul cu TECVAYLI trebuie inițiat conform schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei din Tabelul 1 pentru a reduce incidența și gravitatea sindromului de eliberare de citokine.

Datorită riscului apariției sindromului de eliberare de citokine, pacienții trebuie îndrumați să rămână în apropierea unității medicale și trebuie monitorizate semnele și simptomele zilnic timp de 48 de ore după administrarea tuturor dozelor din schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei pentru

TECVAYLI (vezi pct. 4.4).

Nerespectarea dozelor recomandate sau a schemei de administrare pentru începerea tratamentului sau reînceperea tratamentului după întârzierea administrării dozelor poate duce la o frecvență și gravitate mai accentuate a reacțiilor adverse aferente mecanismului de acțiune, în special a sindromului de eliberare de citokine (vezi pct. 4.4).

Tabelul 1: Schema de administrare TECVAYLI

Schema de Ziua Dozaaadministrare

Toți pacienții

Ziua 1 Doza progresivă 1 doză unică 0,06 mg/kg

Schema de subcutanatadministrare cu Ziua 3c Doza progresivă 2 doză unică 0,3 mg/kgcreșterea progresivă subcutanata dozei b Ziua 5d Prima doză de doză unică 1,5 mg/kgmenținere subcutanat

Schema de La o săptămână după

Următoarele doze de 1,5 mg/kg o dată pe administrare prima doză de mențineremenținere săptămână subcutanatsăptămânalăb și ulterior săptămânale

Pacienții care au un răspuns complet sau mai bun pentru o perioadă de minimum 6 luni

Schema de administrare bi-

Luați în considerare reducerea frecvenței administrării la 1,5 mg/kg săptămânală (la subcutanat la fiecare două săptămânifiecare două săptămâni)ba Dozele se bazează pe greutatea corporală și trebuie administrate subcutanat.b Consultați Tabelul 2 pentru recomandări privind reînceperea tratamentului cu TECVAYLI după întârzierea administrării dozelor.c Doza progresivă 2 poate fi administrată între două până la șapte zile după Doza progresivă 1.d Prima doză de menținere poate fi administrată între două până la șapte zile după Doza progresivă 2. Aceasta este prima doză completă de menținere (1,5 mg/kg).e Păstrați minim cinci zile între dozele săptămânale de menținere.

Consultați Tabelele 9, 10 și 11 pentru a determina doza pe baza intervalelor de greutate corporală (vezi pct. 6.6)

Pacienții trebuie tratați cu TECVAYLI până la o evoluție a bolii sau până se atinge un nivel inacceptabil al toxicității.

Următoarele medicamente trebuie administrate cu 1 până la 3 ore înaintea fiecărei doze de

TECVAYLI din schema de administrare, cu creșterea progresivă a dozei (vezi Tabelul 1) pentru a reduce riscul de apariție a sindromului de eliberare de citokine (vezi pct. 4.4 și 4.8).

- Corticosteroizi (dexametazonă 16 mg administrată oral sau intravenos)

- Antihistaminice (difenhidramină 50 mg sau echivalent, administrată oral sau intravenos)

- Antipiretice (acetaminofen 650 până la 1000 mg sau echivalent administrat oral sau intravenos)

Administrarea medicamentelor anterior administrării tratamentului poate fi de asemenea necesară anterior administrării dozelor ulterioare de TECVAYLI pentru următorii pacienți:

- Pacienții care repetă administrarea dozelor din schema de administrare a dozelor preliminare mărite de TECVAYLI datorită întârzierilor în administrarea dozelor (Tabelul 2) sau

- Pacienții care au prezentat CRS după administrarea dozei anterioare (Tabelul 3).

Înainte de începerea tratamentului cu TECVAYLI, trebuie luată în calcul profilaxia antivirală pentru prevenirea reactivării herpes zoster, conform reglementărilor locale.

Dacă o doză de TECVAYLI este întârziată, tratamentul trebuie reînceput în funcție de recomandările enumerate în Tabelul 2 și reluată schema corespunzătoare de administrare a TECVAYLI (vezi

Tabelul 1). Medicamentele de administrat anterior tratamentului trebuie administrate conform indicațiilor din Tabelul 2. Pacienții trebuie monitorizați corespunzător (vezi pct. 4.2).

Tabelul 2: Recomandări pentru începerea tratamentului cu TECVAYLI după întârzierea dozelor

Ultima doză Durata întârzierii de la Acțiuneadministrată ultima doză administrată

Reîncepeți schema de administrare a tratamentului cu creșterea progresivă a dozei de

Doza progresivă 1 Mai mult de 7 zile

TECVAYLI cu Doza progresivă 1 (0,06 mg/kg)a.

Repetați Doza progresivă 2 (0,3 mg/kg)a și 8 zile până la 28 de zile continuați schema de administrare a dozelor

TECVAYLI.

Doza progresivă 2 Reîncepeți schema de administrare a tratamentului cu creșterea progresivă a dozei de

Mai mult de 28 de zile

TECVAYLI cu Doza progresivă 1 (0,06 mg/kg)a.

Continuați TECVAYLI la ultima doză de menținere și schemă de administrare (1.5 mg/kg 8 zile până la 62 de zileo dată pe săptămână sau 1.5 mg/kg la fiecare două săptămâni).

Reîncepeți schema de administrare a

Oricare doze de 63 de zile până la 111 tratamentului cu creșterea progresivă a dozei de menținere zile

TECVAYLI cu Doza progresivă 2 (0,3 mg/kg)a.

Reîncepeți schema de administrare a tratamentului cu creșterea progresivă a dozei de

Mai mult de 111 zile

TECVAYLI cu Doza progresivă 1 (0,06 mg/kg)a.

a Medicamentele de administrat înaintea tratamentului trebuie administrate înainte de TECVAYLI, iar pacienții trebuie monitorizați corespunzător.

Tratamentul cu TECVAYLI trebuie inițiat conform schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei din Tabelul 1.

Nu este recomandată reducerea dozelor de TECVAYLI.

Poate fi necesară întârzierea administrării dozelor pentru a gestiona nivelurile de toxicitate legate de

TECVAYLI (vezi pct. 4.4). Recomandările privind reînceperea tratamentului cu TECVAYLI după întârzierea administrării unei doze sunt incluse în Tabelul 2.

Acțiunile recomandate după apariția reacțiilor adverse ca urmare a administrării TECVAYLI sunt enumerate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Acțiunile recomandate după apariția reacțiilor adverse ca urmare a administrării

TECVAYLI

Reacții adverse Grad Acțiuni

Sindromul de Gradul 1 - Opriți administrarea eliberare de - Temperatură ≥38°Cb TECVAYLI până când reacția citokinea (vezi adversă dispare.pct. 4.4) - Consultați Tabelul 4 pentru managementul sindromului de eliberare de citokine.

- Administrați medicamentelecare se administrează anterior tratamentului înaintea următoarei doze de

TECVAYLI.

Gradul 2 - Opriți administrarea

- Temperatură ≥38°Cb însoțită fie de: TECVAYLI până când reacția

- hipotensiune arterială care răspunde adversă dispare.la administrarea de lichide și nu - Consultați Tabelul 4 pentru necesită administrarea de managementul sindromului de vasopresoare eliberare de citokine.

- necesar de oxigen cu flux scăzut prin - Administrați medicamentelecanulă nazalăc sau balon de ventilare care se administrează anterior tratamentului înaintea

Gradul 3 (Durată: mai puțin de 48 de ore) următoarei doze de

- Temperatură ≥38°Cb însoțită fie de: TECVAYLI.

- hipotensiune arterială care necesită - Monitorizați zilnic pacientul utilizarea unui vasopresor cu sau fără timp de 48 de ore după vasopresină, sau următoarea doză de

- necesar de oxigen flux scăzut prin TECVAYLI. Solicitați canulă nazalăc, mască facială, mască pacienților să rămână în fără aerisire sau mască Venturi aproprierea unei unități de asistență medicală pe durata monitorizării zilnice.

Gradul 3 (Recurent sau durată: mai mult de - Opriți definitiv tratamentul cu 48 de ore) TECVAYLI.

- Temperatură ≥38°Cb însoțită fie de: - Consultați Tabelul 4 pentru

- hipotensiune arterială care necesită managementul sindromului de utilizarea unui vasopresor cu sau fără eliberare de citokine.vasopresină, sau

- necesar de oxigen cu flux scăzut princanulă nazalăc, mască facială, mască fără aerisire sau mască Venturi

Gradul 4

- Temperatură ≥38°Cb însoțită fie de:

- hipotensiune arterială care necesităutilizarea mai multor vasopresoare (excluzând vasopresina), sau

- necesar de oxigen cu presiune pozitivă (de exemplu, presiunea pozitivă continuă în căile respiratorii [CPAP], presiunea pozitivă în căile respiratorii pe două niveluri [BiPAP], intubarea și ventilarea mecanică).

Sindromul de Gradul 1 - Opriți administrarea neurotoxicitate TECVAYLI până când reacția asociat cu celulele adversă dispare.efectoare imune - Consultați Tabelul 5 pentru (SNCESI)d (vezi managementul sindromului de pct. 4.4) neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune.

Gradul 2 - Opriți administrarea

Gradul 3 (prima apariție) TECVAYLI până când reacția adversă dispare.

- Consultați Tabelul 5 pentru managementul sindromului de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune.

- Monitorizați zilnic pacientul timp de 48 de ore după următoarea doză de

TECVAYLI. Solicitați pacienților să rămână în aproprierea unei unități de asistență medicală pe durata monitorizării zilnice.

Gradul 3 (recurent) - Opriți definitiv tratamentul cu

Gradul 4 TECVAYLI.

- Consultați Tabelul 5 pentru managementul sindromului de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune.

Infecții (vezi Toate gradele - Nu administrați schema de pct. 4.4) administrare cu creșterea progresivă a dozei de

TECVAYLI pacienților cu infecție activă. Administrarea schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei de

TECVAYLI poate fi reluată după vindecarea infecției active.

Gradul 3 - Amânați dozele ulterioare de

Gradul 4 menținere cu TECVAYLI (adică dozele administrate după schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI) până când infecția se ameliorează până la

Gradul 2 sau mai mult.

Toxicități Număr absolut de neutrofile mai mic de - Amânați administrarea hematologice (vezi 0,5109/l TECVAYLI până când pct. 4.4 și 4.8) numărul absolut de neutrofile este de 0,5109/l sau mai mare.

Neutropenie febrilă - Amânați administrarea

TECVAYLI până când numărul absolut de neutrofile este 1,0109/l sau mai mare, iar pacientul nu mai are febră.

Valoarea hemoglobinei mai mică de 8 g/dl - Amânați administrarea

TECVAYLI până când hemoglobina este 8 g/dl sau mai mare.

Numărul de trombocite este mai mic de - Amânați administrarea 25.000/µl TECVAYLI până când numărul de trombocite este de

Numărul de trombocite este între 25.000/µl 25.000/µl sau mai mare și nu și 50.000/µl, cu sângerare există semne de sângerare.

Alte reacții adverse Gradul 3 - Amânați administrarea (vezi pct. 4.8)e Gradul 4 TECVAYLI până când reacția adversă se ameliorează până la

Gradul 2 sau mai mult.

a În funcție de clasificarea CRS a Societății Americane pentru Transplant și Terapii Celulare (American Society for

Transplantation and Cellular Therapy - ASTCT) (Lee et al 2019).

b Atribuită CRS. Este posibil ca febra să nu fie întotdeauna prezentă concomitent cu hipotensiunea arterială sau hipoxia, deoarece poate fi mascată de intervenții precum administrarea de antipiretice sau terapie cu anticitokine (de exemplu, tocilizumab sau corticosteroizi).

c Fluxul redus prin canula nazală este de ≤6 l/minut, fluxul crescut prin canula nazală este > 6 l/minut.d În funcție de clasificarea ASTCT pentru SNCESI.e În funcție de Criteriile de Terminologie Comună pentru Reacții Adverse ale Institutului Național pentru Cancer (National

Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events - NCI-CTCAE), Versiunea 4.03.

Nu există date privind utilizarea relevantă a TECVAYLI la copii și adolescenți pentru tratamentul mielomului multiplu.

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

TECVAYLI este numai pentru administrare prin injecție subcutanată.

Pentru instrucțiuni referitoare la manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului trebuie înregistrate cu atenție.

Sindromul de eliberare de citokine, inclusiv evenimente letale sau care pun viața în pericol, poate apărea la pacienții cărora li se administrează TECVAYLI.

Semnele și simptomele clinice de CRS pot include, fără a se limita la, febră, hipoxie, frisoane, hipotensiune arterială, tahicardie, cefalee și valori serice crescute ale enzimelor hepatice. Complicațiile cu potențial letal ale CRS pot include disfuncție cardiacă, sindromul tulburării respiratorii la adulți, toxicitate neurologică, insuficiență renală și/sau hepatică și coagulare intravasculară diseminată (CID).

Tratamentul trebuie inițiat în conformitate cu schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI pentru a reduce riscul de CRS. Medicamentele de administrat înaintea tratamentului (corticosteroizi, antihistaminice și antipiretice) trebuie administrate înaintea fiecărei doze de

TECVAYLI din schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei pentru a reduce riscul de CRS (vezi pct. 4.2).

Următoarele categorii de pacienți trebuie instruiți să rămână în apropierea unității medicale și semnele și simptomele de CRS sau SNCESI ale pacienților trebuie monitorizate zilnic timp de 48 de ore:

- Pacienții cărora li se administrează orice doză din schema de administrare a dozelor preliminare crescute de TECVAYLI (pentru CRS).

- Pacienții cărora li se administrează TECVAYLI după CRS de Grad 2 sau mai ridicat

În cazul pacienților care prezintă CRS după doza anterioară, medicamentele de administrat înaintea tratamentului trebuie administrate înaintea următoarei doze de TECVAYLI.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul apariției unor semne sau simptome de

CRS. Pacienții trebuie imediat evaluați în vederea spitalizării după apariția primelor semne de CRS.

Trebuie instituit tratament de susținere a funcțiilor vitale, tocilizumab și/sau corticosteroizi, în funcție de severitate, conform indicațiilor din Tabelul 4 de mai jos. Utilizarea factorilor de creștere a mielinei, în special a factorului de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF), pot agrava simptomele CRS și trebuie evitate în timpul CRS. Tratamentul cu TECVAYLI trebuie amânat până la vindecarea CRS conform indicațiilor din Tabelul 3 (vezi pct. 4.2).

CRS trebuie identificat pe baza simptomelor clinice. Pacienții trebuie evaluați și tratați pentru alte cauze ale febrei, hipoxiei și hipotensiunii.

Dacă există suspiciunea de CRS, TECVAYLI trebuie amânat până la vindecarea reacțiilor adverse (vezi Tabelul 3). CRS trebuie gestionat conform recomandărilor din Tabelul 4. Terapia de susținere pentru CRS (inclusiv, dar fără a se limita la agenți antipiretici, susținere cu lichide administrate intravenos, vasopresoare, administrare suplimentară de oxigen, etc.) trebuie administrată în mod corespunzător. Trebuie luată în calcul efectuarea unor analize de laborator pentru monitorizarea coagulării intravasculare diseminate (CID), a parametrilor hematologici, precum și a funcțiilor pulmonară, cardiacă, renală și hepatică.

Tabelul 4: Recomandări pentru abordarea terapeutică a sindromului de eliberare de citokine utilizând tocilizumab și corticosteroizi

Grade Simptome la prezentarea la

Tocilizumaba Corticosteroizibunitatea medicală

Gradul 1 Temperatură ≥38°Cc Poate fi luat în Nu este cazulconsiderare

Gradul 2 Temperatură ≥38°Cc însoțită Se administrează Dacă nu există nicio fie de: tocilizumabb 8 mg/kg îmbunătățire în termen de

- hipotensiune arterială care intravenos la interval de 24 de ore de la inițierea răspunde la administrarea 1 oră (a nu se depăși tratamentului cude lichide și nu necesită doza de 800 mg). tocilizumab, se administrarea de administrează intravenos vasopresoare Dacă pacientul nu metilprednisolon 1 mg/kg

- necesar de oxigen cu flux răspunde la administrarea de două ori pe zi sau scăzut prin canulă nazalăd intravenoasă de lichide echivalentul de sau balon de ventilare sau la creșterea dexametazonă 10 mg suplimentară a aportului administrată intravenos la de oxigen, se repetă interval de 6 ore.administrarea de tocilizumab la interval de Se continuă administrarea 8 ore, după cum este de corticosteroizi până necesar. când evenimentul ajunge la Gradul 1 sau mai puțin

Se limitează și apoi se va reduce doza administrarea la treptat, în decurs de 3 zile.maximum 3 doze în decurs de 24 de ore; numărul maxim total de doze este 4.

Gradul 3 Temperatură ≥38°Cc însoțită Se administrează Dacă nu se ameliorează, fie de: tocilizumab 8 mg/kg se administrează

- hipotensiune arterială care intravenos la interval de intravenos necesită utilizarea unui 1 oră (a nu se depăși metilprednisolon 1 mg/kg vasopresor, cu sau fără doza de 800 mg). de două ori pe zi sau vasopresină, sau echivalentul de

- necesar de oxigen cu flux Dacă pacientul nu dexametazonă 10 mg crescut prin canulă răspunde la administrarea administrată intravenos la nazalăd, mască facială, intravenoasă de lichide interval de 6 ore.

mască fără aerisire sau sau la creșterea mască Venturi suplimentară a aportului Se continuă administrarea de oxigen, se repetă de corticosteroizi până administrarea de când evenimentul ajunge tocilizumab la interval de la Gradul 1 sau mai puțin 8 ore, după cum este și apoi se se reduce doza necesar. treptat, în decurs de 3 zile.

Se limiteazăadministrarea la 3 doze în decurs de 24 de ore; numărul maxim total de doze este 4.

Gradul 4 Temperatură ≥38°Cc însoțită Se administrează La fel ca mai sus sau se fie de: tocilizumab 8 mg/kg administrează intravenos

- hipotensiune arterială care intravenos la interval de metilprednisolon 1000 mg necesită utilizarea mai 1 oră (a nu se depăși pe zi, timp de 3 zile, la multor vasopresoare (fără doza de 800 mg). aprecierea medicului.vasopresină), sau

- necesar de oxigen cu Dacă pacientul nu Dacă nu se ameliorează presiune pozitivă (de răspunde la administrarea sau dacă starea se exemplu, presiunea intravenoasă de lichide agravează, se ia în pozitivă continuă în căile sau la creșterea considerare administrarea respiratorii [CPAP], suplimentară a aportului de imunosupresoareb.

presiunea pozitivă în căile de oxigen, se repetărespiratorii pe două administrarea de niveluri [BiPAP], tocilizumab la interval de intubarea și ventilarea 8 ore, după cum este mecanică) necesar.

Se limiteazăadministrarea la 3 doze în decurs de 24 de ore; numărul maxim total de doze este 4.

a Pentru mai multe detalii, consultați informațiile de prescriere pentru tocilizumab.b Tratați CRS fără reacție conform ghidurilor instituționale.c Atribuită CRS. Este posibil ca febra să nu apară concomitent cu hipotensiunea arterială sau hipoxia, deoarece poate fi mascată de intervenții, precum terapia cu antipiretice sau anticitokine (de exemplu, tocilizumab sau corticosteroizi).d Canula nazală cu flux redus are un debit ≤6 l/min, iar canula nazală cu flux ridicat are un debit >6 l/min.e În funcție de clasificarea CRS a ASTCT (Lee et al 2019).

Toxicități neurologice, inclusiv SNCESI

Toxicități neurologice, inclusiv Sindromul de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (SNCESI), au apărut după tratamentul cu TECVAYLI și pot fi grave sau pot pune viața în pericol.

În timpul tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor sau simptomelor de toxicitate neurologică și tratați cu promptitudine.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul apariției unor semne sau simptome de toxicitate neurologică. Pacienții trebuie evaluați și tratați în funcție de gravitate imediat după apariția primelor semne de toxicitate neurologică, inclusiv SNCESI. Pacienții care prezintă SNCESI de gradul 2 sau mai mare sau la prima apariție a SNCESI de gradul 3 cu doza anterioară de TECVAYLI trebuie instruiți să rămână în apropierea unei unități de asistență medicală și monitorizați pentru semne și simptome zilnic timp de 48 de ore.

Pentru SNCESI și alte toxicități neurologice, tratamentul cu TECVAYLI trebuie întrerupt, așa cum este indicat în Tabelul 3 (vezi pct. 4.2).

Datorită posibilității de apariție a SNCESI, pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje în timpul administrării schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei de

TECVAYLI și timp de 48 de ore după finalizarea administrării schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI, precum și în cazul debutului oricăror simptome neurologice (vezi pct. 4.7).

La primele semne de toxicitate neurologică, inclusiv SNCESI, trebuie luată în calcul realizarea unei evaluări neurologice. Trebuie eliminate alte cauze ale simptomelor neurologice. TECVAYLI trebuie amânat până la vindecarea reacției adverse (vezi Tabelul 3). În cazul toxicităților neurologice grave sau care pun în pericol viața, pacientul trebuie să primească asistență medicală intensivă și terapie de susținere. Abordarea terapeutică generală pentru toxicitatea neurologică (de exemplu, SNCESI cu sau fără CRS concomitent) este rezumat în Tabelul 5.

Tabelul 5: Ghid de abordare terapeutică a sindromului de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (SNCESI)

Grad Simptome la prezentarea Cu CRS concomitent Fără CRS concomitentla unitatea medicalăa

Gradul 1 Scor ECI 7-9b Abordarea terapeutică a CRS Se monitorizeazăconform Tabelului 4. simptomele neurologice

Sau nivel scăzut de și se va lua în conștiențăc: trezire Se monitorizează simptomele considerare realizarea spontană. neurologice și se va lua în unui consult neurologic considerare realizarea unui și a unei evaluări consult neurologic și a unei neurologice, la evaluări neurologice, la aprecierea medicului.aprecierea medicului.

Se vor lua în considerare medicamentele non-sedative, anti-convulsive (de exemplu, levetiracetam) pentru profilaxia convulsiilor.

Gradul 2 Scor ECI 3-6b Se administrează tocilizumab Se administreazăconform Tabelului 4 pentru dexametazonăd 10 mg

Sau nivel scăzut de abordarea terapeutică a CRS. intravenos la fiecare conștiențăc: trezire la auzul Dacă nu se ameliorează după 6 ore.vocii. inițierea tratamentului cu tocilizumab, se administrează Se continuădexametazonăd 10 mg administrarea intravenos la fiecare 6 ore, dexametazonei până dacă nu sunt administrați deja când se ajunge la Gradul alți corticosteroizi. Se continuă 1 sau mai puțin și apoi administrarea dexametazonei se reduce progresiv doza până când se ajunge la Gradul administrată.1 sau mai puțin și apoi se reduce progresiv doza administrată.

Se vor lua în considerare medicamentele non-sedative, anti-convulsive (de exemplu, levetiracetam) pentru profilaxia convulsiilor. Se vor lua în considerare consultul neurologic și consultarea altor specialiști pentru evaluări suplimentare, după caz.

Gradul 3 Scor ECI 0-2b Se administrează tocilizumab Se administreazăconform Tabelului 4 pentru dexametazonăd 10 mg

Sau nivel scăzut de abordarea terapeutică a CRS. intravenos la fiecare conștiențăc: trezire doar la Suplimentar, se administrează 6 ore.stimuli tactili sau dexametazonăd 10 mg intravenos odată cu prima doză Se continuădupă convulsiic, fie: de tocilizumab și se repetă administrarea

- orice convulsie cu doza la fiecare 6 ore. Se dexametazonei până manifestare clinică, continuă administrarea când se ajunge la Gradul focală sau generalizată dexametazonei până când se 1 sau mai puțin și apoi care se ameliorează ajunge la Gradul 1 sau mai se reduce progresiv doza rapid, sau puțin și apoi se reduce administrată.

- atac de apoplexie non- progresiv doza administrată.

convulsiv pe Se vor lua în considerare medicamentele non-sedative, electroencefalogramă anti-convulsive (de exemplu, levetiracetam) pentru (EEG) care se profilaxia convulsiilor. Se vor lua în considerare consultul ameliorează prin neurologic și consultarea altor specialiști pentru evaluări intervenție, fie suplimentare, după caz.

presiune intracraniană crescută: edem focal/local vizibil la neuroimagisticăc.

Gradul 4 Scor ECI 0b Se administrează tocilizumab Se procedează ca mai conform Tabelului 4 pentru sus sau se va lua în

Sau nivel scăzut de abordarea terapeutică a CRS. considerare conștiență, fie: administrarea de

- pacientul nu poate fi Se procedează ca mai sus sau metilprednisolon stimulat sau necesită o se va lua în considerare 1000 mg i.v. pe zi, timp stimulare tactilă administrarea de de 3 zile; dacă se viguroasă sau metilprednisolon 1000 mg i.v. ameliorează, se repetitivă, sau pe zi, împreună cu prima doză procedează ca mai sus.

- stupoare sau comă, de tocilizumab și se continuăcu metilprednisolon 1000 mg sau convulsiic, fie: i.v. pe zi timp de 2 sau mai mult.

- convulsii prelungite Se vor lua în considerare medicamentele non-sedative, (>5 minute) care pot anti-convulsive (de exemplu, levetiracetam) pentru pune viața în pericol, profilaxia convulsiilor. Se vor lua în considerare consultul sau neurologic și consultarea altor specialiști pentru evaluări

- convulsii repetitive cu suplimentare, după caz. În cazul hipertensiunii manifestare clinică sau craniene/edemului cerebral, consultați ghidurileelectrică, fără revenire instituționale pentru abordarea terapeutică.

la starea inițială între convulsii, sau rezultate motoriic:

- deficit motoriu focal cum ar fi hemipareza sau parapareza,

Fie presiune intracraniană crescută/edem cerebralc, cu semne/simptome precum:

- edem cerebral difuz la investigația neuroimagistică sau

- postură de decerebrare sau decorticalizare sau

- paralizie a nervului cranian VI sau

- edem papilar sau

- triada Cushinga Abordarea terapeutică este determinată de cel mai grav eveniment, care nu poate fi atribuit niciunei alte cauze.b Dacă pacientul poate fi stimulat și se poate efectua Evaluarea encefalopatiei asociate cu celulele efectoare imune(ECI), se vor evalua: Orientarea (orientarea față de an, lună, oraș, spital = 4 puncte); Numire (numește 3 obiecte, de exemplu, arată spre ceas, stilou, buton = 3 puncte); Urmarea comenzilor (de exemplu, 'Arată-mi 2 degete” sau 'Închide ochii și scoate limba” = 1 punct); Scriere (capacitatea de a scrie o propoziție standard = 1 punct) și Atenție(numără în ordine descrescătoare din zece în zece de la 100 = 1 punct). Dacă pacientul nu poate fi stimulat nu este apt să efectueze evaluarea ECI (SNCESI de gradul 4) = 0 puncte.

c Nu poate fi atribuit(ă) niciunei alte cauze.d Toate referințele la administrarea dexametazonei înseamnă dexametazonă sau echivalent.

Infecții grave, infecții care pun viața în pericol sau infecții letale, au apărut la pacienți după administrarea TECVAYLI (vezi pct. 4.8). Au avut loc infecții virale noi sau reactivate în timpul tratamentului cu TECVAYLI.

Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și a simptomelor de infecție înainte de tratamentul și în timpul tratamentului cu TECVAYLI și trebuie tratați în mod corespunzător. Trebuie administrate antibiotice în scop profilactic în conformitate cu recomandările standard.

Schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI nu trebuie administrată pacienților cu infecție activă clinic. Pentru dozele ulterioare, administrarea TECVAYLI trebuie amânată conform indicațiilor din Tabelul 3 (vezi pct. 4.2).

Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP), cu potențial letal, a fost de asemenea raportată la pacienții cărora li se administrează TECVAYLI. Pacienții trebuie monitorizați pentru orice apariție nouă sau modificări ale semnelor sau simptomelor neurologice preexistente. Dacă se suspectează

LMP, tratamentul cu TECVAYLI trebuie întrerupt și trebuie inițiate teste de diagnosticare adecvate.

Dacă LMP este confirmată, tratamentul cu TECVAYLI trebuie încetat.

Reactivarea virusului hepatitic B, în unele cazuri conducând la hepatită fulminantă, insuficiență hepatică și deces, poate apărea la pacienții cărora li se administrează medicamente direcționateîmpotriva celulelor B.

Pacienții aflați în evidență cu serologie pozitivă HBV trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor clinice și de laborator ale reactivării HBV în timp ce primesc TECVAYLI, precum și pentru cel puțin șase luni de la sfârșitul tratamentului cu TECVAYLI.

La pacienții care prezintă reactivarea HBV în timpul tratamentului cu TECVAYLI, tratamentul cu

TECVAYLI trebuie oprit conform indicațiilor din Tabelul 3 și gestionați conform reglementărilor locale (vezi pct. 4.2).

Hipogamaglobulinemia a fost raportată la pacienții care primesc TECVAYLI (vezi pct. 4.8).

Valorile imunoglobulinei trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu TECVAYLI. La 39% dintre pacienți a fost utilizat tratamentul intravenos sau subcutanat cu imunoglobuline. Pacienții trebuie tratați conform ghidurilor standard, inclusiv prin precauții cu privire la infecții, administrarea profilactică de medicamente antibiotice sau antivirale și administrarea de substituți ai imunoglobulinei.

Răspunsul imun la vaccinuri poate fi redus în timpul administrării TECVAYLI.

Siguranța imunizării cu vaccinuri cu virusuri vii în timpul tratamentului sau după tratamentul cu

TECVAYLI nu a fost studiată. Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii nu este recomandată timp de cel puțin 4 săptămâni anterior începerii tratamentului, în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după finalizarea tratamentului.

Neutropenia și neutropenia febrilă au fost raportate la pacienții care au primit TECVAYLI (vezi pct. 4.8).

Hemoleucograma completă trebuie monitorizată la momentul inițial și periodic în timpul tratamentului. Asistența medicală de susținere trebuie furnizată conform ghidurilor locale.

Pacienții cu neutropenie trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor de infecție.

Tratamentul cu TECVAYLI trebuie oprit conform indicațiilor din Tabelul 3 (vezi pct. 4.2).

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu TECVAYLI.

Eliberarea inițială de citokine asociată inițierii tratamentului cu TECVAYLI poate suprima enzimele

CYP450. Cel mai ridicat risc de interacțiune este anticipat a apărea de la inițierea schemei de tratament cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI până la 7 zile după prima doză de menținere sau în timpul unui eveniment CRS. În această perioadă de timp, toxicitatea sau concentrațiile de medicament (de exemplu, ciclosporine) trebuie monitorizate la pacienții care primesc substraturi concomitente

CYP450 cu indice terapeutic îngust. Doza de medicament administrat concomitent trebuie ajustată după necesitate.

Înainte de inițierea tratamentului cu TECVAYLI, trebuie verificată prezența sarcinii la femeile cu potențial fertil.

Femeile cu potențial fertil ar trebui să utilizeze o metodă eficientă de contracepție în timpul tratamentului și timp de cinci luni după doza finală de TECVAYLI. În cadrul studiilor clinice, pacienții bărbați cu o parteneră de sex feminin cu potențial fertil au utilizat o metodă eficientă de contracepție în timpul tratamentului și timp de trei luni după ultima doză de teclistamab.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea teclistamab la femeile gravide și nici date de la animale pentru evaluarea riscurilor asociate teclistamab în sarcină. Se știe faptul că anticorpii umani IgG traversează placenta după primul trimestru de sarcină. Prin urmare, teclistamab, un anticorp umanizat pe bază de IgG4, are potențialul de a fi transmis de la mamă la fetusul aflat în curs de dezvoltare.

TECVAYLI nu este recomandat femeilor însărcinate. TECVAYLI este asociat cu hipogamaglobulinemie, prin urmare trebuie luată în considerare evaluarea nivelurilor imunoglobulinei la copiii nou-născuți ai mamelor tratate cu TECVAYLI.

Nu se cunoaște dacă teclistamab se excretă în laptele uman sau animal, dacă afectează sugarii alăptați sau producția de lapte. Datorită potențialului apariției reacțiilor adverse grave datorate TECVAYLI la sugarii alăptați, pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu TECVAYLI și timp de cel puțin cinci luni după ultima doză.

Nu sunt disponibile date privind efectul teclistamab asupra fertilității. Efectele teclistamab asupra fertilității masculine și feminine nu au fost evaluate în studii pe animale.

TECVAYLI are o influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Din cauza potențialului de apariție a SNCESI, pacienții cărora li se administrează TECVAYLI sunt expuși riscului de scădere a nivelului de conștiență (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie instruiți să evite să conducă vehicule și să folosească utilaje grele sau potențial periculoase în timpul administrării și timp de 48 de ore după finalizarea administrării schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei de

TECVAYLI, precum și în cazul debutului oricăror simptome neurologice (Tabelul 1) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad la pacienți au fost hipogamaglobulinemie (75%), sindromul de eliberare de citokine (72%), neutropenie (71%), anemie (55%), dureri musculoscheletale (52%), fatigabilitate (41%), trombocitopenie (40%), reacții la locul injecției (38%), infecția tractului respirator superior (37%), limfopenie (35%), diaree (28%), pneumonie (28%), greață (27%), pirexie (27%), cefalee (24%), tuse (24%), constipație (21%) și durere (21%).

Reacțiile adverse grave au fost raportate la 65% dintre pacienții care au primit TECVAYLI, inclusiv pneumonie (16%), COVID-19 (15%), sindromul de eliberare de citokine (8%), sepsis (7%), pirexie (5%), durere musculoscheletală (5%), insuficiență renală acută (4,8%), diaree (3,0%), celulită (2,4%), hipoxie (2,4%), neutropenie febrilă (2,4%) și encefalopatie (2,4%).

Datele privind siguranța TECVAYLI au fost evaluate în MajesTEC-1, care a inclus 165 de pacienți adulți cu mielom multiplu care au primit schema recomandată de administrare a TECVAYLI ca monoterapie. Durata mediană a tratamentului cu TECVAYLI a fost de 8,5 (Interval: 0,2 până la 24,4) luni.

Tabelul 6 prezintă reacțiile adverse raportate la pacienții care au primit TECVAYLI. Datele de siguranță ale TECVAYLI au fost, de asemenea, evaluate la toți pacienții tratați (N=302), fără a fi identificate reacții adverse suplimentare.

Reacțiile adverse observate în timpul studiilor clinice sunt enumerate mai jos în funcție de categoria de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000) și cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 6: Reacții adverse la pacienții cu mielom multiplu tratați cu TECVAYLI în

MajesTEC-1 cu doza recomandată pentru utilizare în monoterapie

N=165n (%)

Frecvență Orice Grad 3

Aparate, sisteme, organe Reacție adversă (Toate gradele) grad sau 4

Infecții și infestări Pneumonie1 Foarte frecvente 46 (28%) 32 (19%)

Sepsis2 Frecvente 13 (7,9%) 11 (6,7%)

COVID-193 Foarte frecvente 30 (18%) 20 (12%)

Infecție a tractului Foarte frecvente 61 (37%) 4 (2,4%)respirator superior4

Celulită Frecvente 7 (4,2%) 5 (3,0%)

Infecție a tractului urinar5,21 Foarte frecvente 23 (14%) 10 (6.1%)

Leucoencefalopatie Mai puțin 1 (0.6%) 1 (0.6%)multifocală progresivă21 frecvene

Tulburări hematologice și Neutropenie Foarte frecvente 117 (71%) 106 (64%)limfatice Neutropenie febrilă Frecvente 6 (3,6%) 5 (3,0%)

Trombocitopenie Foarte frecvente 66 (40%) 35 (21%)

Limfopenie Foarte frecvente 57 (35%) 54 (33%)

Anemie6 Foarte frecvente 90 (55%) 61 (37%)

Leucopenie Foarte frecvente 29 (18%) 12 (7,3%)

Hipofibrinogenemie Frecvente 16 (9,7%) 2 (1,2%)

Tulburări ale sistemului Sindromul de eliberare de Foarte frecvente 119 (72%) 1 (0,6%)imunitar citokine

Hipogamaglobulinemie7 Foarte frecvente 123 (75%) 3 (1,8%)

Tulburări metabolice și de Hiperamilazemie Frecvente 6 (3,6%) 4 (2,4%)nutriție Hiperpotasemie Frecvente 8 (4,8%) 2 (1,2%)

Hipercalcemie Foarte frecvente 19 (12%) 5 (3,0%)

Hiponatremie Frecvente 13 (7,9%) 8 (4,8%)

Hipopotasemie Foarte frecvente 23 (14%) 8 (4,8%)

Hipocalcemie Frecvente 12 (7,3%) 0

Hipofosfatemie Foarte frecvente 20 (12%) 10 (6,1%)

Hipoalbuminemie Frecvente 4 (2,4%) 1 (0,6%)

Hipomagnezemie Foarte frecvente 22 (13%) 0

Apetit scăzut Foarte frecvente 20 (12%) 1 (0,6%)

Hipoglicemie21 Frecvente 4 (2.4%) 0

Tulburări ale sistemului Sindrom de neurotoxicitate Frecvente 5 (3,0%) 0nervos asociat cu celulele efectoare imune

Encefalopatie8 Frecvente 16 (9,7%) 0

Neuropatie periferică9 Foarte frecvente 26 (16%) 1 (0,6%)

Cefalee Foarte frecvente 39 (24%) 1 (0,6%)

Tulburări vasculare Hemoragie10 Foarte frecvente 20 (12%) 5 (3,0%)

Hipertensiune arterială11 Foarte frecvente 21 (13%) 9 (5,5%)

Hipotensiune arterială21 Foarte frecvente 18 (11%) 4 (2.4%)

Tulburări respiratorii, Hipoxie Frecvente 16 (9,7%) 6 (3,6%)toracice și mediastinale Dispnee12 Foarte frecvente 22 (13%) 3 (1,8%)

Tuse13 Foarte frecvente 39 (24%) 0

Tulburări gastro-intestinale Diaree Foarte frecvente 47 (28%) 6 (3,6%)

Durere abdominală14,21 Foarte frecvente 20 (12%) 2 (1.2%)

Vărsături Foarte frecvente 21 (13%) 1 (0,6%)

Greață Foarte frecvente 45 (27%) 1 (0,6%)

Constipație Foarte frecvente 34 (21%) 0

Tulburări Durere musculoscheletală15 Foarte frecvente 85 (52%) 14 (8,5%)musculoscheletale și ale Spasme musculare21 Foarte frecvente 17 (10%) 0țesutului conjunctiv

Tulburări generale și la Pirexie Foarte frecvente 45 (27%) 1 (0,6%)nivelul locului de Reacție la locul injecției16 Foarte frecvente 62 (38%) 1 (0,6%)administrare Durere17 Foarte frecvente 34 (21%) 3 (1,8%)

Edem18 Foarte frecvente 23 (14%) 0

Fatigabilitate19 Foarte frecvente 67 (41%) 5 (3,0%)

Investigații Valoare crescută a Frecvente 9 (5,5%) 0creatininei din sânge

Creșterea valorii Frecvente 16 (9,7%) 4 (2,4%)transaminazelor20

Valoare crescută a lipazei Frecvente 10 (6,1%) 2 (1,2%)

Valoare crescută a Foarte frecvente 18 (11%) 3 (1,8%)fosfatazei alcaline în sânge

Valoare crescută a gama- Frecvente 16 (9,7%) 5 (3,0%)glutamiltransferazei

Creșterea timpului de Frecvente 13 (7,9%) 2 (1,2%)tromboplastină parțial activat

Creșterea raportul Frecvente 10 (6,1%) 2 (1,2%)internațional normalizat

Reacțiile adverse sunt codificate utilizând MedDRA, versiunea 24.0.

Notă: Rezultatul include diagnosticul de CRS și SNCESI; simptomele de CRS sau SNCESI sunt excluse.1 Pneumonia include pneumonia enterobacteriană, infecția căilor respiratorii inferioare, infecția virală a căilor respiratorii inferioare, pneumonia cu metapneumovirus, pneumonia cu Pneumocystis jirovecii, pneumonia, pneumonia adenovirală, pneumonia bacteriană, pneumonia klebsiella, pneumonia moraxella, pneumonia pneumococică, pneumonia pseudomonală, pneumonia cu virusul sincitial respirator, pneumonia stafilococică și pneumonia virală.

2 Sepsis include bacteremia, sepsisul meningococic, sepsisul neutropenic, bacteremia pseudomonală, sepsisul pseudomonal, sepsisul și bacteremia cu stafilococ.

3 COVID-19 include COVID-19 fără simptome și COVID-19.4 Infecția tractului respirator superior include bronșita, nazofaringita, faringita, infecția tractului respirator, infecția bacteriană a tractului respirator, rinita, infecția cu rinovirus, sinuzita, traheita, infecția căilor respiratorii superioară și infecția virală a căilor respiratorii superioare.

5 Infecția tractului urinar include cistita, cistita cauzată de Escherichia, cistita cauzată de Klebsiella, infecția tractului urinar cu Escherichia, infecția tractului urinar și infecția bacteriană a tractului urinar.

6 Anemia include anemia, deficitul de fier și anemia feriprivă.7 Hipogamaglobulinemia include pacienții cu evenimente adverse de hipogamaglobulinemie, hipoglobulinemie, valoare scăzută a numărului de imunoglobuline și/sau pacienții cu valori de laborator ale IgG sub 500 mg/dl după tratamentul cu teclistamab.

8 Encefalopatia include starea de confuzie, nivelul scăzut de conștiență, letargia, afectarea memoriei și somnolența.9 Neuropatia periferică include disestezia, hipoestezia, hipoestezia orală, neuralgia, parestezia, parestezia orală, neuropatia senzorială periferică și sciatica.10 Hemoragia include hemoragia conjunctivă, epistaxisul, hematomul, hematuria, hemoperitoneu, hemoragia hemoroidală, hemoragia gastro-intestinală inferioară, melena, hemoragia la nivelul gurii și hematomul subdural.11 Hipertensiunea include hipertensiunea esențială și hipertensiunea.12 Dispneea include insuficiența respiratorie acută, dispneea și dispneea la efort.13 Tusea include tusea alergică, tusea, tusea productivă și sindromul de tuse al căilor respiratorii superioare.14 Durerea abdominală include disconfort abdominal, dureri abdominale și dureri abdominale superioare.15 Durerea musculoscheletală include artralgia, durerea de spate, durerea de oase, durerea musculoscheletală în piept, durerea musculoscheletală, mialgia, durerea de gât și durerea la nivelul extremităților.16 Reacțiile la nivelul locului injecției includ contuziile la locul injecției, celulita la locul injecției, disconfortul la locul injecției, eritemul la locul injecției, hematomul la locul injecției, întărirea locului injecției, inflamația locului injecției, edem la locul injecției, prurit la locul injecției, erupție cutanată la locul injecției, reacții la locul injecției și umflarea locului injecției.

17 Durerea include durerea de ureche, durerea extremităților, durere în zona inghinală, durere în piept care nu este de origine cardiacă, durerea orofaringiană, durerea, durerea maxilarului, durerea de dinți și durerea la nivelul tumorii.

18 Edemul include edemul facial, supraîncărcarea cu fluide, edemul periferic și umflăturile periferice.19 Fatigabilitatea include astenia, oboseala și starea de rău.20 Creșterea transaminazelor include creșterea alanin- aminotransferazelor și creșterea aspartat-aminotransferazelor.21 Noi termeni de reacție adversă identificați utilizând monitorizarea pe termen lung din MajesTEC-1.

În MajesTEC-1 (N=165), CRS a fost raportat la 72% dintre pacienți ca urmare a tratamentului cu

TECVAYLI. O treime (33%) dintre pacienți au experimentat mai mult de un eveniment CRS.

Majoritatea pacienților au experimentat CRS după Doza progresivă 1 (44%), Doza progresivă 2 (35%) sau după Doza inițială de menținere (24%). Mai puțin de 3% dintre pacienți au dezvoltat prima apariție a CRS după dozele ulterioare de TECVAYLI. Evenimentele CRS au fost de Gradul 1 (50%) și

Gradul 2 (21%) sau Gradul 3 (0,6%). Perioada mediană până la debutul CRS a fost de 2 (interval: 1 până la 6) zile după cea mai recentă doză, cu o durată mediană de 2 (interval: 1 până la 9) zile.

Cele mai frecvente semne și simptome asociate CRS au fost febra (72%), hipoxia (13%), frisoanele (12%), hipotensiunea (12%), tahicardia sinusală (7%), cefaleea (7%) și nivelul crescut al enzimelor hepatice (creșterea nivelului aspartat- aminotransferazei și a alanin-aminotransferazei) (3,6% fiecare).

În studiul MajesTEC-1, tocilizumab, corticosteroizii și tocilizumab în asociere cu corticosteroizi au fost folosiți pentru a trata CRS în 32%, 11% și respectiv 3% din evenimentele de CRS.

Toxicități neurologice, inclusiv SNCESI

În studiul MajesTEC-1 (N=165), evenimentele de toxicitate neurologică au fost raportate la 15% dintre pacienții care au primit TECVAYLI. Evenimentele de toxicitate neurologică au fost de Gradul 1 (8,5%), Gradul 2 (5,5%) sau Gradul 4 (<1%). Evenimentul de toxicitate neurologică raportat cel mai frecvent a fost cefaleea (8%).

SNCESI, inclusiv de Grad 3 sau mai mare, a fost raportat în studiile clinice și în studiile de după punerea pe piață. Cele mai frecvent raportate manifestări clinice ale SNCESI au fost starea de confuzie, starea de conștiență scăzută, dezorientarea, disgrafia, afazia, apraxia și somnolența. Debutul toxicității neurologice poate apărea concomitent cu CRS, după ameliorarea CRS sau în absența CRS.

Perioada de timp observată până la debutul SNCESI a variat în intervalul 0-21 de zile după cea mai recentă doză.

Pacienții tratați cu monoterapie subcutanată cu teclistamab (N=238) în studiul MajesTEC-1 au fost evaluați din punct de vedere al anticorpilor la teclistamab utilizând un test imunologic pe bază de electrochemiluminiscență. Un subiect (0,4%) a dezvoltat anticorpi neutralizanți cu titru scăzut la teclistamab.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

Simptome și semne

Doza maximă tolerată de teclistamab nu a fost stabilită. În cadrul studiilor clinice s-au administrat doze de până la 6 mg/kg.

În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome de reacții adverse, iar tratamentul simptomatic adecvat trebuie început imediat.

Grupa farmacoterapeutică: alți anticorpi monoclonali și conjugați anticorp medicament, codul ATC:

L01FX24

Teclistamab este un anticorp bispecific de dimensiune completă, IgG4-PAA, care țintește receptorul

CD3 exprimat pe suprafața celulelor T și a antigenului de maturare a celulelor B (BCMA), care este exprimat pe suprafața celulelor maligne cu înveliș de tip B ale mielomului multiplu, precum și a celulelor B și celule plasmatice în stadiu tardiv. Cu ajutorul locurilor duble de legătură, teclistamab poate atrage celulele T CD3+ în apropierea celulelor BCMA+, ceea ce duce la activarea celulelor T și ulterior la liza și distrugerea celulelor BCMA+, comportament mediat de perforina secretată și de diferitele granzime depozitate în veziculele secretoare ale celulelor T citotoxice. Acest efect apare fără a ține seama de specificitatea celulelor T sau de sprijinul moleculelor de Clasa 1 din complexul major de histocompatibilitate (MHC) pe suprafața celulelor care prezintă antigen.

În prima lună de tratament au fost observate activarea celulelor T, redistribuirea celulelor T, reducerea celulelor B și inducerea de citokine serice.

În interval de o lună de tratament cu teclistamab, majoritatea respondenților au prezentat o reducere a

BCMA solubil, iar o mai mare reducere a BCMA solubil a fost observată la subiecții care au avut un răspuns mai pronunțat la teclistamab.

Eficacitatea monoterapiei cu TECVAYLI a fost evaluată la pacienții cu mielom multiplu recidivat sau refractar într-un studiu cu un singur braț, în regim deschis, multicentric, de Fază 1/2 (MajesTEC-1).

Studiul a inclus pacienți care au primit cel puțin trei terapii anterioare, inclusiv un inhibitor de proteazom, un agent imunomodulator și un anticorp monoclonal anti-CD38. Studiul a exclus pacienții care au avut un atac vascular cerebral sau convulsii în ultimele 6 luni și pacienții cu un scor de performanță la Grupul Estic pentru Cooperare în Oncologie (Eastern Cooperative Oncology Group -

ECOG PS) ≥2, leucemie celulară plasmatică, afectare cunoscută activă a SNC sau semne clinice vizibile de afectare a meningelui ca urmare a mielomului multiplu sau istoric activ sau din evidențe de boală autoimună, cu excepția vitiligo, diabetului de tip 1 și a tiroiditei autoimune anterioare.

Pacienții au primit doze inițiale progresive de 0,06 mg/kg și 0,3 mg/kg de TECVAYLI administrat subcutanat, urmate de doza de menținere cu TECVAYLI 1,5 mg/kg, administrată subcutanat ulterior, o dată pe săptămână până la agravarea bolii sau până la atingerea unui nivel inacceptabil de toxicitate.

Pacienții care au avut un răspuns complet sau mai bun pe o perioadă de minimum 6 luni au fost considerați eligibili pentru reducerea frecvenței administrării la 1,5 mg/kg subcutanat la fiecare două săptămâni până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile (vezi pct. 4.2). Durata mediană între Doza progresivă 1 și Doza progresivă 2 a fost de 2,9 (Interval: 2-7) zile. Durata mediană între Doza progresivă 2 și Doza inițială de menținere a fost de 3,1 (Interval: 2-9) zile. Pacienții au fost spitalizați pentru monitorizare timp de cel puțin 48 de ore după administrarea fiecărei doze din Schema de administrarea cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI.

Populația de eficacitate a inclus 165 de pacienți. Vârsta mediană a fost de 64 (Interval: 33-84) de ani, 15% dintre subiecți având vârsta ≥75 de ani; 58% au fost de sex masculin; 81% au fost caucazieni, 13% au fost negri, 2% au fost asiatici. Conform Sistemului Internațional de Standardizare (ISS) la începutul studiului, 52% erau în Stadiul I, 35% în Stadiul II și 12% în Stadiul III. Caracteristici citogenetice de risc ridicat (prezența del(17p) t(4;14) or t(14; 16)) au fost prezente la 26% dintre pacienți. Șaptesprezece procente dintre pacienți au prezentat plasmacitom extramedular.

Durata mediană între diagnosticul inițial de mielom multiplu până la includerea în studiu a fost de 6 (Interval: 0,8-22,7) ani. Numărul median de terapii anterioare a fost de 5 (Interval: 2-14), 23% dintre pacienți primind 3 terapii anterioare. Optzeci și două de procente dintre pacienți au primit anterior transplant de celule stem autologe, iar 4,8% dintre pacienți au primit anterior transplant alogenic.

Șaptezeci și opt de procente dintre pacienți au fost triplu-refractari (refractari la inhibitorul de proteazom, la un agent imunomodelator și la un anticorp monoclonal anti-CD38).

Rezultatele privind eficacitatea s-au bazat pe o rată globală de răspuns, conform evaluării Comitetului

Independent de Revizuire (Independent Review Committee - IRC), cu utilizarea criteriilor din 2016 ale

Grupului de lucru internațional privind mielomul (International Myeloma Working Group - IMWG) (vezi Tabelul 7).

Tabelul 7: Rezultate privind eficacitatea pentru studiul MajesTEC-1

Toți pacienții tratați (N=165)

Rata răspunsului global (RRG: RCs, RC, RPFB, RP) n(%) 104 (63,0%)

IÎ 95% (%) (55,2%, 70,4%)

Răspuns complet stringent (RCs) 54 (32,7%)

Răspuns complet (RC) 11 (6,7%)

Răspuns parțial foarte bun (RPFB) 32 (19,4%)

Răspuns parțial (RP) 7 (4,2%)

Durata răspunsului (DR) (luni)

Număr de pacienți cu răspuns 104

DR (luni): Mediană (IÎ 95%) 18,4 (14,9, NE)1

Interval de timp până la primul răspuns (luni)

Număr de pacienți cu răspuns 104

Mediană 1,2

Interval (0,2; 5,5)

Rata de negativitate MRD2 la toți pacienții tratați, n (%) 44 (26,7%)[N=165]

IÎ 95% (%) (20,1%, 34,1%)

Rata de negativitate MRD2,3 la pacienții care ating la RC 30 (46,2%)sau RCs, n (%) [N=65]

IÎ 95% (%) (33,7%, 59,0%)1 NE=nu se poate estima2 Rata de negativitate MRD este definită ca proporția de participanți care au ajuns la stare MRD negativă (la 10-5) la orice moment după doza inițială și înainte de boală progresivă (BP) sau terapie ulterioară anti-mielom.3 Au fost luate în calcul doar evaluările MRD (prag de testare 10-5) efectuate în interval de 3 luni de la atingerea

RC/RCs până la deces/progresie/terapie ulterioară (exclusivă).

Rezultatele unei analize de eficacitate actualizate după o monitorizare mediană de 30,6 luni în rândul respondenților (n=104) au arătat o proporție mai mare de pacienți cu RC (7,3%) și RCs (38,8%) comparativ cu analiza primară. Ratele de negativitate MRD au crescut, de asemenea, la toți pacienții tratați (29,1%) și la pacienții care au atins RC sau RCs (51,3%). Valoarea mediană a DR a fost de 24,0 (17,0, NE) luni.

Durata mediană de răspuns după schimbarea schemei de administrare a fost 12,6 (interval: 1,0 până la 24,7) luni la pacienții care au trecut la schema de administrare de 1,5 mg/kg la fiecare două săptămâni.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu TECVAYLI la toate subgrupele de copii și adolescenți în mielomul multiplu (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Teclistamab a demonstrat o farmacocinetică aproximativ proporțională cu doza ca urmare a administrării subcutanat a unei doze cuprinse între 0,08 mg/kg și 3 mg/kg (de la 0,05 până la de 2,0 ori doza recomandată). Starea de echilibru a fost atinsă în procent de nouăzeci la sută după 12 doze săptămânale de menținere. Rata medie de acumulare între prima și cea de-a 13-a doză săptămânală de menținere cu teclistamab 1,5 mg/kg a fost de 4,2 ori mai mare pentru Cmax, de 4,1 ori mai mare pentru

Creziduală și de 5,3 ori mai mare pentru ASCtau.

Concetrația maximă (Cmax), concentrația reziduală (Creziduală) și aria de sub curba concentrație-timp în intervalul dintre administrarea dozelor (ASCtau) sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Parametri farmacocinetici ai teclistamab pentru cea de-a 13-a doză săptămânală de menținere recomandată (1,5 mg/kg) la pacienții cu mielom multiplu recidivat sau refractar în MajesTEC-1

Teclistamab

Parametru farmacocinetic Medie Geometrică (CV%)

Cmax (µg/ml) 23,8 (55%)

Creziduală (µg/ml) 21,1 (63%)

ASCtau (µg·h/ml) 3838 (57%)

Cmax = Concentrația serică maximă observată de teclistamab; Creziduală = Concentrația serică de teclistamab înainte de următoarea doză; CV = coeficient geometric de variatie; ASCtau = Aria de sub curba concentrație-timp în intervalul dintre administrarea dozelor.

Biodisponibilitatea medie a teclistamabului a fost de 72% atunci când a fost administrat subcutanat.

Timpul median (intervalul) Tmax al teclistamab după prima și cea de-a 13-a doză săptămânală de menținere a fost de 139 (19 până la 168) ore, respectiv 72 (24 până la 168) ore.

Volumul mediu de distribuție a fost de 5,63 l (coeficient de variație 29% (CV)).

Eliminarea teclistamabului scade în timp, cu o reducere maximă medie (CV%) de la momentul inițial până la cea de-a 13-a doză săptămânală de menținere de 40,8% (56%). Media geometrică (CV%) a eliminării este de 0,472 l/zi (64%) la cea de-a 13-a doză săptămânală de menținere. Se estimează că pacienții care întrerup administrarea tratamentul cu teclistamab după cea de-a 13-a doză de menținerevor prezenta o reducere de 50% a concentrației de teclistamab în Cmax într-o perioadă medie (de la a 5-a până la a 95-a percentilă) de 15 (7 până la 33) zile după Tmax și o reducere de 97% a concentrației de teclistamab în Cmax într-o perioadă medie de 69 (32 până la 163) zile după Tmax.

Analiza farmacocinetică a grupelor de pacienți (pe baza MajesTEC-1) a indicat că BCMA solubil nu a avut un impact asupra concentrațiilor serice de teclistamab.

Farmacocinetica TECVAYLI în cazul pacienților copii și adolescenți cu vârsta de 17 ani sau mai puțin nu a fost investigată.

Rezultatele analizelor farmacocinetice ale grupelor de pacienți indică faptul că vârsta (24 până la 84 de ani) și sexul nu au influențat farmacocinetica teclistamab.

Nu s-au efectuat studii formale cu TECVAYLI la pacienții cu insuficiență renală.

Rezultatele analizelor farmacocinetice asupra grupelor de pacienți indică faptul că insuficiența renală ușoară (60 ml/min/1,73 m2 ≤ rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR) <90 ml/min/1,73 m2) sau insuficiența renală moderată (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2) nu au avut o influență semnificativă asupra farmacocineticii teclistamab. Sunt disponibile date limitate de la pacienții cu insuficiență renală gravă.

Nu s-au efectuat studii formale cu TECVAYLI la pacienții cu insuficiență hepatică.

Rezultatele analizelor farmacocinetice asupra grupelor de pacienți indică faptul că insuficiența hepatică ușoară (bilirubină totală > de 1 până la de 1,5 ori limita superioară a valorilor normale (LSN) și orice aspartat-aminotransferază (AST) sau bilirubină totală ≤ULN și AST>ULN) nu au avut o influență semnificativă asupra farmacocineticii teclistamab. Nu există date disponibile despre pacienții cu insuficiență hepatică moderată și gravă.

Nu au fost efectuate studii pe animale pentru evaluarea potențialului carcinogenic sau genotoxic al teclistamab.

Nu s-au efectuat studii pe animale pentru evaluarea efectelor teclistamab asupra reproducerii și dezvoltării fătului. În cadrul studiului privind toxicitatea realizat cu doză repetată în interval de 5 săptămâni pe maimuța cynomolgus, nu au existat efecte notabile asupra organelor reproductive masculine și feminine la doze de până la 30 mg/kg/săptămână (doză de aproximativ 22 de ori mai mare decât doza umană maximă recomandată, pe baza expunerii ASC) administrate intravenos timp de cinci săptămâni.

Sare disodică dihidrat EDTA

Acid acetic glacial

Polisorbat 20 (E432)

Acetat de sodiu dihidrat

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Flacon nedeschis2 ani

Seringa pregătită trebuie administrată imediat. Dacă administrarea imediată nu este posibilă, intervalul de depozitare al seringii pregătite nu trebuie să depășească 20 de ore la 2°C - 8°C sau la temperatura camerei (15°C - 30°C). Eliminați după 20 de ore dacă nu este folosită.

Se va păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se depozita în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

3 ml soluție injectabilă într-un flacon de sticlă de tip 1 cu închidere elastomerică și sigiliu de aluminiu cu capac flip-off care conține 30 mg de teclistamab (10 mg/ml).

Ambalaj cu 1 flacon.

1,7 ml soluție injectabilă într-un flacon de sticlă de tip 1 cu închidere elastomerică și sigiliu de aluminiu cu capac flip-off care conține 153 mg de teclistamab (90 mg/ml).

Ambalaj cu 1 flacon.

Este foarte important ca instrucțiunile pentru preparare și administrare care sunt incluse în această secțiune să fie respectate cu strictețe pentru a reduce la minimum posibilitatea de apariție a erorilor de dozare cu flacoanele de TECVAYLI 10 mg/ml și TECVAYLI 90 mg/ml.

TECVAYLI trebuie administrat doar ca injecție subcutanată. Nu administrați TECVAYLI intravenos.

TECVAYLI trebuie administrat de către un profesionist în domeniul sănătății alături de personal medical instruit și echipamente medicale adecvate pentru gestionarea reacțiilor grave, inclusiv sindromul de eliberare de citokine (vezi pct. 4.4).

Flacoanele de TECVAYLI 10 mg/ml și TECVAYLI 90 mg/ml sunt de unică folosință.

Flacoanele de TECVAYLI de concentrații diferite nu trebuie combinate pentru atingerea dozei de menținere.

Se vor utiliza tehnici aseptice pentru prepararea și administrarea TECVAYLI.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

- Verificați doza prescrisă pentru fiecare injecție de TECVAYLI. Pentru a reduce la minimum erorile, utilizați următoarele tabele pentru a prepara injecția de TECVAYLI.o Utilizați Tabelul 9 pentru a determina doza totală, volumul injecției și numărul de flacoane necesare în funcție de greutatea corporală a pacientului pentru Doza progresivă 1 utilizând flaconul de TECVAYLI 10 mg/ml.

Tabelul 9: Volumele injecției de TECVAYLI (10 mg/ml) pentru Doza progresivă 1(0,06 mg/kg)

Greutatea Numărul de corporală Doza totală Volumul injecției flacoane(kg) (mg) (ml) (1 flacon=3 ml)35-39 2,2 0,22 140-44 2,5 0,25 145-49 2,8 0,28 150-59 3,3 0,33 160-69 3,9 0,39 1

Doza progresivă 1 70-79 4,5 0,45 1(0,06 mg/kg)80-89 5,,590-99 5,7 0,57 1100-109 6,3 0,63 1110-119 6,9 0,69 1120-129 7,5 0,75 1130-139 8,,8140-149 8,7 0,87 1150-160 9,3 0,93 1o Utilizați Tabelul 10 pentru a determina doza totală, volumul injecției și numărul de flacoane necesare în funcție de greutatea corporală a pacientului pentru Doza progresivă 2 utilizând flaconul de TECVAYLI 10 mg/ml.

Tabelul 10: Volumele injecției de TECVAYLI (10 mg/ml) pentru Doza progresivă 2 (0,3 mg/kg)

Greutatea Numărul de corporală Doza totală Volumul injecției flacoane(kg) (mg) (ml) (1 flacon=3 ml)35-39 1,40-44 13 1,3 145-49 14 1,4 150-59 16 1,6 160-69 19 1,9 1

Doza progresivă 2 70-79 22 2,2 1(0,3 mg/kg)80-89 25 2,5 190-99 28 2,8 1100-109 31 3,110-119 34 3,4 2120-129 37 3,7 2130-139 40 4,0 2140-149 43 4,3 2150-160 47 4,7 2o Utilizați Tabelul 11 pentru a determina doza totală, volumul injecției și numărul de flacoane necesare în funcție de greutatea corporală a pacientului pentru Doza de menținere utilizând flaconul de TECVAYLI 90 mg/ml.

Tabelul 11: Volumele injecției de TECVAYLI (90 mg/ml) pentru Doza de menținere(1,5 mg/kg)

Greutatea Numărul de corporală Doza totală Volumul injecției flacoane(kg) (mg) (ml) (1 flacon=1,7 ml)35-39 56 0,62 140-44 63 0,70 145-49 70 0,78 150-59 82 0,9

Doza de 60-69 99 1,menținere 70-79 108 1,2 1(1,5 mg/kg) 80-89 126 1,4 190-99 144 1,6 1100-109 153 1,7 1110-119 17,9 2120-129 189 2,130-139 198 2,2 2140-149 216 2,4 2150-160 234 2,6 2

- Scoateți flaconul potrivit de TECVAYLI de la frigider (2°C - 8°C) și lăsați-l să ajungă la temperatura ambientală (15°C - 30°C), după nevoie, timp de cel puțin 15 minute. Nu încălziți

TECVAYLI în niciun alt fel.

- Odată ce a ajuns la temperatura ambientală, rotiți ușor flaconul timp de aproximativ 10 secunde pentru a-l amesteca. A nu se agita.

- Extrageți volumul necesar de injecție de TECVAYLI din flacon(flacoane) într-o seringă de dimensiuni adecvate utilizând un ac de transfer.o Fiecare volum de injecție ar trebui să nu depășească 2,0 ml. Împărțiți în mod egal în mai multe seringi dozele care necesită mai mult de 2,0 ml.

- TECVAYLI este compatibil cu acele pentru injecție din oțel inoxidabil și cu seringile din polipropilenă și policarbonat.

- Înlocuiți acul de transfer cu un ac de dimensiune adecvată pentru injecție.

- Inspectați vizual TECVAYLI înainte de administrare pentru a vedea dacă sunt prezente particule și modificări de culoare înainte de administrare. Nu utilizați dacă soluția prezintă modificări de culoare, este tulbure sau dacă sunt prezente particule străine.o Soluția injectabilă TECVAYLI este incoloră spre galben deschis.

- Injectați volumul necesar de TECVAYLI în țesutul subcutanat abdominal (locul preferat de injectare). Alternativ, TECVAYLI poate fi injectat în țesutul subcutanat din alte locuri (de exemplu, coapsa). Dacă este necesară administrarea mai multor injecții, injecțiile cu

TECVAYLI trebuie să se afle la o distanță minimă de 2 cm.

- Nu injectați în zonele în care există tatuaje sau cicatrice sau în zonele în care pielea este roșie, cu contuzii, moale, dură sau nu este intactă.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

EU/1/22/1675/001 (10 mg/ml)

EU/1/22/1675/002 (90 mg/ml)

Data primei autorizări: 23 august 2022

Data ultimei reînnoiri a autorizatiei: 13 iunie 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.