TECVAYLI 10mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

TECVAYLI 10 mg/ml Injektionslösung

TECVAYLI 90 mg/ml Injektionslösung

TECVAYLI 10 mg/ml Injektionslösung

Eine 3-ml-Durchstechflasche enthält 30 mg Teclistamab (10 mg/ml).

TECVAYLI 90 mg/ml Injektionslösung

Eine 1,7-ml-Durchstechflasche enthält 153 mg Teclistamab (90 mg/ml).

Teclistamab ist ein humanisierter bispezifischer, gegen das B-Zell-Reifungsantigen (B-Cell

Maturation Antigen, BCMA) und die CD3-Rezeptoren gerichteter Immunglobulin-G4-Prolin, Alanin,

Alanin (IgG4-PAA)-Antikörper, der in einer Säugetierzelllinie (Chinese Hamster Ovary [CHO]) mit

Hilfe rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Die Lösung ist farblos bis hellgelb, mit einem pH-Wert von 5,2 und einer Osmolarität von etwa296 mOsm/l (10 mg/ml Injektionslösung) und etwa 357 mOsm/l (90 mg/ml Injektionslösung).

TECVAYLI wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mitrezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die zuvor bereits mindestens drei Therapien erhaltenhaben, darunter einen Immunmodulator, einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper,und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben.

Die Behandlung mit TECVAYLI soll von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung des multiplen

Myeloms eingeleitet und überwacht werden.

TECVAYLI soll von Ärzten mit entsprechend geschultem medizinischem Fachpersonal und mitgeeigneter medizinischer Ausrüstung angewendet werden, um schwere Reaktionen, einschließlich des

Zytokin-Freisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS), zu behandeln (siehe

Abschnitt 4.4).

Vor jeder Dosis von TECVAYLI sind im Rahmen des Step-up Dosierungsschemas (siehe unten)

Arzneimittel zur Vorbehandlung anzuwenden.

Das TECVAYLI Step-up Dosierungsschema darf nicht bei Patienten mit aktiver Infektion angewendetwerden (siehe Tabelle 3 und Abschnitt 4.4).

Empfohlenes Dosierungsschema

Das empfohlene Dosierungsschema für TECVAYLI ist in Tabelle 1 aufgeführt. Die empfohlene Dosisvon TECVAYLI beträgt 1,5 mg/kg durch subkutane (s.c.) Injektion pro Woche nach einerstufenweisen Erhöhung der Dosis von 0,06 mg/kg auf 0,3 mg/kg und schließlich auf 1,5 mg/kg. Bei

Patienten, die über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten ein vollständiges oder besseres

Ansprechen zeigen, kann eine reduzierte Dosierungshäufigkeit von 1,5 mg/kg s.c. alle zwei Wochen in

Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit TECVAYLI soll gemäß dem Step-up Dosierungsschema in Tabelle 1 eingeleitetwerden, um das Risiko für das Auftreten eines Zytokin-Freisetzungssyndroms und dessen

Schweregrad zu verringern. Aufgrund des Risikos für ein Zytokin-Freisetzungssyndrom sollen die

Patienten angewiesen werden, in der Nähe einer medizinischen Einrichtung zu bleiben und sie sollenim Rahmen des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas in einem Zeitraum von 48 Stunden nach

Anwendung einer jeden Dosis auf Anzeichen und Symptome täglich überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Nichteinhaltung der empfohlenen Dosen oder des empfohlenen Dosierungsschemas bei der

Einleitung der Therapie oder bei der Wiederaufnahme der Therapie nach Dosisverzögerungen kann zueiner erhöhten Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen führen, die mit dem Wirkmechanismuszusammenhängen, insbesondere dem Zytokin-Freisetzungssyndrom (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 1: TECVAYLI Dosierungsschema

Dosierungsschema Tag Dosisa

Alle Patienten

Tag 1 Step-up Dosis 1 0,06 mg/kg s.c.

Einzeldosis

Step-up Tag 3c Step-up Dosis 2 0,3 mg/kg s.c.

Dosierungsschemab Einzeldosis

Tag 5d Erste Erhaltungsdosis 1,5 mg/kg s.c.

Einzeldosis

Eine Woche nach 1,5 mg/kg s.c.

Wöchentlichesb der ersten Erhaltungsdosis Nachfolgende Erhaltungsdosen einmal

Dosierungsschemaund danach wöchentliche wöchentlich

Patienten, die über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten ein vollständiges oder besseres

Ansprechen zeigen

Zweiwöchentliches

Eine Reduzierung der Dosierungshäufigkeit auf 1,5 mg/kg s.c. alle zwei(alle zwei Wochen)b Wochen in Betracht ziehen

Dosierungsschemaa Die Dosis basiert auf dem tatsächlichen Körpergewicht und darf nur subkutan angewendet werden.b Siehe Tabelle 2 für Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach verzögerter Anwendung.c Die Step-up Dosis 2 kann zwischen zwei und sieben Tagen nach der Step-up Dosis 1 angewendet werden.d Die erste Erhaltungsdosis kann zwischen zwei und sieben Tagen nach der Step-up Dosis 2 angewendet werden. Dies istdie erste vollständige Erhaltungsdosis (1,5 mg/kg).e Halten Sie einen Mindestabstand von fünf Tagen zwischen den wöchentlichen Erhaltungsdosen ein.

Siehe Tabellen 9, 10 und 11 zur Bestimmung der Dosierung auf der Grundlage der vorgegebenen

Gewichtsbereiche (siehe Abschnitt 6.6).

Die Patienten sollen so lange mit TECVAYLI behandelt werden, bis es zu einer

Krankheitsprogression oder zu einer inakzeptablen Toxizität kommt.

Arzneimittel zur Vorbehandlung

Die folgenden Arzneimittel zur Vorbehandlung müssen 1 bis 3 Stunden vor jeder Dosis des

TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas (siehe Tabelle 1) angewendet werden, um das Risiko für ein

Zytokin-Freisetzungssyndrom zu verringern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

- Kortikosteroid (orales oder intravenöses Dexamethason 16 mg)

- Antihistaminikum (orales oder intravenöses Diphenhydramin 50 mg oder Äquivalent)

- Antipyretika (orales oder intravenöses Paracetamol 650 bis 1 000 mg oder Äquivalent)

Die Anwendung von Arzneimitteln zur Vorbehandlung kann auch vor der Anwendung nachfolgender

Dosen von TECVAYLI bei den folgenden Patienten erforderlich sein:

- Patienten, die im Rahmen des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas aufgrund von

Dosisverzögerungen (Tabelle 2) die Dosis wiederholen, oder

- Patienten, bei denen nach der vorangegangenen Dosis ein CRS aufgetreten ist (Tabelle 3).

Prävention einer Herpes-zoster-Virusreaktivierung

Vor Beginn der Behandlung mit TECVAYLI soll eine antivirale Prophylaxe zur Prävention einer

Herpes-zoster-Virusreaktivierung gemäß den lokalen institutionellen Behandlungsleitlinien in Betrachtgezogen werden.

Wiederaufnahme der TECVAYLI Therapie nach Dosisverzögerung

Wenn eine Dosis von TECVAYLI verspätet angewendet wird, soll die Therapie gemäß den

Empfehlungen in Tabelle 2 wieder aufgenommen werden und die Anwendung von TECVAYLI solldem Dosierungsschema entsprechend fortgesetzt werden (siehe Tabelle 1). Arzneimittel zur

Vorbehandlung sollen gemäß den Angaben in Tabelle 2 angewendet werden. Die Patienten sollenentsprechend überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 2: Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nachverzögerter Anwendung

Letzte angewendete Dauer der Verzögerung Maßnahme

Dosis seit der letztenangewendeten Dosis

Wiederaufnahme des TECVAYLI Step-up

Step-up Dosis 1 Mehr als 7 Tage Dosierungsschemas mit Step-up Dosis 1(0,06 mg/kg)a.

Wiederholung von Step-up Dosis 2 (0,3 mg/kg)a8 Tage bis 28 Tage und Fortsetzung des TECVAYLI Step-up

Dosierungsschemas.

Step-up Dosis 2

Wiederaufnahme des TECVAYLI Step-up

Mehr als 28 Tage Dosierungsschemas mit Step-up Dosis 1(0,06 mg/kg)a.

Tabelle 2: Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nachverzögerter Anwendung

Letzte angewendete Dauer der Verzögerung Maßnahme

Dosis seit der letztenangewendeten Dosis

Alle Erhaltungsdosen Fortsetzung der TECVAYLI Anwendung mitder letzten Erhaltungsdosis und gemäß8 Tage bis 62 Tage

Dosierungsschema (1,5 mg/kg einmalwöchentlich oder 1,5 mg/kg alle zwei Wochen).

Wiederaufnahme des TECVAYLI Step-up63 Tage bis 111 Tage Dosierungsschemas mit Step-up Dosis 2(0,3 mg/kg)a.

Wiederaufnahme des TECVAYLI Step-up

Mehr als 111 Tage Dosierungsschemas mit Step-up Dosis 1(0,06 mg/kg)a.

a Vor der Anwendung von TECVAYLI sollen Arzneimittel zur Vorbehandlung angewendet und die Patientenentsprechend überwacht werden.

Änderungen der Dosis

Die Behandlung mit TECVAYLI soll gemäß dem Step-up Dosierungsschema in Tabelle 1 eingeleitetwerden.

Eine Verringerung der Dosis von TECVAYLI wird nicht empfohlen.

Zur Behandlung von Toxizitäten im Zusammenhang mit TECVAYLI können Dosisverzögerungenerforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit

TECVAYLI nach verzögerter Anwendung sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Empfohlene Maßnahmen bei Nebenwirkungen nach der Anwendung von TECVAYLI sind in

Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Empfohlene Maßnahmen bei Nebenwirkungen nach der Anwendung von

TECVAYLI

Nebenwirkungen Grad Maßnahmen

Zytokin- Grad 1 - Aussetzen von TECVAYLI bis

Freisetzungssyndroma - Temperatur ≥ 38 °Cb zum Abklingen der(siehe Abschnitt 4.4) Nebenwirkung.

- Behandlung des Zytokin-

Freisetzungssyndroms siehe

Tabelle 4.

- Anwendung von Arzneimittelnzur Vorbehandlung vor dernächsten Anwendung von

TECVAYLI.

Tabelle 3: Empfohlene Maßnahmen bei Nebenwirkungen nach der Anwendung von

TECVAYLI

Nebenwirkungen Grad Maßnahmen

Grad 2 - Aussetzen von TECVAYLI bis

- Temperatur ≥ 38 °Cb mit entweder: zum Abklingen der

- Hypotonie, die auf Nebenwirkung.

Flüssigkeitszufuhr anspricht und - Behandlung des Zytokin-keine Vasopressoren erfordert, Freisetzungssyndroms sieheoder Tabelle 4.

- Sauerstoffbedarf über Low- - Anwendung von Arzneimitteln

Flow-Nasenkanülec oder zur Vorbehandlung vor der

Blow-by nächsten Anwendung von

TECVAYLI.

Grad 3 (Dauer: weniger als - Tägliche Überwachung des48 Stunden) Patienten in einem Zeitraum

- Temperatur ≥ 38 °Cb mit entweder: von 48 Stunden nach der

- Hypotonie, die einen nächsten Anwendung von

Vasopressor mit oder ohne TECVAYLI. Anweisung des

Vasopressin erfordert, oder Patienten, während der

- Sauerstoffbedarf über High- täglichen Überwachung in der

Flow-Nasenkanülec, eine Nähe einer medizinischen

Sauerstoffmaske, eine Maske Einrichtung zu bleiben.

ohne Rückatmung oder eine

Venturi-Maske

Grad 3 (Wiederkehrend oder Dauer - Dauerhaftes Absetzen dervon mehr als 48 Stunden) Therapie mit TECVAYLI.

- Temperatur ≥ 38 °Cb mit entweder: - Behandlung des Zytokin-

- Hypotonie, die einen Freisetzungssyndroms siehe

Vasopressor mit oder ohne Tabelle 4.

Vasopressin erfordert, oder

- Sauerstoffbedarf über High-

Flow-Nasenkanülec, eine

Sauerstoffmaske, eine Maskeohne Rückatmung oder eine

Venturi-Maske

Grad 4

- Temperatur ≥ 38 °Cb mit entweder:

- Hypotonie, die mehrere

Vasopressoren (außer

Vasopressin) erfordert, oder

- Sauerstoffbedarf bei positivem

Druck (z. B. kontinuierlicherpositiver Atemwegsdruck[Continuous Positive Airway

Pressure, CPAP], bilevelpositiver Atemwegsdruck[Bilevel Positive Airway

Pressure, BiPAP], Intubationund mechanische Beatmung).

Tabelle 3: Empfohlene Maßnahmen bei Nebenwirkungen nach der Anwendung von

TECVAYLI

Nebenwirkungen Grad Maßnahmen

Immuneffektorzell- Grad 1 - Aussetzen von TECVAYLI bisassoziiertes zum Abklingen der

Neurotoxizitäts- Nebenwirkung.syndrom (Immune - Behandlung des

Effector Cell- Immuneffektorzell-assoziierten

Associated Neurotoxizitätssyndroms siehe

Neurotoxicity Tabelle 5.

Syndrome, ICANS)d

Grad 2 - Aussetzen von TECVAYLI bis(siehe Abschnitt 4.4) Grad 3 (Erstes Auftreten) zum Abklingen der

Nebenwirkung.

- Behandlung des

Immuneffektorzell-assoziierten

Neurotoxizitätssyndroms siehe

Tabelle 5.

- Tägliche Überwachung des

Patienten über einen Zeitraumvon 48 Stunden nach dernächsten Anwendung von

TECVAYLI. Anweisung des

Patienten, während dertäglichen Überwachung in der

Nähe einer medizinischen

Einrichtung zu bleiben.

Grad 3 (wiederkehrend) - Dauerhaftes Absetzen der

Grad 4 Therapie mit TECVAYLI.

- Behandlung des

Immuneffektorzell-assoziierten

Neurotoxizitätssyndroms siehe

Tabelle 5.

Infektionen (siehe Alle Grade - Das TECVAYLI Step-up

Abschnitt 4.4) Dosierungsschema darf nichtbei Patienten mit aktiver

Infektion angewendet werden.

Das TECVAYLI Step-up

Dosierungsschema kann nach

Abklingen der aktiven

Infektion wiederaufgenommenwerden.

Grad 3 - Aussetzen der nachfolgenden

Grad 4 Erhaltungsdosen von

TECVAYLI (d. h. Dosen, dienach dem TECVAYLI Step-up

Dosierungsschema angewendetwerden) bis die Infektion auf

Grad 2 oder wenigerzurückgeht.

Hämatologische Absolute Neutrophilenzahl weniger als - Aussetzen von TECVAYLI bis

Toxizitäten (siehe 0,5  109/l die absolute Neutrophilenzahl0,5  109/l oder mehr beträgt.

Tabelle 3: Empfohlene Maßnahmen bei Nebenwirkungen nach der Anwendung von

TECVAYLI

Nebenwirkungen Grad Maßnahmen

Abschnitte 4.4 und Febrile Neutropenie - Aussetzen von TECVAYLI bis4.8) die absolute Neutrophilenzahl1,0  109/l oder mehr beträgtund das Fieber zurückgeht.

Hämoglobin unter 8 g/dl - Aussetzen von TECVAYLI bisdas Hämoglobin 8 g/dl odermehr beträgt.

Thrombozytenzahl unter 25 000/µl - Aussetzen von TECVAYLI bisdie Thrombozytenzahl

Thrombozytenzahl zwischen 25 000/µl 25 000/µl oder mehr beträgtund 50 000/µl mit Blutungen und keine Anzeichen von

Blutungen vorliegen.

Sonstige Grad 3 - Aussetzen von TECVAYLI bis

Nebenwirkungen Grad 4 die Nebenwirkung auf Grad 2(siehe Abschnitt 4.8)e oder weniger zurückgeht.a Basierend auf der Einstufung der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) für CRS(Lee et al. 2019).b Zurückzuführen auf CRS. Fieber muss nicht immer gleichzeitig mit Hypotonie oder Hypoxie auftreten, da es durch

Maßnahmen wie fiebersenkende Mittel oder eine Antizytokintherapie (z. B. Tocilizumab oder Kortikosteroide) maskiertwerden kann.

c Low-Flow-Nasenkanüle mit einem Durchfluss von ≤6 l/min und High-Flow-Nasenkanüle mit einem Durchfluss von>6 l/min.

d Basierend auf der Einstufung der ASTCT für ICANS.e Basierend auf National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE),

Version 4.03.

Es gibt kein relevantes Anwendungsgebiet zur Behandlung des multiplen Myeloms mit TECVAYLIbei Kindern und Jugendlichen.

Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen(siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

TECVAYLI ist nur zur subkutanen Injektion bestimmt.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Zytokin-Freisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS)

Bei Patienten, die TECVAYLI erhalten, kann ein Zytokin-Freisetzungssyndrom, einschließlichlebensbedrohlicher oder tödlicher Reaktionen, auftreten.

Klinische Anzeichen und Symptome eines CRS können u. a. Fieber, Hypoxie, Schüttelfrost,

Hypotonie, Tachykardie, Kopfschmerzen und erhöhte Leberenzyme sein. Zu den potenzielllebensbedrohlichen Komplikationen eines CRS gehören kardiale Dysfunktion, akutes

Atemnotsyndrom im Erwachsenenalter, neurologische Toxizität, Nieren- und/oder Leberversagen unddisseminierte intravasale Gerinnung (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC).

Die Behandlung mit TECVAYLI soll gemäß dem Step-up Dosierungsschema eingeleitet werden, umdas Risiko für ein CRS zu verringern. Vor jeder Dosis im Rahmen des TECVAYLI Step-up

Dosierungsschemas sollen Arzneimittel zur Vorbehandlung (Kortikosteroide, Antihistaminika und

Antipyretika) angewendet werden, um das Risiko für ein CRS zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Die folgenden Patienten sollen angewiesen werden, in der Nähe einer medizinischen Einrichtung zubleiben und sie sollen über einen Zeitraum von 48 Stunden täglich überwacht werden:

- Wenn der Patient eine beliebige Dosis im Rahmen des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemaserhalten hat (auf Anzeichen und Symptome eines CRS).

- Wenn der Patient nach einem CRS Grad 2 oder höher erneut TECVAYLI erhalten hat.

Bei Patienten, bei denen nach der letzten Dosis ein CRS auftritt, sollen vor der nächsten Dosis von

TECVAYLI Arzneimittel zur Vorbehandlung angewendet werden.

Die Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen eines CRS einen Arztaufzusuchen. Bei den ersten Anzeichen eines CRS müssen die Patienten sofort in Hinblick auf einestationäre Krankenhausaufnahme beurteilt werden. Je nach Schweregrad soll eine Behandlung mitunterstützenden Maßnahmen, Tocilizumab und/oder Kortikosteroiden eingeleitet werden, wie in

Tabelle 4 unten angegeben. Die Anwendung myeloischer Wachstumsfaktoren, insbesondere des

Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors (Granulocyte-Macrophage Colony-stimulating Factor, GM-CSF), kann CRS-Symptome verschlechtern und ist während des Auftretenseines CRS zu vermeiden. Die Behandlung mit TECVAYLI soll bis zum Abklingen des CRS, wie in

Tabelle 3 angegeben, ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms

Ein CRS soll anhand des klinischen Erscheinungsbildes identifiziert werden. Die Patienten sollen aufandere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie untersucht und behandelt werden.

Bei Verdacht auf ein CRS ist TECVAYLI bis zum Abklingen der Nebenwirkung auszusetzen (siehe

Tabelle 3). Ein CRS soll gemäß den Empfehlungen in Tabelle 4 behandelt werden. Je nach Bedarfsind unterstützende Maßnahmen zur Behandlung des CRS (einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

Antipyretika, intravenöse Flüssigkeitszufuhr, Vasopressoren, zusätzliche Sauerstoffgabe) zu ergreifen.

Laboruntersuchungen zur Überwachung in Hinblick auf eine disseminierte intravasale Gerinnung(Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) sowie der hämatologischen Parameter und der

Lungen-, Herz-, Nieren- und Leberfunktion sollen in Betracht gezogen werden.

Tabelle 4: Empfehlungen zur Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms mit

Tocilizumab und Kortikosteroiden

Grade Vorliegende Symptome Tocilizumaba Kortikosteroideb

Grad 1 Temperatur ≥ 38 °Cc Kann in Betracht Nicht zutreffendgezogen werden

Grad 2 Temperatur ≥ 38 °Cc mit Anwendung von Wenn innerhalb vonentweder: Tocilizumabb 8 mg/kg 24 Stunden nach Beginn

- Hypotonie, die auf intravenös über 1 Stunde der Anwendung von

Flüssigkeitszufuhr (nicht mehr als 800 mg). Tocilizumab keineanspricht und keine Besserung eintritt,

Vasopressoren erfordert, Bei Bedarf Anwendung vonoder Wiederholung der Methylprednisolon

- Sauerstoffbedarf über Anwendung von 1 mg/kg zweimal täglich

Low-Flow-Nasenkanüled Tocilizumab alle intravenös oderoder Blow-by 8 Stunden, wenn der Dexamethason 10 mg

Patient nicht auf intravenös alle 6 Stunden.intravenöse

Flüssigkeitszufuhr oder Fortsetzung dereine Erhöhung der Anwendung von

Sauerstoffzufuhr Kortikosteroiden, bis dasanspricht. Ereignis auf Grad 1 oderweniger abgeklungen ist;

Beschränkung auf anschließend über 3 Tagemaximal 3 Dosen in ausschleichen.einem Zeitraum von24 Stunden; insgesamtmaximal 4 Dosen.

Grad 3 Temperatur ≥ 38 °Cc mit Anwendung von Wenn keine Besserungentweder: Tocilizumab 8 mg/kg eintritt, Anwendung von

- Hypotonie, die einen intravenös über 1 Stunde Methylprednisolon

Vasopressor mit oder ohne (nicht mehr als 800 mg). 1 mg/kg zweimal täglich

Vasopressin erfordert, intravenös oderoder Bei Bedarf Dexamethason 10 mg

- Sauerstoffbedarf über Wiederholung der intravenös alle 6 Stunden.

High-Flow-Nasenkanüled, Anwendung voneine Sauerstoffmaske, eine Tocilizumab alle Fortsetzung der

Maske ohne Rückatmung 8 Stunden, wenn der Anwendung vonoder eine Venturi-Maske Patient nicht auf Kortikosteroiden, bis dasintravenöse Ereignis auf Grad 1 oder

Flüssigkeitszufuhr oder weniger abgeklungen ist;eine Erhöhung der anschließend über 3 Tage

Sauerstoffzufuhr ausschleichen.anspricht.

Beschränkung aufmaximal 3 Dosen ineinem Zeitraum von24 Stunden; insgesamtmaximal 4 Dosen.

Tabelle 4: Empfehlungen zur Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms mit

Tocilizumab und Kortikosteroiden

Grade Vorliegende Symptome Tocilizumaba Kortikosteroideb

Grad 4 Temperatur ≥ 38 °Cc mit Anwendung von Wie oben oder nachentweder: Tocilizumab 8 mg/kg ärztlichem Ermessen

- Hypotonie, die mehrere intravenös über 1 Stunde Anwendung von

Vasopressoren (außer (nicht mehr als 800 mg). Methylprednisolon

Vasopressin) erfordert, 1 000 mg täglichoder Bei Bedarf intravenös für 3 Tage.

- Sauerstoffbedarf bei Wiederholung derpositivem Druck (z. B. Anwendung von Tritt keine Besserung einkontinuierlicher positiver Tocilizumab alle oder verschlechtert sich

Atemwegsdruck [CPAP], 8 Stunden, wenn der der Zustand, alternativebbilevel positiver Patient nicht auf Immunsuppressiva in

Atemwegsdruck [BiPAP], intravenöse Betracht ziehen.

Intubation und Flüssigkeitszufuhr odermechanische Beatmung). eine Erhöhung der

Sauerstoffzufuhranspricht.

Beschränkung aufmaximal 3 Dosen ineinem Zeitraum von24 Stunden; insgesamtmaximal 4 Dosen.

a Für Einzelheiten siehe die Fachinformation zu Tocilizumab.b Bei fehlendem Ansprechen des CRS gemäß den lokalen institutionellen Behandlungsleitlinien verfahren.c Auf CRS zurückzuführen. Fieber muss nicht immer gleichzeitig mit Hypotonie oder Hypoxie auftreten, da es durch

Interventionen wie Antipyretika oder Antizytokintherapie (z. B. Tocilizumab oder Kortikosteroide) maskiertwerden kann.

d Low-Flow-Nasenkanüle mit einem Durchfluss von ≤ 6 l/min und High-Flow-Nasenkanüle mit einem Durchfluss von> 6 l/min.

e Basierend auf der Einstufung der ASTCT für CRS (Lee et al. 2019).

Neurologische Toxizitäten, einschließlich ICANS

Nach der Behandlung mit TECVAYLI traten schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische

Toxizitäten, einschließlich des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS),auf.

Die Patienten sollen während der Behandlung auf Anzeichen oder Symptome neurologischer

Toxizitäten überwacht und umgehend behandelt werden.

Die Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer neurologischen

Toxizität einen Arzt aufzusuchen. Bei den ersten Anzeichen einer neurologischen Toxizität,einschließlich ICANS, sollen die Patienten sofort beurteilt und entsprechend dem Schweregradbehandelt werden. Patienten, bei denen ein ICANS Grad 2 oder höher oder bei denen das erste

Auftreten eines ICANS Grad 3 mit der vorherigen Dosis von TECVAYLI auftritt, sollen angewiesenwerden, sich in der Nähe einer medizinischen Einrichtung aufzuhalten und sie sollen über einen

Zeitraum von 48 Stunden täglich auf Anzeichen und Symptome überwacht werden.

Bei einem ICANS und anderen neurologischen Toxizitäten soll die Behandlung mit TECVAYLI, wiein Tabelle 3 angegeben, ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Aufgrund des Potenzials für das Auftreten eines ICANS sollen die Patienten darauf hingewiesenwerden, während des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas und in den 48 Stunden nach

Beendigung des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas sowie beim erstmaligen Auftretenneurologischer Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine schweren Maschinen zu bedienen.

Behandlung neurologischer Toxizitäten

Bei den ersten Anzeichen einer neurologischen Toxizität, einschließlich eines ICANS, muss eineneurologische Beurteilung in Betracht gezogen werden. Andere Ursachen für neurologische

Symptome sollen ausgeschlossen werden. TECVAYLI ist bis zum Abklingen der Nebenwirkungauszusetzen (siehe Tabelle 3). Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitätenmüssen eine intensivmedizinische Versorgung und unterstützende Maßnahmen bereitgestellt werden.

Die allgemeine Behandlung bei neurologischer Toxizität (z. B. ICANS mit oder ohne gleichzeitigem

CRS) ist in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Leitlinien für die Behandlung des Immuneffektorzell-assoziierten

Neurotoxizitätssyndroms (ICANS)

Grad Vorliegende Symptomea Gleichzeitiges CRS Kein gleichzeitiges

CRS

Grad 1 ICE-Score 7-9b Behandlung des CRS Überwachung dergemäß Tabelle 4. neurologischenoder getrübter Symptome und ggf.

Bewusstseinszustandc: wacht Überwachung der neurologischespontan auf neurologischen Symptome Konsultation undund ggf. neurologische Beurteilung nach

Konsultation und ärztlichem Ermessen.

Beurteilung nachärztlichem Ermessen.

Nicht sedierende, anfallshemmende Arzneimittel (z. B.

Levetiracetam) zur Anfallsprophylaxe in Betrachtziehen.

Grad 2 ICE-Score 3-6b Anwendung von Anwendung von

Tocilizumab gemäß Dexamethasond 10 mgoder getrübter Tabelle 4 zur Behandlung intravenös alle

Bewusstseinszustandc: wacht des CRS. 6 Stunden.auf Ansprache auf Tritt nach Beginn der

Behandlung mit Die Anwendung von

Tocilizumab keine Dexamethason ist bis

Besserung ein, Anwendung zur Besserung aufvon Dexamethasond 10 mg Grad 1 oder wenigeralle 6 Stunden intravenös, fortzusetzen und dannsofern nicht bereits andere auszuschleichen.

Kortikosteroideangewendet werden. Die

Anwendung von

Dexamethason ist bis zur

Besserung auf Grad 1 oderweniger fortzusetzen unddann auszuschleichen.

Nicht sedierende, anfallshemmende Arzneimittel (z. B.

Levetiracetam) zur Anfallsprophylaxe in Betrachtziehen. Bei Bedarf Konsultation eines Neurologen undanderer Spezialisten für weitere Beurteilung in

Betracht ziehen.

Tabelle 5: Leitlinien für die Behandlung des Immuneffektorzell-assoziierten

Neurotoxizitätssyndroms (ICANS)

Grad Vorliegende Symptomea Gleichzeitiges CRS Kein gleichzeitiges

CRS

Grad 3 ICE-Score 0-2b Anwendung von Anwendung von

Tocilizumab gemäß Dexamethasond 10 mgoder getrübter Tabelle 4 zur Behandlung intravenös alle

Bewusstseinszustandc: des CRS. 6 Stunden.erwacht nur bei taktiler Zusätzlich mit der ersten

Reizung Dosis Tocilizumab Die Anwendung von

Anwendung von Dexamethason ist bis

Krampfanfällec, entweder: Dexamethasond 10 mg zur Besserung auf

- jeglicher klinische intravenös und Grad 1 oder weniger

Krampfanfall, fokal oder Wiederholung der Dosis fortzusetzen und danngeneralisiert, der sich alle 6 Stunden. Die auszuschleichen.rasch zurückbildet, oder Anwendung von

- nicht-konvulsive Anfälle Dexamethason ist bis zurauf dem Besserung auf Grad 1 oder

Elektroenzephalogramm weniger fortzusetzen und(EEG), die bei dann auszuschleichen.

Intervention abklingen, Nicht sedierende, anfallshemmende Arzneimittel (z. B.oder Levetiracetam) zur Anfallsprophylaxe in Betrachtziehen. Bei Bedarf Konsultation eines Neurologen underhöhter Hirndruck: anderer Spezialisten für weitere Beurteilung infokale/lokale Ödeme in der Betracht ziehen.

Neurobildgebungc.

Grad 4 ICE-Score 0b Anwendung von Wie oben oder ggf.

Tocilizumab gemäß Anwendung vonoder getrübter Tabelle 4 zur Behandlung Methylprednisolon

Bewusstseinszustand, des CRS. 1 000 mg täglichentweder: intravenös für 3 oder

- der Patient ist nicht Wie oben oder ggf. mehr Tage; beiaufweckbar oder benötigt Anwendung von Besserung Behandlungstarke oder sich Methylprednisolon wie oben.wiederholende taktile 1 000 mg täglich intravenösmit der ersten Dosis von

Tocilizumab und

Fortsetzung derintravenösen Anwendungvon Methylprednisolon1 000 mg täglich intravenösfür 2 oder mehr Tage.

Tabelle 5: Leitlinien für die Behandlung des Immuneffektorzell-assoziierten

Neurotoxizitätssyndroms (ICANS)

Grad Vorliegende Symptomea Gleichzeitiges CRS Kein gleichzeitiges

CRS

Reize, um zu erwachen, Nicht sedierende, anfallshemmende Arzneimittel (z. B.oder Levetiracetam) zur Anfallsprophylaxe in Betracht

- Stupor oder Koma, oder ziehen. Bei Bedarf Konsultation eines Neurologen undanderer Spezialisten für weitere Beurteilung in

Krampfanfällec, entweder: Betracht ziehen. Bei erhöhtem Hirndruck/Hirnödem

- lebensbedrohlicher länger gemäß den lokalen institutionellenanhaltender Krampfanfall Behandlungsleitlinien verfahren.

(> 5 Minuten) oder

- sich wiederholendeklinische oder elektrische

Anfälle ohnezwischenzeitliche

Rückkehr zum

Ausgangszustand odermotorische Befundec:

- tiefgreifende fokalemotorische Schwäche wie

Hemiparese oder

Paraparese odererhöhter

Hirndruck/Hirnödemc, mit

Anzeichen/Symptomen wiez. B.:

- diffuses Hirnödem in der

Neurobildgebung oder

- dezerebrale oderdekortikale Körperhaltungoder

- Lähmung des

VI. Hirnnervs oder

- Papillenödem, oder

- Cushing-Triadea Die Behandlung richtet sich nach dem schwerwiegendsten Ereignis, das nicht auf eine andere Ursache zurückzuführenist.

b Ist der Patient aufweckbar und fähig, das Assessment der Immuneffektorzell-assoziierten Enzephalopathie (Immune

Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE) durchzuführen, Folgendes beurteilen: Orientierung (Orientierungbezüglich Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennen (3 Objekte benennen, z. B. auf Uhr, Stift, Knopfzeigen = 3 Punkte); Befolgen von Aufforderungen (z. B. 'Zeigen Sie mir 2 Finger“ oder 'Schließen Sie die Augenund strecken Sie Ihre Zunge heraus“ = 1 Punkt); Schreibfähigkeit (Fähigkeit, einen Standardsatz zuschreiben = 1 Punkt); Aufmerksamkeit (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Wenn der Patientnicht aufweckbar und nicht imstande ist, das ICE-Assessment durchzuführen (ICANS Grad 4) = 0 Punkte.

c Auf keine andere Ursache zurückzuführen.d Alle Angaben zur Anwendung von Dexamethason beziehen sich auf Dexamethason oder ein Äquivalent.

Bei Patienten, die TECVAYLI erhielten, wurden schwere, lebensbedrohliche oder tödliche

Infektionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Während der Therapie mit TECVAYLI traten neue oderreaktivierte Virusinfektionen auf.

Die Patienten sollen vor und während der Behandlung mit TECVAYLI auf Anzeichen und Symptomeeiner Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Prophylaktische Antibiotika sollenentsprechend den lokalen institutionellen Behandlungsleitlinien gegeben werden.

Das TECVAYLI Step-up Dosierungsschema darf nicht bei Patienten mit aktiver Infektion angewendetwerden. Bezüglich der nachfolgenden Dosen soll die Behandlung mit TECVAYLI, wie in Tabelle 3angegeben, ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Auch bei Patienten, die TECVAYLI erhielten, wurden Fälle von progressiver multifokaler

Leukoenzephalopathie (PML) berichtet, welche tödlich verlaufen kann. Die Patienten sollen auf neuauftretende oder Veränderungen bereits bestehender neurologischer Anzeichen oder Symptomeüberwacht werden. Besteht der Verdacht auf eine PML, soll die Behandlung mit TECVAYLIausgesetzt und eine entsprechende Diagnostik eingeleitet werden. Wird eine PML bestätigt, muss

TECVAYLI abgesetzt werden.

Hepatitis-B-Virus Reaktivierung

Bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden, kann eine

Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) auftreten, die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis,

Leberversagen und Tod führen kann.

Patienten, bei denen eine positive HBV-Serologie nachgewiesen wurde, sollen während der

Behandlung mit TECVAYLI und mindestens sechs Monate lang nach Beendigung der Behandlungmit TECVAYLI auf klinische und labortechnische Anzeichen einer HBV-Reaktivierung überwachtwerden.

Bei Patienten, bei denen es während der Behandlung mit TECVAYLI zu einer HBV-Reaktivierungkommt, soll die Behandlung mit TECVAYLI wie in Tabelle 3 angegeben ausgesetzt und gemäß denlokalen institutionellen Behandlungsleitlinien verfahren werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die TECVAYLI erhalten, wurde Hypogammaglobulinämie berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Der Immunglobulinspiegel soll während der Behandlung mit TECVAYLI überwacht werden. Bei39 % der Patienten wurde zur Behandlung der Hypogammaglobulinämie eine intravenöse odersubkutane Immunglobulintherapie eingesetzt. Die Patienten sollen gemäß den lokalen institutionellen

Behandlungsleitlinien behandelt werden, dazu gehören u. a. Infektionsschutzmaßnahmen,antibiotische oder antivirale Prophylaxe und Anwendung einer Immunglobulinersatztherapie.

Die Immunreaktion auf Impfstoffe kann bei der Anwendung von TECVAYLI verringert sein.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendvirusimpfstoffen während oder nach der Behandlungmit TECVAYLI wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendvirusimpfstoffen wird fürmindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung und mindestens4 Wochen nach der Behandlung nicht empfohlen.

Bei Patienten, die TECVAYLI erhielten, wurden Neutropenie und febrile Neutropenie berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Das große Blutbild soll zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der

Behandlung kontrolliert werden. Es sollen unterstützenden Maßnahmen gemäß den lokaleninstitutionellen Behandlungsleitlinien eingeleitet werden.

Patienten mit Neutropenie sollen auf Anzeichen einer Infektion überwacht werden.

Die Behandlung mit TECVAYLI soll, wie in Tabelle 3 angegeben, ausgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit TECVAYLI durchgeführt.

Die anfängliche Freisetzung von Zytokinen im Zusammenhang mit dem Beginn der Behandlung mit

TECVAYLI könnte CYP450-Enzyme unterdrücken. Das höchste Risiko für Wechselwirkungen ist zu

Beginn des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas bis 7 Tage nach der ersten Erhaltungsdosis oderwährend eines CRS-Ereignisses zu erwarten. Während dieses Zeitraums sollen Patienten, diegleichzeitig CYP450-Substrate mit einem engen therapeutischen Index erhalten, auf Toxizität oder

Arzneimittelakkumulation (z. B. Ciclosporin) überwacht werden. Die Dosis der Begleitmedikation sollbei Bedarf angepasst werden.

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen und Männern

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit

TECVAYLI abgeklärt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung und bis fünf Monate nach der letzten

Dosis von TECVAYLI eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. In klinischen Studien habenmännliche Patienten mit einer weiblichen Partnerin im gebärfähigen Alter während der Behandlungund drei Monate lang nach der letzten Teclistamab-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethodeangewendet.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Teclistamab bei Schwangeren odertierexperimentelle Daten zur Bewertung des Risikos von Teclistamab während der Schwangerschaftvor. Humanes IgG passiert bekanntlich die Plazenta nach dem ersten Trimester der Schwangerschaft.

Teclistamab, ein humanisierter Antikörper auf IgG4-Basis, kann daher von der Mutter auf den sichentwickelnden Fetus übertragen werden. Die Anwendung von TECVAYLI während der

Schwangerschaft wird nicht empfohlen. TECVAYLI ist mit einer Hypogammaglobulinämie assoziiert,daher soll die Bestimmung des Immunglobulinspiegels bei Neugeborenen von Müttern, die mit

TECVAYLI behandelt werden, in Betracht gezogen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Teclistamab in die Muttermilch oder beim Tier in die Milch übergeht,

Auswirkungen auf gestillte Neugeborene zeigt oder die Milchbildung beeinträchtigt. Wegen des

Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen von TECVAYLI bei gestillten Neugeborenen sollen

Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit TECVAYLI und mindestensfünf Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Teclistamab auf die Fertilität vor. Die Auswirkungen von

Teclistamab auf die männliche oder weibliche Fertilität wurden in tierexperimentellen Studien nichtuntersucht.

TECVAYLI hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Aufgrund des Potenzials für das Auftreten eines ICANS besteht bei Patienten, die TECVAYLIerhalten, das Risiko einer Bewusstseinstrübung (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen angewiesenwerden, während des und in einem Zeitraum von 48 Stunden nach Beendigung des TECVAYLI

Step-up Dosierungsschemas sowie beim erstmaligen Auftreten neurologischer Symptome (Tabelle 1)kein Fahrzeug zu führen und keine schweren oder potenziell gefährlichen Maschinen zu bedienen(siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

Die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade bei den Patienten waren Hypogammaglobulinämie(75 %), Zytokin-Freisetzungssyndrom (72 %), Neutropenie (71 %), Anämie (55 %), Schmerzen des

Muskel- und Skelettsystems (52 %), Fatigue (41 %), Thrombozytopenie (40 %), Reaktion an der

Injektionsstelle (38 %), Infektion der oberen Atemwege (37 %), Lymphopenie (35 %), Diarrhoe(28 %), Pneumonie (28 %), Übelkeit (27 %), Fieber (27 %), Kopfschmerzen (24 %), Husten (24 %),

Obstipation (21 %) und Schmerzen (21 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 65 % der Patienten, die TECVAYLI erhielten,gemeldet, darunter Pneumonie (16 %), COVID-19 (15 %), Zytokin-Freisetzungssyndrom (8 %),

Sepsis (7 %), Fieber (5 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (5 %), akute

Nierenschädigung (4,8 %), Diarrhoe (3,0 %), Zellulitis (2,4 %), Hypoxie (2,4 %), febrile Neutropenie(2,4 %) und Enzephalopathie (2,4 %).

Die Sicherheitsdaten von TECVAYLI wurden in der Studie MajesTEC-1 untersucht, an der165 erwachsene Patienten mit multiplem Myelom teilnahmen, die das empfohlene Dosierungsschemavon TECVAYLI als Monotherapie erhielten. Die mediane Dauer der Behandlung mit TECVAYLIbetrug 8,5 (Spanne: 0,2 bis 24,4) Monate.

Tabelle 6 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei Patienten, die TECVAYLI erhielten, gemeldetwurden. Die Sicherheitsdaten von TECVAYLI wurden auch in der Gesamtpopulation der Behandelten(N = 302) ausgewertet, wobei keine zusätzlichen Nebenwirkungen identifiziert wurden.

Die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen werden im Folgenden geordnet nach ihrer

Häufigkeitskategorie aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig(≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000);sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgelistet.

Tabelle 6: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die in der MajesTEC-1

Studie mit TECVAYLI in der für die Monotherapie empfohlenen Dosis behandeltwurden

N = 165n (%)

Häufigkeit Beliebiger Grad 3 oder

Systemorganklasse Nebenwirkung (alle Grade) Grad 4

Infektionen und parasitäre Pneumonie1 Sehr häufig 46 (28 %) 32 (19 %)

Erkrankungen Sepsis2 Häufig 13 (7,9 %) 11 (6,7 %)

COVID-193 Sehr häufig 30 (18 %) 20 (12 %)

Infektion der oberen Sehr häufig 61 (37 %) 4 (2,4 %)

Atemwege4

Zellulitis Häufig 7 (4,2 %) 5 (3,0 %)

Harnwegsinfektion5, 21 Sehr häufig 23 (14 %) 10 (6,1 %)

Progressive multifokale Gelegentlich 1 (0,6 %) 1 (0,6 %)

Leukoenzephalopathie21

Erkrankungen des Blutes Neutropenie Sehr häufig 117 (71 %) 106 (64 %)und des Lymphsystems Febrile Neutropenie Häufig 6 (3,6 %) 5 (3,0 %)

Thrombozytopenie Sehr häufig 66 (40 %) 35 (21 %)

Lymphopenie Sehr häufig 57 (35 %) 54 (33 %)

Anämie6 Sehr häufig 90 (55 %) 61 (37 %)

Leukopenie Sehr häufig 29 (18 %) 12 (7,3 %)

Hypofibrinogenämie Häufig 16 (9,7 %) 2 (1,2 %)

Erkrankungen des Zytokin- Sehr häufig 119 (72 %) 1 (0,6 %)

Immunsystems Freisetzungssyndrom

Hypogammaglobulinämie Sehr häufig 123 (75 %) 3 (1,8 %)

Stoffwechsel- und Hyperamylasämie Häufig 6 (3,6 %) 4 (2,4 %)

Ernährungsstörungen Hyperkaliämie Häufig 8 (4,8 %) 2 (1,2 %)

Hyperkalzämie Sehr häufig 19 (12 %) 5 (3,0 %)

Hyponatriämie Häufig 13 (7,9 %) 8 (4,8 %)

Hypokaliämie Sehr häufig 23 (14 %) 8 (4,8 %)

Hypokalzämie Häufig 12 (7,3 %) 0

Hypophosphatämie Sehr häufig 20 (12 %) 10 (6,1 %)

Hypoalbuminämie Häufig 4 (2,4 %) 1 (0,6 %)

Hypomagnesiämie Sehr häufig 22 (13 %) 0

Verminderter Appetit Sehr häufig 20 (12 %) 1 (0,6 %)

Hypoglykämie21 Häufig 4 (2,4 %) 0

Erkrankungen des Immuneffektorzell- Häufig 5 (3,0 %) 0

Nervensystems assoziiertes

Neurotoxizitätssyndrom

Enzephalopathie8 Häufig 16 (9,7 %) 0

Periphere Neuropathie9 Sehr häufig 26 (16 %) 1 (0,6 %)

Kopfschmerzen Sehr häufig 39 (24 %) 1 (0,6 %)

Gefäßerkrankungen Blutung10 Sehr häufig 20 (12 %) 5 (3,0 %)

Hypertonie11 Sehr häufig 21 (13 %) 9 (5,5 %)

Hypotonie21 Sehr häufig 18 (11 %) 4 (2,4 %)

Erkrankungen der Hypoxie Häufig 16 (9,7 %) 6 (3,6 %)

Atemwege, des Brustraums Dyspnoe12 Sehr häufig 22 (13 %) 3 (1,8 %)und Mediastinums Husten13 Sehr häufig 39 (24 %) 0

Erkrankungen des Diarrhoe Sehr häufig 47 (28 %) 6 (3,6 %)

Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerz14, 21 Sehr häufig 20 (12 %) 2 (1,2 %)

Tabelle 6: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die in der MajesTEC-1

Studie mit TECVAYLI in der für die Monotherapie empfohlenen Dosis behandeltwurden

N = 165n (%)

Häufigkeit Beliebiger Grad 3 oder

Systemorganklasse Nebenwirkung (alle Grade) Grad 4

Erbrechen Sehr häufig 21 (13 %) 1 (0,6 %)

Übelkeit Sehr häufig 45 (27 %) 1 (0,6 %)

Obstipation Sehr häufig 34 (21 %) 0

Skelettmuskulatur-, Schmerzen des Muskel- Sehr häufig 85 (52 %) 14 (8,5 %)

Bindegewebs- und und Skelettsystems15

Knochenerkrankungen Muskelkrämpfe21 Sehr häufig 17 (10 %) 0

Allgemeine Erkrankungen Fieber Sehr häufig 45 (27 %) 1 (0,6 %)und Beschwerden am Reaktion an der Sehr häufig 62 (38 %) 1 (0,6 %)

Verabreichungsort Injektionsstelle16

Schmerz17 Sehr häufig 34 (21 %) 3 (1,8 %)

Ödem18 Sehr häufig 23 (14 %) 0

Fatigue19 Sehr häufig 67 (41 %) 5 (3,0 %)

Untersuchungen Kreatinin im Blut erhöht Häufig 9 (5,5 %) 0

Transaminasen erhöht20 Häufig 16 (9,7 %) 4 (2,4 %)

Lipase erhöht Häufig 10 (6,1 %) 2 (1,2 %)

Alkalische Phosphatase Sehr häufig 18 (11 %) 3 (1,8 %)im Blut erhöht

Gamma- Häufig 16 (9,7 %) 5 (3,0 %)

Glutamyltransferaseerhöht

Verlängerte aktivierte Häufig 13 (7,9 %) 2 (1,2 %)partielle

Thromboplastinzeit

INR-Wert (International Häufig 10 (6,1 %) 2 (1,2 %)

Normalized Ratio) erhöht

Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA Version 24.0 kodiert.

Hinweis: Die Ergebnisse beinhalten die Diagnosen CRS und ICANS; die Symptome eines CRS oder ICANS wurdennicht erfasst.1 Pneumonie beinhaltet Enterobacter-Pneumonie, Infektion der unteren Atemwege, Virusinfektion der unteren Atemwege,

Metapneumovirus-Pneumonie, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Pneumonie, adenovirale Pneumonie, bakterielle

Pneumonie, Klebsiella-Pneumonie, Moraxella-Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, Pseudomonas-Pneumonie,respiratorische Synzytialvirus-Pneumonie, Staphylokokken-Pneumonie und Viruspneumonie.

2 Sepsis beinhaltet Bakteriämie, Meningokokken-Sepsis, neutropenische Sepsis, Pseudomonas-Bakteriämie, Pseudomonas-

Sepsis, Sepsis und Staphylokokken-Bakteriämie.

3 COVID-19 beinhaltet asymptomatisches COVID-19 und COVID-19.4 Infektion der oberen Atemwege beinhaltet Bronchitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Atemwegsinfektion, bakterielle

Atemwegsinfektion, Rhinitis, Rhinovirusinfektion, Sinusitis, Tracheitis, Infektion der oberen Atemwege und

Virusinfektion der oberen Atemwege.

5 Harnwegsinfektion beinhaltet Zystitis, Escherichia-Zystitis, Klebsiella-Zystitis, Escherichia-Harnwegsinfektion,

Harnwegsinfektion und bakterielle Harnwegsinfektion.

6 Anämie beinhaltet Anämie, Eisenmangel und Eisenmangelanämie.7 Hypogammaglobulinämie beinhaltet unerwünschte Ereignisse wie Hypogammaglobulinämie, Hypoglobulinämie,verminderte Immunglobulin-Werte und/oder IgG-Werte unter 500 mg/dl nach der Behandlung mit Teclistamab.8 Enzephalopathie beinhaltet Verwirrtheitszustand, Bewusstseinstrübung, Lethargie, Gedächtnisstörungen und Somnolenz.9 Periphere Neuropathie beinhaltet Dysästhesie, Hypoästhesie, Hypoästhesie oral, Neuralgie, Parästhesie, Parästhesie oral,periphere sensorische Neuropathie und Ischialgie.10 Blutung beinhaltet Bindehautblutung, Epistaxis, Hämatom, Hämaturie, Hämoperitoneum, Hämorrhoidalblutung, unteregastrointestinale Blutung, Meläna, Mundblutung und subdurales Hämatom.11 Hypertonie beinhaltet essenzielle Hypertonie und Hypertonie.12 Dyspnoe beinhaltet akute respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.13 Husten beinhaltet allergischen Husten, Husten, Husten mit Auswurf und Hustensyndrom der oberen Atemwege.14 Abdominalschmerz beinhaltet abdominale Beschwerden, Abdominalschmerzen und Schmerzen im Oberbauch.

15 Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems beinhaltet Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen,

Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie,

Nackenschmerzen und Schmerz in einer Extremität.

16 Reaktion an der Injektionsstelle beinhaltet Blutergüsse an der Injektionsstelle, Zellulitis an der Injektionsstelle,

Beschwerden an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Verhärtung der

Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Juckreiz an der Injektionsstelle,

Ausschlag an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle.

17 Schmerz beinhaltet Ohrenschmerzen, Flankenschmerzen, Leistenschmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs,oropharyngeale Schmerzen, Schmerzen, Kieferschmerzen, Zahnschmerzen und Tumorschmerzen.

18 Ödem beinhaltet Gesichtsödem, Überwässerung, peripheres Ödem und periphere Schwellung.19 Fatigue beinhaltet Asthenie, Ermüdung und Unwohlsein.20 Transaminasen erhöht beinhaltet Alaninaminotransferase erhöht und Aspartataminotransferase erhöht.21 Neue Begriffe für Nebenwirkungen wurden durch Langzeitbeobachtung in Studie MajesTEC-1 identifiziert.

In der Studie MajesTEC-1 (N = 165) wurde bei 72 % der Patienten nach der Behandlung mit

TECVAYLI ein CRS festgestellt. Bei einem Drittel (33 %) der Patienten trat mehr als ein CRS-

Ereignis auf. Bei den meisten Patienten trat ein CRS nach Step-up Dosis 1 (44 %), Step-up Dosis 2(35 %) oder der ersten Erhaltungsdosis (24 %) auf. Bei weniger als 3 % der Patienten trat nach dennachfolgenden Dosen von TECVAYLI erstmals ein CRS auf. Die CRS-Ereignisse waren vom Grad 1(50 %) und Grad 2 (21 %) oder Grad 3 (0,6 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS betrug 2(Spanne: 1 bis 6) Tage nach der vorangegangenen Dosis, mit einer medianen Dauer von 2 (Spanne:1 bis 9) Tagen.

Die häufigsten Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit einem CRS waren Fieber (72 %),

Hypoxie (13 %), Schüttelfrost (12 %), Hypotonie (12 %), Sinustachykardie (7 %), Kopfschmerzen(7 %) und erhöhte Leberenzyme (Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase erhöht)(jeweils 3,6 %).

In der Studie MajesTEC-1 wurden zur Behandlung des CRS Tocilizumab, Kortikosteroide und

Tocilizumab in Kombination mit Kortikosteroiden bei 32 %, 11 % bzw. 3 % der CRS-Ereignisseeingesetzt.

Neurologische Toxizitäten, einschließlich ICANS

In der Studie MajesTEC-1 (N = 165) wurden bei 15 % der Patienten, die TECVAYLI erhielten,neurologische Toxizitätsereignisse gemeldet. Die neurologischen Toxizitätsereignisse waren vom

Grad 1 (8,5 %), Grad 2 (5,5 %) oder Grad 4 (< 1 %). Das am häufigsten berichtete neurologische

Toxizitätsereignis waren Kopfschmerzen (8 %).

ICANS, einschließlich Grad 3 und höher, wurden in klinischen Studien und mit Erfahrung nach der

Markteinführung berichtet. Die häufigsten klinischen Manifestationen der ICANS waren

Verwirrtheitszustand, getrübter Bewusstseinszustand, Desorientierung, Dysgraphie, Aphasie, Apraxieund Schläfrigkeit. Der Beginn der neurologischen Toxizität kann gleichzeitig mit dem CRS, nach

Abklingen des CRS oder ohne CRS auftreten. Die beobachtete Zeit bis zum Auftreten des ICANS lagzwischen 0 und 21 Tagen nach der letzten Dosis.

Patienten, die im Rahmen der MajesTEC-1 Studie mit einer subkutanen Teclistamab-Monotherapiebehandelt wurden (N = 238), wurden mit einem Immunoassay auf Elektrochemilumineszenzbasis auf

Antikörper gegen Teclistamab untersucht. Ein Patient (0,4 %) entwickelte neutralisierende Antikörpergegen Teclistamab mit niedrigem Titer.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die maximal verträgliche Dosis von Teclistamab wurde nicht ermittelt. In klinischen Studien wurden

Dosen von bis zu 6 mg/kg angewendet.

Im Falle einer Überdosierung soll der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungenüberwacht werden, und es soll sofort eine angemessene Behandlung der Symptome eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-

Konjugate, ATC-Code: L01FX24

Teclistamab ist ein bispezifischer IgG4-PAA-Antikörper (full size), der auf den CD3-Rezeptor auf der

Oberfläche von T-Zellen und auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) abzielt, das auf der Oberflächevon Zellen der B-Linie des malignen multiplen Myeloms sowie von B-Zellen und Plasmazellen im

Spätstadium exprimiert wird. Mit seinen dualen Bindungsstellen ist Teclistamab in der Lage,

CD3+-T-Zellen in die Nähe von BCMA+-Zellen zu bringen, wodurch es zu einer Aktivierung der

T-Zellen und der anschließenden Lyse und dem Tod der BCMA+-Zellen kommt; dies wird durchsezerniertes Perforin und verschiedene Granzyme vermittelt, die in den sekretorischen Vesikeln derzytotoxischen T-Zellen gespeichert sind. Dieser Effekt tritt unabhängig von der Spezifität der T-Zell-

Rezeptoren oder der Abhängigkeit von Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (Major

Histocompatibility Complex, MHC) der Klasse 1 auf der Oberfläche der Antigen-präsentierenden

Zellen auf.

Innerhalb des ersten Behandlungsmonats wurden eine Aktivierung der T-Zellen, eine Umverteilungder T-Zellen, eine Verringerung der B-Zellen und eine Induktion von Serumzytokinen beobachtet.

Innerhalb eines Monats nach der Behandlung mit Teclistamab war bei der Mehrheit der Respondereine Verringerung des löslichen BCMA festzustellen. Bei Patienten, die stärker auf Teclistamabansprachen, wurde eine stärkere Verringerung des löslichen BCMA beobachtet.

Die Wirksamkeit der Monotherapie mit TECVAYLI wurde bei Patienten mit rezidiviertem oderrefraktärem multiplen Myelom in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Phase-I/II-Studie(MajesTEC-1) untersucht. In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die zuvor mindestens drei

Therapien erhalten hatten, darunter einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen

Wirkstoff und einen monoklonalen Anti-CD-38-Antikörper. Die Studie schloss Patienten aus, dieinnerhalb der vorangegangenen 6 Monate einen Schlaganfall oder einen Krampfanfall erlitten hatten,sowie Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score (ECOG PS) ≥ 2,

Plasmazellleukämie, bekannter aktiver ZNS-Beteiligung oder klinischen Anzeichen einer meningealen

Beteiligung des multiplen Myeloms oder aktiven oder dokumentierten Autoimmunerkrankungen inder Anamnese, mit Ausnahme von Vitiligo, Typ-1-Diabetes und früherer Autoimmunthyreoiditis.

Die Patienten erhielten anfängliche Step-up Dosen von 0,06 mg/kg und 0,3 mg/kg TECVAYLI, diesubkutan angewendet wurden, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 1,5 mg/kg TECVAYLI, diedanach einmal wöchentlich subkutan angewendet wurde, bis zur Krankheitsprogression oderinakzeptabler Toxizität. Bei Patienten, die über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten einvollständiges Ansprechen (Complete Response, CR) oder besser zeigten, konnten die

Dosierungshäufigkeit auf 1,5 mg/kg subkutan alle zwei Wochen reduzieren, bis es zu einer

Krankheitsprogression oder zu einer inakzeptablen Toxizität kam (siehe Abschnitt 4.2). Die mediane

Dauer zwischen Step-up Dosis 1 und Step-up Dosis 2 betrug 2,9 (Spanne: 2 bis 7) Tage. Die mediane

Dauer zwischen Step-up Dosis 2 und der ersten Erhaltungsdosis betrug 3,1 (Spanne: 2 bis 9) Tage. Die

Patienten wurden nach Anwendung jeder Dosis des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas zur

Überwachung für mindestens 48 Stunden ins Krankenhaus eingewiesen.

Die Population, in der die Wirksamkeit untersucht wurde, umfasste 165 Patienten. Das mediane Alterbetrug 64 (Spanne: 33 bis 84) Jahre, wobei 15 % der Patienten ≥75 Jahre alt waren; 58 % warenmännlich; 81 % waren kaukasischer, 13 % afrikanischer, 2 % asiatischer Abstammung. Nach dem

International Staging System (ISS) befanden sich bei Studienbeginn 52 % in Stadium I, 35 % in

Stadium II und 12 % in Stadium III. Hochrisiko-Zytogenetik (Vorhandensein von del(17p), t(4;14)oder t(14;16)) lag bei 26 % der Patienten vor. Siebzehn Prozent der Patienten hatten einextramedulläres Plasmozytom.

Der mediane Zeitraum seit der Erstdiagnose des multiplen Myeloms bis zur Aufnahme in die Studiebetrug 6 (Spanne: 0,8 bis 22,7) Jahre. Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 5(Spanne: 2 bis 14), wobei 23 % der Patienten 3 vorangegangene Therapien erhalten hatten.

Zweiundachtzig Prozent der Patienten hatten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation, 4,8 % der

Patienten hatten zuvor eine allogene Transplantation erhalten. Achtundsiebzig Prozent der Patientenwaren dreifach refraktär (refraktär gegenüber einem Proteasom-Inhibitor, einemimmunmodulatorischen Wirkstoff und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper).

Die Wirksamkeitsergebnisse basierten auf der Gesamtansprechrate, die durch die Bewertung desunabhängigen Prüfungsausschusses (Independent Review Committee, IRC) anhand der Kriterien der

International Myeloma Working Group (IMWG) 2016 bestimmt wurde (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie MajesTEC-1

Alle Behandelten (N = 165)

Gesamtansprechrate (ORR: sCR, CR, VGPR, PR) n (%) 104 (63,0 %)95 % KI (%) (55,2 %, 70,4 %)

Stringentes vollständiges Ansprechen (sCR) 54 (32,7 %)

Vollständiges Ansprechen (CR) 11 (6,7 %)

Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) 32 (19,4 %)

Partielles Ansprechen (PR) 7 (4,2 %)

Dauer des Ansprechens (DOR) (Monate)

Anzahl der Responder 104

DOR (Monate): Median (95 %-KI) 18,4 (14,9; NA)1

Zeit bis zum ersten Ansprechen (Monate)

Anzahl der Responder 104

Median 1,2

Bereich (0,2; 5,5)

MRD-Negativitätsrate2 bei allen behandelten Patienten, n (%) 44 (26,7 %)[N = 165]95 %-KI (%) (20,1 %; 34,1 %)

MRD-Negativitätsrate2,3 bei Patienten mit CR oder sCR, n (%) 30 (46,2 %)[N = 65]95 %-KI (%) (33,7 %; 59,0 %)

ORR = Gesamtansprechrate (Overall Response Rate), sCR = Stringentes vollständiges Ansprechen (stringent Complete

Response), CR = Vollständiges Ansprechen (Complete Response), VGPR = Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good

Partial Response), PR = Partielles Ansprechen (Partial Response), DOR = Dauer des Ansprechens (Duration of

Response), KI = Konfidenzintervall; MRD = Minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease).1 NA: nicht abschätzbar2 Die MRD-Negativitätsrate ist definiert als der Anteil der Patienten, die zu einem beliebigen Zeitpunkt nach derinitialen Dosis und vor Krankheitsprogression (Proggressive Disease, PD) oder einer anschließenden Anti-

Myelomtherapie einen MRD-Negativitätsstatus (bei 10-5) erreichten.3 Es wurden nur MRD-Bewertungen (Testschwellenwert 10-5) innerhalb von 3 Monaten nach Erreichen einer CR/sCRbis zu Tod/Progression/Anschlusstherapie (exklusiv) berücksichtigt.

Die Ergebnisse einer aktualisierten Wirksamkeitsanalyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeitvon 30,6 Monaten unter den Respondern (n = 104) zeigten einen höheren Anteil von Patienten miteinem CR (7,3 %) und sCR (38,8 %) im Vergleich zur primären Analyse. Auch die MRD-

Negativitätsrate stieg bei allen behandelten Patienten (29,1 %) und bei Patienten, die ein CR oder sCRerreichten (51,3 %). Die mediane DOR lag bei 24,0 (17,0, NA) Monaten.

Die mediane Nachbeobachtungszeit nach einer Änderung des Behandlungsschemas betrug 12,6(Spanne: 1,0 bis 24,7) Monate bei den Patienten, die auf 1,5 mg/kg subkutan alle zwei Wochenumgestellt wurden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für TECVAYLI eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei multiplem Myelomgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestensjährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Teclistamab zeigte nach subkutaner Anwendung eine annähernd dosisproportionale Pharmakokinetiküber einen Dosisbereich von 0,08 mg/kg bis 3 mg/kg (das 0,05- bis 2,0-Fache der empfohlenen Dosis).

Neunzig Prozent der Steady-State-Exposition wurde nach 12 wöchentlichen Erhaltungsdosen erreicht.

Das mittlere Akkumulationsverhältnis zwischen der ersten und 13. wöchentlichen Erhaltungsdosis von

Teclistamab 1,5 mg/kg betrug das 4,2-Fache für Cmax, das 4,1-Fache für Ctrough und das 5,3-Fache für

AUCtau.

Cmax, Ctrough und AUCtau von Teclistamab sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: Pharmakokinetische Parameter von Teclistamab für die 13. empfohlenewöchentliche Erhaltungsdosis (1,5 mg/kg) bei Patienten mit rezidiviertem oderrefraktärem multiplen Myelom in MajesTEC-1

Teclistamab

Pharmakokinetischer Parameter Geometrischer Mittelwert (CV %)

Cmax (µg/ml) 23,8 (55 %)

Ctrough (µg/ml) 21,1 (63 %)

AUCtau (µg·h/ml) 3 838 (57 %)

Cmax = maximale Serumkonzentration von Teclistamab; Ctrough = Serumkonzentration von Teclistamab vor der nächsten

Dosis; CV = geometrischer Variationskoeffizient, AUCtau = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über daswöchentliche Dosierungsintervall.

Die mittlere Bioverfügbarkeit von Teclistamab betrug bei subkutaner Anwendung 72 %. Der Median(Spanne) der Tmax von Teclistamab nach der ersten und 13. wöchentlichen Erhaltungsdosis betrug 139(19 bis 168) Stunden bzw. 72 (24 bis 168) Stunden.

Das mittlere Verteilungsvolumen betrug 5,63 l (29 % Variationskoeffizient (Coefficient of Variation,

CV)).

Die Clearance von Teclistamab nimmt im Laufe der Zeit mit einer mittleren maximalen Reduktion(CV %) von 40,8 % (56 %) vom Ausgangswert bis zur 13. wöchentlichen Erhaltungsdosis ab. Dergeometrische Mittelwert (CV %) der Clearance beträgt 0,472 l/Tag (64 %) bei der 13. wöchentlichen

Erhaltungsdosis. Bei Patienten, die Teclistamab nach der 13. wöchentlichen Erhaltungsdosis absetzen,wird erwartet, dass sich die Konzentration von Teclistamab im Median (5. bis 95. Perzentil) 15 (7 bis33) Tage nach der Tmax um 50 % und im Median 69 (32 bis 163) Tage nach der Tmax um 97 % von der

Cmax verringert.

Eine populationspharmakokinetische Analyse (basierend auf MajesTEC-1) zeigte, dass lösliches

BCMA keinen Einfluss auf die Teclistamab-Serumkonzentrationen hatte.

Die Pharmakokinetik von TECVAYLI wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 17 Jahrenund jünger nicht untersucht.

Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analysen zeigen, dass Alter (24 bis 84 Jahre) und

Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Teclistamab hatten.

Es wurden keine formellen Studien zu TECVAYLI bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktiondurchgeführt.

Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analysen deuten darauf hin, dass eine leichteingeschränkte Nierenfunktion (60 ml/Min./1,73 m2 ≤ geschätzte glomeruläre Filtrationsrate(estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) <90 ml/Min./1,73 m2) oder eine mäßig eingeschränkte

Nierenfunktion (30 ml/Min./1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/Min./1,73 m2) die Pharmakokinetik von

Teclistamab nicht signifikant beeinflusst. Es liegen nur begrenzte Daten von Patienten mit starkeingeschränkter Nierenfunktion vor.

Es wurden keine formellen Studien zu TECVAYLI bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktiondurchgeführt.

Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analysen deuten darauf hin, dass eine leichteingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 × obere Normgrenze (ULN) und beliebige

Werte der Aspartataminotransferase (AST) oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN) die

Pharmakokinetik von Teclistamab nicht signifikant beeinflussen. Es liegen keine Daten von Patientenmit mäßig und stark eingeschränkter Leberfunktion vor.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung des kanzerogenen oder genotoxischen

Potenzials von Teclistamab durchgeführt.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Teclistamab aufdie Reproduktion und die fetale Entwicklung durchgeführt. In der 5-wöchigen Toxizitätsstudie mitwiederholter Anwendung bei Cynomolgus-Affen traten bei Dosen von bis zu 30 mg/kg/Woche (etwadem 22-Fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen, basierend auf der AUC-Exposition),die fünf Wochen lang intravenös angewendet wurden, keine nennenswerten Auswirkungen auf diemännlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane auf.

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Essigsäure 99 %

Polysorbat 20 (E 432)

Natriumacetat-Trihydrat

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche2 Jahre

Die vorbereiteten Spritzen sollen sofort angewendet werden. Wenn eine sofortige Anwendung nichtmöglich ist, soll die vorbereitete Spritze nicht länger als 20 Stunden bei 2 °C - 8 °C oder

Raumtemperatur (15 °C - 30 °C) gelagert werden. Bei Nichtgebrauch nach 20 Stunden entsorgen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

3 ml Injektionslösung in einer Typ-1-Durchstechflasche aus Glas mit Elastomerverschluss und

Aluminiumdichtung mit Flip-off-Kappe, die 30 mg Teclistamab (10 mg/ml) enthält.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

1,7 ml Injektionslösung in einer Typ-1-Durchstechflasche aus Glas mit Elastomerverschluss und

Aluminiumdichtung mit Flip-off-Kappe, die 153 mg Teclistamab (90 mg/ml) enthält.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Es ist sehr wichtig, dass die Vorbereitungs- und Anwendungsanweisungen in diesem Abschnitt genaubefolgt werden, um mögliche Dosierungsfehler der Durchstechflaschen mit TECVAYLI 10 mg/mlund TECVAYLI 90 mg/ml zu minimieren.

TECVAYLI darf nur durch subkutane Injektion angewendet werden. TECVAYLI darf nichtintravenös angewendet werden.

TECVAYLI soll von Ärzten mit entsprechend geschultem medizinischem Fachpersonal und mitgeeigneter medizinischer Ausrüstung angewendet werden, um schwere Reaktionen, einschließlich des

Zytokin-Freisetzungssyndroms, zu behandeln (siehe Abschnitt 4.4).

Die Durchstechflaschen mit TECVAYLI 10 mg/ml und TECVAYLI 90 mg/ml sind nur zumeinmaligen Gebrauch bestimmt.

Durchstechflaschen mit unterschiedlichen Konzentrationen von TECVAYLI sollen nicht kombiniertwerden, um die Erhaltungsdosis zu erreichen.

Bei der Vorbereitung und Anwendung von TECVAYLI ist eine aseptische Technik anzuwenden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Vorbereitung von TECVAYLI

- Überprüfen Sie bei jeder Injektion von TECVAYLI die verordnete Dosis. Um Fehler zuminimieren, verwenden Sie die folgenden Tabellen zur Vorbereitung der TECVAYLI Injektion.o Bestimmen Sie anhand von Tabelle 9 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die

Anzahl der benötigten Durchstechflaschen auf der Grundlage des tatsächlichen

Körpergewichts des Patienten für die Step-up Dosis 1 unter Verwendung der

Durchstechflasche TECVAYLI 10 mg/ml.

Tabelle 9: Injektionsvolumen von TECVAYLI (10 mg/ml) für die Step-up Dosis 1(0,06 mg/kg)

Körpergewicht Gesamtdosis Injektionsvolumen Anzahl der(kg) (mg) (ml) Durchstechflaschen(1 Durchstechflasche= 3 ml)35-39 2,2 0,22 140-44 2,5 0,25 145-49 2,8 0,28 150-59 3,3 0,33 1

Step-up Dosis 1 60-69 3,9 0,39 1(0,06 mg/kg) 70-79 4,5 0,45 180-89 5,1 0,51 190-99 5,7 0,57 1100-109 6,3 0,63 1110-119 6,9 0,69 1120-129 7,5 0,75 1130-139 8,1 0,81 1140-149 8,7 0,87 1150-160 9,3 0,93 1o Bestimmen Sie anhand von Tabelle 10 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die

Anzahl der benötigten Durchstechflaschen auf der Grundlage des tatsächlichen

Körpergewichts des Patienten für die Step-up Dosis 2 unter Verwendung der

Durchstechflasche TECVAYLI 10 mg/ml.

Tabelle 10: Injektionsvolumen von TECVAYLI (10 mg/ml) für die Step-up Dosis 2(0,3 mg/kg)

Körpergewicht Gesamtdosis Injektionsvolumen Anzahl der(kg) (mg) (ml) Durchstechflaschen(1 Durchstechflasche= 3 ml)35-39 11 1,1 140-44 13 1,3 145-49 14 1,4 150-59 16 1,6 1

Step-up Dosis 2 60-69 19 1,9 1(0,3 mg/kg) 70-79 22 2,2 180-89 25 2,5 190-99 28 2,8 1100-109 31 3,1 2110-119 34 3,4 2120-129 37 3,7 2130-139 40 4,0 2140-149 43 4,3 2150-160 47 4,7 2o Bestimmen Sie anhand von Tabelle 11 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die

Anzahl der benötigten Durchstechflaschen auf der Grundlage des tatsächlichen

Körpergewichts des Patienten für die Erhaltungsdosis unter Verwendung der

Durchstechflasche TECVAYLI 90 mg/ml.

Tabelle 11: Injektionsvolumen von TECVAYLI (90 mg/ml) für die Erhaltungsdosis(1,5 mg/kg)

Körpergewicht Gesamtdosis Injektionsvolumen Anzahl der(kg) (mg) (ml) Durchstechflaschen(1 Durchstechflasche= 1,7 ml)35-39 56 0,62 140-44 63 0,70 145-49 70 0,78 150-59 82 0,91 1

Erhaltungsdosis 60-69 99 1,1 1(1,5 mg/kg) 70-79 108 1,2 180-89 126 1,4 190-99 144 1,6 1100-109 153 1,7 1110-119 171 1,9 2120-129 189 2,1 2130-139 198 2,2 2140-149 216 2,4 2150-160 234 2,6 2

- Die entsprechende Durchstechflasche mit TECVAYLI aus der Kühlung (2 °C - 8 °C) nehmenund bei Bedarf mindestens 15 Minuten lang Raumtemperatur (15 °C - 30 °C) annehmen lassen.

Erwärmen Sie TECVAYLI nicht auf andere Art und Weise.

- Sobald Temperaturgleichheit erreicht ist, schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig füretwa 10 Sekunden, um den Inhalt zu mischen. Nicht schütteln.

- Ziehen Sie das erforderliche Injektionsvolumen von TECVAYLI mit einer Transferkanüle ausder/den Durchstechflasche(n) in eine entsprechend große Spritze auf.o Das einzelne Injektionsvolumen darf 2,0 ml nicht überschreiten. Teilen Sie Dosen, beidenen mehr als 2,0 ml benötigt werden, gleichmäßig auf mehrere Spritzen auf.

- TECVAYLI ist mit Injektionskanülen aus Edelstahl und Spritzenmaterial aus Polypropylen und

Polycarbonat kompatibel.

- Ersetzen Sie die Transferkanüle durch eine Injektionskanüle der entsprechenden Größe.

- Überprüfen Sie TECVAYLI vor der Anwendung visuell auf Partikel oder Verfärbung. Nichtverwenden, wenn die Lösung verfärbt oder trüb ist oder wenn Fremdpartikel vorhanden sind.o Die TECVAYLI Injektionslösung ist farblos bis hellgelb.

Anwendung von TECVAYLI

- Injizieren Sie die erforderliche Menge TECVAYLI in das Subkutangewebe am Bauch(bevorzugte Injektionsstelle). Alternativ kann TECVAYLI auch an anderen Stellen (z. B. am

Oberschenkel) in das Subkutangewebe injiziert werden. Wenn mehrere Injektionen erforderlichsind, sollen die TECVAYLI Injektionen in einem Abstand von mindestens 2 cm zueinandererfolgen.

- Injizieren Sie nicht in Tätowierungen oder Narben oder in Bereiche, in denen die Haut gerötet,gequetscht, empfindlich, verhärtet oder nicht intakt ist.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/22/1675/001 (10 mg/ml)

EU/1/22/1675/002 (90 mg/ml)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. August 2022

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. Juni 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.