Prospect TECFIDERA 120mg CAPSULE GASTROREZISTENTE
Indicat în: scleroză multiplă
Cale de administrare: orală
Substanța: dimetil fumarat (imunomodulator)
ATC: L04AX07 (Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Imunosupresoare | Alte imunosupresoare)
Evitați vaccinurile vii în timpul tratamentului, dacă sunt contraindicate.
Poate crește riscul de infecții.
Utilizați în alăptare doar la recomandarea medicului.
Utilizați în sarcină doar la recomandarea medicului.
Dimetil fumaratul este un medicament utilizat pentru tratamentul sclerozei multiple recidivante-remisive. Acesta acționează prin reducerea inflamației și protejarea celulelor nervoase împotriva stresului oxidativ.
Medicamentul este administrat oral, de obicei de două ori pe zi, conform indicațiilor medicului. Este important să se respecte doza recomandată pentru a minimiza riscul de efecte adverse.
Efectele adverse pot include bufeuri, greață, diaree, dureri abdominale sau scăderea numărului de limfocite. În cazuri rare, pot apărea reacții alergice severe sau leucoencefalopatie multifocală progresivă.
Dimetil fumaratul nu este recomandat pacienților cu hipersensibilitate la acest medicament sau cu infecții active severe.
Date generale despre TECFIDERA 120mg
- Substanța: dimetil fumarat
- Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2026
- Codul comercial: W65150001
- Concentrație: 120mg
- Forma farmaceutică: CAPSULE GASTROREZISTENTE
- Cantitate: 14
- Prezentare produs: cutie cu blist pvc/pe/pvdc-pvc aluminiu x14 caps gastrorez
- Tip produs: Original
- Preț: 358.69 RON
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Forme farmaceutice disponibile pentru dimetil fumarat
Concentrațiile disponibile pentru dimetil fumarat
- 120mg
- 240mg
- 30mg
Prospect TECFIDERA 120mg
Listele de compensare pentru TECFIDERA 120mg Biogen
Conținutul prospectului pentru medicamentul TECFIDERA 120mg CAPSULE GASTROREZISTENTE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tecfidera 240 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține dimetil fumarat 120 mg.
Tecfidera 240 mg capsule gastrorezistenteFiecare capsulă gastrorezistentă conține dimetil fumarat 240 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă
Tecfidera 120 mg capsule gastrorezistenteCapsule gastrorezistente de culoare verde și alb, de mărimea 0, având imprimat textul 'BG-12120 mg”, conținând microcomprimate.
Tecfidera 240 mg capsule gastrorezistenteCapsule gastrorezistente de culoare verde, de mărimea 0, având imprimat textul 'BG-12 240 mg”,conținând microcomprimate.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tecfidera este indicat pentru tratamentul pacienților adulți și adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste,cu scleroză multiplă forma recurent-remisivă (SMRR).
4.2 Doze şi mod de administrare
Inițierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentulsclerozei multiple.
DozeDoza inițială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza deîntreținere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisănumai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aștepte până laurmătoarea doză programată.
Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidențeihiperemiei faciale și a reacțiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluatăadministrarea dozei de întreținere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi.
Tecfidera trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). În cazul acelor pacienți care arputea prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacții adverse gastrointestinale, administrarea
Tecfidera împreună cu alimente ar putea îmbunătăți tolerabilitatea (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).
Grupe speciale de paciențiVârstnici
Studiile clinice efectuate cu Tecfidera au inclus un număr limitat de pacienți cu vârsta de 55 de ani șipeste și nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste, pentru a stabili dacărăspunsul acestora este diferit față de cel al pacienților mai tineri (vezi pct. 5.2). Având în vederemodul de acțiune al substanței active, teoretic, nu există motive pentru introducerea unor ajustări aledozei la vârstnici.
Insuficiență renală și hepaticăUtilizarea Tecfidera la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu a fost studiată. Conformstudiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Trebuie procedatcu precauție atunci când sunt tratați pacienți cu insuficiență renală severă sau insuficiență hepaticăseveră (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescențiDozele sunt aceleași la adulți și adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste.
Există date limitate la copiii cu vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani. Datele disponibile în prezent suntdescrise la pct. 4.8 și 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Siguranța și eficacitatea utilizării Tecfidera la copii cu vârsta sub 10 ani nu au fost stabilite. Nu suntdisponibile date.
Mod de administrareAdministrare orală.
Capsula trebuie înghițită întreagă. Capsula sau conținutul acesteia nu trebuie sfărâmate, divizate,dizolvate, supte sau mestecate, întrucât filmul enteric al microcomprimatelor previne efectele iritanteasupra tractului gastrointestinal.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) suspectată sau confirmată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Funcție renală
În cadrul studiilor clinice, la subiecții tratați cu dimetil fumarat s-au observat modificări ale testelor delaborator renale (vezi pct. 4.8). Nu se cunosc implicațiile clinice ale acestor modificări. Evaluărilefuncției renale (de exemplu, creatinina, azotul ureic în sânge și sumarul de urină) sunt recomandateînainte de începerea tratamentului, după 3 și 6 luni de tratament, ulterior la interval de 6 până la12 luni și când este indicat din punct de vedere clinic.
Funcție hepaticăÎn urma tratamentului cu dimetil fumarat poate să apară afectare hepatică indusă medicamentos,incluzând creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice (≥3 ori valoarea limitei superioare a valorilornormale [LSN]) și creșterea concentrațiilor bilirubinei totale (≥2 × LSN). Timpul până la debut poatefi de câteva zile, de câteva săptămâni sau mai lung. După întreruperea tratamentului a fost observatădispariția reacțiilor adverse. Evaluarea valorilor serice ale aminotransferazelor (de exemplu alaninaminotransferază [ALT], aspartat aminotransferază [AST]) și a concentrațiilor bilirubinei totale esterecomandată înainte de inițierea tratamentului și pe durata tratamentului, precum și când este indicatdin punct de vedere clinic.
LimfocitePacienții tratați cu Tecfidera pot dezvolta limfopenie (vezi pct. 4.8). Înainte de a iniția tratamentul cu
Tecfidera, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă, care să includă numărul de limfocite.
Dacă numărul de limfocite este mai redus decât valorile normale, trebuie efectuată o evaluarecompletă a tuturor cauzelor posibile, înainte de inițierea tratamentului. Dimetil fumaratul nu a foststudiat la pacienți cu scădere pre-existentă a numărului limfocitelor, fiind necesară adoptarea uneiatitudini precaute în cazul tratării acestor pacienți. Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienți culimfopenie severă (număr de limfocite <0,5 × 109/l).
După începerea tratamentului, la interval de 3 luni trebuie efectuată hemoleucograma completă,inclusiv numărul de limfocite.
La pacienții cu limfopenie se recomandă vigilență sporită din cauza riscului crescut de LMP, dupăcum urmează:
- Tratamentul trebuie oprit la pacienții cu limfopenie severă prelungită (număr de limfocite<0,5 × 109/l), care persistă mai mult de 6 luni.
- La pacienții cu reduceri moderate, susținute ale numărului absolut de limfocite, ≥0,5 × 109/l și<0,8 × 109/l, timp de mai mult de șase luni, raportul beneficiu/risc al tratamentului cu Tecfideratrebuie reevaluat.
- La pacienții cu număr de limfocite sub limita inferioară a valorilor normale (LNI), așa cum estedefinită de intervalul de referință al laboratorului local, se recomandă monitorizarea regulată anumărului absolut de limfocite. Trebuie luați în considerare factori suplimentari care ar puteaspori și mai mult riscul individual de LMP (vezi subpunctul despre LMP de mai jos).
Numărul limfocitelor trebuie urmărit până la revenirea la valorile normale (vezi pct. 5.1). Dupărecuperare și în lipsa unor opțiuni de tratament alternative, deciziile privind reluarea sau nu aadministrării Tecfidera după încetarea tratamentului trebuie să se bazeze pe raționamentul clinic.
Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM)Înainte de începerea tratamentului cu Tecfidera, trebuie să fie disponibil un examen IRM inițial dereferință (de obicei, într-un interval de 3 luni). Necesitatea unei scanări IRM ulterioare trebuieanalizată în conformitate cu recomandările naționale și locale. Imagistica prin RM poate fi consideratădrept parte integrantă din urmărirea mai atentă a pacienților pentru care riscul de LMP este considerata fi crescut. În cazul unei suspiciuni clinice de LMP, trebuie realizat imediat un IRM pentrudiagnostic.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)LMP a fost raportat la pacienți cărora li s-a administrat Tecfidera (vezi pct. 4.8). LMP este o infecțieoportunistă cauzată de virusul John-Cunningham (JCV), care poate fi letală sau poate cauzadizabilități severe.
Cazurile de LMP au apărut la administrarea de dimetil fumarat și de alte medicamente care conținfumarați în contextul limfopeniei (număr de limfocite sub LNI). Limfopenia moderată până la severăprelungită pare să crească riscul de LMP în cazul utilizării Tecfidera; cu toate acestea, riscul nu poatefi exclus la pacienții cu limfopenie ușoară.
Factorii suplimentari care pot contribui la un risc crescut de LMP în contextul limfopeniei sunt:
- durata tratamentului cu Tecfidera. Cazurile de LMP au apărut după aproximativ 1 până la 5 anide tratament, deși relația exactă cu durata tratamentului este necunoscută.
- scăderi majore ale numărului de celule T CD4+ și, în special, CD8 +, care sunt importantepentru apărarea imunologică (vezi pct. 4.8) și
- tratament imunosupresor sau imunomodulator anterior (vezi mai jos).
Medicii trebuie să își evalueze pacienții pentru a determina dacă simptomele indică o disfuncțieneurologică și, dacă da, dacă aceste simptome sunt sau nu tipice pentru SM sau pot sugera LMP.
La primul semn sau simptom care sugerează LMP, administrarea Tecfidera trebuie întreruptă șitrebuie efectuate evaluările diagnostice adecvate, inclusiv determinarea ADN-ului JCV în lichidulcefalorahidian (LCR) prin metodologia cantitativă a reacției în lanț a polimerazei (RLP). Simptomele
LMP pot fi similare cu un episod de recădere în cadrul sclerozei multiple. Simptomele tipice asociatecu LMP sunt diverse, progresează în decursul unor perioade de câteva zile până la săptămâni și includslăbiciune progresivă pe o parte a corpului sau nesiguranță la nivelul membrelor, tulburări ale vederiiși modificări ale gândirii, memoriei și orientării, care determină confuzie și modificări depersonalitate. Medicii trebuie să fie deosebit de atenți la simptomele care sugerează LMP și pe carepacientul este posibil să nu le observe. De asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să își informezepartenerul sau persoanele care le acordă îngrijiri despre tratamentul lor, deoarece aceștia pot observasimptome de care pacientul nu are cunoștință.
LMP poate apărea numai în prezența unei infecții cu JCV. Trebuie luat în considerare faptul căinfluența limfopeniei asupra testului pentru anticorpii anti-JCV nu a fost studiată la pacienții tratați cudimetil fumarat. De asemenea, trebuie reținut că un rezultat negativ la testul de determinare a titruluide anticorpi anti-JCV (în prezența unor valori normale ale limfocitelor) nu exclude posibilitatea uneiinfecții JCV ulterioare.
Dacă un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Tecfidera trebuie oprit definitiv.
Tratamentul anterior cu medicamente imunosupresoare sau imunomodulatoare
Nu a fost efectuat niciun studiu pentru evaluarea eficienței și siguranței tratamentului cu Tecfidera latrecerea pacienților de la alte terapii modificatoare de boală la tratamentul cu Tecfidera. Este posibilăcontribuția medicamentelor imunosupresoare administrate anterior la dezvoltarea LMP la paciențiitratați cu dimetil fumarat.
Cazurile de LMP au fost raportate la pacienții care au fost tratați anterior cu natalizumab, pentru care
LMP este un risc stabilit. Medicii trebuie să fie conștienți de faptul că, în cazurile de LMP care apardupă întreruperea recentă a tratamentului cu natalizumab, este posibil ca pacienții să nu aibălimfopenie.
În plus, majoritatea cazurilor confirmate de LMP în cazul terapiei cu Tecfidera au apărut la paciențiicu tratament imunomodulator anterior.
La trecerea pacienților de la alte terapii modificatoare de boală la tratamentul cu Tecfidera, timpul deînjumătățire și modul de acțiune al celuilalt medicament trebuie luate în considerare pentru evitareaunui efect cumulativ asupra sistemului imun și în același timp, pentru reducerea riscului de reactivarea SM. Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme complete înainte de începerea administrării de
Tecfidera și periodic în timpul tratamentului (vezi detaliile de mai sus despre testele de sânge/delaborator).
Insuficiența renală sau hepatică severă
Tecfidera nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă sau hepatică severă, prin urmare încazul tratării acestor pacienți trebuie adoptată o atitudine precaută (vezi pct. 4.2).
Boala gastrointestinală severă activăTecfidera nu a fost studiat la pacienți cu boală gastrointestinală severă activă, prin urmare în cazultratării acestor pacienți trebuie adoptată o atitudine precaută.
Hiperemia facială tranzitorieÎn studiile clinice, 34% dintre pacienții tratați cu Tecfidera au prezentat hiperemie facială tranzitorie.
La majoritatea pacienților care au prezintat hiperemie facială tranzitorie, aceasta a fost de severitateușoară sau moderată. Datele provenite din studiile desfășurate la voluntari sănătoși sugereazăprobabilitatea ca hiperemia facială tranzitorie asociată cu administrarea de dimetil fumarat să fiemediată de prostaglandine. O cură de tratament de scurtă durată cu acid acetilsalicilic 75 mg în formănon-gastrorezistentă poate fi benefică la pacienții cu hiperemie facială tranzitorie intolerabilă (vezipct. 4.5). În două studii desfășurate la voluntari sănătoși, incidența și severitatea hiperemiei facialetranzitorii au fost reduse pe durata tratamentului.
În studiile clinice, 3 pacienți dintr-un total de 2560 de pacienți tratați cu dimetil fumarat au prezentatsimptome grave de hiperemie facială tranzitorie, care au fost probabil reacții de hipersensibilitate sauanafilactoide. Aceste reacții adverse nu au prezentat risc vital, dar au necesitat spitalizare. Medicii careprescriu acest medicament și pacienții trebuie să fie atenți la această posibilitate, în cazul apariției unorreacții adverse severe de hiperemie facială tranzitorie (vezi pct. 4.2, 4.5 și 4.8).
Reacții anafilacticeDupă punerea pe piață a medicamentului au fost raportate cazuri de anafilaxie/reacție anafilactoidădupă administrarea de Tecfidera (vezi pct. 4.8). Simptomele pot include dispnee, hipoxie, hipotensiunearterială, angioedem, erupție cutanată tranzitorie sau urticarie. Mecanismul anafilaxiei induse dedimetil fumarat este necunoscut. Aceste reacții apar, în general, după prima doză, dar pot apărea, deasemenea, oricând în timpul tratamentului, pot fi grave și pot pune în pericol viața. Pacienților trebuiesă li se recomande să întrerupă administrarea Tecfidera și să solicite asistență medicală imediată dacămanifestă semne sau simptome ale anafilaxiei. Tratamentul nu trebuie reluat (vezi pct. 4.8).
InfecțiiÎn studiile clinice de fază 3 controlate cu placebo, incidența infecțiilor (60% față de 58%) și ainfecțiilor grave (2% față de 2%) a fost similară la pacienții tratați cu Tecfidera, respectiv la paciențiila care s-a administrat placebo. Cu toate acestea, din cauza proprietăților imunomodulatoare ale
Tecfidera (vezi pct. 5.1), dacă un pacient dezvoltă o infecție gravă, trebuie luată în consideraresuspendarea tratamentului cu Tecfidera, iar înainte de reluarea tratamentului trebuie să se facă oreevaluare a beneficiilor și riscurilor. Pacienții tratați cu Tecfidera trebuie instruiți să raportezemedicului simptomele de infecție. Pacienții cu infecții grave nu trebuie să înceapă tratamentul cu
Tecfidera decât după remiterea infecției/infecțiilor.
Nu a fost observată o creștere a incidenței infecțiilor grave la pacienții având numărul limfocitelor<0,8 × 109/l sau <0,5 × 109/l (vezi pct. 4.8). Dacă terapia este continuată în prezența limfopenieimoderate până la severe prelungite, nu poate fi exclus riscul unei infecții oportuniste, inclusiv al LMP(vezi pct. 4.4, subsecțiunea despre LMP).
Infecții cu herpes zosterA fost raportate cazuri de herpes zoster asociate cu administrarea Tecfidera (vezi pct. 4.8). Majoritateacazurilor au fost non-grave; cu toate acestea, au fost raportate și cazuri grave, inclusiv herpes zosterdiseminat, herpes zoster oftalmic, herpes zoster auricular, infecție neurologică cu herpes zoster,meningoencefalită cu herpes zoster și meningomielită cu herpes zoster. Aceste reacții adverse potapărea în orice moment al tratamentului. Pacienții tratați trebuie monitorizați pentru semne șisimptome de herpes zoster, mai ales dacă este raportată limfocitopenie concomitentă. Dacă apareherpes zoster, trebuie administrat un tratament adecvat pentru herpes zoster. Trebuie luată înconsiderare suspendarea tratamentului cu Tecfidera la pacienții cu infecții grave, până la rezolvareainfecției (vezi pct. 4.8).
Inițierea tratamentuluiTratamentul trebuie inițiat treptat, pentru a se reduce apariția hiperemiei faciale și a reacțiilor adversegastrointestinale (vezi pct. 4.2).
Sindrom FanconiAu fost raportate cazuri de sindrom Fanconi cu un medicament care conține dimetil fumarat înasociere cu alți esteri ai acidului fumaric. Diagnosticul precoce al sindromului Fanconi și întrerupereatratamentului cu dimetil fumarat sunt importante pentru prevenirea apariției insuficienței renale și aosteomalaciei, deoarece sindromul este, de obicei, reversibil. Cele mai importante semne sunt:proteinurie, glucozurie (cu valori normale ale glicemiei), hiperaminoacidurie și fosfaturie (posibilconcomitent cu hipofosfatemie). Progresia poate implica simptome precum poliuria, polidipsia șislăbiciunea musculară proximală. În cazuri rare pot apărea osteomalacie hipofosfatemică cu dureriosoase nelocalizate, fosfatază alcalină crescută în ser și fracturi de stres. Este important de menționatcă sindromul Fanconi poate apărea fără valori crescute ale creatininei sau rată de filtrare glomerularăscăzută. În caz de simptome neclare, sindromul Fanconi trebuie luat în considerare și trebuie efectuateexaminări adecvate.
ExcipiențiAcest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic 'nu conținesodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Terapii antineoplazice, imunosupresoare sau cu corticosteroizi
Tecfidera nu a fost studiat în administrare concomitentă cu medicamente anti-neoplazice șiimunosupresoare, prin urmare în cazul administrării concomitente trebuie adoptată o atitudineprecaută. În mai multe studii privind scleroza multiplă, tratamentul concomitent al recăderilor cu ocură scurtă de corticoizi administrați intravenos nu a fost asociat cu o creștere relevantă clinic aincidenței infecțiilor.
VaccinuriÎn timpul tratamentului cu Tecfidera poate fi luată în considerare administrarea concomitentă avaccinurilor inactivate, în conformitate cu schemele de vaccinare la nivel național. Într-un studiu cliniccare a inclus în total 71 de pacienți cu SMRR, pacienții tratați cu Tecfidera 240 mg de două ori pe zitimp de cel puțin 6 luni (n=38) sau cu interferon non-polietilenglicat timp de cel puțin 3 luni (n=33) auprezentat un răspuns imun comparabil (definit ca o creștere de ≥2 ori de la titrul de anticorpi pre-vaccinare la cel post-vaccinare) la anatoxina tetanică (antigen de rapel) și la un vaccin meningococicpolizaharidic C conjugat (neoantigen), în timp ce răspunsul imun la diferitele serotipuri ale unuivaccin pneumococic polizaharidic cu 23 de valențe neconjugat (antigen T-independent) a variat înambele grupuri de tratament. Un răspuns imun pozitiv, definit drept o creștere de ≥4 ori a titrului deanticorpi la cele trei vaccinuri, a fost obținut de un număr mai mic de subiecți în ambele grupuri detratament. Au fost observate mici diferențe numerice în răspunsul la anatoxina tetanică și lapolizaharida pneumococică serotip 3, în favoarea interferonului non-polietilenglicat.
Nu sunt disponibile date clinice cu privire la eficacitatea și siguranța vaccinurilor cu microorganismevii atenuate la pacienții care utilizează Tecfidera. Vaccinurile cu microorganisme vii pot prezenta unrisc crescut de infecție clinică și nu trebuie administrate la pacienții tratați cu Tecfidera decât în cazuriexcepționale, în care se consideră că acest risc potențial este depășit de riscul pe care îl reprezintă lipsavaccinării pentru persoana respectivă.
Alți derivați ai acidului fumaric
În cursul tratamentului cu Tecfidera, trebuie evitată utilizarea simultană a altor derivați de acidfumaric (cu administrare topică sau sistemică).
La om, dimetil fumaratul este metabolizat în proporție mare de către esteraze înainte de a ajunge încirculația sistemică, metabolizarea ulterioară având loc prin ciclul acidului tricarboxilic, fărăimplicarea sistemului citocromului P450 (CYP). Nu au fost identificate riscuri potențiale date deinteracțiuni în urma desfășurării studiilor in vitro de inhibare sau inducere a CYP, a unui studiu cu p-glicoproteină sau a studiilor privind legarea pe proteine a dimetil fumarat și monometil fumarat(metabolitul principal al dimetil fumarat).
Efecte ale altor substanțe asupra dimetilului fumarat
Interferonul beta-1a cu administrare intramusculară și glatiramerul acetat, medicamente frecventutilizate la pacienții cu scleroză multiplă, au fost testate clinic din punct de vedere al interacțiunilor cudimetil fumarat și s-a constatat că nu modifică profilul farmacocinetic al dimetil fumarat.
Datele provenite din studiile clinice desfășurate la voluntari sănătoși sugerează probabilitatea cahiperemia facială tranzitorie asociată cu administrarea Tecfidera să fie mediată de prostaglandine. Îndouă studii desfășurate la voluntari sănătoși, administrarea a 325 mg (sau echivalent) de acidacetilsalicilic în formă non-gastrorezistentă, cu 30 minute înainte de administrarea Tecfidera, pe durataa 4 zile și, respectiv, 4 săptămâni de tratament, nu a modificat profilul farmacocinetic al Tecfidera.
Înainte de administrarea concomitentă cu Tecfidera la pacienți cu SMRR, trebuie luate în considerareriscurile potențiale asociate tratamentului cu acid acetilsalicilic. Utilizarea continuă pe termen lung(>4 săptămâni) a acidului acetilsalicilic nu a fost studiată (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Tratamentul concomitent cu medicamente nefrotoxice (de exemplu aminoglicozide, diuretice,antiinflamatoare nesteroidiene sau litiu) poate crește potențialul de apariție a reacțiilor adverse renale(de exemplu proteinurie, vezi pct. 4.8) la pacienții tratați cu Tecfidera (vezi pct. 4.4, Teste sanguine/delaborator).
Consumul de alcool etilic în cantități moderate nu afectează expunerea la dimetil fumarat și nu a fostasociat cu o creștere a reacțiilor adverse. Consumul unor cantități mari de băuturi alcoolice tari (peste30% alcool în procente de volum) trebuie evitat în intervalul de o oră după administrarea Tecfidera,întrucât alcoolul etilic poate crește frecvența reacțiilor adverse gastrointestinale.
Efecte ale dimetilului fumarat asupra altor substanțe
Studiile in vitro de inducere a CYP nu au demonstrat existența unei interacțiuni între Tecfidera șicontraceptivele orale. În cadrul unui studiu in vivo, administrarea concomitentă de Tecfidera cu uncontraceptiv oral combinat (norgestimat și etinilestradiol) nu a generat nicio modificare relevantă aexpunerii la contraceptivul oral. Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu contraceptive oralecare conțin alți progestogeni; cu toate acestea, nu este de așteptat un efect al Tecfidera asupraexpunerii la acestea.
Copii și adolescențiAu fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Datele privind femeile gravide sunt disponibile într-o cantitate moderată (între 300 și 00 derezultate privind sarcina), și au fost obținute pe baza unui registru de sarcină și a raportărilor spontanece au avut loc ulterior punerii pe piață. În registrul de sarcină cu privire la Tecfidera, au fostdocumentate 289 de rezultate privind sarcina colectate prospectiv de la pacientele cu SM care fuseserăexpuse la dimetil fumarat. Durata mediană a expunerii la dimetil fumarat a fost de 4,6 săptămânigestaționale, cu o expunere limitată după a șasea săptămână de sarcină (44 de rezultate privindsarcina). Expunerea la dimetil fumarat în timpul unei sarcini aflate într-un stadiu atât de incipient nu aindicat nici un efect malformativ sau toxicitate feto/neo-natală, comparativ cu populația generală.
Riscul unei expuneri mai lungi la dimetil fumarat sau al expunerii în etapele ulterioare ale sarcinii nueste cunoscut.
Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsurăde precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Tecfidera în timpul sarcinii. Tecfidera nu trebuieutilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar și dacă se consideră că beneficiul potențialjustifică riscul potențial pentru făt.
AlăptareaNu se cunoaște dacă dimetil fumarat/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poateexclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de aîntrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Tecfidera, având în vedere beneficiul alăptării pentrucopil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
FertilitateaNu există date privind efectele dimetil fumarat asupra fertilității la om. Datele provenite din studiilepreclinice nu sugerează faptul că dimetil fumarat ar fi asociat cu un risc crescut de scădere a fertilității(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tecfidera nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehiculesau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacții adverse au fost hiperemia facială tranzitorie (35%) și reacțiilegastrointestinale (de exemplu diaree (14%), greață (12%), durere abdominală (10%), durere în etajulabdominal superior (10%)). Hiperemia facială tranzitorie și reacțiile gastrointestinale au tendința de aapărea în perioada de început a tratamentului (în principal în prima lună) și, la pacienții care prezintăhiperemie facială tranzitorie și reacții gastrointestinale, aceste reacții pot continua să apară intermitentpe toată durata tratamentului cu Tecfidera. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate care au dus laîntreruperea tratamentului au fost hiperemia facială tranzitorie (3%) și reacțiile gastrointestinale (4%).
În cadrul studiilor clinice de fază 2 și 3 controlate cu placebo și necontrolate, un total de2513 de pacienți au utilizat Tecfidera pe perioade de până la 12 ani, cu o expunere globală echivalentăde 11318 persoane-ani. În total, 1169 de pacienți au utilizat tratament cu Tecfidera timp de cel puțin5 ani și 426 de pacienți au utilizat tratament cu Tecfidera timp de cel puțin 10 ani. Aspectele constatateîn cadrul studiilor clinice necontrolate sunt concordante cu cele constatate în cadrul studiilor clinicecontrolate cu placebo.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabelReacțiile adverse apărute în studiile clinice, studiile privind siguranța post-autorizare și raportărilespontane sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Reacțiile adverse sunt prezentate folosind termenii agreați MedDRA și clasificarea MedDRA peaparate, sisteme și organe. Incidența reacțiilor adverse prezentate mai jos este exprimată conformurmătoarelor categorii:
- Foarte frecvente (≥1/10)
- Frecvente (≥1/100 și <1/10)
- Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100)
- Rare (≥1/10000 și <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000)
- Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Clasificarea MedDRA peaparate, sisteme și organe Reacție adversă Categorie de frecvență
Infecții și infestări Gastroenterită Frecvente
Leucoencefalopatie multifocalăprogresivă (LMP) Cu frecvență necunoscută
Herpes zoster Cu frecvență necunoscută
Tulburări hematologice și Limfopenie Frecventelimfatice Leucopenie Frecvente
Trombocitopenie Mai puțin frecvente
Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate Mai puțin frecventeimunitar Anafilaxie Cu frecvență necunoscută
Dispnee Cu frecvență necunoscută
Hipoxie Cu frecvență necunoscută
Hipotensiune arterială Cu frecvență necunoscută
Angioedem Cu frecvență necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos Senzație de arsură Frecvente
Tulburări vasculare Hiperemie facială tranzitorie Foarte frecvente
Bufeuri Frecvente
Tulburări respiratorii, toraciceși mediastinale Rinoree Cu frecvență necunoscută
Tulburări gastro-intestinale Diaree Foarte frecvente
Greață Foarte frecvente
Durere în etajul abdominal superior Foarte frecvente
Durere abdominală Foarte frecvente
Vărsături Frecvente
Dispepsie Frecvente
Gastrită Frecvente
Tulburări gastrointestinale Frecvente
Tulburări hepatobiliare Creștere a valorii serice a aspartat-aminotransferazei Frecvente
Creștere a valorii serice a alanin-aminotransferazei Frecvente
Afecțiune hepatică indusămedicamentos Rare
Afecțiuni cutanate și ale Erupții cutanate tranzitorii Frecventețesutului subcutanat Eritem Frecvente
Alopecie Frecvente
Tulburări renale și ale căilorurinare Proteinurie Frecvente
Tulburări generale și la nivelullocului de administrare Senzație de căldură Frecvente
Investigații diagnostice Nivel detectabil al cetonelor în urină Foarte frecvente
Albumină prezentă în urină Frecvente
Scădere a numărului celulelor albesanguine Frecvente
Descrierea reacțiilor adverse selectateHiperemie facială tranzitorie
În cadrul studiilor controlate cu placebo, incidența hiperemiei faciale tranzitorii (34% față de 4%) și abufeurilor (7% față de 2%) a fost crescută la pacienții tratați cu Tecfidera, comparativ cu cei la care s-aadministrat placebo. Hiperemia facială tranzitorie este adeseori descrisă ca hiperemie sau bufeuri, darpoate include și alte reacții (de exemplu senzație de căldură, înroșire, prurit și senzație de arsură).
Hiperemia facială tranzitorie are tendința de a apărea în perioada de început a tratamentului (înprincipal în prima lună) și, la pacienții care prezintă hiperemie facială tranzitorie, aceste reacții potcontinua să apară intermitent pe toată durata tratamentului cu Tecfidera. La pacienții care prezintăhiperemie facială tranzitorie, majoritatea acestor reacții a fost de severitate ușoară sau moderată. Pertotal, 3% dintre pacienții tratați cu Tecfidera au întrerupt tratamentul din cauza hiperemiei facialetranzitorii. Manifestări de hiperemie facială tranzitorie gravă, care pot fi caracterizate prin eritemgeneralizat, erupții cutanate și/sau prurit, au fost observate la mai puțin de 1% dintre pacienții tratațicu Tecfidera (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.5).
Reacții adverse gastrointestinaleIncidența reacțiilor adverse gastrointestinale (de exemplu diaree [14% față de 10%], greață [12% fațăde 9%], durere în etajul abdominal superior [10% față de 6%], durere abdominală [9% față de 4%],vărsături [8% față de 5%] și dispepsie [5% față de 3%]) a fost crescută la pacienții tratați cu Tecfidera,comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Reacțiile adverse gastrointestinale au tendința de aapărea în perioada de început a tratamentului (în principal în prima lună) și, la pacienții care prezintăreacții gastrointestinale, aceste reacții pot continua să apară intermitent pe toată durata tratamentuluicu Tecfidera. La majoritatea pacienților care au prezentat reacții gastrointestinale, acestea au fost deseveritate ușoară sau moderată. Patru procente (4%) dintre pacienții tratați cu Tecfidera au întrerupttratamentul din cauza reacțiilor adverse gastrointestinale. Reacții gastrointestinale grave, incluzândgastroenterită și gastrită, au fost observate la 1% dintre pacienții tratați cu Tecfidera (vezi pct. 4.2).
Funcție hepaticăPe baza datelor provenite din studiile controlate cu placebo, majoritatea pacienților care au prezentatcreșteri au avut valori ale transaminazelor hepatice <3 ori LSN. Incidența mărită a cazurilor decreștere a transaminazelor hepatice la pacienții tratați cu Tecfidera, comparativ cu placebo, a fostobservată în principal în primele 6 luni de tratament. Creșteri ale valorilor serice ale alaninaminotransferazei și aspartat aminotransferazei cu ≥3 ori valoarea LSN au fost observate la 5%,respectiv 2% dintre pacienții la care s-a administrat placebo și la 6%, respectiv 2% dintre paciențiitratați cu Tecfidera. Întreruperile tratamentului din cauza creșterii valorilor serice ale transaminazelorhepatice au fost <1% și au fost similare la pacienții tratați cu Tecfidera și cei la care s-a administratplacebo. În cadrul studiilor controlate cu placebo nu au fost observate creșteri ale valorilor serice aletransaminazelor ≥3 ori valoarea LSN concomitent cu creșteri ale bilirubinei totale >2 ori valoarea
LSN.
În experiența de după punerea pe piață, în urma administrării Tecfidera au fost raportate creșteri alevalorilor enzimelor hepatice și cazuri de afecțiune hepatică indusă medicamentos (creșteri ale valorilorserice ale transaminazelor ≥3 ori valoarea LSN concomitent cu creșteri ale bilirubinei totale >2 orivaloarea LSN), care au dispărut la întreruperea tratamentului.
LimfopenieÎn studiile controlate cu placebo, majoritatea pacienților (>98%) au avut valori normale alelimfocitelor înainte de inițierea tratamentului. În urma inițierii tratamentului cu Tecfidera, numărulmediu al limfocitelor a scăzut în primul an, apoi s-a stabilizat. În medie, scăderea numărului delimfocite a fost de aproximativ 30% față de valoarea de la momentul inițial. Valoarea medie și ceamediană a numărului de limfocite au rămas în limite normale. Situații în care numărul de limfocite afost <0,5 × 109/l au fost observate la <1% dintre pacienții la care s-a administrat placebo și la 6%dintre pacienții tratați cu Tecfidera. Un nivel al numărului de limfocite <0,2 × 109/l a fost observat la 1pacient tratat cu Tecfidera și la niciunul dintre pacienții la care s-a administrat placebo.
În studiile clinice (atât controlate, cât și necontrolate), 41% dintre pacienții tratați cu Tecfidera au avutlimfopenie (definită în aceste studii ca <0,91 × 109/l). Limfopenie ușoară (număr ≥0,8 × 109/l și<0,91 × 109/l) a fost observată la 28% dintre pacienți; limfopenie moderată (număr ≥0,5 × 109/l și<0,8 × 109/l) persistentă timp de cel puțin șase luni a fost observată la 11% dintre pacienți; limfopenieseveră (număr <0,5 × 109/l) persistentă timp de cel puțin șase luni a fost observată la 2% dintrepacienți. În grupul cu limfopenie severă, în majoritatea cazurilor, numărul de limfocite a rămas<0,5 × 109/l în cazul continuării tratamentului.
În plus, într-un studiu necontrolat, prospectiv, după punerea pe piață, în săptămâna 48 de tratament cu
Tecfidera (n=185), numărul de celule T CD4+ a fost moderat (între ≥0,2 × 109/l și <0,4 × 109/l) sausever redus (<0,2 × 109/l) la până la 37% sau, respectiv, 6% dintre pacienți, în timp ce numărul decelule T CD8 + a fost mai frecvent redus, cu până la 59% dintre pacienți cu valori <0,2 × 109/l și 25%dintre pacienți la valori <0,1 × 109/l. În cadrul studiilor clinice controlate și necontrolate, pacienții careau întrerupt tratamentul cu Tecfidera cu număr de limfocite sub limita LIN au fost monitorizați în ceeace privește recuperarea numărului de limfocite la LIN (vezi pct. 5.1).
Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP)În cazul administrării Tecfidera au fost raportate cazuri de infecții cu virusul John Cunningham (JCV)care cauzează LMP (vezi pct. 4.4). LMP poate fi letală sau poate cauza dizabilități severe. Într-unuldintre studiile clinice, 1 pacient tratat cu Tecfidera a dezvoltat LMP în contextul limfopeniei severeprelungite (număr de limfocite predominant <0,5 × 109/l timp de 3,5 ani), cu rezultat letal. Dupăpunerea pe piață, LMP a apărut și în prezența limfopeniei moderate și ușoare (>0,5 × 109/l până la<LNI, așa cum este definită de intervalul de referință al laboratorului local).
În mai multe cazuri de LMP cu determinarea subseturilor de celule T la momentul diagnosticării LMP,numărul de celule T CD8+ a fost găsit scăzut la <0,1 × 109/l, în timp ce reducerile numărului decelule T CD4+ au fost variabile (de la <0,05 la 0,5 × 109/l) și corelate mai mult cu severitatea generalăa limfopeniei (de la <0,5 × 109/l la <LNI). În consecință, raportul CD4+/CD8+ a fost crescut la aceștipacienți.
Limfopenia moderată până la severă prelungită pare să crească riscul de LMP în cazul administrării
Tecfidera. Cu toate acestea, LMP a apărut și la pacienți cu limfopenie ușoară. În plus, după punerea pepiață, majoritatea cazurilor de LMP a apărut la pacienți >50 de ani.
Infecții cu herpes zosterAu fost raportate infecții cu herpes zoster în asociere cu Tecfidera. În studiul de extensie, pe termenlung, în care 1736 de pacienți cu scleroză multiplă au fost tratați , aproximativ 5% au prezentat unulsau mai multe evenimente de herpes zoster, dintre care 42% au fost ușoare, 55% au fost moderate și3% au fost severe. Timpul până la debut de la prima doză de Tecfidera a variat între aproximativ3 luni și 10 ani. Patru pacienți au manifestat evenimente grave, dintre care toate s-au rezolvat.
Majoritatea subiecților, inclusiv cei care au prezentat o infecție gravă cu herpes zoster a avut un numărde limfocite peste limita inferioară a valorilor normale. La majoritatea subiecților cu un număr delimfocite sub LNI, limfopenia a fost evaluată ca fiind moderată sau severă. După punerea pe piață,majoritatea cazurilor de infecție cu herpes zoster nu au fost grave și au fost rezolvate cu tratament.
Sunt disponibile date limitate cu privire la numărul absolut de limfocite (NAL) la pacienți cu infecțiecu herpes zoster după punerea pe piață. Cu toate acestea, atunci când a fost raportat, majoritateapacienților au prezentat limfopenie moderată (de la <0,8 × 109/l până la 0,5 × 109/l) sau severă (de la<0,5 × 109/l până la 0,2 × 109/l) (vezi pct. 4.4).
Valori anormale ale testelor de laboratorÎn studiile controlate față de placebo, incidența detectării cetonelor în urină (1+ sau mai mare) a fostmai mare la pacienții tratați cu Tecfidera (45%) decât la cei la care s-a administrat placebo (10%). Nuau fost observate consecințe clinice nedorite în cadrul studiilor clinice.
Valorile 1,25-dihidroxivitaminei D au scăzut la pacienții tratați cu Tecfidera față de cei la care s-aadministrat placebo (valoarea mediană a procentului de scădere de la momentul inițial la 2 ani a fostde 25% față de 15%, respectiv), iar valorile concentrațiilor hormonului paratiroidian (PTH) au crescutla pacienții tratați cu Tecfidera, față de cei la care s-a administrat placebo (valoarea mediană aprocentului de creștere de la momentul inițial la 2 ani a fost de 29%, față de 15%). Valorile mediipentru ambii parametri au rămas în limite normale.
A fost observată o creștere tranzitorie a numărului mediu de eozinofile în primele 2 luni de tratament.
Copii și adolescențiÎn cadrul unui studiu randomizat, deschis, controlat activ, cu durata de 96 săptămâni, copiii șiadolescenții cu SMRR (n=7 cu vârste cuprinse între 10 și sub 13 ani și n=71 cu vârste cuprinse între13 și sub 18 ani) au fost tratați cu 120 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, apoi 240 mg de două ori pezi pentru restul perioadei de tratament. Profilul de siguranță la copii și adolescenți a fost similar celuiobservat anterior la pacienții adulți.
Protocolul studiului clinic la copii și adolescenți a fost diferit de cel al studiilor clinice controlate cuplacebo la adulți. Prin urmare, nu poate fi exclusă influența conceperii studiului clinic asupradiferențelor numerice privind evenimentele adverse dintre copii și adolescenți și populația adultă.
Tulburările gastro-intestinale, precum și tulburările respiratorii, toracice și mediastinale și evenimenteleadverse de cefalee și dismenoree au fost raportate mai frecvent (≥10%) la copii și adolescenți decât lapopulația adultă. Aceste evenimente adverse au fost raportate în următoarele procente la copii șiadolescenți:
- A fost raportată cefalee la 28% dintre pacienții tratați cu Tecfidera, față de 36% dintre paciențiitratați cu interferon beta-1a.
- Au fost raportate tulburări gastrointestinale la 74% dintre pacienții tratați cu Tecfidera, față de31% dintre pacienții tratați cu interferon beta-1a. Dintre acestea, durerea abdominală și vărsăturileau fost cel mai frecvent raportate la Tecfidera.
- Au fost raportate tulburări respiratorii, toracice și mediastinale la 32% dintre pacienții tratați cu
Tecfidera, față de 11% dintre pacienții tratați cu interferon beta-1a. Dintre acestea, durereaorofaringiană și tusea au fost cel mai frecvent raportate la Tecfidera.
- A fost raportată dismenoree la 17% dintre pacienții tratați cu Tecfidera, față de 7% dintre paciențiitratați cu interferon beta-1a.
În cadrul unui studiu necontrolat, deschis, de mici dimensiuni, cu durata de 24 săptămâni, efectuat laadolescenți cu SMRR și vârste cuprinse între 13 și 17 ani (120 mg de două ori pe zi timp de 7 zile,apoi 240 mg de două ori pe zi pentru restul perioadei de tratament; n=22), urmat de un studiu deextensie de 96 săptămâni (240 mg de două ori pe zi; n=20), profilul de siguranță a fost similar celuiobservat la pacienții adulți.
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinațional de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj cu Tecfidera. Simptomele descrise în aceste cazuri au fostconcordante cu profilul de siguranță cunoscut pentru Tecfidera. Nu se cunosc intervenții terapeuticecare ar putea accelera eliminarea Tecfidera, nici nu există un antidot cunoscut. În caz de supradozaj, serecomandă să fie inițiat tratament simptomatic de susținere, după cum este clinic indicat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX07
Mecanism de acțiuneMecanismul prin care dimetil fumarat exercită efecte terapeutice în scleroza multiplă nu este pe deplinînțeles. Studiile preclinice indică faptul că răspunsurile farmacodinamice ale dimetil fumarat par să fiemediate, în principal, prin activarea căii transcripționale a factorului de tip nuclear 2 (derivateritroidal 2) (Nrf2). S-a constatat că dimetil fumarat este un regulator în sens crescător al genelorantioxidante Nrf2-dependente la pacienți (de exemplu NAD(P)H dehidrogenaza, chinona 1; [NQO1]).
Efecte farmacodinamiceEfecte asupra sistemului imunitar
În cadrul studiilor preclinice și clinice, dimetil fumarat a demonstrat proprietăți anti-inflamatorii șiimunomodulatoare. În modelele preclinice, dimetil fumarat și monometil fumarat, principalul metabolital dimetil fumarat, au redus semnificativ activarea celulelor imune și eliberarea consecutivă a citokinelorpro-inflamatorii, ca răspuns la stimuli inflamatori. În studiile clinice la pacienții cu psoriazis, dimetilfumarat a afectat fenotipul limfocitar printr-o diminuare a profilului pro-inflamator al citokinelor (TH1,
TH17) și a favorizat producerea factorului anti-inflamator (TH2). Dimetil fumarat a demonstrat oactivitate terapeutică pe multiple modele de leziuni inflamatorii și neuroinflamatorii. În studiile de fază 3efectuate la pacienți cu SM (DEFINE, CONFIRM și ENDORSE), valoarea medie a numărului delimfocite a scăzut în primul an, în medie, cu aproximativ 30% față de valoarea de la momentul inițial,ulterior stabilizându-se. În aceste studii, pacienții care au întrerupt tratamentul, cu un număr de limfocitesub limita inferioară a valorilor normale (LIN,0,9 × 109/l), au fost monitorizați în ceea ce priveșterecuperarea numărului de limfocite la LIN.
Figura 1 arată proporția de pacienți estimați a atinge LIN pe baza metodei Kaplan-Meier, fărălimfopenie severă prelungită. Valoarea de bază de recuperare (VBR) a fost definită drept ultimavaloare a NAL în timpul terapiei, înainte de întreruperea tratamentului. Proporția estimată de paciențicare se recuperează la LIN (NAL ≥0,9 x 109/l) în săptămâna 12 și 24 cu limfopenie ușoară, moderatăsau severă la VBR este prezentată în Tabelul 1, Tabelul 2 și Tabelul 3 cu intervalele de încredere 95%corespunzătoare. Eroarea standard a estimatorului Kaplan-Meier privind funcția de supraviețuire estecalculată folosind formula Greenwood.
Figura 1: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți cu recuperare la ≥910 celule/mm3(0,9 × 109/l) LIN față de valoarea de bază de recuperare (VBR)
Notă: 500 celule/mm3, 800 celule/mm3, 910 celule/mm3 corespund la 0,5 × 109/l, 0,8 × 109/l și,respectiv, 0,9 × 109/l.
Tabelul 1: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți care se estimează să atingă LIN,limfopenie ușoară la valoarea de bază de recuperare (VBR), excluzând pacienții cu limfopenieseveră prelungită
Numărul de pacienți cu limfopenie Momentul inițial Săptămâna 12 Săptămâna 24ușoarăa aflați la risc N=86 N=12 N=4
Proporția care atinge LIN (IÎ 95%) 0,8,90(0,71, 0,89) (0,81, 0,96)a Pacienții cu NAL <0,9 × 109/l și ≥0,8 × 109/l la VBR, excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită.
Tabelul 2: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți care se estimează să atingă LIN,limfopenie moderată la valoarea de bază de recuperare (VBR), excluzând pacienții culimfopenie severă prelungită
Numărul de pacienți cu limfopenie Momentul inițial Săptămâna 12 Săptămâna 24moderatăa aflați la risc N=124 N=33 N=17
Proporția care atinge LIN (IÎ 95%) 0,57 0,70(0,46, 0,67) (0,60, 0,80)a Pacienții cu NAL <0,8 × 109/l și ≥0,5 × 109/l la VBR, excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită.
Tabelul 3: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți care se estimează să atingă LIN,limfopenie severă la valoarea de bază de recuperare (VBR), excluzând pacienții cu limfopenieseveră prelungită
Numărul de pacienți cu limfopenie severăa Momentul Săptămâna 12 Săptămâna 24aflați la risc inițial N=6 N=4
N=18
Proporția care atinge LIN (IÎ 95%) 0,43 0,62(0,20, 0,75) (0,35, 0,88)a Pacienții cu NAL <0,5 × 109/l la VBR, excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită.
Eficacitate și siguranță clinicăAu fost efectuate două studii randomizate, controlate cu placebo, desfășurate în regim dublu-orb, cudurata de 2 ani (studiul DEFINE cu 1234 pacienți și studiul CONFIRM cu 1417 pacienți), la paciențicu SMRR. Pacienții cu forme progresive de SM nu au fost incluși în aceste studii.
Eficacitatea (vezi Tabelul 4) și siguranța au fost demonstrate la pacienți având scoruri cuprinse între 0și 5 (inclusiv) pe Scala Extinsă a Stării de Incapacitate (Expanded Disability Status Scale, EDSS), careau prezentat cel puțin 1 recădere în anul dinaintea momentului randomizării sau în intervalul de6 săptămâni înainte de randomizare au fost supuși unei examinări cerebrale prin IRM ce a indicatprezența a cel puțin unei leziuni cu acumulare de gadoliniu (Gd+). Studiul CONFIRM a avut uncomparator de referință, reprezentat de glatiramer acetat, utilizat în regim orb pentru evaluator (adică,medicul din studiu/investigatorul care evaluează răspunsul la tratamentul de studiu a lucrat în regimorb).
În DEFINE, pacienții au prezentat următoarele valori mediane la momentul inițial: vârsta 39 de ani,durata bolii 7,0 ani, scorul EDSS 2,0. În plus, 16% dintre pacienți au avut un scor EDSS >3,5, 28% auavut ≥2 recăderi în anul precedent și 42% au utilizat anterior alte tratamente aprobate pentru SM. Încohorta IRM, 36% dintre pacienții care au fost înrolați în studiu au prezentat leziuni Gd+ la momentulinițial (numărul mediu de leziuni Gd+ 1,4).
În CONFIRM, pacienții au prezentat următoarele valori mediane la momentul inițial: vârsta 37 de ani,durata bolii 6,0 ani, scorul EDSS 2,5. În plus, 17% dintre pacienți au avut un scor EDSS >3,5, 32% auavut ≥2 recăderi în anul precedent și 30% au utilizat anterior alte tratamente aprobate pentru SM. Încohorta IRM, 45% dintre pacienții care au fost înrolați în studiu au prezentat leziuni Gd+ la momentulinițial (numărul mediu de leziuni Gd+ 2,4).
Comparativ cu placebo, pacienții tratați cu Tecfidera au prezentat o reducere semnificativă clinic șistatistic în ceea ce privește: obiectivul final principal de evaluare al studiului DEFINE, și anumeproporția de pacienți cu recădere la 2 ani; și obiectivul final principal de evaluare alstudiului CONFIRM, și anume rata anualizată a recăderilor (RAR) la 2 ani.
Tabelul 4: Obiective finale de evaluare clinică și prin IRM pentru studiile DEFINE și
CONFIRM
DEFINE CONFIRM
Placebo Tecfidera Placebo Tecfidera Glatiramer240 mg 240 mg acetatde două ori pe de două ori pezi zi
Obiective finale de evaluare clinicăa
Nr. pacienți 408 410 363 359 350
Rata anualizată a 0,364 0,172*** 0,40,224*** 0,286*recăderilor
Raportul ratelor 0,47 0,56 0,71(IÎ 95%) (0,37, 0,61) (0,42, 0,74) (0,55, 0,93)
DEFINE CONFIRM
Placebo Tecfidera Placebo Tecfidera Glatiramer240 mg 240 mg acetatde două ori pe de două ori pezi zi
Proporția subiecților cu 0,46,270*** 0,410 0,291** 0,321**recăderi
Raportul de risc 0,5,66 0,71(IÎ 95%) (0,40, 0,66) (0,51, 0,86) (0,55, 0,92)
Proporția subiecților cu 0,27,164** 0,169 0,128# 0,156#progresie confirmată aafecțiunii pe 12 săptămâni
Raportul de risc 0,62 0,79 0,93(IÎ 95%) (0,44, 0,87) (0,52, 1,19) (0,63, 1,37)
Proporția subiecților cu 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#progresie confirmată aafecțiunii pe 24 săptămâni
Raportul de risc 0,77 0,62 0,87(IÎ 95%) (0,52, 1,14) (0,37, 1,03) (0,55, 1,38)
Obiective finale de evaluare prin IRMb
Nr. pacienți 165 152 144 147 161
Numărul mediu (median) 16,5 3,2 19,9 5,7 9,6al leziunilor T2 noi sau (7,0) (1,0)*** (11,0) (2,0)*** (3,0)***nou intrate în proces demărire, la 2 ani
Raportul mediei 0,15 0,29 0,46leziunilor (0,10, 0,23) (0,21, 0,41) (0,33, 0,63)(IÎ 95%)
Numărul mediu (median) 1,8 0,,0 0,5 0,7al leziunilor Gd la 2 ani (0) (0)*** (0,0) (0,0)*** (0,0)**
Raportul șanselor 0,10 0,26 0,39(IÎ 95%) (0,05, 0,22) (0,15, 0,46) (0,24, 0,65)
Numărul mediu (median) 5,7 2,0 8,1 3,8 4,5al leziunilor T1 noi (2,0) (1,0)*** (4,0) (1,0)*** (2,0)**hipointense, la 2 ani
Raportul mediei 0,28 0,43 0,59leziunilor (0,20, 0,39) (0,30, 0,61) (0,42, 0,82)(IÎ 95%)aToate analizele obiectivelor clinice au fost de tipul intenție de tratament; banaliza IRM a utilizat cohorta IRM
*valoarea p <0,05; **valoarea p <0,01; ***valoarea p <0,0001; #nu este semnificativ statistic
Un studiu de extensie deschis, necontrolat, cu durata de 8 ani (ENDORSE) a înrolat 1736 paciențieligibili cu SMRR din studiile pivot (DEFINE și CONFIRM). Obiectivul principal al studiului a fostde a evalua siguranța pe termen lung a Tecfidera la pacienții cu SMRR. Dintre cei 1736 pacienți,aproximativ jumătate (909, 52%) au fost tratați timp de 6 ani sau mai mult. 501 pacienți au fost tratațiîn mod continuu cu Tecfidera 240 mg de două ori pe zi în toate cele 3 studii și 249 pacienți cărora li s-a administrat anterior placebo în studiile DEFINE și CONFIRM au utilizat tratament cu 240 mg dedouă ori pe zi în studiul ENDORSE. Pacienții care au utilizat tratament de două ori pe zi în modcontinuu au fost tratați timp de până la 12 ani.
În cadrul studiului ENDORSE, mai mult de jumătate din toți pacienții tratați cu Tecfidera 240 mg dedouă ori pe zi nu au prezentat o recădere. Pentru pacienții tratați în mod continuu de două ori pe zi întoate cele 3 studii, RAR ajustată a fost de 0,187 (IÎ 95%: 0,156, 0,224) în studiile DEFINE și
CONFIRM și 0,141 (IÎ 95%: 0,119, 0,167) în studiul ENDORSE. Pentru pacienții cărora li s-aadministrat anterior placebo, RAR ajustată a scăzut de la 0,330 (IÎ 95%: 0,266, 0,408) în studiile
DEFINE și CONFIRM la 0,149 (IÎ 95%: 0,116, 0,190) în studiul ENDORSE.
În studiul ENDORSE, majoritatea pacienților (>75%) nu au avut progresie confirmată a dizabilității(măsurată ca progresie susținută a dizabilității pe 6 luni). Rezultatele cumulate din cele trei studii audemonstrat că pacienții tratați cu Tecfidera au avut rate constante și scăzute de progresie confirmată adizabilității, cu o ușoară creștere a scorurilor medii EDSS în cadrul ENDORSE. Evaluările IRM (pânăîn anul 6, inclusiv 752 pacienți care au fost incluși anterior în cohorta IRM din cadrul studiilor
DEFINE și CONFIRM) au arătat că majoritatea pacienților (aproximativ 90%) nu au prezentat leziunicu acumulare de Gd. Pe parcursul a 6 ani, numărul mediu anual ajustat de leziuni T2 noi sau noi încreștere și T1 noi a rămas scăzut.
Eficacitatea la pacienții cu nivel înalt de activitate a bolii
În cadrul studiilor DEFINE și CONFIRM, a fost observat un efect consistent al tratamentului asuprarecăderilor într-un subgrup de pacienți cu nivel înalt de activitate a bolii, în timp ce efectul asupraperioadei de progresie susținută a dizabilității la 3 luni nu a fost stabilit cu exactitate. Pe bazaprotocoalelor studiilor, nivelul înalt de activitate a bolii a fost definit după cum urmează:
- Pacienți cu 2 sau mai multe recăderi într-un an și cu una sau mai multe leziuni cu acumulare de
Gd pe IRM cerebrală (n=42 în DEFINE; n=51 în CONFIRM) sau,
- Pacienți care nu au răspuns la o cură completă și adecvată (cel puțin un an de tratament) cubeta-interferon, având cel puțin 1 recădere sub tratament în anul anterior și cel puțin 9 leziuni
T2-hiperintense pe IRM craniană sau cel puțin 1 leziune cu acumulare de Gd, sau pacienți careau avut o rată nemodificată sau crescută a recăderilor în anul anterior, comparativ cu cei 2 aniprecedenți (n=177 în DEFINE; n=141 în CONFIRM).
Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea utilizării Tecfidera la copii și adolescenți cu SMRR au fost evaluate în cadrulunui studiu randomizat, deschis, controlat activ (interferon beta-1a), cu grupuri paralele, efectuat lapacienți cu SMRR și vârste cuprinse între 10 și sub 18 ani. O sută cincizeci de pacienți au fostrandomizați fie la dimetil fumarat (240 mg de două ori pe zi pe cale orală), fie la interferon beta-1a(30 μg i.m., o dată pe săptămână) timp de 96 săptămâni. Criteriul final primar de evaluare a fostproporția de pacienți fără leziuni T2-hiperintense noi sau nou apărute în proces de mărire la examenul
IRM cerebral din săptămâna 96. Principalul criteriu final secundar de evaluare a fost numărul deleziuni T2-hiperintense noi sau nou apărute în proces de mărire la examenul IRM cerebral dinsăptămâna 96. Sunt prezentate statistici descriptive, deoarece nu au fost planificate în prealabil ipotezede confirmare pentru criteriul final primar de evaluare.
Proporția de pacienți din cadrul populației ITT fără leziuni T2 noi sau nou apărute în proces de mărirepe IRM la săptămâna 96, comparativ cu momentul inițial, a fost de 12,8% în grupul cu dimetilfumarat, față de 2,8% în grupul cu interferon beta-1a. Numărul mediu de leziuni T2 noi sau nouapărute în proces de mărire în săptămâna 96, comparativ cu momentul inițial, ajustat în funcție denumărul de leziuni T2 la momentul inițial și vârstă (populația ITT excluzând pacienții fără măsurători
IRM) a fost de 12,4 cu dimetil fumarat și 32,6 cu interferon beta-1a.
Probabilitatea recidivei clinice a fost de 34% în grupul cu dimetil fumarat și de 48% în grupul cuinterferon beta-1a, până la sfârșitul perioadei de studiu deschis de 96 săptămâni.
Profilul de siguranță la adolescenți (cu vârste cuprinse între 13 și sub 18 ani) care au utilizat Tecfideraa fost în concordanță din punct de vedere calitativ cu cel observat anterior la pacienții adulți (vezipct. 4.8).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Dimetil fumaratul administrat oral suferă un proces de hidroliză presistemică rapidă sub acțiuneaesterazelor și este convertit la metabolitul său principal, monometil fumarat, care este, la rândul său,activ. Dimetil fumaratul nu este cuantificabil în plasmă în urma administrării orale a Tecfidera. Prinurmare, toate analizele farmacocinetice legate de dimetil fumarat au fost efectuate folosindconcentrațiile plasmatice ale monometil fumaratului. Datele farmacocinetice au fost obținute lasubiecți cu scleroză multiplă și la voluntari sănătoși.
AbsorbțieValoarea Tmax pentru monometil fumarat este de 2 până la 2,5 ore. Întrucât capsulele gastrorezistente
Tecfidera conțin microcomprimate protejate printr-un film enteric, absorbția nu începe decât după ceacestea depășesc stomacul (în general, în mai puțin de 1 oră). În urma administrării dozei de 240 mgde două ori pe zi, cu alimente, valoarea mediană a concentrației plasmatice maxime (Cmax) a fost de1,72 mg/l, iar expunerea globală, conform ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție detimp (ASC) a fost de 8,02 oră x mg/l la subiecți cu scleroză multiplă. Global, valorile Cmax și ASC aucrescut în mod aproximativ proporțional cu doza în intervalul de doze studiat (între 120 mg și360 mg). La subiecții cu scleroză multiplă au fost administrate două doze de câte 240 mg la interval de4 ore una de cealaltă, ca parte a unei scheme terapeutice cu administrare de trei ori pe zi. Aceasta acondus la o acumulare minimă a expunerii, generând o creștere a valorii mediane a Cmax de 12%,comparativ cu administrarea de două ori pe zi (1,72 mg/l pentru schema terapeutică cu administrare dedouă ori pe zi, comparativ cu 1,93 mg/l pentru schema terapeutică cu administrare de trei ori pe zi),fără implicații din punct de vedere al siguranței.
Alimentele nu au un efect clinic semnificativ asupra expunerii la dimetil fumarat. Totuși, Tecfideratrebuie luat împreună cu alimente, datorită tolerabilității îmbunătățite în ceea ce privește hiperemiafacială tranzitorie și reacțiile adverse gastrointestinale (vezi pct. 4.2).
DistribuțieVolumul de distribuție aparent în urma administrării orale a 240 mg de dimetil fumarat variază între60 l și 90 l. Nivelul de legare pe proteinele plasmatice la om, pentru monometil fumarat, variază între27% și 40%.
MetabolizareLa om, dimetil fumaratul este metabolizat în mod extensiv, mai puțin de 0,1% din doză fiind excretatăîn urină sub formă de dimetil fumarat nemodificat. Inițial, este metabolizat sub acțiunea esterazelor,care sunt ubicuitare în tractul gastrointestinal, sânge și țesuturi, înainte de a ajunge în circulațiasistemică. Metabolizarea ulterioară are loc prin ciclul acidului tricarboxilic, fără implicarea sistemuluicitocromului P450 (CYP). Un studiu cu doză unică de 240 mg 14C-dimetil fumarat a identificatglucoza ca fiind metabolitul predominant în plasmă, la om. Alți metaboliți circulanți includ acidulfumaric, acidul citric și monometil fumaratul. Metabolizarea ulterioară a acidului fumaric are loc princiclul acidului tricarboxilic, principala cale de eliminare fiind reprezentată de CO2 expirat.
EliminareCO2 expirat reprezintă principala cale de eliminare a fumaratului de dimetil, fiind responsabilă pentruaproximativ 60% din doză. Calea renală și prin materiile fecale reprezintă căi secundare de eliminare,fiind responsabile pentru 15,5%, respectiv 0,9% din doză.
Timpul de înjumătățire terminal pentru monometil fumarat este scurt (aproximativ 1 oră), astfel încâtla majoritatea persoanelor nu se mai regăsește monometil fumarat în circulație după 24 ore.
Acumularea dimetil fumaratului sau a monometil fumaratului nu are loc în cazul administrării de dozerepetate de dimetil fumarat, în condițiile schemei terapeutice.
LiniaritateExpunerea la dimetil fumarat crește într-un mod aproximativ proporțional cu doza, în condițiileadministrării de doze unice și repetate, în intervalul de doze studiat, cu valori situate între 120 mg și360 mg.
Farmacocinetica la grupe speciale de paciențiPe baza analizei de varianță (ANOVA), greutatea corporală reprezintă principala covariantă în ceea ceprivește expunerea (conform Cmax și ASC) la subiecții cu SMRR, dar nu a afectat parametrii desiguranță și eficacitate evaluați în cadrul studiilor clinice.
Sexul și vârsta nu au avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii dimetil fumaratului.
Aspectele de farmacocinetică la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste nu au fost studiate.
Insuficiență renalăÎntrucât calea renală reprezintă o cale secundară de eliminare a dimetil fumaratului, fiind responsabilăpentru mai puțin de 16% din doza administrată, nu a fost făcută o evaluare a aspectelorfarmacocinetice la persoanele cu insuficiență renală.
Insuficiență hepaticăÎntrucât dimetil fumaratul și monometil fumaratul sunt metabolizați de către esteraze, fără implicareasistemului CYP450, nu a fost făcută o evaluare a aspectelor farmacocinetice la persoanele cuinsuficiență hepatică.
Copii și adolescențiProfilul farmacocinetic al dimetil fumaratului administrat în doză de 240 mg de două ori pe zi a fostevaluat în cadrul unui studiu necontrolat, deschis, de mici dimensiuni, efectuat la pacienți cu SMRR,cu vârste cuprinse între 13 și 17 ani (n=21). Farmacocinetica Tecfidera la acești pacienți adolescenți afost consecventă cu cea observată anterior la pacienții adulți (Cmax: 2,00±1,29 mg/l; ASC0-12 ore:3,62±1,16 oră x mg/l, care corespunde unei valori zilnice globale a ASC de 7,24 oră x mg/l).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Reacțiile adverse descrise în secțiunile Toxicologie și Toxicitate asupra funcției de reproducere de maijos nu au fost observate în cadrul studiilor clinice, în schimb au fost observate la animalele delaborator, la niveluri de expunere similare cu cele clinice.
GenotoxicitateDimetil fumaratul și monometil fumaratul au dat rezultat negativ în cadrul unei baterii de teste in vitro(Ames, testului aberației cromozomiale pe celule de mamifere). Dimetil fumaratul a dat rezultatnegativ la testul in vivo pe micronuclei, la șobolani.
CarcinogenezăLa șoareci și șobolani au fost efectuate studii de carcinogeneză asupra dimetil fumaratului, cu duratade până la 2 ani. Dimetil fumaratul a fost administrat oral în doze de 25, 75, 200 și 400 mg/kg/zi lașoarece și în doze de 25, 50, 100, și 150 mg/kg/zi la șobolan.
La șoarece, incidența carcinomului tubular renal a fost crescută la doza de 75 mg/kg/zi, la o expunereechivalentă (ASC) cu cea dată de doza recomandată la om. La șobolan, incidența carcinomului tubularrenal și a adenoamelor celulelor Leydig testiculare a fost crescută la doza de 100 mg/kg/zi, la oexpunere de aproximativ 2 ori mai mare decât cea dată de doza recomandată la om. Nu se cunoașterelevanța acestor observații din punct de vedere al riscurilor pentru om.
Incidența papilomului cu celule scuamoase și a carcinomului de stomac non-glandular (prestomac) afost crescută la șoarece în condițiile unei expuneri echivalente cu cea dată de doza recomandată la om,iar la șobolan în condițiile unei expuneri mai mici decât cea dată de doza recomandată la om (conform
ASC). Prestomacul de la rozătoare nu are echivalent în anatomia umană.
ToxicologieAu fost efectuate studii non-clinice la rozătoare, iepuri și maimuțe cu suspensie de dimetil fumarat(dimetil fumarat în hidroxipropil metilceluloză 0,8%), administrată prin gavaj oral. Toxicitatea cronicăla câini a fost evaluată prin administrare orală de dimetil fumarat capsule.
Au fost observate modificări renale după administrare orală repetată de dimetil fumarat la șoareci,șobolani, câini și maimuțe. Regenerarea celulară la nivelul tubilor renali, specifică leziunii, a fostobservată la toate speciile. Hiperplazia la nivelul tubilor renali a fost observată la șobolan în cazuladministrării pe toată durata vieții (studiu cu durata de 2 ani). La câini cărora li s-au administrat dozezilnice orale de dimetil fumarat timp de 11 luni, marja calculată pentru atrofia corticală a fostobservată la valori de 3 ori mai mari decât doza recomandată conform ASC. La maimuțe cărora li s-auadministrat doze zilnice orale de dimetil fumarat timp de 12 luni, necroza celulară individuală a fostobservată la valori de 2 ori mai mari decât doza recomandată conform ASC. Fibroza interstițială șiatrofia corticală au fost observate la valori de 6 ori mai mari decât doza recomandată conform ASC.
Nu se cunoaște semnificația acestor observații pentru om.
În cadrul testelor, a fost observată degenerarea epiteliului seminifer la șobolani și câini. Acest aspect afost observat în condițiile unei doze aproximativ egală cu cea recomandată în cazul șobolanilor și aleunei doze de 3 ori mai mare decât cea recomandată în cazul câinilor (conform ASC). Nu se cunoaștesemnificația acestor observații pentru om.
La nivelul prestomacului la șobolani și șoareci, au fost observate hiperplazie și hiperkeratoză deepiteliu scuamos, inflamație și papilom și carcinom cu celule scuamoase, în cadrul studiilor cu duratade 3 luni sau mai lungă. Prestomacul de la șoareci și șobolani nu are echivalent în anatomia umană.
Toxicitate asupra funcției de reproducere și dezvoltăriiAdministrarea orală de dimetil fumarat la șobolanii masculi, în doze de 75, 250 și 375 mg/kg/zi,înainte de împerechere și în timpul acesteia, nu a avut efecte asupra fertilității masculine, până la ceamai mare valoare a dozei testate (de cel puțin 2 ori mai mare decât doza recomandată, conform ASC).
Administrarea orală de dimetil fumarat la șobolanii femele, în doze de 25, 100 și 250 mg/kg/zi, înaintede împerechere și în timpul acesteia, continuând până în a 7-a zi de gestație, a indus scădereanumărului de stadii estrale per 14 zile și a crescut numărul animalelor cu diestru prelungit la cea maimare valoare a dozei testate (de 11 ori doza recomandată, conform ASC). Totuși, aceste modificări nuau afectat fertilitatea sau numărul de fetuși viabili produși.
S-a constatat că dimetil fumaratul traversează placenta ajungând în sângele fetal, iar la șobolani șiiepuri, generează un raport concentrație plasmatică fetală - concentrație plasmatică maternă de0,48 până la 0,64 și 0,1 respectiv. Nu au fost observate malformații la șobolani sau iepuri, indiferentde doză. Administrarea orală de dimetil fumarat în doze de 25, 100 și 250 mg/kg/zi la femelele deșobolan gestante în perioada organogenezei a condus la apariția de reacții adverse la mamă la doze de4 ori mai mari decât doza recomandată, conform ASC, precum și scăderea greutății fetale și întârziereaosificării (oasele metatarsiene și falangele membrelor posterioare) la doze de 11 ori mai mari decâtdoza recomandată, conform ASC. Scăderea greutății fetale și întârzierea osificării au fost considerateconsecințe ale toxicității materne (scăderea greutății corporale și a consumului de alimente).
Administrarea orală a dimetil fumaratului în doze de 25, 75 și 150 mg/kg/zi la femelele de iepuregestante în perioada organogenezei nu a avut niciun efect asupra dezvoltării embrio-fetale și a condusla reducerea greutății corporale materne la doze de 7 ori mai mari decât doza recomandată, precum șila creșterea incidenței avorturilor la doze de 16 ori mai mari decât doza recomandată, conform ASC.
Administrarea orală a dimetil fumaratului în doze de 25, 100 și 250 mg/kg/zi la femelele de șobolangestante în perioada de gestație și alăptare a condus la valori mai mici ale greutății corporale la puii F1și întârzieri ale maturării sexuale la masculii F1, la doze de 11 ori mai mari decât doza recomandată,conform ASC. Nu au existat efecte asupra fertilității la puii F1. Valorile scăzute ale greutății corporalea puilor au fost considerate o consecință a toxicității materne.
Toxicitatea la animalele tinere
Două studii de toxicitate efectuate la șobolani tineri cu administrare orală zilnică de dimetil fumaratdin ziua postnatală (ZPN) 28 la ZPN 90 până la 93 (echivalentul a aproximativ 3 ani și peste la om) auevidențiat toxicități similare ale organelor țintă, la nivelul rinichilor și al prestomacului, după cum aufost observate la animalele adulte. În primul studiu, dimetil fumaratul nu a afectat dezvoltarea,neurocomportamentul sau fertilitatea masculină și feminină până la cea mai mare valoare a dozei de140 mg/kg/zi (aproximativ de 4,6 ori mai mare decât doza recomandată la om, conform datelor ASClimitate la copii și adolescenți). În mod similar, în cel de-al doilea studiu efectuat la șobolani masculitineri nu au fost observate efecte asupra organelor și anexelor aparatului reproducător la valori aledozelor de până la cea mai mare doză de dimetil fumarat de 375 mg/kg/zi (de aproximativ 15 ori maimare decât ASC presupusă la doza recomandată la copii și adolescenți). Cu toate acestea, la șobolaniimasculi tineri a fost evidențiată o scădere a conținutului mineral osos și a densității osoase la nivelulfemurului și vertebrelor lombare. De asemenea, au fost observate modificări ale densitometriei osoasela șobolanii tineri în urma administrării orale de fumarat de diroximel, un alt ester al acidului fumariccare este metabolizat in vivo în același metabolit activ - monometil fumarat. Valoarea NOAEL pentrumodificările densitometriei la șobolanii tineri este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât ASCprezumptivă la doza recomandată la copii și adolescenți. Este posibilă o relație între efectele asupraoaselor și scăderea greutății corporale, dar nu poate fi exclusă posibilitatea unui efect direct.
Observațiile privind oasele au o relevanță limitată pentru pacienții adulți. Nu se cunoaște relevanțapentru copii și adolescenți.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Trietil citrat
Copolimer acid metacrilic-metacrilat de metil (1:1)
Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) dispersie 30%
Simeticonă
Laurilsulfat de sodiu
Polisorbat 80
CapsulaGelatină
Dioxid de titan (E171)
Albastru strălucitor FCF (E133)
Oxid galben de fer (E172)
Textul imprimat pe capsulă (cerneală neagră)Shellac
Hidroxid de potasiu
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
A se ține blisterele în cutie pentru a fi protejate de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
120 mg capsule gastrorezistente14 capsule gastrorezistente în blistere din PVC/PE/PVDC-PVC aluminiu.
240 mg capsule gastrorezistente56 sau 168 capsule gastrorezistente în blistere din PVC/PE/PVDC-PVC aluminiu.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
Medicamente https://www.ema.europa.eu.