TECFIDERA 120mg magensaftresistente kapseln merkblatt medikamente

Tecfidera 120 mg magensaftresistente Hartkapseln

Tecfidera 240 mg magensaftresistente Hartkapseln

Tecfidera 120 mg magensaftresistente Hartkapseln

Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 120 mg Dimethylfumarat.

Tecfidera 240 mg magensaftresistente Hartkapseln

Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 240 mg Dimethylfumarat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Magensaftresistente Hartkapsel

Tecfidera 120 mg magensaftresistente Hartkapseln

Grün-weiße magensaftresistente Hartkapseln der Größe 0 mit dem Aufdruck 'BG-12 120 mg“, die

Mikrotabletten enthalten.

Tecfidera 240 mg magensaftresistente Hartkapseln

Grüne magensaftresistente Hartkapseln der Größe 0 mit dem Aufdruck 'BG-12 240 mg“, die

Mikrotabletten enthalten.

Tecfidera wird zur Behandlung von erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen ab13 Jahren mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) angewendet.

Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der Erfahrung in der

Behandlung von Multipler Sklerose besitzt.

Die Anfangsdosis beträgt 120 mg zweimal täglich. Nach 7 Tagen sollte die Dosis auf die empfohlene

Erhaltungsdosis von 240 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis versäumt hat, darf nicht die doppelte Dosis eingenommenwerden. Der Patient darf nur dann die versäumte Dosis nachträglich einnehmen, wenn zwischen den

Einnahmen ein zeitlicher Abstand von 4 Stunden liegt. Ansonsten sollte der Patient bis zur nächstengeplanten Dosiseinnahme warten.

Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 120 mg zweimal täglich kann das Auftreten von Hitzegefühlund gastrointestinalen Nebenwirkungen reduzieren. Die empfohlene Erhaltungsdosis von 240 mgzweimal täglich sollte innerhalb eines Monats wiederaufgenommen werden.

Tecfidera sollte zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Für die

Patienten, die unter Hitzegefühl oder gastrointestinalen Nebenwirkungen leiden, kann die Einnahmevon Tecfidera zusammen mit einer Mahlzeit die Verträglichkeit verbessern (siehe Abschnitte 4.4, 4.5und 4.8).

Klinische Studien zu Tecfidera umfassten eine begrenzte Anzahl von Patienten im Alter von 55 Jahrenund älter und schlossen keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ein,um feststellen zu können, ob diese anders als jüngere Patienten auf das Arzneimittel reagieren (siehe

Abschnitt 5.2). Aufgrund der Wirkungsweise des Wirkstoffs gibt es keine theoretische Begründung füreine erforderliche Dosisanpassung bei älteren Patienten.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Tecfidera wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Auf der

Grundlage klinischer Pharmakologiestudien sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2). Bei der Behandlung von Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungenist Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Dosierung ist bei erwachsenen Patienten sowie bei Kindern und Jugendlichen ab 13 Jahren gleich.

Für Kinder im Alter von 10 - 12 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Zurzeit vorliegende Datenwerden in Abschnitt 4.8 und 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegebenwerden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tecfidera bei Kindern unter 10 Jahren ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Die Kapsel muss im Ganzen geschluckt werden. Die Kapsel oder ihr Inhalt darf nicht zerdrückt,geteilt, aufgelöst, gelutscht oder gekaut werden, da der magensaftresistente Überzug der

Mikrotabletten eine Reizung des Gastrointestinaltrakts verhindert.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Vermutete oder bestätigte progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML).

Blut-/Laboruntersuchungen

Nierenfunktion

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Dimethylfumarat behandelt wurden,

Veränderungen der Laborwerte der Niere beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die klinische Bedeutungdieser Veränderungen ist nicht bekannt. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion (z. B. Kreatinin, Blut-

Harnstoff-Stickstoff und Urintest) vor Behandlungsbeginn, sowie nach einer Behandlungsdauer von3 und 6 Monaten, danach alle 6 bis 12 Monate und wenn klinisch indiziert, zu überprüfen.

Die Behandlung mit Dimethylfumarat kann zu einem arzneimittelbedingten Leberschaden,einschließlich eines Leberenzymanstiegs (auf das ≥ 3-Fache des oberen Normwerts (ULN)) und eines

Anstiegs des Gesamtbilirubinspiegels (≥ 2 × ULN), führen. Die Leberschädigung kann nach Tagen,nach mehreren Wochen oder später auftreten. Nach Absetzen der Behandlung wurde ein Rückgang der

Nebenwirkungen beobachtet. Eine Überprüfung der Aminotransferasen im Serum (z. B.

Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST)) und des Gesamtbilirubinspiegelswird vor Behandlungsbeginn sowie während der Behandlung, wenn klinisch indiziert, empfohlen.

Patienten, die mit Tecfidera behandelt werden, können eine Lymphopenie entwickeln (siehe

Abschnitt 4.8). Vor der Einleitung einer Behandlung mit Tecfidera muss ein aktuelles großes Blutbild,einschließlich Lymphozyten, bestimmt werden.

Falls die Lymphozytenzahl unterhalb der Norm liegt, sollte vor Einleitung einer Therapie eineumfassende Abklärung möglicher Ursachen durchgeführt werden. Dimethylfumarat wurde bei

Patienten mit vorbestehender niedriger Lymphozytenzahl nicht untersucht und bei der Behandlungdieser Patienten ist Vorsicht geboten. Die Behandlung darf nicht bei Patienten mit schwerer

Lymphopenie (Lymphozytenwerte < 0,5 × 109/l) eingeleitet werden.

Nach Beginn der Therapie muss alle 3 Monate ein großes Blutbild, einschließlich Lymphozyten,bestimmt werden.

Erhöhte Wachsamkeit aufgrund eines erhöhten Risikos für eine PML ist bei Patienten mit

Lymphopenie angeraten, und zwar wie folgt:

- Bei Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie (Lymphozytenzahl < 0,5 × 109/l)über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten sollte die Behandlung aufgrund eineserhöhten PML-Risikos abgesetzt werden.

- Bei Patienten mit anhaltender mäßiger Reduktion der absoluten Lymphozytenwerte von≥ 0,5 × 109/l bis < 0,8 × 109/l über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten sollte das

Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung mit Tecfidera erneut überprüft werden.

- Bei Patienten mit Lymphozytenwerten unterhalb der unteren Normgrenze (Lower Limit of

Normal; LLN) gemäß dem Referenzbereich des untersuchenden Labors wird eineregelmäßige Kontrolle der absoluten Lymphozytenzahlen empfohlen. Zusätzliche

Faktoren, die das individuelle PML-Risiko erhöhen könnten, sollten berücksichtigtwerden (siehe Unterabschnitt über PML unten).

Die Lymphozytenwerte sollten bis zur Normalisierung beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.1). Nach

Normalisierung und falls alternative Behandlungsoptionen nicht zur Verfügung stehen, sollten

Entscheidungen bzgl. eines möglichen erneuten Behandlungsbeginns mit Tecfidera nach Absetzen der

Therapie nach einer klinischen Beurteilung getroffen werden.

Magnetresonanztomographie (MRT)

Vor Einleitung der Therapie mit Tecfidera sollte eine Ausgangs-MRT-Untersuchung (i. d. R.innerhalb von 3 Monaten) als Referenz vorliegen. Die Notwendigkeit weiterer MRT-Untersuchungensollte gemäß nationaler und lokaler Empfehlungen in Betracht gezogen werden. Im Rahmen einererhöhten Wachsamkeit kann die MRT-Bildgebung bei Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko in

Bezug auf eine PML vermutet wird, in Betracht gezogen werden. Liegt ein klinischer Verdacht auf

PML vor, so sollte unverzüglich eine MRT-Untersuchung zu diagnostischen Zwecken durchgeführtwerden.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Bei mit Tecfidera behandelten Patienten wurden Fälle von PML gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). PMList eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufene opportunistische Infektion, dietödlich verlaufen oder zu schwerer Behinderung führen kann.

Fälle von PML sind unter Dimethylfumarat und anderen Fumarat-haltigen Arzneimitteln im Rahmeneiner Lymphopenie (Lymphozytenwerte unterhalb der unteren Normgrenze) aufgetreten. Eineanhaltende mäßige bis schwere Lymphopenie scheint das PML-Risiko unter Tecfidera zu erhöhen,doch auch bei Patienten mit leichter Lymphopenie kann das Risiko nicht ausgeschlossen werden.

Weitere Faktoren, die im Rahmen einer Lymphopenie möglicherweise zu einem erhöhten PML-Risikobeitragen, sind u. a.:

- Die Dauer der Tecfidera-Therapie. Die PML-Fälle traten nach ca. 1 bis 5 Jahren der

Behandlung auf, obwohl der genaue Zusammenhang mit der Behandlungsdauer unbekannt ist.

- Eine deutliche Abnahme der CD4+- und inbesondere der CD8+-T-Zellzahlen, die eine wichtige

Rolle bei der Immunabwehr spielen (siehe Abschnitt 4.8) und

- eine vorherige immunsuppressive oder immunmodulierende Therapie (siehe unten).

Ärzte sollten ihre Patienten beurteilen, um festzustellen, ob die Symptome auf eine neurologische

Dysfunktion hinweisen, und wenn ja, ob diese Symptome typisch für eine MS sind odermöglicherweise auf eine PML hindeuten.

Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, ist Tecfidera abzusetzen undentsprechende diagnostische Untersuchungen sind durchzuführen, einschließlich Nachweis von JCV-

DNA in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) mittels quantitativer Polymerase-Kettenreaktion (PCR).

Die Symptome einer PML können denen eines MS-Schubs ähneln. Die typischen mit einer PMLassoziierten Symptome sind vielfältig, schreiten im Laufe von Tagen bis Wochen fort und umfasseneine progrediente Schwäche einer Körperhälfte oder Schwerfälligkeit von Gliedmaßen, Sehstörungen,

Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung, die zu Verwirrtheit und

Persönlichkeitsveränderungen führen. Ärzte sollten besonders auf Symptome achten, die auf eine

PML hindeuten und vom Patienten eventuell nicht wahrgenommen werden. Außerdem sollten die

Patienten angehalten werden, ihre Partner oder Betreuungspersonen über ihre Behandlung zuinformieren, da diese Symptome wahrnehmen könnten, die vom Patienten nicht bemerkt werden.

PML kann nur bei Vorliegen einer JCV-Infektion auftreten. Es ist zu berücksichtigen, dass der

Einfluss einer Lymphopenie auf die Genauigkeit von anti-JCV-Antikörpertests vom Serum bei mit

Dimethylfumarat behandelten Patienten nicht untersucht wurde. Außerdem muss auch beachtetwerden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörpertest (bei normalen Lymphozytenzahlen) die

Möglichkeit einer späteren JCV-Infektion nicht ausschließt.

Wenn ein Patient eine PML entwickelt, muss Tecfidera dauerhaft abgesetzt werden.

Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien

Es wurden keine Studien mit Tecfidera durchgeführt, die die Wirksamkeit und Sicherheit bei der

Umstellung von Patienten von einer anderen immunmodulierenden Therapie auf Tecfidera untersuchthaben. Eine vorherige immunsuppressive Therapie kann zur Entwicklung einer PML bei mit

Dimethylfumarat behandelten Patienten beitragen.

PML-Fälle wurden bei Patienten berichtet, die zuvor mit Natalizumab behandelt wurden, bei dem

PML ein bekanntes Risiko ist. Ärzte sollten sich bewusst sein, dass Fälle von PML, die kurz nach dem

Absetzen von Natalizumab auftreten, möglicherweise keine Lymphopenie aufweisen.

Des Weiteren trat ein Großteil der bestätigten PML-Fälle bei mit Tecfidera behandelten Patienten miteiner vorherigen immunmodulierenden Behandlung auf.

Bei der Umstellung von Patienten von einer anderen immunmodulierenden Therapie auf Tecfiderasollte die entsprechende Halbwertszeit und der Wirkmechanismus der vorherigen Therapieberücksichtigt werden, um eine additive immunologische Wirkung bei gleichzeitiger Verminderungdes Risikos einer MS-Reaktivierung zu vermeiden. Ein großes Blutbild wird vor Einleitung der

Tecfidera-Therapie und regelmäßig im weiteren Behandlungsverlauf empfohlen (siehe Blut-/Laboruntersuchungen weiter oben).

Schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Tecfidera wurde bei Patienten mit schwerer Nieren- oder schwerer Leberfunktionsstörung nichtuntersucht, daher ist bei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere aktive Magen-Darm-Erkrankung

Tecfidera wurde bei Patienten mit schwerer aktiver Magen-Darm-Erkrankung nicht untersucht, daherist bei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten.

Hitzegefühl

In klinischen Studien berichteten 34 % der Patienten unter Tecfidera über Hitzegefühl. Bei dem

Großteil der Patienten war das Hitzegefühl leicht oder mäßiggradig ausgeprägt. Daten aus Studien angesunden freiwilligen Probanden weisen darauf hin, dass ein mit Dimethylfumarat-assoziiertes

Hitzegefühl wahrscheinlich durch Prostaglandin vermittelt wird. Eine kurzfristige Behandlung mit75 mg Acetylsalicylsäure ohne magensaftresistenten Überzug kann bei Patienten von Nutzen sein, dievon einem nicht tolerierbaren Hitzegefühl betroffen sind (siehe Abschnitt 4.5). In zwei Studien angesunden freiwilligen Probanden waren das Auftreten und der Schweregrad des Hitzegefühls währendder Einnahmedauer verringert.

In klinischen Studien berichteten 3 von insgesamt 2 560 Patienten unter Dimethylfumaratschwerwiegende Hitzegefühlsymptome, bei denen es sich wahrscheinlich um Überempfindlichkeits-oder anaphylaktische Reaktionen handelte. Diese Nebenwirkungen waren nicht lebensbedrohlich,führten aber zu einer Krankenhauseinweisung. Verordnende Personen und Patienten sollten sich beischwerwiegenden Hitzegefühlsymptomen dieser Möglichkeit bewusst sein (siehe Abschnitte 4.2, 4.5und 4.8).

Nach Markteinführung wurden Fälle von Anaphylaxie/anaphylaktoider Reaktion nach Einnahme von

Tecfidera berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Symptome können Dyspnoe, Hypoxie, Hypotonie,

Angioödem, Ausschlag oder Urtikaria umfassen. Der Mechanismus, der Dimethylfumarat-induzierten

Anaphylaxie ist unbekannt. In der Regel treten diese Reaktionen nach der ersten Einnahme auf,können aber auch jederzeit während der Behandlung auftreten und schwerwiegend undlebensbedrohlich sein. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung mit Tecfidera zubeenden und sofort medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn sie Anzeichen oder Symptomeeiner Anaphylaxie haben. Die Behandlung sollte nicht wiederaufgenommen werden (siehe

Abschnitt 4.8).

In placebokontrollierten Studien der Phase 3 war die Häufigkeit von Infektionen (60 % versus 58 %)und schwerwiegenden Infektionen (2 % versus 2 %) bei Patienten unter Tecfidera bzw. Placebovergleichbar. Aufgrund der immunmodulierenden Eigenschaften von Tecfidera (siehe Abschnitt 5.1)sollte jedoch, falls der Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ein Aussetzen der

Behandlung mit Tecfidera in Erwägung gezogen werden. Vor Wiederaufnahme der Therapie sollten

Nutzen und Risiken erneut überprüft werden. Patienten, die Tecfidera erhalten, sind anzuweisen,

Symptome einer Infektion einem Arzt mitzuteilen. Patienten mit schwerwiegenden Infektionen dürfendie Behandlung mit Tecfidera erst nach Abklingen der Infektion(en) beginnen.

Bei Patienten mit Lymphozytenwerten < 0,8 × 109/l oder < 0,5 × 109/l (siehe Abschnitt 4.8) wurdekeine erhöhte Inzidenz von schwerwiegenden Infektionen beobachtet. Falls die Therapie trotz

Bestehens einer anhaltenden mäßigen bis schweren Lymphopenie fortgesetzt wird, kann das Risikoeiner opportunistischen Infektion, einschließlich einer PML, nicht ausgeschlossen werden (siehe

Abschnitt 4.4 Unterabschnitt PML).

Herpes zoster-Infektionen

Im Zusammenhang mit Tecfidera wurden Fälle von Herpes zoster berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die

Mehrzahl der Fälle war nicht schwerwiegend. Es wurden jedoch auch schwerwiegende Fälle, darunterdisseminierte Herpes zoster-Infektion, Herpes zoster ophthalmicus, Herpes zoster oticus,neurologische Herpes zoster-Infektion, Herpes-zoster-Meningoenzephalitis und Herpes-zoster-

Meningomyelitis, berichtet. Diese Nebenwirkungen können jederzeit während der Behandlungauftreten. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Herpes zoster zu überwachen,insbesondere wenn gleichzeitig eine Lymphopenie besteht. Beim Auftreten von Herpes zoster sollteeine geeignete Behandlung dafür verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerwiegenden Infektionenist zu erwägen, bis zum Abklingen der Infektion auf eine Behandlung zu verzichten (siehe

Abschnitt 4.8).

Einleitung der Behandlung

Die Behandlung muss schrittweise begonnen werden, um das Auftreten von Hitzegefühl undgastrointestinalen Nebenwirkungen zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Fanconi-Syndrom

Es wurde über Fälle von Fanconi-Syndrom bei einem Arzneimittel berichtet, das Dimethylfumarat in

Kombination mit anderen Fumarsäureestern enthält. Eine frühzeitige Diagnose des Fanconi-Syndromsund der Abbruch der Dimethylfumarat-Behandlung sind wichtig, um das Entstehen einer

Niereninsuffizienz und Osteomalazie zu verhindern, denn das Syndrom ist in der Regel reversibel. Diewichtigsten Anzeichen sind Proteinurie, Glukosurie (bei normalem Blutzuckerspiegel),

Hyperaminoazidurie und Phosphaturie (möglicherweise bei gleichzeitiger Hypophosphatämie). Eine

Progression kann mit Symptomen wie Polyurie, Polydipsie und proximaler Muskelschwächeeinhergehen. In seltenen Fällen können eine hypophosphatämische Osteomalazie mit nichtlokalisierten Knochenschmerzen, erhöhte alkalische Phosphatase im Serum und Belastungsbrücheauftreten. Es ist wichtig anzumerken, dass das Fanconi-Syndrom auch ohne erhöhte Kreatininwerteoder eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate auftreten kann. Im Falle unklarer Symptome sollte das

Fanconi-Syndrom in Betracht gezogen und entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Kapsel, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Antineoplastische, immunsuppressive oder Kortikosteroid-Therapien

Tecfidera wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen oder immunsuppressiven Therapienuntersucht, daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung Vorsicht geboten. In klinischen Studien zur

Multiplen Sklerose wurde die gleichzeitige Behandlung von Schüben mit einer kurzzeitigenintravenösen Anwendung von Kortikosteroiden nicht mit einer klinisch relevanten Zunahme der

Infektion assoziiert.

Die gleichzeitige Anwendung von Totimpfstoffen gemäß den nationalen Impfempfehlungen kannwährend der Tecfidera-Therapie in Betracht gezogen werden. In einer klinischen Studie mit insgesamt71 Patienten mit RRMS entwickelten Patienten, die für mindestens 6 Monate mit 240 mg Tecfiderazweimal täglich behandelt wurden (n=38) oder nicht-pegyliertes Interferon für mindestens 3 Monateerhielten (n=33) eine vergleichbare Immunantwort (definiert als einen ≥ 2-fachen Anstieg des vor der

Impfung vorhandenen Titers infolge der Impfung) gegen Tetanustoxoid (Recall-Antigen) und einenkonjugierten Meningokokken-C-Polysaccharid-Impfstoff (Neoantigen), während die Immunantwortauf verschiedene Serotypen eines unkonjugierten 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-

Impfstoffes (T-Zell-unabhängiges Antigen) in beiden Behandlungsgruppen variierte. Eine positive

Immunantwort, definiert als eine ≥ 4-fache Zunahme des Antikörper-Titers gegenüber den drei

Impfstoffen, wurde von weniger Probanden in beiden Behandlungsgruppen erreicht. Es wurdenzahlenmäßig geringe Unterschiede in der Antwort auf das Tetanustoxoid und das Pneumokokken-

Serotyp-3-Polysaccharid zugunsten von nicht-pegyliertem Interferon festgestellt.

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von attenuierten Lebendimpfstoffenbei Patienten, die Tecfidera einnehmen, vor. Lebendimpfstoffe können ein erhöhtes Risiko einerklinischen Infektion mit sich bringen und sollten Patienten unter Tecfidera nicht verabreicht werden,außer wenn in Ausnahmefällen dieses potentielle Risiko von dem Risiko einer Nichtimpfung der

Patienten überwogen wird.

Andere Fumarsäurederivate

Während der Behandlung mit Tecfidera sollte die gleichzeitige Anwendung von Fumarsäurederivaten(topisch oder systemisch) vermieden werden.

Beim Menschen wird Dimethylfumarat überwiegend durch Esterasen verstoffwechselt, bevor es dengroßen Blutkreislauf erreicht. Eine weitere Verstoffwechselung erfolgt durch den Zitronensäurezyklusohne Beteiligung des Cytochrom-P450 (CYP)-Systems. Mögliche Wechselwirkungsrisiken wurden in

In-vitro-CYP-Inhibitions- und -Induktionsstudien, einer p-Glycoproteinstudie oder Studien zur

Proteinbindung von Dimethylfumarat und Monomethylfumarat (der Primärmetabolit des

Dimethylfumarats) nicht festgestellt.

Wirkung anderer Substanzen auf Dimethylfumarat

Bei Patienten mit Multipler Sklerose häufig angewendete Arzneimittel, intramuskuläres Interferonbeta-1a und Glatirameracetat, wurden klinisch auf potentielle Wechselwirkungen mit Dimethylfumaratuntersucht und veränderten das pharmakokinetische Profil von Dimethylfumarat nicht.

Ergebnisse von Studien an gesunden freiwilligen Probanden deuten darauf hin, dass ein mit Tecfidera-assoziiertes Hitzegefühl wahrscheinlich durch Prostaglandin vermittelt wird. In zwei Studien angesunden freiwilligen Probanden veränderte die Einnahme von 325 mg (oder äquivalenter)

Acetylsalicylsäure ohne magensaftresistenten Überzug 30 Minuten vor Tecfidera über eine

Einnahmedauer von 4 Tagen bzw. von 4 Wochen das pharmakokinetische Profil von Tecfidera nicht.

Mögliche Risiken im Zusammenhang mit einer Acetylsalicylsäure-Therapie sollten vor dergleichzeitigen Gabe von Tecfidera bei Patienten mit RRMS in Betracht gezogen werden. Einelangfristige (> 4 Wochen) kontinuierliche Anwendung von Acetylsalicylsäure wurde nicht untersucht(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Eine gleichzeitige Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (wie z. B. Aminoglycosiden,

Diuretika, nicht-steroidalen Antiphlogistika/Antirheumatika oder Lithium) kann das Risiko renaler

Nebenwirkungen (z. B. Proteinurie, siehe Abschnitt 4.8) bei Patienten unter Tecfidera erhöhen (siehe

Abschnitt 4.4, Blut-/Laboruntersuchungen).

Der Konsum von mäßigen Mengen Alkohol veränderte die Exposition gegenüber Dimethylfumaratnicht und war nicht mit einer Zunahme von Nebenwirkungen verbunden. Der Konsum großer Mengenhochprozentiger alkoholischer Getränke (über 30 % Vol. Alkohol) sollte innerhalb einer Stunde nachder Einnahme von Tecfidera vermieden werden, da Alkohol die Häufigkeit gastrointestinaler

Nebenwirkungen erhöhen kann.

Wirkungen von Dimethylfumarat auf andere Substanzen

In-vitro-CYP-Induktionsstudien zeigten keine Wechselwirkungen zwischen Tecfidera und oralen

Kontrazeptiva. In einer In-vivo-Studie führte die gleichzeitige Gabe von Tecfidera und einemkombinierten oralen Kontrazeptivum (Norgestimat und Ethinylestradiol) zu keiner relevanten

Veränderung der Exposition des oralen Kontrazeptivums. Es wurden keine Wechselwirkungsstudienmit oralen Kontrazeptiva, die andere Progestogene enthalten, durchgeführt, jedoch ist ein Effekt von

Tecfidera auf die Exposition dieser Kontrazeptiva nicht zu erwarten.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es liegen weitergehende Erfahrungen zu schwangeren Frauen (zwischen 300-1.000 Schwangerschaftsausgänge) vor, die auf einem Schwangerschaftsregister und auf

Spontanmeldungen nach der Markteinführung beruhen.

Im Tecfidera-Schwangerschaftsregister wurden 289 prospektiv erfasste Schwangerschaftsausgänge bei

MS-Patientinnen dokumentiert, die Dimethylfumarat ausgesetzt waren. Die mediane Dauer der

Exposition gegenüber Dimethylfumarat betrug 4,6 Schwangerschaftswochen, wobei die Expositionnach der sechsten Schwangerschaftswoche begrenzt war (44 Schwangerschaftsausgänge). Die

Exposition gegenüber Dimethylfumarat in diesem frühen Schwangerschaftsstadium deutet nicht auf

Fehlbildungs- oder fötale/neonatale Toxizität im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung hin. Das Risikoeiner längeren Exposition gegenüber Dimethylfumarat oder einer Exposition in einem späteren

Stadium der Schwangerschaft ist nicht bekannt.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aus

Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Tecfidera während der Schwangerschaft vermiedenwerden. Tecfidera sollte in der Schwangerschaft nur bei eindeutigem Bedarf angewendet werden,wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Dimethylfumarat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein

Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidungdarüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Tecfideraverzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der

Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Bisher liegen keine Erfahrungen zu den Auswirkungen von Dimethylfumarat auf die Fertilität des

Menschen vor. Daten aus präklinischen Studien weisen nicht darauf hin, dass Dimethylfumarat miteinem erhöhten Risiko verminderter Fertilität verbunden sein könnte (siehe Abschnitt 5.3).

Tecfidera hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hitzegefühl (35 %) und gastrointestinale Ereignisse (z. B.

Diarrhoe (14 %), Übelkeit (12 %), Abdominalschmerz (10 %), Oberbauchschmerzen (10 %)).

Hitzegefühl und gastrointestinale Ereignisse beginnen tendenziell im frühen Behandlungsverlauf(hauptsächlich während des ersten Monats) und diese Ereignisse können bei Patienten mit Hitzegefühlund gastrointestinalen Ereignissen während der Behandlung mit Tecfidera weiterhin periodischauftreten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlungführten, sind Hitzegefühl (3 %) und gastrointestinale Ereignisse (4 %).

In placebokontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien der Phase 2 und 3 erhielten insgesamt2.513 Patienten Tecfidera für eine Dauer von bis zu 12 Jahren, mit einem

Gesamtexpositionsäquivalent von 11.318 Personenjahren. Insgesamt 1.169 Patienten erhieltenmindestens 5 Jahre lang eine Behandlung mit Tecfidera und 426 Patienten erhielten mindestens10 Jahre lang eine Behandlung mit Tecfidera. Die in unkontrollierten klinischen Studien gewonnenen

Erfahrungen entsprechen den Erfahrungen aus placebokontrollierten klinischen Studien.

In der nachstehenden Tabelle sind Nebenwirkungen aufgeführt, die aus klinischen Studien,

Sicherheitsstudien nach der Zulassung und Spontanmeldungen stammen.

Die Nebenwirkungen werden gemäß MedDRA als 'bevorzugte Bezeichnung“ den MedDRA-

Systemorganklassen zugeordnet. Die Häufigkeitsangaben der unten aufgeführten Nebenwirkungenwerden folgenden Kategorien zugeordnet:

- Sehr häufig (≥ 1/10)

- Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

- Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

- Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

- Sehr selten (< 1/10 000)

- Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklassengemäß MedDRA Nebenwirkung Häufigkeitskategorie

Infektionen und Gastroenteritis Häufigparasitäre Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Erkrankungen (PML) Nicht bekannt

Herpes zoster Nicht bekannt

Erkrankungen des Lymphopenie Häufig

Blutes und des Leukopenie Häufig

Lymphsystems Thrombozytopenie Gelegentlich

Erkrankungen des Überempfindlichkeit Gelegentlich

Immunsystems Anaphylaxie Nicht bekannt

Dyspnoe Nicht bekannt

Hypoxie Nicht bekannt

Hypotonie Nicht bekannt

Angioödem Nicht bekannt

Erkrankungen des

Nervensystems Brennen Häufig

Gefäßerkrankungen Hitzegefühl Sehr häufig

Hitzewallung Häufig

Systemorganklassengemäß MedDRA Nebenwirkung Häufigkeitskategorie

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und Rhinorrhoe Nicht bekannt

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhoe Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Übelkeit Sehr häufig

Oberbauchschmerzen Sehr häufig

Abdominalschmerz Sehr häufig

Erbrechen Häufig

Dyspepsie Häufig

Gastritis Häufig

Gastrointestinale Erkrankung Häufig

Leber- und Aspartataminotransferase erhöht Häufig

Gallenerkrankungen Alaninaminotransferase erhöht Häufig

Arzneimittelbedingter Leberschaden Selten

Erkrankungen der Pruritus Häufig

Haut und des Ausschlag Häufig

Unterhautgewebes Erythem Häufig

Alopezie Häufig

Erkrankungen der

Nieren und Harnwege Proteinurie Häufig

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am Wärmegefühl Häufig

Verabreichungsort

Untersuchungen Ketonkörper im Urin Sehr häufig

Albumin im Urin nachweisbar Häufig

Leukozytenzahl erniedrigt Häufig

Hitzegefühl

In den placebokontrollierten Studien war bei Patienten unter Tecfidera im Vergleich zu mit Placebobehandelten Patienten die Häufigkeit von Hitzegefühl (34 % versus 4 %) und Hitzewallungen(7 % versus 2 %) erhöht. Als Hitzegefühl (Flushing) werden üblicherweise Rötung oder Hitzewallungbeschrieben, kann aber auch andere Ereignisse umfassen (z. B. Wärme, Rötung, Juckreiz und

Brennen). Ereignisse mit Hitzegefühl beginnen tendenziell im frühen Behandlungsverlauf(hauptsächlich während des ersten Monats) und bei Patienten mit Hitzegefühl können diese Ereignisseweiterhin periodisch im gesamten Behandlungsverlauf mit Tecfidera auftreten. Bei Patienten mit

Hitzegefühl wies der Großteil Hitzegefühl auf, das leicht oder mäßiggradig war. Insgesamt brachen3 % der Patienten unter Tecfidera die Behandlung aufgrund von Hitzegefühl ab. Die Häufigkeitschwerwiegender Hitzegefühle, die als generalisiertes Erythem, Hautausschlag und/oder Pruritusbeschrieben werden können, lag bei weniger als 1 % der Patienten unter Tecfidera (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.5).

Die Häufigkeit gastrointestinaler Ereignisse (z. B. Diarrhoe [14 % versus 10 %], Übelkeit[12 % versus 9 %], Oberbauchschmerzen [10 % versus 6 %], Abdominalschmerz [9 % versus 4 %],

Erbrechen [8 % versus 5 %] und Dyspepsie [5 % versus 3 %]) war bei Patienten unter Tecfidera im

Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten erhöht. Gastrointestinale Nebenwirkungen beginnentendenziell im frühen Behandlungsverlauf (hauptsächlich während des ersten Monats) und bei

Patienten mit gastrointestinalen Ereignissen können diese Ereignisse weiterhin periodisch im gesamten

Behandlungsverlauf mit Tecfidera auftreten. Der Großteil der gastrointestinalen Ereignisse war leichtoder mäßiggradig. Vier Prozent (4 %) der Patienten unter Tecfidera brachen die Behandlung aufgrundvon gastrointestinalen Nebenwirkungen ab. Die Häufigkeit schwerwiegender gastrointestinaler

Ereignisse, einschließlich Gastroenteritis und Gastritis, wurde bei unter 1 % der Patienten unter

Tecfidera beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf Daten aus placebokontrollierten Studien wies die Mehrzahl der Patienten mit erhöhten

Werten hepatische Transaminase-Werte auf, die < dem 3-Fachen des ULN lagen. Die vermehrte

Inzidenz der erhöhten Werte für hepatische Transaminasen bei Patienten unter Tecfidera im Vergleichzu Placebo wurde hauptsächlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten beobachtet. Erhöhte Werte der

Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase auf das ≥ 3-Fache des ULN wurden jeweils bei5 % bzw. 2 % der Patienten unter Placebo und 6 % bzw. 2 % der Patienten unter Tecfidera beobachtet.

Behandlungsabbrüche aufgrund erhöhter Werte der hepatischen Transaminasen lagen bei < 1 % undwaren bei Patienten unter Tecfidera oder Placebo vergleichbar. In placebokontrollierten Studienwurden keine Erhöhungen der Transaminasen auf das ≥ 3-Fache des ULN mit gleichzeitigem Anstiegdes Gesamtbilirubins auf das > 2-Fache des ULN beobachtet.

Leberenzymerhöhungen und Fälle von arzneimittelbedingten Leberschäden (Erhöhungen der

Transaminasen auf das ≥ 3-Fache des ULN mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins auf das> 2-Fache des ULN) wurden nach der Zulassung während der Behandlung mit Tecfidera berichtet. Die

Werte normalisierten sich wieder nach dem Absetzen der Behandlung.

Lymphopenie

In den placebokontrollierten Studien wiesen die meisten Patienten (> 98 %) normale

Lymphozytenwerte vor Beginn der Behandlung auf. Bei Behandlung mit Tecfidera verringerte sichdie durchschnittliche Lymphozytenzahl im Verlauf des ersten Jahres mit einem nachfolgenden

Plateau. Im Durchschnitt verminderte sich die Lymphozytenzahl um ungefähr 30 % des

Ausgangswerts. Die durchschnittlichen und mittleren Lymphozytenzahlen blieben innerhalb normaler

Grenzen. Lymphozytenzahlen < 0,5 × 109/l wurden bei < 1 % der mit Placebo behandelten Patientenund 6 % der mit Tecfidera behandelten Patienten beobachtet. Lymphozytenzahlen < 0,2 × 109/lwurden bei 1 Patienten unter Tecfidera und bei keinem Patienten unter Placebo beobachtet.

In (kontrollierten und nicht-kontrollierten) klinischen Studien wiesen 41 % der mit Tecfiderabehandelten Patienten eine Lymphopenie auf (in diesen Studien definiert als Werte < 0,91 × 109/l).

Eine leichte Lymphopenie (Werte ≥ 0,8 × 109/l bis < 0,91 × 109/l) wurde bei 28 % der Patientenbeobachtet; eine mäßige Lymphopenie (Werte ≥ 0,5 × 109/l bis < 0,8 × 109/l), die über einen Zeitraumvon mindestens sechs Monaten anhielt, wurde bei 11 % der Patienten beobachtet; eine schwere

Lymphopenie (Werte < 0,5 × 109/l), die über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten anhielt,wurde bei 2 % der Patienten beobachtet. In der Gruppe mit schwerer Lymphopenie blieb die Mehrheitder Lymphozytenwerte bei fortgesetzter Behandlung bei < 0,5 × 109/l.

Darüber hinaus war in einer unkontrollierten, prospektiven Studie nach Markteinführung in Woche 48der Behandlung mit Tecfidera (n=185) die Anzahl der CD4+-T-Zellen bei bis zu 37 % bzw. 6 % der

Patienten mäßig (≥ 0,2 × 109/l bis < 0,4 × 109/l) bzw. stark (< 0,2 × 109/l) zurückgegangen, währenddie CD8+-T-Zellen bei bis zu 59 % der Patienten häufiger um Werte < 0,2 × 109/l und bei 25 % der

Patienten um Werte < 0,1 × 109/l verringert wurden. In kontrollierten und nicht-kontrolliertenklinischen Studien wurden Patienten, die die Tecfidera-Therapie mit Lymphozytenwerten unterhalbder LLN abbrachen, auf eine Erholung der Lymphozytenwerte bis zur LLN überwacht (siehe

Abschnitt 5.1).

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Bei der Behandlung mit Tecfidera wurden Fälle von Infektionen mit dem John-Cunningham-Virus(JCV), die eine PML verursachten, berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Eine PML kann tödlich verlaufenoder zu schwerer Behinderung führen. In einer der klinischen Studien entwickelte 1 Patient unter der

Einnahme von Tecfidera eine PML im Rahmen einer anhaltenden schweren Lymphopenie(Lymphozytenzahlen überwiegend < 0,5 × 109/l über 3,5 Jahre) mit tödlichem Ausgang. Nach

Markteinführung traten PML-Fälle auch bei mäßigen und leichten Lymphopenien (> 0,5 × 109/l bis< LLN gemäß dem Referenzbereich des untersuchenden Labors) auf.

In einigen PML-Fällen, bei denen die T-Zell-Subpopulation zum Zeitpunkt der PML-Diagnosebestimmt wurde, waren die CD8+-T-Zellzahlen auf < 0,1 × 109/l gesunken, wobei die Abnahme beiden CD4+-T-Zellzahlen variierte (im Bereich von < 0,05 bis 0,5 × 109/l) und eher der Gesamtschwereder Lymphopenie-Erkrankung entsprach (< 0,5 × 109/l bis < LLN). Demnach war der CD4+/CD8+-

Quotient bei diesen Patienten erhöht.

Eine anhaltende mäßige bis schwere Lymphopenie scheint das PML-Risiko bei Tecfidera zu erhöhen.

Allerdings traten auch bei Patienten mit leichter Lymphopenie Fälle von PML auf. Zudem trat die

Mehrheit der PML-Fälle nach Markteinführung bei Patienten mit > 50 Jahren auf.

Herpes-zoster-Infektionen

Unter Tecfidera wurde über Fälle von Herpes zoster-Infektionen berichtet. In der Langzeit-

Verlängerungsstudie, in der 1736 MS-Patienten behandelt wurden, zeigten ca. 5 % der Patienten einoder mehrere Herpes-zoster-Ereignisse, von denen 42 % leicht, 55 % mittelschwer und 3 % schwerverliefen. Die Zeit bis zum Auftreten der Infektion nach der ersten Tecfidera-Dosis reichte von ca.3 Monaten bis zu 10 Jahren. Bei vier Patienten kam es zu schwerwiegenden Ereignissen, die allewieder abklangen. Die meisten Patienten, darunter auch diejenigen, die eine schwerwiegende Herpeszoster-Infektion durchmachten, wiesen Lymphozytenwerte oberhalb der unteren Normgrenze auf. Beieiner Mehrheit der Patienten mit Lymphozytenwerten unter der unteren Normgrenze wurde die

Lymphopenie als mäßig oder schwer eingestuft. Die meisten der nach Markteinführung gemeldeten

Herpes-zoster-Infektionen verliefen nicht schwerwiegend und sprachen gut auf die Behandlung an. Esliegen nur begrenzte Daten zur absoluten Lymphozytenzahl (ALC) bei Patienten mit Herpes-zoster-

Infektionen nach Markteinführung vor. In den Fällen, in denen Werte berichtet wurden, lag jedoch beiden meisten Patienten eine mäßige (≥ 0,5 × 109/l bis < 0,8 × 109/l) oder schwere Lymphopenie(< 0,5 × 109/l bis 0,2 × 109/l) vor (siehe Abschnitt 4.4).

In den placebokontrollierten Studien waren die Werte der Ketone im Urin (1+ oder größer) bei

Patienten unter Tecfidera (45 %) höher verglichen mit Placebo-Patienten (10 %). In den klinischen

Studien wurden keine unerwünschten klinischen Folgen beobachtet.

Die Spiegel von 1,25-Dihydroxyvitamin D sanken bei mit Tecfidera behandelten Patienten im

Vergleich zu Placebo (mittlerer prozentualer Rückgang ab Ausgangswert im Jahr 2 von25 % versus 15 %) und die Spiegel des Parathormons (PTH) stiegen bei mit Tecfidera behandelten

Patienten im Vergleich zu Placebo (mittlerer prozentualer Anstieg ab Ausgangswert im Jahr 2 von29 % versus 15 %). Die durchschnittlichen Werte für beide Parameter blieben innerhalb normaler

Grenzen.

Eine vorübergehende Erhöhung der mittleren Eosinophilenzahlen wurde in den ersten2 Behandlungsmonaten beobachtet.

In einer 96-wöchigen offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studie wurden Kinderund Jugendliche mit RRMS (n=7 im Alter von 10 bis unter 13 Jahren und n=71 im Alter von 13 bisunter 18 Jahren) mit 120 mg zweimal täglich für 7 Tage, gefolgt von 240 mg zweimal täglich für dierestliche Behandlungsdauer behandelt. Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen warähnlich wie das, das zuvor bei erwachsenen Patienten beobachtet wurde.

Das Design der klinischen Studie bei Kindern und Jugendlichen unterschied sich von denplacebokontrollierten klinischen Studien bei Erwachsenen. Daher kann ein Einfluss des klinischen

Studiendesigns auf die zahlenmäßigen Unterschiede bei den unerwünschten Ereignissen zwischen

Kindern und Jugendlichen und der Erwachsenenpopulation nicht ausgeschlossen werden.

Gastrointestinale Erkrankungen, Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums,

Kopfschmerzen und Dysmenorrhoe wurden bei Kindern und Jugendlichen häufiger berichtet (≥ 10 %)als bei der Erwachsenenpopulation. Diese unerwünschten Ereignisse wurden mit den folgenden

Prozentangaben bei Kindern und Jugendlichen berichtet:

- Kopfschmerzen wurden bei 28 % der mit Tecfidera behandelten Patienten bzw. bei 36 % dermit Interferon beta-1a behandelten Patienten berichtet.

- Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wurden bei 74 % der mit Tecfidera behandelten

Patienten bzw. bei 31 % der mit Interferon beta-1a behandelten Patienten berichtet. Davonwurden Abdominalschmerz und Erbrechen unter der Tecfidera-Behandlung am häufigstenberichtet.

- Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums wurden bei 32 % der mit

Tecfidera behandelten Patienten bzw. bei 11 % der mit Interferon beta-1a behandelten Patientenberichtet. Davon wurden oropharyngeale Schmerzen und Husten unter Tecfidera am häufigstenberichtet.

- Dysmenorrhoe wurde bei 17 % der mit Tecfidera behandelten Patientinnen bzw. bei 7 % der mit

Interferon beta-1a behandelten Patientinnen berichtet.

In einer kleinen 24-wöchigen offenen, nicht-kontrollierten klinischen Studie an Kindern und

Jugendlichen mit RRMS im Alter von 13 bis 17 Jahren (120 mg zweimal täglich für 7 Tage, gefolgtvon 240 mg zweimal täglich für die restliche Behandlungsdauer; n=22) mit einer anschließenden96-wöchigen Verlängerungsstudie (240 mg zweimal täglich; n=20) erschien das Sicherheitsprofilähnlich wie das, welches bei erwachsenen Patienten beobachtet wurde.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden Fälle von Überdosierung mit Tecfidera berichtet. Die in diesen Fällen beschriebenen

Symptome stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tecfidera überein. Es gibt wederbekannte therapeutische Interventionen, um die Elimination von Tecfidera zu erhöhen, noch ist ein

Gegenmittel bekannt. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, eine unterstützendesymptomatische Behandlung, wie klinisch indiziert, einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, andere Immunsuppressiva, ATC-

Code: L04AX07

Der Mechanismus, durch den Dimethylfumarat die therapeutischen Wirkungen bei Multipler Skleroseausübt, ist nicht vollständig bekannt. Präklinische Studien weisen darauf hin, dasspharmakodynamische Dimethylfumarat-Reaktionen anscheinend primär durch die Aktivierung des

Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2)-Transkriptionswegs vermittelt werden. Es wurdenachgewiesen, dass Dimethylfumarat Nrf2-abhängige antioxidative Gene bei Patienten hochreguliert(z. B. NAD(P)H-Dehydrogenase, Quinon 1; [NQO1]).

Wirkungen auf das Immunsystem

In präklinischen und klinischen Studien zeigte Dimethylfumarat entzündungshemmende undimmunmodulatorische Eigenschaften. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat, der Hauptmetabolitvon Dimethylfumarat, reduzierten in präklinischen Modellen signifikant die Immunzellaktivierungund die nachfolgende Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen als Reaktion auf

Entzündungsstimuli. In klinischen Studien mit Psoriasis-Patienten beeinflusste Dimethylfumarat die

Lymphozytenphänotypen, indem die Profile der entzündungsfördernden Zytokine (TH1, TH17)runterreguliert wurden und eine entzündungshemmende Produktion (TH2) begünstigten.

Dimethylfumarat zeigte eine therapeutische Wirkung auf mehrere Modelle entzündlicher undneuroentzündlicher Schädigungen. In Studien der Phase III an MS-Patienten (DEFINE, CONFIRMund ENDORSE) verringerte sich bei Behandlung mit Tecfidera die durchschnittliche

Lymphozytenzahl im Durchschnitt um ungefähr 30 % des Ausgangswerts im Verlauf des ersten Jahresmit nachfolgendem Plateau. In diesen Studien wurden Patienten, die die Behandlung mit

Lymphozytenzahlen unterhalb der LLN (0,9 × 109/l) abbrachen, auf eine Erholung der

Lymphozytenzahlen bis zur LLN beobachtet.

Abbildung 1 zeigt den Anteil der Patienten, die nach der Kaplan-Meier-Methode schätzungsweise die

LLN ohne anhaltende schwere Lymphopenie erreichen. Der Ausgangswert für die Erholung (RBL,recovery baseline) war definiert als der letzte absolute Lymphozytenwert (ALC) während der

Behandlung vor dem Absetzen der Therapie. Die geschätzten Anteile der Patienten, die eine Erholungauf LLN (absoluter Lymphozytenwert ≥ 0,9 × 109/l) bis Woche 12 und Woche 24 und beim

Ausgangswert für die Erholung (RBL) eine leichte, mäßige oder schwere Lymphopenie hatten, sind in

Tabelle 1, Tabelle 2 und Tabelle 3 mit 95 % Konfidenzintervallen dargestellt. Der Standardfehler des

Kaplan-Meier-Schätzers zur Schätzung der Überlebensfunktion wurde anhand der Greenwood-Formelberechnet.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Methode; Anteil der Patienten mit einer Erholung auf≥ 910 Zellen/mm3 (0,9 × 109/l) LLN vom Ausgangswert für die Erholung (RBL)

Hinweis: 500 Zellen/mm3, 800 Zellen/mm3, 910 Zellen/mm3 entsprechen 0,5 × 109/l, 0,8 × 109/l bzw.0,9 × 109/l.

Tabelle 1: Kaplan-Meier-Methode; Anteil der Patienten mit leichter Lymphopenie bei

Ermittlung des RBL, die schätzungsweise die LLN erreichen werden, unter Ausschluss von

Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie

Anzahl von Patienten mit leichter Baseline Woche 12 Woche 24

Lymphopeniea mit Risiko N=86 N=12 N=4

Anteil, der die LLN erreichen wird 0,81 0,90(95 %-KI) (0,71; 0,89) (0,81; 0,96)a Patienten mit ALC < 0,9 × 109/l und ≥ 0,8 × 109/l bei RBL, unter Ausschluss von Patienten mit anhaltenderschwerer Lymphopenie.

Tabelle 2: Kaplan-Meier-Methode; Anteil der Patienten mit mäßiger Lymphopenie bei der

Ermittlung des RBL, die schätzungsweise die LLN erreichen werden, unter Ausschluss von

Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie

Anzahl von Patienten mit mäßiger Baseline Woche 12 Woche 24

Lymphopeniea mit Risiko N=124 N=33 N=17

Anteil, der die LLN erreichen wird 0,57 0,70(95 %-KI) (0,46; 0,67) (0,60; 0,80)a Patienten mit ALC < 0,8 × 109/l und ≥ 0,5 × 109/l bei RBL, unter Ausschluss von Patienten mit anhaltenderschwerer Lymphopenie.

Tabelle 3: Kaplan-Meier-Methode; Anteil der Patienten mit schwerer Lymphopenie bei der

Ermittlung des RBL, die schätzungsweise die LLN erreichen werden, unter Ausschluss von

Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie

Anzahl von Patienten mit Baseline Woche 12 Woche 24schwerer Lymphopeniea mit N=18 N=6 N=4

Risiko

Anteil, der die LLN erreichen wird 0,43 0,62(95 %-KI) (0,20; 0,75) (0,35; 0,88)a Patienten mit ALC < 0,5 × 109/l bei RBL, unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer

Lymphopenie.

Es wurden 2 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien über 2 Jahre (DEFINE mit1.234 Patienten und CONFIRM mit 1.417 Patienten) mit Patienten mit RRMS durchgeführt. Patientenmit progressiven MS-Verlaufsformen waren nicht in diesen Studien eingeschlossen.

Wirksamkeit (siehe Tabelle 4) und Sicherheit wurden bei den Patienten anhand der Expanded

Disability Status Scale (EDSS)-Grade 0 bis einschließlich 5 nachgewiesen, die im Jahr vor der

Randomisierung mindestens 1 Schub hatten oder in den 6 Wochen vor der Randomisierung einer

MRT des Gehirns unterzogen wurden, die mindestens eine Gadolinium (Gd+)-aufnehmende Läsionaufzeigte. Die CONFIRM-Studie umfasste einen Auswerter-verblindeten (d.h. der

Studienarzt/Prüfarzt, der das Ansprechen auf die Studienbehandlung beurteilt, war verblindet)

Glatirameracetat-Referenzkomparator.

In der DEFINE-Studie wiesen die Patienten folgende mediane Baseline-Charakteristiken auf: Alter39 Jahre, Krankheitsdauer 7,0 Jahre, EDSS-Grad 2,0. Darüber hinaus zeigten 16 % der Patienten einen

EDSS-Grad > 3,5, 28 % hatten ≥ 2 Schübe im Vorjahr und 42 % hatten vorher schon anderezugelassene MS-Therapien erhalten. In der MRT-Kohorte hatten 36 % der Patienten, die der Studiebeitraten Gd+-Läsionen bei Baseline (Durchschnitt der Gd+-Läsionen: 1,4).

In der CONFIRM-Studie wiesen die Patienten folgende mediane Baseline-Charakteristiken auf: Alter37 Jahre, Krankheitsdauer 6,0 Jahre, EDSS-Grad 2,5. Darüber hinaus zeigten 17 % der Patienten einen

EDSS-Grad > 3,5, 32 % hatten ≥ 2 Schübe im Vorjahr und 30 % hatten vorher schon anderezugelassene MS-Therapien erhalten. In der MRT-Kohorte hatten 45 % der Patienten, die der Studiebeitraten, Gd+-Läsionen bei Baseline (Durchschnitt der Gd+-Läsionen: 2,4).

Im Vergleich zu Placebo wiesen Patienten unter Tecfidera eine klinisch bedeutsame und statistischsignifikante Verminderung auf hinsichtlich: des primären Endpunkts in der DEFINE-Studie, des

Anteils der Patienten mit Schüben nach 2 Jahren; und des primären Endpunkts der CONFIRM-Studie,der jährlichen Schubrate (ARR, annualised relapse rate) über 2 Jahre.

Tabelle 4: Klinische und MRT-Endpunkte der DEFINE- und CONFIRM-Studie

DEFINE CONFIRM

Placebo Tecfidera Placebo Tecfidera Glatiramer-240 mg 240 mg acetatzweimal zweimaltäglich täglich

Klinische Endpunktea

Anzahl der Patienten 408 410 363 359 350jährliche Schubrate 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*

Rate Ratio 0,47 0,56 0,71(95 %-KI) (0,37, 0,61) (0,42, 0,74) (0,55, 0,93)

Anteil mit Schüben 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**

Hazard-Ratio 0,51 0,66 0,71(95 %-KI) (0,40, 0,66) (0,51, 0,86) (0,55, 0,92)

Anteil mit 12-wöchiger 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#bestätigter

Behinderungsprogression

Hazard-Ratio 0,62 0,79 0,93(95 %-KI) (0,44, 0,87) (0,52, 1,19) (0,63, 1,37)

Anteil mit 24-wöchiger 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#bestätigter

Behinderungsprogression

Hazard-Ratio 0,77 0,62 0,87(95 %-KI) (0,52, 1,14) (0,37, 1,03) (0,55, 1,38)

MRT-Endpunkteb

Anzahl der Patienten 165 152 144 147 161

Durchschn. (mittlere) 16,5 3,2 19,9 5,7 9,6

Anzahl neuer oder sich (7,0) (1,0)*** (11,0) (2,0)*** (3,0)***neu vergrößernder T2-

Läsionen über 2 Jahre

Durchschn. Ratio 0,15 0,29 0,46

Läsion (0,10, 0,23) (0,21, 0,41) (0,33, 0,63)(95 %-KI)

Durchschn. (mittlere) 1,8 0,1 2,0 0,5 0,7

Anzahl von Gd+- (0) (0)*** (0,0) (0,0)*** (0,0)**

Läsionen nach 2 Jahren

Quotenverhältnis 0,10 0,26 0,39(Odds Ratio) (0,05, 0,22) (0,15, 0,46) (0,24, 0,65)(95 %-KI)

DEFINE CONFIRM

Placebo Tecfidera Placebo Tecfidera Glatiramer-240 mg 240 mg acetatzweimal zweimaltäglich täglich

Durchschn. (mittlere) 5,7 2,0 8,1 3,8 4,5

Anzahl neuer T1- (2,0) (1,0)*** (4,0) (1,0)*** (2,0)**hypointenser Läsionenüber 2 Jahre

Durchschn. Ratio 0,28 0,43 0,59

Läsion (0,20, 0,39) (0,30, 0,61) (0,42, 0,82)(95 %-KI)aAlle Analysen der klinischen Endpunkte waren Intention-to-treat-Analysen; bMRT-Analyse in MRT-Kohorte

*P-Wert < 0,05; **P-Wert < 0,01; ***P-Wert < 0,0001; #nicht statistisch signifikant

In eine offene, nicht-kontrollierte Verlängerungsstudie über 8 Jahre (ENDORSE) wurden 1.736geeignete RRMS-Patienten aus den Zulassungsstudien (DEFINE und CONFIRM) aufgenommen. Dasprimäre Ziel der Studie war die Bewertung der Langzeitsicherheit von Tecfidera bei Patienten mit

RRMS. Von den 1.736 Patienten wurde etwa die Hälfte (909, 52 %) 6 Jahre oder länger behandelt.501 Patienten wurden in allen 3 Studien kontinuierlich mit Tecfidera 240 mg zweimal täglichbehandelt, und 249 Patienten, die in der DEFINE- und CONFIRM-Studie zuvor mit Placebo behandeltworden waren, erhielten in der ENDORSE-Studie eine Therapie mit 240 mg zweimal täglich.

Patienten, die eine kontinuierliche Behandlung mit zweimal täglicher Gabe erhielten, wurden bis zu12 Jahre lang behandelt.

In der ENDORSE-Studie hatte mehr als die Hälfte aller Patienten, die mit Tecfidera 240 mg zweimaltäglich behandelt wurden, keinen Rückfall. Bei Patienten, die in allen 3 Studien kontinuierlichzweimal täglich behandelt wurden, betrug die bereinigte ARR in der DEFINE- und CONFIRM-Studie0,187 (95 %-KI: 0,156; 0,224) und in der ENDORSE-Studie 0,141 (95 %-KI: 0,119; 0,167). Bei

Patienten, die zuvor mit Placebo behandelt wurden, sank die bereinigte ARR von 0,330 (95 %-KI:0,266; 0,408) in der DEFINE- und CONFIRM-Studie auf 0,149 (95 %-KI: 0,116; 0,190) in der

ENDORSE-Studie.

In der ENDORSE-Studie hatte die Mehrheit der Patienten (> 75 %) keine bestätigte

Behinderungsprogression (gemessen als andauernde Behinderungsprogression über 6 Monate). Diegepoolten Ergebnisse aus den drei Studien zeigten, dass die mit Tecfidera behandelten Patientenkonsistente und niedrige Raten einer bestätigten Behinderungsprogression mit einem leichten Anstiegder mittleren EDSS-Werte in der ENDORSE-Studie aufwiesen. MRT-Untersuchungen (bis Jahr 6,einschließlich 752 Patienten, die zuvor in die MRT-Kohorte der DEFINE- und CONFIRM-Studieaufgenommen worden waren) zeigten, dass die Mehrheit der Patienten (etwa 90 %) keine Gd-aufnehmenden Läsionen aufwies. Die jährliche bereinigte durchschnittliche Anzahl neuer oder sichneu vergrößernder T2- und neuer T1-Läsionen blieb über die 6 Jahre hinweg niedrig.

Wirksamkeit bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität:

In der DEFINE- und CONFIRM-Studie wurde in einer Patientensubgruppe mit hoher

Krankheitsaktivität ein konstanter Behandlungseinfluss auf Schübe beobachtet, während die

Auswirkung auf die Zeit bei 3-monatiger anhaltender Behinderungsprogression nicht eindeutignachgewiesen wurde. Aufgrund des Studiendesigns wurde eine hohe Krankheitsaktivität definiert als:

- Patienten mit 2 oder mehr Schüben in einem Jahr und mit einer oder mehreren Gd-aufnehmenden Läsionen im MRT des Gehirns (n=42 bei DEFINE, n=51 bei CONFIRM), oder

- Patienten, die nicht auf eine vollständige und angemessene Beta-Interferon-Verabreichungansprachen (mindestens ein Behandlungsjahr) mit mindestens 1 Schub im Vorjahr unter

Therapie und mindestens 9 T2-hyperintensen Läsionen im MRT des Gehirns oder mindestens 1

Gd-aufnehmende Läsion, oder Patienten mit einer unveränderten bzw. erhöhten Schubrate im

Vorjahr im Vergleich zu den vorhergehenden 2 Jahren (n=177 bei DEFINE; n=141 bei

CONFIRM).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tecfidera bei Kindern und Jugendlichen mit RRMS wurde ineiner randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten (Interferon beta-1a) Parallelgruppen-Studie bei

Patienten mit RRMS im Alter von 10 bis unter 18 Jahren untersucht. 150 Patienten wurdenrandomisiert einer Behandlung mit Dimethylfumarat (240 mg zweimal täglich oral) oder mit

Interferon beta-1a (30 µg i.m. einmal wöchentlich) über 96 Wochen zugewiesen. Der primäre

Endpunkt war der Anteil von Patienten ohne neue oder sich neu vergrößernde T2-hyperintense

Läsionen auf MRT-Aufnahmen des Gehirns in Woche 96. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die

Anzahl von neuen oder sich neu vergrößernden T2-hyperintensen Läsionen auf MRT-Aufnahmen des

Gehirns in Woche 96. Es wurden deskriptive Statistiken erstellt, da für den primären Endpunkt keine

Bestätigungshypothese vorgesehen war.

Der Anteil von Patienten im Intention-to-treat (ITT)-Kollektiv ohne neue oder sich neu vergrößernde

T2-Läsionen im MRT in Woche 96 im Vergleich zu Baseline betrug 12,8 % für Dimethylfumarat bzw.2,8 % in der Interferon-beta-1a-Gruppe. Die mittlere Anzahl neuer oder sich neu vergrößernder T2-

Läsionen in Woche 96 im Vergleich zu Baseline, bereinigt um die Anzahl der T2-Läsionen und das

Lebensalter bei Baseline (ITT-Kollektiv unter Ausschluss von Patienten ohne MRT-Daten), betrug12,4 für Dimethylfumarat und 32,6 für Interferon beta-1a.

Die Wahrscheinlichkeit eines klinischen Schubs lag am Ende des 96-wöchigen offenen

Studienzeitraums bei 34 % in der Dimethylfumarat-Gruppe und bei 48 % in der Interferon-beta-1a-

Gruppe.

Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 13 bis unter 18 Jahren), die

Tecfidera erhielten, entsprach qualitativ dem, das zuvor bei erwachsenen Patienten beobachtet wurde(siehe Abschnitt 4.8).

Oral angewendetes Dimethylfumarat wird durch Esterasen schnell präsystemisch hydrolysiert undwird in seinen aktiven Primärmetaboliten, Monomethylfumarat, umgewandelt. Dimethylfumarat istnach der oralen Gabe von Tecfidera im Plasma nicht quantifizierbar. Daher wurden allepharmakokinetischen Analysen bezüglich Dimethylfumarat mit Monomethylfumarat-Konzentrationenim Plasma durchgeführt. Pharmakokinetische Daten wurden an Patienten mit Multipler Sklerose undgesunden Probanden erhoben.

Tmax von Monomethylfumarat beträgt 2 bis 2,5 Stunden. Da die Tecfidera magensaftresistenten

Hartkapseln Mikrotabletten enthalten, die mit einem magensaftresistenten Überzug geschützt sind,erfolgt die Resorption erst dann, wenn diese den Magen verlassen haben (im Allgemeinen unter1 Stunde). Nach einer oralen Gabe von 240 mg zweimal täglich mit einer Mahlzeit betrug bei

Patienten mit Multipler Sklerose der mittlere Spitzenwert (Cmax) 1,72 mg/l und die Gesamtexposition(Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, AUC) 8,02 h x mg/l. Insgesamt stiegen Cmax und AUCungefähr dosisproportional in den untersuchten Dosisbereichen (120 mg bis 360 mg). Bei Patientenmit Multipler Sklerose wurden als Teil eines Dosierungsschemas mit dreimal täglicher Gabe zwei240 mg-Dosen im Abstand von 4 Stunden verabreicht. Dies führte zu einer minimalen

Expositionsakkumulation mit einem Anstieg des mittleren Cmax von 12 % im Vergleich zur zweimaltäglichen Dosierung (1,72 mg/l bei zweimal täglich gegenüber 1,93 mg/l bei dreimal täglich), ohne

Auswirkung auf die Sicherheit.

Nahrung hat keine klinische signifikante Auswirkung auf die Exposition von Dimethylfumarat.

Aufgrund der besseren Verträglichkeit hinsichtlich Hitzegefühl oder gastrointestinaler

Nebenwirkungen sollte Tecfidera jedoch mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Das scheinbare Verteilungsvolumen nach oraler Gabe von 240 mg Dimethylfumarat variiert zwischen60 l und 90 l. Die humane Plasmaproteinbindung von Monomethylfumarat schwankt üblicherweisezwischen 27 % und 40 %.

Beim Menschen wird Dimethylfumarat weitgehend verstoffwechselt, wobei unter 0,1 % der Dosis alsunverändertes Dimethylfumarat im Urin ausgeschieden wird. Es wird anfänglich durch Esterasenverstoffwechselt, die im Gastrointestinaltrakt, im Blut und in Geweben allgegenwärtig sind, bevor esden großen Blutkreislauf erreicht. Eine weitere Verstoffwechselung erfolgt durch den

Zitronensäurezyklus ohne Beteiligung des Cytochrom-P450 (CYP)-Systems. Eine Einzeldosis-Studiemit 240 mg 14C-Dimethylfumarat identifizierte im menschlichen Plasma Glucose als prädominanten

Metaboliten. Weitere zirkulierende Metaboliten waren Fumarsäure, Citronensäure und

Monomethylfumarat. Die nachgeschaltete Verstoffwechselung der Fumarsäure erfolgt durch den

Zitronensäurezyklus mit Exhalation von CO2 als primärem Eliminationsweg.

Das Ausatmen von CO2 stellt den Primärweg der Dimethylfumaratelimination dar, der 60 % der Dosisausmacht. Elimination über die Nieren und den Stuhl stellen sekundäre Eliminationswege dar undmachen 15,5 % bzw. 0,9 % der Dosis aus.

Die terminale Halbwertszeit von Monomethylfumarat ist kurz (ungefähr 1 Stunde) und bei der

Mehrzahl der Patienten ist nach 24 Stunden kein zirkulierendes Monomethylfumarat mehr vorhanden.

Bei mehreren Dosen von Dimethylfumarat nach dem Behandlungsschema entstand keine

Akkumulation von Dimethylfumarat oder von Monomethylfumarat.

Die Dimethylfumarat-Exposition steigt bei Einmal- und Mehrfachdosen im untersuchten Dosisbereichvon 120 mg bis 360 mg ungefähr dosisproportional.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Basierend auf den Analysis of Variance (ANOVA) Ergebnissen, ist das Körpergewicht bei Patientenmit RRMS die Hauptkovariate der Exposition (nach Cmax und AUC), wirkte sich aber nicht auf die

Sicherheits- und Wirksamkeitsparameter aus, die in klinischen Studien beurteilt wurden.

Geschlecht und Alter hatten keine klinische signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von

Dimethylfumarat. Die Pharmakokinetik bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wurde nichtuntersucht.

Da der Weg über die Nieren ein sekundärer Eliminationsweg für Dimethylfumarat ist, über denweniger als 16 % der verabreichten Dosis ausgeschieden wird, wurde keine Untersuchung der

Pharmakokinetik bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.

Da Dimethylfumarat und Monomethylfumarat durch Esterasen ohne Beteiligung des CYP450-

Systems verstoffwechselt werden, wurde eine Beurteilung der Pharmakokinetik bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen nicht durchgeführt.

Das pharmakokinetische Profil von 240 mg Dimethylfumarat zweimal täglich wurde in einer kleinen,offenen, nicht-kontrollierten Studie an Patienten mit RRMS im Alter von 13 bis 17 Jahren (n=21)untersucht. Die Pharmakokinetik von Tecfidera bei diesen jugendlichen Patienten stimmte mit derzuvor bei erwachsenen Patienten beobachteten überein (Cmax: 2,00±1,29 mg/l; AUC0-12h:3,62±1,16 h x mg/l, was einer täglichen Gesamt-AUC von 7,24 h x mg/l entspricht).

Die in den Abschnitten zu Toxikologie und Reproduktionstoxizität unten beschriebenen

Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach

Expositionen vergleichbar den klinischen Expositionen auf.

Dimethylfumarat und Monomethylfumarat waren in einer Reihe von in vitro Untersuchungen negativ(Ames, Chromosomenaberration in Säugerzellen). Dimethylfumarat war im in vivo

Mikronukleusassay bei Ratten negativ.

Studien zur Karzinogenität von Dimethylfumarat wurden an Mäusen und Ratten über einen Zeitraumbis zu 2 Jahren durchgeführt. Dimethylfumarat wurde oral mit Dosen von 25, 75, 200und 400 mg/kg/Tag bei Mäusen und mit Dosen von 25, 50, 100 und 150 mg/kg/Tag bei Rattenverabreicht.

Bei Mäusen stieg die Häufigkeit von Nierentubuluskarzinomen bei 75 mg/kg/Tag bei einer Exposition(AUC) äquivalent zur für den Menschen empfohlenen Dosis. Bei Ratten stieg die Häufigkeit von

Nierentubuluskarzinomen und Leydig-Zell-Adenomen der Hoden bei 100 mg/kg/Tag bei einer

Exposition, die ungefähr der doppelten für den Menschen empfohlenen Dosis entsprach. Die Relevanzdieser Ergebnisse ist für das Risiko für den Menschen nicht bekannt.

Die Häufigkeit von Plattenepithelkarzinomen und Karzinomen im nichtglandulären Magen(Vormagen) war bei Mäusen bei äquivalenter Exposition zur für den Menschen empfohlenen Dosisund bei Ratten bei Exposition unter der für den Menschen empfohlenen Dosis erhöht (basierend auf

AUC). Der Vormagen von Nagetieren hat kein Pendant beim Menschen.

Es wurden nichtklinische Studien an Nagetieren, Kaninchen und Affen durchgeführt, denen eine

Dimethylfumaratsuspension (Dimethylfumarat in 0,8 % Hydroxypropylmethylzellulose) mittels einer

Sonde oral verabreicht wurde. In der Studie zur chronischen Toxizität bei Hunden wurde

Dimethylfumarat oral als Kapsel verabreicht.

Nach wiederholter oraler Verabreichung von Dimethylfumarat wurden bei Mäusen, Ratten, Hundenund Affen Nierenveränderungen beobachtet. Bei allen Spezies wurde eine Regeneration der

Nierentubuli-Epithelien beobachtet, was auf eine Schädigung hinweist. Bei Ratten mit einerlebenslangen Dosierung (2-Jahres-Studie) wurde eine Hyperplasie der Nierentubuli beobachtet. Bei

Hunden, die 11 Monate lang eine tägliche orale Dosis von Dimethylfumarat erhielten, betrug der fürkortikale Atrophie berechnete Abstand das 3-Fache der empfohlenen Dosis auf der Grundlage von

AUC. Bei Affen, die 12 Monate lang eine tägliche orale Dosis von Dimethylfumarat erhielten, wurde

Einzelzellnekrose beim 2-Fachen der empfohlenen Dosis auf der Grundlage von AUC beobachtet.

Interstitielle Fibrose und kortikale Atrophie wurden beim 6-Fachen der empfohlenen Dosis auf der

Grundlage von AUC beobachtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse ist für den Menschen nicht bekannt.

Bei Ratten und Hunden wurde in den Hoden eine Degeneration des Samenepithels festgestellt. Diese

Ergebnisse wurden bei Ratten bei ungefähr der empfohlenen Dosis und bei Hunden bei der 3-fachenempfohlenen Dosis festgestellt (AUC-Grundlage). Die Relevanz dieser Ergebnisse ist für den

Menschen nicht bekannt.

In Studien mit einer Dauer von 3 Monaten oder länger wurden im Vormagen von Mäusen und Ratten

Plattenepithelhyperplasie und Hyperkeratose, Entzündung, Plattenepithelpapillome und -karzinomegefunden. Der Vormagen von Mäusen und Ratten hat kein Pendant beim Menschen.

Eine orale Verabreichung von Dimethylfumarat bei männlichen Ratten von 75, 250 und375 mg/kg/Tag vor und während der Paarungszeit hatte bis zur höchsten getesteten Dosis (mindestensdas Zweifache der empfohlenen Dosis auf AUC-Grundlage) keine Auswirkungen auf die männliche

Fruchtbarkeit. Eine orale Verabreichung von Dimethylfumarat bei weiblichen Ratten von 25, 100 und250 mg/kg/Tag vor und während der Paarungszeit und bis zum Tag 7 der Gestation führte zu einer

Verminderung der Anzahl der Brunstzyklen per 14 Tage und Erhöhung der Anzahl der Tiere mitverlängertem Diöstrus bei der höchsten getesteten Dosis (das Elffache der empfohlenen Dosis auf

AUC-Grundlage). Diese Veränderungen wirkten sich jedoch nicht auf die Fertilität oder die Anzahlder erzeugten lebensfähigen Föten aus.

Es wurde nachgewiesen, dass Dimethylfumarat über die Plazentamembran in das fetale Blut von

Ratten und Kaninchen gelangt, mit einem Verhältnis der Fötus- zu Mutterplasmakonzentration von0,48 bis 0,64 bzw. 0,1. Bei Ratten oder Kaninchen wurden bei keiner Dimethylfumarat-Dosis

Fehlbildungen beobachtet. Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat mit Dosen von 25, 100 und250 mg/kg/Tag bei trächtigen Ratten während der Organogenese führte zu Nebenwirkungen beim

Muttertier bei der 4-fachen empfohlenen Dosis auf AUC-Grundlage und zu einem niedrigen

Fötusgewicht und verzögerter Ossifikation (Mittelfußknochen und Phalangen der Hintergliedmaßen)bei der 11-fachen empfohlenen Dosis auf AUC-Grundlage. Das niedrigere Fötusgewicht und dieverzögerte Ossifikation wurden als sekundäre Auswirkung der Toxizität des Muttertiers erachtet(vermindertes Körpergewicht und verminderte Nahrungsaufnahme).

Eine orale Verabreichung von Dimethylfumarat bei trächtigen Kaninchen während der Organogenesemit Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag wirkte sich nicht auf die Entwicklung des Embryos/Fötusaus und führte zu einem verminderten Körpergewicht des Muttertiers bei der 7-fachen empfohlenen

Dosis und zu einer erhöhten Fehlgeburtenrate bei der 16-fachen empfohlenen Dosis auf AUC-

Grundlage.

Eine orale Verabreichung von Dimethylfumarat bei Ratten während der Trag- und Laktationszeit von25, 100 und 250 mg/kg/Tag führte zu einem niedrigeren Körpergewicht der F1-Nachkommen und zueiner Verzögerung der sexuellen Reife bei männlichen F1-Ratten bei der 11-fachen empfohlenen Dosisauf AUC-Grundlage. Es gab keine Auswirkungen auf die Fertilität der F1-Nachkommen. Dasniedrigere Körpergewicht der Nachkommen wurde als sekundäre Auswirkung der Toxizität des

Muttertiers erachtet.

Toxizität bei juvenilen Tieren

Zwei Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten mit täglicher oraler Verabreichung von Dimethylfumaratab dem postnatalen Tag 28 (PND 28) bis einschließlich zum PND 90 - 93 (dies entspricht einem Altervon ungefähr 3 Jahren oder älter beim Menschen) zeigten ähnliche Zielorgantoxizitäten in Niere und

Vormagen wie bei adulten Tieren. In der ersten Studie zeigte Dimethylfumarat bis zur höchsten Dosisvon 140 mg/kg/Tag (etwa das 4,6-Fache der für den Menschen empfohlenen Dosis auf der Grundlagebegrenzter AUC-Daten bei Kindern und Jugendlichen) keinen Einfluss auf die Entwicklung, dasneurologische Verhalten oder die Fertilität von männlichen oder weiblichen Tieren. Ebenso wurden inder zweiten Studie an juvenilen männlichen Ratten bis zur höchsten Dosis Dimethylfumarat von375 mg/kg/Tag (etwa das 15-Fache der mutmaßlichen AUC bei der für Kinder und Jugendlicheempfohlenen Dosis) keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane und deren

Nebenorgane beobachtet. Allerdings wurden bei juvenilen männlichen Ratten ein verminderter

Knochenmineralgehalt sowie eine verringerte Knochendichte des Femurs und der Lendenwirbelfestgestellt. Bei juvenilen Ratten wurden außerdem nach oraler Verabreichung von Diroximelfumarat,einem anderen Fumarsäureester, der in vivo zum selben aktiven Metaboliten Monomethylfumaratverstoffwechselt wird, im Rahmen einer Osteodensitometrie Veränderungen festgestellt. Die Dosisohne beobachtete schädliche Wirkung (NOAEL) für die bei der Osteodensitometrie festgestellten

Veränderungen bei juvenilen Ratten beträgt das ungefähr 1,5-Fache der vermutlichen AUC bei der für

Kinder und Jugendliche empfohlenen Dosis. Ein Zusammenhang der Wirkungen auf die Knochen undeinem geringeren Körpergewicht ist möglich, die Beteiligung einer direkten Wirkung kann jedochnicht ausgeschlossen werden. Die Knochenbefunde sind für erwachsene Patienten nur von begrenzter

Relevanz. Die Relevanz für Kinder und Jugendliche ist nicht bekannt.

Kapselinhalt (Mikrotabletten mit magensaftresistentem Überzug)

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Talkum

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Triethylcitrat

Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1) (Ph. Eur.)

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30 % (Ph. Eur.)

Simeticon

Natriumdodecylsulfat

Polysorbat 80

Gelatine

Titandioxid (E171)

Brillantblau FCF (E133)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Schwarze Drucktinte

Schellack

Kaliumhydroxid

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Nicht über 30°C lagern.

Die Blisterpackungen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

120 mg magensaftresistente Hartkapseln14 magensaftresistente Hartkapseln in PVC/PE/PVDC-PVC Aluminium-Blisterpackungen.

240 mg magensaftresistente Hartkapseln56 oder 168 magensaftresistente Hartkapseln in PVC/PE/PVDC-PVC Aluminium-Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 131171 LP Badhoevedorp

Niederlande

EU/1/13/837/001

EU/1/13/837/002

EU/1/13/837/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. Januar 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. September 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.