TECARTUS 0.4-2 x 10{8} CELULE DISPERSIE PERFUZABILA celule dispersie perfuzabilă prospect medicament

Tecartus 0,4 - 2 × 108 celule dispersie perfuzabilă

2.1 Descriere generală

Tecartus (brexucabtagene autoleucel) este un medicament pe bază de celule modificate genetic autologe, care conține celule T transduse ex vivo folosind un vector retroviral exprimând un receptor chimeric de antigen (chimeric antigen receptor, CAR) anti-CD19 care conține un fragment variabil al unui singur lanț murin anti-CD19 (scFv) legat de domeniul costimulator CD28 și cu domeniul de semnalizare CD3-zeta.

2.2 Compoziția calitativă și cantitativă

Fiecare pungă de perfuzie specifică pacientului de Tecartus conține brexucabtagene autoleucel la o concentrație în funcție de lot de celule autologe T modificate genetic pentru a exprima un receptor chimeric de antigen anti-CD19 (celule T viabile CAR pozitive). Medicamentul este ambalat într-o pungă de perfuzie care conține o dispersie perfuzabilă celulară pentru o doză țintă de 2 × 106 celule T viabile CAR pozitive anti-CD19/kg greutate corporală (interval: 1 × 106 - 2 × 106 celule/kg), cu maximum 2 × 108 celule T viabile CAR pozitive anti-CD19 suspendate într-o soluție Cryostor CS10.

Fiecare pungă de perfuzie conține aproximativ 68 ml de dispersie perfuzabilă.

Leucemie limfoblastică acută

Fiecare pungă de perfuzie specifică pacientului de Tecartus conține brexucabtagene autoleucel la o concentrație în funcție de lot de celule autologe T modificate genetic pentru a exprima un receptor chimeric de antigen anti-CD19 (celule T viabile CAR pozitive). Medicamentul este ambalat într-o pungă de perfuzie care conține o dispersie perfuzabilă celulară pentru o doză țintă de 1 × 106 celule T viabile CAR pozitive anti CD19/kg greutate corporală, cu maximum 1 × 108 celule T viabile CAR pozitive anti CD19 suspendate într-o soluție Cryostor CS10.

Fiecare pungă de perfuzie conține aproximativ 68 ml de dispersie perfuzabilă.

Acest medicament conține sodiu 300 mg.

Fiecare doză conține 0,05 ml de dimetil sulfoxid (DMSO) per ml de Tecartus.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Dispersie perfuzabilă.

Dispersie transparentă spre opacă, de culoare alb-roșiatică.

Tecartus este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu limfom cu celule de manta (LCM) recidivat sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică, inclusiv un inhibitor al tirozin-kinazei

Bruton (BTK).

Leucemie limfoblastică acută

Tecartus este indicat pentru tratarea pacienților adulți, cu vârsta de minim 26 de ani, cu leucemie limfoblastică acută (LLA) cu precursori de celule B, recidivantă sau refractară.

Tecartus trebuie administrat într-un centru de tratament calificat, de către un medic cu experiență în tratamentul cancerelor hematologice și instruit pentru administrarea și abordarea terapeutică a pacienților cărora li se administrează acest medicament. În cazul sindromului de eliberare de citokine (SEC), cel puțin o doză de tocilizumab și echipament de urgență trebuie să fie disponibile înaintea administrării perfuziei. Centrul de tratament calificat trebuie să aibă acces la o doză suplimentară de tocilizumab în decurs de 8 ore de la administrarea fiecărei doze. În cazul excepțional în care tocilizumab nu este disponibil din cauza unui deficit specificat în catalogul de deficit al Agenției

Europene a Medicamentului, anterior perfuzării, în loc de tocilizumab, trebuie să fie disponibile măsuri alternative adecvate pentru tratarea SEC.

Tecartus este destinat numai administrării autologe (vezi pct. 4.4).

Tratamentul constă într-o doză unică pentru perfuzie care conține o dispersie perfuzabilă cu celule T viabile CAR pozitive într-o pungă de perfuzie. Doza țintă este 2 × 106 celule T viabile CAR pozitive per kg greutate corporală (interval: 1 × 106-2 × 106 celule/kg), cu maximum 2 × 108 celule T viabile

CAR pozitive la pacienți cu greutate corporală de cel puțin 100 kg.

Se recomandă ca Tecartus să fie administrat prin perfuzie la 3 până la 14 zile după finalizarea chimioterapiei pentru depleție limfocitară pentru pacienții cu LCM. Disponibilitatea tratamentului trebuie confirmată înainte de începerea schemei terapeutice pentru depleție limfocitară.

Pretratament (chimioterapie pentru depleție limfocitară) pentru pacienții cu LCM

* Înainte de perfuzarea Tecartus trebuie administrată o schemă de chimioterapie pentru depleție limfocitară ce constă în ciclofosfamidă 500 mg/m² intravenos și fludarabină 30 mg/m² intravenos. Zilele recomandate sunt cu 5, 4 și 3 zile înainte de perfuzia cu Tecartus.

Leucemie limfoblastică acută

Tratamentul constă într-o doză unică pentru perfuzie ce conține o dispersie perfuzabilă cu celule T viabile CAR pozitive într-o pungă de perfuzie. Doza țintă este 1 × 106 celule T viabile CAR pozitive per kg greutate corporală, cu maximum 1 × 108 celule T viabile CAR pozitive la pacienți cu greutate corporală de cel puțin 100 kg.

La pacienții cu LLA se recomandă ca Tecartus să fie administrat prin perfuzie la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei pentru depleție limfocitară. Disponibilitatea tratamentului trebuie confirmată înainte de începerea schemei terapeutice pentru depleție limfocitară.

Tratament prealabil (chimioterapie pentru depleție limfocitară) la pacienții cu LLA

Înainte de perfuzarea Tecartus trebuie administrată o schemă de chimioterapie pentru depleție limfocitară ce constă în administrarea de ciclofosfamidă 900 mg/m² intravenos timp de 60 de minute.

Aceasta este recomandată cu 2 zile înainte de perfuzia cu Tecartus. Înainte de perfuzarea Tecartus trebuie administrată fludarabină 25 mg/m² intravenos, timp de 30 de minute. Zilele recomandate sunt cu 4, 3 și 2 zile înainte de perfuzia cu Tecartus.

Limfom cu celule de manta și leucemie limfoblastică acută

* Pentru a reduce la minimum reacțiile acute la perfuzie, se recomandă ca pacienților să li se administreze medicație prealabilă cu paracetamol 500 până la 1000 mg administrat pe cale orală și difenhidramină 12,5 mg până la 25 mg administrată pe cale intravenoasă sau orală (sau medicamente echivalente) cu aproximativ 1 oră înainte de perfuzia cu Tecartus.

* Nu se recomandă utilizarea profilactică de corticosteroizi sistemici (vezi pct. 4.5).

Monitorizarea înainte de perfuzie

* La anumite categorii de pacienți cu risc poate fi indicată amânarea administrării prin perfuzie a

Tecartus (vezi pct. 4.4 - Motive pentru amânarea tratamentului).

Monitorizarea după perfuzie

* Pacienții trebuie monitorizați zilnic în primele 7 zile după perfuzie, pentru semne și simptome de posibil SEC, evenimente neurologice și alte reacții toxice. Medicii pot avea în vedere spitalizarea în primele 7 zile sau la apariția primelor semne sau simptome de SEC și/sau evenimente neurologice.

* După primele 7 zile de la administrarea perfuziei, pacientul va fi monitorizat conform solicitărilor medicului.

* Pacienții trebuie să rămână în apropierea unui centru de tratament autorizat, timp de cel puțin 4 săptămâni după perfuzie.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.

Pacienți seropozitivi pentru virusul hepatitic B (VHB), virusul hepatitic C (VHC) sau virusul imunodeficienței umane (HIV)

Nu există experiență de fabricare a Tecartus pentru pacienții cu rezultat pozitiv la testul HIV sau cel pentru o infecție VHB sau VHC activă. Prin urmare, raportul beneficiu-risc nu a fost încă stabilit la această populație de pacienți.

Siguranța și eficacitatea Tecartus la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Tecartus este exclusiv pentru administrare intravenoasă.

Tecartus nu trebuie iradiat. A NU se utiliza un filtru pentru depleție leucocitară.

Înainte de administrare, trebuie confirmat faptul că identitatea pacientului corespunde cu informațiile unice despre pacient de pe punga de perfuzie și caseta Tecartus.

* A nu se utiliza un filtru pentru depleție leucocitară.

* Trebuie avut la dispoziție tocilizumab și echipament de urgență înainte de perfuzie și în timpul perioadei de monitorizare. În cazul excepțional în care tocilizumab nu este disponibil din cauza unui deficit specificat în catalogul de deficit al Agenției Europene a Medicamentului, anterior perfuzării, în loc de tocilizumab, trebuie să fie disponibile măsuri alternative adecvate pentru tratarea SEC.

* Doar pentru utilizarea autologă, verificați dacă identitatea pacientului se potrivește cu identificatorii pacientului de pe punga de perfuzie cu Tecartus.

* După amorsarea tubulaturii, perfuzați întregul conținut al pungii de perfuzie cu Tecartus în 30 de minute, prin gravitație sau pompă peristaltică.

Pentru instrucțiuni detaliate privind prepararea, administrarea, măsurile care trebuie luate în caz de expunere accidentală și eliminarea medicamentului Tecartus, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia pentru depleție limfocitară.

Trebuie aplicate cerințele privind trasabilitatea medicamentelor pentru terapii avansate pe bază de celule. Pentru a avea sub control trasabilitatea, denumirea medicamentului, numărul lotului și numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 de ani.

Utilizarea autologă

Tecartus este destinat exclusiv utilizării autologe și nu poate fi administrat, în niciun caz, altor pacienți. Înainte de perfuzare, identitatea pacientului trebuie să se potrivească cu identificatorii pacientului de pe punga și caseta de perfuzie Tecartus. Medicamentul Tecartus nu trebuie administrat dacă informațiile specifice pacientului, de pe eticheta casetei, nu corespund identității pacientului respectiv.

Trebuie avute în vedere atenționările și precauțiile pe care le implică chimioterapia pentru depleție limfocitară.

Motive pentru amânarea tratamentului

Din cauza riscurilor asociate tratamentului cu Tecartus, perfuzia trebuie amânată dacă pacientul prezintă oricare dintre următoarele afecțiuni:

* Reacții adverse grave nerezolvate (în special reacții pulmonare, reacții cardiace sau hipotensiune arterială) inclusiv cele provenite din chimioterapii precedente.

* Infecție necontrolată sau boală inflamatorie activă.

* Boală activă grefă contra gazdă (BGCG)

În unele cazuri, tratamentul poate fi amânat după administrarea schemei de chimioterapie pentru depleție limfocitară. Dacă perfuzia este amânată cu mai mult de 2 săptămâni după ce pacientului i-a fost administrată schema de chimioterapie pentru depleție limfocitară, schema chimioterapică pentru depleție limfocitară trebuie administrată din nou (vezi pct. 4.2).

Monitorizarea după perfuzie

Pacienții trebuie monitorizați zilnic în primele 7 zile după perfuzie, pentru semne și simptome de posibil SEC, evenimente neurologice și alte reacții toxice. Medicii pot să aibă în vedere spitalizarea în primele 7 zile după perfuzie sau la apariția primelor semne sau simptome de SEC și/sau evenimente neurologice. După primele 7 zile ulterioare perfuziei, pacientul va fi monitorizat la latitudinea medicului.

Pacienții trebuie să rămână în vecinătatea centrului de tratament calificat timp de cel puțin 4 săptămâni după perfuzie și să solicite imediat asistență medicală dacă apar semne sau simptome de SEC sau reacții adverse neurologice. Semnele vitale și funcțiile organelor trebuie monitorizate în funcție de gravitatea reacției.

Testarea serologică

Testarea pentru depistarea VHB, VHC și HIV trebuie să se efectueze înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea Tecartus (vezi pct. 4.2).

Donarea de sânge, organe, țesut și celule

Pacienții tratați cu Tecartus nu pot să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule pentru transplant.

Limfom activ la nivelul sistemului nervos central (SNC)

Nu există experiență de administrare a acestui medicament la pacienții cu limfom activ la nivelul SNC, definit prin metastaze cerebrale confirmate imagistic. În cazul LLA, pacienții asimptomatici cu un maxim de boală la nivelul SNC de Grad 2 (definită ca globule albe <5/µl în lichidul cefalorahidian cu prezența limfoblastelor), fără modificări neurologice evidente din punct de vedere clinic, au fost tratați cu Tecartus, însă datele sunt limitate la acest grup de pacienți. Prin urmare, raportul beneficiu-risc al

Tecartus nu a fost stabilit la acest grup de pacienți.

Pacienții cu antecedente de sau cu boală activă la nivelul SNC sau cu funcție renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă inadecvată au fost excluși din studii. Este posibil ca acești pacienți să fie mai vulnerabili la consecințele reacțiilor adverse descrise mai jos și să necesite atenție specială.

Aproape toți pacienții au manifestat sindrom de eliberare de citokine (SEC) într-o anumită măsură.

SEC grav, care poate fi letal, a fost observat cu Tecartus, cu o durată mediană de instalare de 3 zile (interval: 1-13 zile). Pacienții trebuie strict monitorizați pentru apariția semnelor sau simptomelor privind aceste evenimente, precum febră mare, hipotensiune arterială, hipoxie, frisoane, tahicardie și cefalee (vezi pct. 4.8). SEC va fi abordat terapeutic conform recomandărilor medicului, în funcție de starea clinică a pacientului și conform algoritmului terapeutic pentru SEC descris în Tabelul 1.

Diagnosticul de SEC necesită excluderea cauzelor alternative ale răspunsului inflamator sistemic, inclusiv infecțiile.

Abordarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu Tecartus

Înainte de perfuzia cu Tecartus, trebuie avută la dispoziție pentru administrare pentru fiecare pacient cel puțin o doză de tocilizumab, un inhibitor al receptorului pentru interleukină-6 (IL-6). Centrul de tratament calificat trebuie să aibă acces la o doză suplimentară de tocilizumab în decurs de 8 ore de la administrarea fiecărei doze. În cazul excepțional în care tocilizumab nu este disponibil din cauza unui deficit specificat în catalogul de deficit al Agenției Europene a Medicamentului, anterior perfuzării, în loc de tocilizumab, trebuie să fie disponibile măsuri alternative adecvate pentru tratarea SEC.

Algoritmii tratamentului au fost dezvoltați pentru ameliorarea unor simptome ale SEC observate la pacienții cărora li s-a administrat Tecartus. Aceștia includ utilizarea de tocilizumab sau tocilizumab și corticosteroizi, conform rezumatului din Tabelul 1. Pacienții care prezintă SEC de Gradul 2 sau mai mare (de exemplu hipotensiune arterială, lipsa răspunsului la administrarea de lichide sau hipoxie care necesită administrarea suplimentară de oxigen) trebuie monitorizați prin telemetrie cardiacă continuă și pulsoximetrie. Pentru pacienții care prezintă SEC sever, trebuie avută în vedere efectuarea unei ecocardiograme pentru a evalua funcția cardiacă. Pentru SEC sever sau cu risc vital, trebuie avută în vedere administrarea terapiei intensive de susținere.

Se cunoaște faptul că SEC este asociat cu disfuncții ale organelor țintă (adică, hepatice, renale, cardiace și pulmonare). În plus, în contextul SEC pot apărea patologii subiacente ale organelor.

Abordarea terapeutică a pacienților cu disfuncție cardiacă semnificativă din punct vedere medical trebuie efectuată în conformitate cu standardele de asistență critică și va fi luată în considerare aplicarea de măsuri, cum este ecocardiografia. În unele cazuri, sindromul de activare a macrofagelor (SAM) și limfohistiocitoza hemofagocitară (LHH) pot apărea în contextul SEC.

Evaluarea limfohistiocitozei hemofagocitare/sindromului de activare macrofagică (LHH/SAM) va fi luată în considerare pentru pacienții cu SEC grav sau fără răspuns.

Tecartus continuă să se disperseze și să persiste după administrarea de tocilizumab și corticosteroizi.

Nu se recomandă administrarea antagoniștilor factorului de necroză tumorală (TNF) pentru tratamentul SEC asociat cu Tecartus.

Tabelul 1 Clasificarea SEC și abordare terapeutică

Grad SEC (a) Tocilizumab Corticosteroizi

Gradul 1 Dacă nu se ameliorează după 24 de N/A

Simptomele necesită doar ore, administrați tocilizumab tratament simptomatic (de 8 mg/kg intravenos pe parcursul a exemplu, febră, greață, oboseală, 1 oră (a nu se depăși 800 mg). cefalee, mialgie, disconfort).

Gradul 2 Se administrează intravenos Dacă nu apare nicio îmbunătățire

Simptomele necesită și răspund la tocilizumab (c) 8 mg/kg timp de 1 în termen de 24 de ore după intervenții moderate. oră (a nu se depăși 800 mg). administrarea de tocilizumab, se va

Necesitatea de oxigen este mai A se repeta administrarea de aborda terapeutic la fel ca pentru mică de 40% FiO2 sau există tocilizumab la fiecare 8 ore dacă Gradul 3. răspuns al hipotensiunii arteriale la este cazul, dacă nu există niciun Dacă se ameliorează, reduceți lichide sau la o doză scăzută a răspuns la lichidele intravenoase treptat corticosteroizii și tratați ca unui vasopresor sau există sau la creșterea cantității de oxigen Grad 1. toxicitate a organelor de Gradul suplimentar. Limita este de maxim 2 (b). 3 doze într-o perioadă de 24 de ore, iar totalul maxim este de 4 doze dacă nu apare nicio îmbunătățire clinică în semnele și simptomele de

SEC sau dacă nu apare un răspuns la a doua doză de tocilizumab sau la dozele ulterioare, urmând a fi avute în vedere măsuri alternative pentru tratamentul SEC.

Dacă se ameliorează, opriți administrarea de tocilizumab.

Grad SEC (a) Tocilizumab Corticosteroizi

Gradul 3 Conform Gradului 2 Se administrează intravenos

Simptomele necesită și răspund la metilprednisolon 1 mg/kg, de două intervenții agresive. ori pe zi sau echivalentul de

Necesitatea de oxigen este mai dexametazonă (de exemplu, 10 mg mare sau egală cu 40% FiO2, intravenos la fiecare 6 ore) până la hipotensiune arterială care necesită Gradul 1, apoi se diminuează o doză mai ridicată sau mai mulți treptat administrarea de vasopresori sau există toxicitate a corticosteroizi. organelor de Gradul 3 sau Dacă se ameliorează, tratați ca transaminită de Gradul 4. Grad 2.

Dacă nu apar îmbunătățiri, se va aborda terapeutic la fel ca Gradul 4.

Gradul 4 Conform Gradului 2 Se administrează intravenos

Simptome care pun viața în metilprednisolon 1000 mg pe zi, pericol. timp de 3 zile.

Necesită suport ventilator sau Dacă se ameliorează, reduceți hemodializă veno-venoasă treptat corticosteroizii și tratați ca continuă sau există toxicitate a Grad 3. organelor de Gradul 4 (exclusiv Dacă nu se ameliorează, aveți în transaminita). vedere imunosupresoare alternative.

N/A = nu este disponibil/nu este cazul (a) Lee et al 2014. (b) Vezi Tabelul 2 pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse neurologice. (c) Vezi rezumatul caracteristicilor produsului tocilizumab pentru detalii.

Reacții adverse neurologice

Reacții adverse neurologice severe, cunoscute și sub numele de sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (ICANS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale au fost observate la pacienții tratați cu Tecartus. Timpul median până la debut a fost de 7 zile (interval: 1-262 zile) după perfuzia cu Tecartus (vezi pct. 4.8).

Pacienții care prezintă reacții toxice neurologice/ICANS de Gradul 2 sau mai mare trebuie monitorizați prin telemetrie cardiacă continuă și pulsoximetrie. Trebuie asigurată terapie intensivă de susținere pentru reacții toxice neurologice/ICANS severe sau cu risc vital. Trebuie luate în considerare medicamente nesedative anticonvulsivante, conform celor indicate clinic pentru reacțiile adverse de

Gradul 2 sau mai grave. Algoritmii de tratament au fost dezvoltați pentru ameliorarea reacțiilor adverse neurologice observate la pacienții cărora li se administrează Tecartus. Aceștia includ utilizarea de tocilizumab (în cazul reacțiilor concomitente cu SEC) și/sau corticosteroizi pentru reacțiile adverse neurologice moderate, severe sau care pun viața în pericol, prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2 Clasificarea reacțiilor adverse neurologice/ICANS și abordare terapeutică

Evaluarea Concomitent cu SEC Neconcomitent cu SEC clasificării

Gradul 2 Se administrează tocilizumab conform Se administrează intravenos dexametazonă 10

Tabelului 1 pentru abordarea terapeutică a mg la fiecare 6 ore până când evenimentul

SEC de Gradul 2. ajunge de Gradul 1 sau mai puțin.

În cazul în care nu apar îmbunătățiri în termen Dacă se ameliorează, reduceți treptat de 24 ore după administrarea de tocilizumab, corticosteroizii. se administrează intravenos dexametazonă 10 mg la fiecare 6 ore, până când evenimentul ajunge de Gradul 1 sau mai puțin, apoi se diminuează corticosteroizii.

Dacă se ameliorează, opriți administrarea de tocilizumab.

Dacă tot nu se ameliorează, tratați ca Grad 3.

Pentru profilaxia convulsiilor a se lua în considerare medicamente nesedative anticonvulsivante (de exemplu, levetiracetam).

Gradul 3 Se administrează tocilizumab conform Se administrează intravenos dexametazonă 10

Tabelului 1 pentru abordarea terapeutică a mg la fiecare 6 ore.

SEC de Gradul 2. Se continuă administrarea de dexametazonă

În plus, se administrează intravenos până când evenimentul ajunge de Gradul 1 dexametazonă 10 mg împreună cu prima doză sau mai puțin, apoi se diminuează de tocilizumab și se repetă doza la fiecare 6 corticosteroizii. ore. Se continuă administrarea de Dacă nu apar îmbunătățiri, se va aborda dexametazonă până când evenimentul ajunge terapeutic la fel ca Gradul 4. de Gradul 1 sau mai puțin, apoi se diminuează corticosteroizii.

Dacă se ameliorează, opriți administrarea de tocilizumab și tratați ca Grad 2.

Dacă tot nu se ameliorează, tratați ca Grad 4.

Pentru profilaxia convulsiilor a se lua în considerare medicamente nesedative anticonvulsivante (de exemplu, levetiracetam).

Gradul 4 Se administrează tocilizumab conform Se administrează intravenos metilprednisolon

Tabelului 1 pentru abordarea terapeutică a 1000 mg pe zi, timp de 3 zile.

SEC de Gradul 2. Dacă se ameliorează, atunci tratați ca Grad 3.

Se administrează intravenos metilprednisolon Dacă nu se ameliorează, aveți în vedere 1000 mg pe zi împreună cu prima doză de imunosupresoare alternative. tocilizumab și se continuă cu metilprednisolon 1000 mg intravenos pe zi timp de încă 2 zile.

Dacă se ameliorează, atunci tratați ca Grad 3.

Dacă nu se ameliorează, aveți în vedere imunosupresoare alternative.

Pentru profilaxia convulsiilor a se lua în considerare medicamente nesedative anticonvulsivante (de exemplu, levetiracetam).

Infecții și neutropenie febrilă

Infecții severe, care pot pune viața în pericol, au fost observate foarte frecvent în asociere cu Tecartus (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecții înainte, în timpul și după perfuzie și trebuie tratați în mod corespunzător. Trebuie administrate profilactic antibiotice conform ghidurilor standard ale instituției.

S-a observat neutropenie febrilă la pacienți după perfuzia cu Tecartus (vezi pct. 4.8) și aceasta poate apărea concomitent cu SEC. În cazul apariției neutropeniei febrile, trebuie evaluată prezența infecției și se vor administra antibiotice cu spectru larg, lichide și alte forme de terapie de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical.

La pacienții cu imunosupresie, au fost raportate infecții letale cu germeni oportuniști și care pot pune viața în pericol, inclusiv infecții fungice diseminate și reactivare virală (de exemplu HHV-6 și leucoencefalopatie multifocală progresivă). Trebuie avută în vedere posibilitatea de apariție a acestor infecții la pacienții cu evenimente neurologice și trebuie să se efectueze evaluări diagnostice adecvate.

Reactivarea virală, de exemplu reactivarea virusului hepatitic B (VHB), poate apărea la pacienții tratați cu medicamente care vizează celulele B și ar putea avea ca rezultat hepatită fulminantă, insuficiență hepatică și deces.

Citopenii prelungite

Pacienții pot dezvolta citopenii timp de câteva săptămâni după chimioterapia pentru depleție limfocitară și perfuzia cu Tecartus și trebuie luată în considerare abordarea terapeutică conform ghidurilor standard. Au apărut foarte frecvent citopenii prelungite de Gradul 3 sau de grad mai mare în urma perfuziei cu Tecartus, care au inclus trombocitopenie, neutropenie și anemie (vezi pct. 4.8).

Trebuie monitorizată hemoleucograma pacientului după perfuzia cu Tecartus.

Hipogammaglobulinemie

Aplazia celulelor B care cauzează hipogammaglobulinemia poate apărea la pacienții cărora li se administrează tratament cu Tecartus. Hipogammaglobulinemia a fost observată foarte frecvent la pacienții tratați cu Tecartus (vezi pct. 4.8). Hipogammaglobulinemia predispune pacienții la infecții.

Trebuie monitorizate valorile de imunoglobulină după tratamentul cu Tecartus și acestea trebuie abordate terapeutic prin măsuri de precauție pentru infecții, profilaxie cu antibiotice și înlocuirea imunoglobulinei în caz de infecții recurente, administrarea făcându-se conform ghidurilor standard.

Reacțiile de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxia, pot apărea din cauza prezenței DMSO sau a reziduurilor de gentamicină din Tecartus.

Afecțiuni maligne secundare inclusiv cu origine la nivelul limfocitelor T

Pacienții tratați cu Tecartus pot dezvolta afecțiuni maligne secundare. Au fost raportate tumori maligne, cu origine la nivelul limfocitelor T, în urma tratamentului tumorilor maligne hematologice prin terapie cu celule T CAR direcționată către BCMA sau CD19. Tumorile maligne cu limfocite T, inclusiv tumorile maligne CAR pozitive, au fost raportate la câteva săptămâni și până la câțiva ani după administrarea terapiei cu celule T CAR direcționată către BCMA sau CD19. Au fost înregistrate decese. Este necesară monitorizarea permanentă a pacienților în vederea detectării apariției afecțiunilor maligne secundare. În cazul apariției unei afecțiuni maligne secundare, compania trebuie contactată pentru a obține instrucțiuni în vederea recoltării probelor pacientului pentru testare.

Ocazional a fost observat SLT, care poate fi sever. Pentru a reduce la minimum riscul de SLT, pacienților cu concentrații de acid uric crescute sau cu masă tumorală mare trebuie să li se administreze alopurinol sau profilaxie alternativă înainte de perfuzia cu Tecartus. Trebuie monitorizate semnele și simptomele de SLT și evenimentele trebuie abordate terapeutic conform îndrumărilor standard.

Transplant anterior de celule stem (BGCG)

Nu se recomandă să se administreze tratamentul la pacienții la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem și care manifestă BGCG acută sau cronică activă, deoarece poate exista riscul ca Tecartus să agraveze boala BGCG.

Tratament anterior cu o terapie anti-CD19

Nu se recomandă administrarea Tecartus dacă pacientul are recidive de boală CD19 negativă după terapia anti-CD19 precedentă.

Leucemie limfoblastică acută CD19 negativă

Nu se recomandă administrarea Tecartus pacienților care au boală CD19 negativă sau un status CD19 neconfirmat.

Acest medicament conține sodiu 300 mg per perfuzie, echivalent cu 15% din aportul zilnic maxim recomandat de către OMS și anume 2 g de sodiu pentru un adult.

Monitorizarea pe termen lung

Este de așteptat ca pacienții să fie înscriși într-un registru pentru a înțelege mai bine siguranța și eficacitatea pe termen lung a Tecartus.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu Tecartus.

Administrarea profilactică de corticosteroizi sistemici poate interfera cu activitatea Tecartus. Prin urmare, administrarea profilactică de corticosteroizi sistemici nu este recomandată înainte de perfuzie (vezi pct. 4.2).

Administrarea de corticosteroizi conform ghidurilor de abordare terapeutică a toxicității nu influențează expansiunea și persistența celulelor T CAR.

Vaccinuri cu virusuri vii

Siguranța imunizării cu vaccinuri cu virus viu în timpul tratamentului cu Tecartus sau ulterior tratamentului cu Tecartus nu a fost studiată. Ca măsură de precauție, vaccinarea cu vaccinuri care conțin virusuri vii nu este recomandată timp de cel puțin de 6 săptămâni înainte de începerea chimioterapiei pentru depleție limfocitară, în timpul tratamentului cu Tecartus și până la recuperarea imună după tratament.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Înainte de începerea tratamentului cu Tecartus, trebuie verificată prezența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă.

Vezi informațiile privind prescrierea pentru chimioterapia pentru depleție limfocitară, pentru informații privind necesitatea metodelor contraceptive eficace la pacienții cărora li se administrează chimioterapie pentru depleție limfocitară.

Datele privind expunerea sunt insuficiente pentru a putea oferi recomandări cu privire la durata contracepției după tratamentul cu Tecartus.

Datele privind administrarea Tecartus la femeile gravide nu sunt disponibile. Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere sau a dezvoltării în cazul administrării Tecartus la animale pentru a evalua dacă acesta poate provoca afectare fetală atunci când este administrat la o femeie gravidă (vezi pct. 5.3).

Nu se cunoaște dacă Tecartus are potențialul de a fi transferat fătului. Pe baza mecanismului de acțiune, dacă celulele transduse traversează placenta, acestea pot cauza toxicitate fetală, inclusiv limfocitopenia celulelor B. Prin urmare, Tecartus nu este recomandat la femeile gravide sau la femeile aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri contraceptive. Femeile gravide trebuie îndrumate cu privire la riscul potențial pentru făt. Sarcina după terapia cu Tecartus trebuie discutată cu medicul curant.

Trebuie avută în vedere evaluarea concentrațiilor imunoglobulinei și celulelor B la nou-născuții ale căror mame au fost tratate cu Tecartus.

Nu se cunoaște dacă Tecartus se excretă în laptele uman sau este transferat la sugarul alăptat la sân.

Femeile care alăptează trebuie îndrumate cu privire la riscul potențial pentru sugarul alăptat la sân.

Nu există date clinice disponibile privind efectul Tecartus asupra fertilității. Efectele asupra fertilității masculilor și femelelor nu au fost evaluate în studii la animale.

Tecartus are influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Având în vedere posibilitatea apariției de evenimente neurologice, inclusiv stare mentală alterată sau convulsii, pacientul nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje mari sau care pot fi periculoase timp de cel puțin 8 săptămâni după perfuzie sau până la remiterea reacțiilor adverse neurologice.

Datele de siguranță prezentate în această secțiune reflectă nivelul de expunere la Tecartus în cadrul

ZUMA-2, un studiu de fază 2 la care au participat, în total, 82 pacienți cu LCM recidivat/refractar cărora li s-a administrat o doză unică de celule T viabile CAR pozitive (2 × 106 sau 0,5 × 106 celule T

CAR anti-CD19/kg), pe baza unei doze recomandate în funcție de greutate.

Cele mai importante și frecvente reacții adverse au fost SEC (91%), infecțiile (55%) și encefalopatia (51%).

Reacțiile adverse grave au apărut la 56% din pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse grave au inclus encefalopatia (26%), infecții (28%) și sindromul de eliberare de citokine (15%).

Reacțiile adverse de Gradul 3 sau mai grave au fost raportate la 67% din pacienți. Reacțiile adverse non-hematologice de Gradul 3 sau mai grave, raportate cel mai frecvent, au inclus infecțiile (34%) și encefalopatia (24%). Reacțiile adverse hematologice de Gradul 3 sau mai grave, raportate cel mai frecvent, au inclus neutropenia (99%), leucopenia (98%), limfopenia (96%), trombocitopenia (65%) și anemia (56%).

Leucemie limfoblastică acută

Datele de siguranță prezentate în această secțiune reflectă nivelul de expunere la Tecartus în cadrul

ZUMA 3, un studiu de fază 1/2 la care au participat, în total, 100 de pacienți cu LLA cu precursori de celule B, recidivantă/refractară, cărora li s-a administrat o doză unică de celule T viabile CAR pozitive (0,5 × 106, 1 × 106 sau 2 × 106 celule T CAR anti CD19/kg) pe baza unei doze recomandate în funcție de greutate.

Cele mai importante și frecvente reacții adverse au fost SEC (91%), encefalopatia (57%) și infecțiile (41%).

Reacțiile adverse grave au apărut la 70% din pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse grave au inclus SEC (25%), infecțiile (22%) și encefalopatia (21%).

Reacțiile adverse de Gradul 3 sau mai grave au fost raportate la 76% din pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse non-hematologice de Gradul 3 sau mai grave au inclus infecțiile (27%), SEC (25%) și encefalopatia (22%).

Reacțiile adverse prezentate în această secțiune au fost identificate la un total de 182 de pacienți expuși la Tecartus în două studii clinice pivot multicentrice, în cadrul ZUMA-2 (n = 82) și ZUMA-3 (n = 100). Aceste reacții sunt prezentate după clasificarea pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3 Reacțiile adverse la medicament identificate în asociere cu Tecartus

Clasificarea în funcție de Frecvență Reacții adverse aparate, sisteme și organe (ASO)

Infecții și infestări Foarte frecvente Infecții cu patogen nespecificat

Infecții bacteriene

Infecții fungice

Infecții virale

Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente Leucopeniea

Neutropeniea

Limfopeniea

Trombocitopeniea

Anemiea

Neutropenie febrilă Frecvente Coagulopatie

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte frecvente Sindrom de eliberare de citokineb

Hipogammaglobulinemie Frecvente Hipersensibilitate

Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente Hipofosfatemiea

Scădere a apetitului alimentar

Hiperglicemiea

Clasificarea în funcție de Frecvență Reacții adverse aparate, sisteme și organe (ASO)

Frecvente Hipoalbuminemiea

Tulburări psihice Foarte frecvente Delir

Anxietate

Insomnie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Encefalopatie

Tremurături

Sindrom de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (ICANSb, c)

Afazie

Amețeală

Frecvente Criză epileptică

Ataxie

Tensiune intracraniană crescută

Tulburări cardiace Foarte frecvente Tahicardii

Bradicardii Frecvente Aritmii non-ventriculare

Tulburări vasculare Foarte frecvente Hipotensiune arterială

Frecvente Tromboză

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte frecvente Tuse

Dispnee

Efuziune pleurală

Hipoxie

Frecvente Insuficiență respiratorie

Edem pulmonar

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greață

Dureri abdominale

Durere la nivelul gurii

Frecvente Xerostomie

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Erupție cutanată tranzitorie

Tulburări cutanate

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Foarte frecvente Durere musculo-scheletică

Disfuncție motorie

Tulburări renale și ale căilor urinare Foarte frecvente Insuficiență renală Frecvente Volum urinar redus

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Edem

Durere

Frisoane

Clasificarea în funcție de Frecvență Reacții adverse aparate, sisteme și organe (ASO)

Frecvente Reacție legată de perfuzie

Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere

Investigații diagnostice Foarte frecvente Valori serice crescute ale alanin aminotransferazeia

Creștere a concentrației sanguine de acid urica

Valori serice crescute ale aspartat aminotransferazeia

Hipocalcemiea

Hiponatremiea

Creștere a bilirubinei directea

Hipokaliemiea Frecvente Creștere a bilirubineia

Tabelul 3 conține numai citopeniile care au avut drept rezultat (i) sechele clinice noi sau agravate sau (ii) care au necesitat terapie sau (iii) ajustarea terapiei curente. a Frecvență bazată pe un parametru de laborator de Gradul 3 sau mai mare. b Vezi pct. Descrierea reacțiilor adverse selectate. c Frecvența ICANS a fost estimată pe baza evenimentelor raportate după punerea pe piață.

Date ZUMA-2 valabile până la: 24 iulie 2021; Date ZUMA-3 valabile până la: 23 iulie 2021

Descrierea reacțiilor adverse selectate din ZUMA-2 și ZUMA-3 (n=182) și din raportarea ulterioară punerii pe piață

SEC a apărut la 91% din pacienți. Douăzeci la sută (20%) dintre pacienți au prezentat SEC de

Gradul 3 sau mai mare (sever sau care a pus viața în pericol). Durata mediană de instalare a fost de 3 zile (interval: 1-13 zile), iar durata mediană de remitere a fost de 9 zile (interval: 1-63 zile).

Nouăzeci și șapte la sută (97%) din pacienți și-au revenit după SEC.

Cele mai frecvente semne sau simptome asociate cu SEC, în rândul pacienților care au manifestat

SEC, au inclus pirexia (94%), hipotensiunea arterială (64%), hipoxia (32%), frisoanele (31%), tahicardia (27%), tahicardia sinusală (23%), cefaleea (22%), oboseala (16%) și greața (13%). Reacțiile adverse grave care pot fi asociate cu SEC au inclus hipotensiunea arterială (22%), pirexia (15%), hipoxia (9%), tahicardia (3%), dispneea (2%) și tahicardia sinusală (2%). Vezi pct. 4.4 pentru instrucțiuni de monitorizare și abordare terapeutică.

Evenimente și reacții adverse neurologice

Reacțiile adverse neurologice au apărut la 69% din pacienți. Treizeci și doi la sută (32%) dintre pacienți au prezentat reacții adverse de Gradul 3 sau mai mare (severe sau care au pus viața în pericol).

Durata mediană de instalare a fost de 7 zile (interval: 1-262 zile). Evenimentele neurologice s-au remis la 113 din 125 pacienți (90,4%), cu o durată mediană de remitere de 12 zile (interval: 1-708 zile). Trei pacienți au manifestat reacții adverse neurologice continue la momentul decesului, inclusiv un pacient care a raportat un eveniment de encefalopatie gravă și un alt pacient care a raportat un eveniment de stare de confuzie gravă. Restul evenimentelor neurologice nerezolvate erau de Gradul 2. Nouăzeci și trei la sută din totalul pacienților tratați au manifestat primul SEC sau eveniment neurologic în decursul primelor 7 zile după perfuzia cu Tecartus.

Reacțiile adverse neurologice cele mai frecvente, inclusiv ICANS, au fost reprezentate de tremor (32%), stare de confuzie (27%), encefalopatie (27%), afazie (21%) și agitație (11%). La pacienții cărora li s-a administrat medicamentul Tecartus, au fost raportate reacții adverse grave, inclusiv encefalopatie (15%), afazie (6%), stare de confuzie (5%) și cazuri grave de edem cerebral care poate deveni letal. Vezi pct. 4.4 pentru instrucțiuni de monitorizare și abordare terapeutică.

Neutropenie febrilă și infecții

Neutropenia febrilă a fost observată la 12% dintre pacienți după perfuzia cu Tecartus. Infecțiile au apărut la 87% dintre cei 182 de pacienți tratați cu Tecartus din studiile ZUMA-2 și ZUMA-3. Infecții de Gradul 3 sau mai mare (severe, care au pus viața în pericol sau letale) au apărut la 30% dintre pacienți, inclusiv infecții cu patogeni nespecificați, bacteriene, fungice și virale la 23%, 8%, 2% și respectiv 4% dintre pacienți. Vezi pct. 4.4 pentru instrucțiuni de monitorizare și abordare terapeutică.

Citopenii prelungite

Citopeniile sunt foarte frecvente după chimioterapia pentru depleție limfocitară și după tratamentul cu

Tecartus.

Citopeniile prelungite de Gradul 3 sau mai mare (prezente în Ziua 30 sau după, sau cu instalare în

Ziua 30 sau după) au apărut la 48% din pacienți și au inclus neutropenie (34%), trombocitopenie (27%), și anemie (15%). Vezi pct. 4.4 pentru abordarea terapeutică.

Hipogammaglobulinemie

Hipogammaglobulinemia a apărut la 12% dintre pacienți. Hipogammaglobulinemia de Gradul 3 sau mai mare a apărut la 1% din pacienți. Vezi pct. 4.4 pentru abordarea terapeutică.

Imunogenitatea medicamentului Tecartus a fost evaluată prin proba imunoabsorbției cu enzimă legată (ELISA) pentru detectarea anticorpilor de legătură împotriva FMC63, anticorpul original al CAR anti-CD19. Până în prezent, nu s-a observat imunogenitatea anticorpilor celulelor T CAR anti-CD19 la pacienții cu LCM. Pe baza unui test inițial de selecție, 17 pacienți din studiul ZUMA-2, la toate momentele de timp testate, au avut rezultat pozitiv la testele pentru anticorpi; cu toate acestea, un test celular ortogonal de confirmare a demonstrat că toți cei 17 pacienți din studiul ZUMA-2 aveau rezultat negativ la testele pentru anticorpi la toate momentele de timp testate. Pe baza unui test de screening inițial, 16 pacienți din studiul ZUMA-3 au avut rezultat pozitiv la testele pentru anticorpi la toate momentele de timp testate. Dintre pacienții cu probe care au permis evaluarea pentru testarea de confirmare, doi pacienți au fost confirmați ca având rezultat pozitiv la testele pentru anticorpi după tratament. Unul dintre cei doi pacienți a avut un rezultat pozitiv confirmat la testele de anticorpi în

Luna 6. Cel de-al doilea pacient a avut un rezultat pozitiv confirmat la testele de anticorpi în Ziua 28 de reluare a tratamentului și în Luna 3. Nu există dovezi conform cărora cinetica extinderii inițiale, a funcției celulelor T CAR și a persistenței Tecartus ori siguranța sau eficacitatea Tecartus să fi fost alterate la acești pacienți.

Tumori maligne secundare

Au existat cazuri în care au fost raportate următoarele reacții adverse în urma tratamentului cu alte medicamente care conțin celule T CAR, care ar putea apărea și după tratamentul cu Tecartus: tumori maligne secundare cu origine la nivelul limfocitelor T.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există date cu privire la semnele de supradozaj cu Tecartus.

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente antineoplazice, terapie celulară și genică antineoplazică, codul ATC: L01XL06.

Tecartus, un medicament de imunoterapie cu celule T autologe modificate genetic care țintește CD19, se leagă de celulele canceroase care exprimă CD19 și de celulele B normale. În urma conexiunii dintre celulele T CAR anti-CD19 cu celulele țintă care exprimă CD19, domeniul costimulator CD28 și domeniul de semnalare CD3-zeta activează cascade de semnale în aval, care provoacă activarea celulelor T, proliferarea, dobândirea funcțiilor efectoare și secreția de citokine și chemokine inflamatoare. Această secvență de evenimente duce la necroza celulelor care exprimă CD19.

În studiile ZUMA-2 și ZUMA-3, după perfuzarea medicamentului Tecartus, răspunsurile farmacodinamice au fost evaluate într-un interval de 4 săptămâni, prin măsurarea creșterii tranzitorii de citokine, chemokine și alte molecule din sânge. Au fost analizate nivelurile de citokine și chemokine cum sunt IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, interferon-gamma (IFN-γ) și lanțul alfa al receptorului IL-2. Creșterea maximă a fost observată, în general, în primele 8 zile după perfuzie, iar nivelurile au revenit în general la nivelul de bază în 28 de zile.

Din cauza efectului asupra țintei în afara tumorii al medicamentului Tecartus, în urma tratamentului, poate apărea o perioadă de aplazie a celulelor B.

Analizele translaționale efectuate pentru a identifica asocierile dintre nivelurile de citokine și apariția

SEC sau a evenimentelor neurologice au demonstrat că nivelurile mai mari (maxime și ASC la o lună) ale mai multor teste serice, inclusiv IL-6, IL-10 și TNF α, au fost asociate cu reacții adverse neurologice de Gradul 3 sau mai mare și SEC de Gradul 3 sau mai mare.

LCM recidivant sau refractar: ZUMA-2

Eficacitatea și siguranța Tecartus la pacienții adulți cu LCM recidivant sau refractar cărora li s-a administrat anterior chimioterapie pe bază de antraciclină sau bendamustină, un anticorp anti-CD20 și un inhibitor al tirozin-kinazei Bruton (BTKi) (ibrutinib sau acalabrutinib), au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric de fază 2, în regim deschis și cu un singur braț de tratament. Pacienții eligibili prezentau, de asemenea, progresia bolii după ultima schemă de tratament sau boală refractară la cea mai recentă terapie. Pacienții cu infecție activă sau gravă, transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH) anterior, celule maligne detectabile în lichidul cefalorahidian sau metastaze cerebrale detectabile și orice antecedente de limfom al SNC sau tulburări ale SNC nu au fost eligibili.

În studiul ZUMA-2, au fost înrolați în total 74 pacienți (adică au efectuat leucofereza) și s-a administrat Tecartus la 68 dintre aceștia. Trei pacienți nu au primit Tecartus din cauza unui defect de fabricație. Doi alți pacienți nu au fost tratați din cauza progresiei bolii (deces) în urma leucoferezei. Un pacient nu a fost tratat cu Tecartus după administrarea chimioterapiei pentru depleție limfocitară, din cauza fibrilației atriale active nerezolvate. Setul pentru analiza completă (SAC) a fost definit drept toți pacienții care au fost supuși leucoferezei. Un rezumat al caracteristicilor inițiale ale pacienților este prezentat în Tabelul 4.

Tabelul 4 Rezumatul caracteristicilor inițiale pentru ZUMA-2

Categorie Toți pacienții cu leucofereză (SAC) (N=74)

Vârsta (ani)

Mediană (min, max) 65 (38; 79) ≥ 65 58%

Sexul masculin 84%

Numărul median al tratamentelor precedente (min, max) 3 (1; 5)

Subgrupul cu boală recidivantă/refractară

Recidivantă după TCS autolog 42%

Refractară la ultima terapie pentru LCM 39%

Recidivantă după ultima terapie pentru LCM 19%

Pacienți cu stadiul de boală IV 86%

Pacienți cu implicare medulară 51%

Caracteristici morfologice

LCM clasic 54%

LCM blastoid 26%

Alta 1%

Necunoscută 19%

Cu administrarea unei terapii de tranziție

Da 38%

Nu 62%

IHC Ki-67 măsurată de laboratorul central

N 49

Mediană 65%

TCS autolog, transplant de celule stem autolog; IHC, imunohistochimie; max., maximum; LCM, limfom cu celule de manta; min., minimum.

Tecartus a fost administrat pacienților sub formă de perfuzie intravenoasă unică, cu o doză țintă de 2 × 106 celule CAR-T anti-CD19/kg (doza maximă permisă: 2 × 108 celule) după schema de chimioterapie pentru depleție limfocitară cu ciclofosfamidă 500 mg/m² administrată intravenos și fludarabină 30 mg/m² administrată intravenos, ambele administrate cu 5, 4 și 3 zile înainte de tratament. Terapia asociată constând în leucofereză și chimioterapie pentru depleție limfocitară a fost permisă pentru a controla povara bolii.

Pentru pacienții tratați cu Tecartus, durata mediană între leucofereză și administrarea medicamentului a fost de 13 zile (interval: între 9 și 20 zile), iar durata mediană între leucofereză și perfuzia cu

Tecartus a fost de 27 zile (interval: 19- 74 zile, cu excepția unei valori aberante de 134 zile). Doza mediană a fost de 2,0 × 106 celule T CAR anti-CD19/kg. Tuturor pacienților li s-a administrat perfuzia cu Tecartus în ziua 0 și au fost spitalizați cel puțin până în ziua 7.

Criteriul principal de evaluare a fost rata de răspuns obiectiv (RRO), așa cum a fost stabilită pe baza criteriilor Lugano 2014 de către un comitet independent de evaluare. Criteriile secundare de evaluare au inclus durata răspunsului (DR), rata de supraviețuire globală (RSG), durata de supraviețuire fără progresia bolii (SFP) și severitatea evenimentelor adverse.

Pentru analiza primară, a fost definit aprioric un set de analiză alcătuit din 60 pacienți tratați cu

Tecartus, care au fost evaluați privind răspunsul la 6 luni după evaluarea bolii în Săptămâna 4 după perfuzia cu Tecartus. În acest set de analiză de 60 pacienți, RRO a fost de 93%, cu o rată a răspunsului complet (RC) de 67%. Valorile RRO au fost semnificativ mai mari decât rata de control istorică specificată în prealabil de 25%, la un nivel de semnificație unilateral de 0,025 (p < 0,0001).

Analize de monitorizare a eficacității actualizate la 24 de luni au fost efectuate utilizând setul de analiză cu intenție modificată de tratament (mITT), care a constat din 68 de pacienți tratați cu

Tecartus. În analiza de monitorizare la 24 de luni, ratele RRO și RC la cei 68 de pacienți din setul de analiză mITT au fost de 91% și, respectiv, 68%.

Rezultatele în SAC atât din analiza primară, cât și din analiza de monitorizare la 24 de luni sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5 Rezumatul rezultatelor de eficacitate pentru studiul ZUMA-2

Categorie Toți pacienții cu leucofereză a (SAC) (N = 74) Analiză primară Monitorizare la 24 de luni

Rata de răspuns obiectiv (RRO), n (%) 62 (84%) [73,4; 91,3] 62 (84%) [73,4; 91,3] [IÎ 95%]

RC n (%) [IÎ 95%] 44 (59%) [47,4; 70,7] 46 (62%) [50,1; 73,2]

RP n (%) [IÎ 95%] 18 (24%) [15,1; 35,7] 16 (22%) [12,9; 32,7]

Durata răspunsului (DR)b

Mediana, în luni [IÎ 95%] NA [10,4; NE] 28,2 (13,5; 47,1)

Intervalul c în luni 0,0+; 35,0+ 0,0+, 53,0+

Răspunsuri continue, RC+RP, RC, n (%) d 32 (43%); 30 (41%) 25 (34%), 25 (34%)

Durata de supraviețuire fără progresia bolii

Mediană, luni [IÎ 95%] 16,2 [9,9; NE] 24,0 (10,1; 48,2)

IÎ, interval de încredere; RC, remisiune completă; SAC, set pentru analiza completă; NE, neestimabil; NA, neatins; RP, remisiune parțială. a Dintre cei 74 de pacienți care au fost înrolați (adică au efectuat leucofereza), s-a administrat chimioterapie pentru depleție limfocitară la 69 de pacienți și s-a administrat Tecartus la 68 de pacienți. b În rândul tuturor respondenților. DR este măsurată de la data primului răspuns obiectiv până la data progresiei sau a decesului. c Semnul + indică o valoare cenzurată. d La momentul opririi colectării datelor. Procentajele sunt calculate utilizând numărul total de pacienți din setul de analiză ca numitor.

Figura 1 Analiza Kaplan-Meier a DR în SAC 1.0 Cenzurată Mediană (95% IÎ) 28,2 (13,5; 47,1) 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Durată (luni)

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tecartus la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul LCM (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

LLA cu precursori de celule B, recidivantă sau refractară: ZUMA-3

Un studiu clinic de fază 2, deschis și multicentric a evaluat eficacitatea și siguranța Tecartus la pacienții adulți cu LLA cu precursori de celule B, recidivantă sau refractară. Forma recidivantă sau refractară a fost definită ca una dintre următoarele variante: în principal refractară; prima recidivă după

Durata răspunsului (Probabilitate) o remisiune care a durat ≤ 12 luni; formă recidivantă sau refractară după utilizarea terapiei de a doua linie sau ulterioară; formă recidivantă sau refractată după transplant alogen de celule stem (alo-TCS) (cu condiția ca transplantul să se fi produs cu ≥ 100 de zile înainte de înscrierea în studiu și că nu au fost administrate medicamente imunosupresoare cu ≤ 4 săptămâni înainte de înscrierea în studiu).

Studiul a exclus pacienții cu infecții active sau grave, cu boală grefă contra gazdă activă și antecedente de tulburări la nivelul SNC. Pacienții cu boala la nivelul SNC de Grad 2 fără modificări neurologice evidente clinic au fost eligibili. În studiul ZUMA-3 de fază 2, s-au înscris un număr total de 71 de pacienți (precum cei supuși leucoferezei) și 55 de pacienți au fost tratați cu Tecartus. La șase pacienți nu s-a administrat Tecartus din cauza unei erori de producție. Alți opt pacienți nu au fost tratați, în principal, din cauza unor efecte adverse care au urmat leucoferezei. Doi pacienți care au fost supuși procedurii de leucofereză și cărora le-a fost administrată chimioterapie pentru depleție limfocitară nu au fost tratați cu Tecartus; un pacient a manifestat bacteriemie și febră neutropenică, iar celălalt pacient nu a îndeplinit criteriile de eligibilitate după chimioterapia pentru depleție limfocitară. SAC (setul complet de analize) a inclus toți pacienții care au fost supuși procedurii de leucofereză și setul de analize cu intenție modificată de tratament (SAIMT) a inclus toți pacienții supuși leucoferezei și tratați cu Tecartus în faza 2. Tabelul 6 conține un rezumat al caracteristicilor inițiale ale pacienților.

Tabelul 6 Rezumatul caracteristicilor inițiale pentru studiul ZUMA-3 de fază 2

Categorie Toți cei supuși leucaferezei Toți cei tratați (SAIMT) (SAC) (N=71) (N=55)

Vârsta (ani)

Mediană (min., max.) 44 (19 până la 84) 40 (19 până la 84)

Sex masculin 58% 60%

Rasă caucaziană 72% 67%

Boală în principal refractară 30% 33%

Boală recidivantă/refractară 76% 78% după ≥ 2 linii de terapie

Prima recidivare dacă prima 28% 29% remisiune ≤ 12 luni

Număr de linii de terapie anterioară

Mediană (min., max.) 2 (1 până la 8) 2 (1 până la 8) ≥ 3 48% 47%

Terapii anterioare

Alo-TCS 39% 42%

Blinatumomab 46% 45%

Inotuzumab 23% 22%

Cromozom Philadelphia (Ph+) 27% 27%

Alo-TCS, transplant alogen de celule stem; Max., maximum; Min., minimum

După chimioterapia pentru depleție limfocitară, Tecartus a fost administrat pacienților sub forma unei perfuzii unice intravenoase la o doză țintă de 1 × 106 celule T CAR anti-CD19/kg (doza maximă permisă: 1 × 108 celule). Regimul pentru depleție limfocitară a constat în administrarea intravenoasă de ciclofosfamidă 900 mg/m2 timp de 60 de minute, cu 2 zile înainte de perfuzarea Tecartus și administrarea intravenoasă de fludarabină 25 mg/m2 timp de 30 de minute, înainte cu 4, 3 și 2 zile de perfuzarea Tecartus. Din cei 55 de pacienți tratați cu Tecartus, 51 de pacienți au utilizat terapie de tranziție între leucofereză și chimioterapia pentru depleție limfocitară pentru a controla povara bolii.

Durata mediană între leucofereză și administrarea medicamentului a fost de 16 zile (interval: 11-42 zile), iar durata mediană între leucofereză și perfuzarea Tecartus a fost de 28 de zile (interval: 20-60 zile). Doza mediană a fost de 1,0 × 106 celule T CAR anti-CD19/kg. Tuturor pacienților li s-a administrat perfuzia Tecartus în ziua 0 și au fost internați până în ziua 7, cel puțin.

Criteriul principal a fost rata de remisiune completă generală (RRG) (remisiune completă [RC] + remisiune completă cu recuperare hematologică incompletă [RCi] la pacienții tratați cu Tecartus conform unei evaluări independente. La cei 55 de pacienți tratați cu Tecartus (SAIMT), rata RRG a fost de 70,9% cu o rată RC de 56,4% (Tabelul 7), care a fost semnificativ mai mare decât rata de control prespecificată de 40%. Printre cei 39 de pacienți care au primit RC sau RCi, durata mediană de răspuns a fost de 1,1 luni (interval: 0,85-2,99 luni).

Toți pacienții tratați au fost supuși unei posibile monitorizări timp de ≥ 18 luni cu o durată mediană de monitorizare de 20,5 luni (IÎ 95%: 0,3; 32,6 luni) și o durată mediană de monitorizare a ratei de supraviețuire generale de 24,0 luni (IÎ 95%: 23,3; 24,6).

Tabelul 7 Rezumatul rezultatelor de eficacitate pentru studiul ZUMA-3 de fază 2 SAC mITTa

N = 71 N = 55

RRG (RC + RCi) n (%) [IÎ 95%] 39 (54,9) [43; 67] 39 (70,9) [57,0; 82,0]

Rata RC, n (%) [IÎ 95%] 31 (43,7) [32; 56] 31 (56,4) [42,0; 70,0]

Rată BMR (boală minimă reziduală) negativă în n = 39 n = 39 rândul pacienților cu RRG (RC sau RCi), n (%) 38 (97%) 38 (97%)

Durata remisiunii, mediana în luni [IÎ 95%] b 14,6 [9,4; NE]c 14,6 [9,4; NE]c Interval mediană în luni (0,03+; 24,08+) (0,03+; 24,08+)

IÎ, interval de încredere; RC, remisiune completă; NE, neestimabil

a. Dintre cei 71 de pacienți înrolați (și care au efectuat leucafereză), 57 de pacienți au primit chimioterapie ca tratament de condiționare, iar 55 de pacienți au primit Tecartus.

b. Subiecții au fost cenzurați la ultima lor evaluare a bolii înainte de inițierea unei noi terapii împotriva cancerului (excluzând reluarea tratamentului cu un inhibitor al tirozin-kinazei) sau alo-TCS pentru a exclude orice contribuție pe care noua terapie ar putea-o avea asupra DR și care ar putea fi confundată cu contribuția KTE-X19. Rezultatele analizelor pentru care nu s-a cenzurat alo-TCS ulterior sau inițierea unei noi terapii împotriva cancerului au fost consecvente cu cele obținute la analizele pentru care nu s-au cenzurat evenimentele.

c. Durata remisiunii a fost definită numai pentru subiecții care au obținut RRG, astfel încât rezultatele analizelor în

SAC și mITT au fost identice.

Figura 2 Analiza Kaplan Meier a DR în setul de analiză cu mITTa 1.0 Cenzurată Mediană (IÎ 95%)

RC 20,0 (9,6; NE) RCi 8,7 (1,0; NE)

RC + RCi 14,6 (9,4; NE) 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

Durată (luni) RC N RCi N RC+RCi N

a. DR a fost definită doar pentru subiecții cu RRG, astfel încât rezultatele analizei în SAC și mITT au fost identice.

DDuurraattaa rrăăssppuunnssuulluuii ((pprroobbaabbiilliittaattee))

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tecartus la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu LLA cu celule

B și a eliminat obligația de depunere a rezultatelor studiilor cu Tecartus pentru tratamentul copiilor și adolescenților cu LLA cu celule B cu greutatea corporală sub 6 kg. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”.

Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament atât pentru populația de pacienți cu LCM, cât și pentru cea cu LLA.

Agenția Europeană pentru Medicamente va evalua informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Cinetică celulară

După administrarea prin perfuzie a unei doze de 2 × 106 celule T CAR anti-CD19/kg de Tecartus în cadrul studiului ZUMA-2, celulele T CAR anti-CD19 au manifestat o expansiune inițială rapidă, urmată de o scădere la concentrații apropiate celor inițiale în decurs de 3 luni. Nivelurile maxime de celule T CAR anti-CD19 au apărut în primele 7-15 zile după perfuzie.

În rândul pacienților cu LCM, numărul de celule T CAR anti-CD19 în sânge a fost asociat cu răspunsul obiectiv (RC sau RP) (Tabelul 8).

Tabelul 8 Rezumatul farmacocineticii brexucabtagene autoleucel în cadrul ZUMA-2

Numărul de celule T CAR Pacienți care au obținut Pacienți care nu au Valoarea p anti-CD19 răspuns obținut răspuns (RC sau RP) (N=63) (N=5)

Concentrație maximă (celule/μl) 97,52 [0,24; 2589,47]; 62 0,39 [0,16; 22,02]; 5 0,0020

Mediana [min., max.], n

ASC0-28 (celule/μl·zi) 1386,28 [3,83 până 5,51 [1,81; 293,86]; 5 0,0013

Mediana [min., max.], n la 2,77 × 104]; 62

Valoarea p este calculată prin testul Wilcoxon

Valorile maxime mediane ale celulelor T CAR anti-CD19 au fost de 74,08 celule/μl la pacienții cu

LCM cu vârsta ≥ 65 ani (n=39) și 112,45 celule/μl la pacienții cu LCM cu vârsta < 65 ani (n=28).

Valorile ASC mediane ale celulelor T CAR anti-CD19 au fost de 876,48 celule/μl∙zi la pacienții cu

LCM cu vârsta ≥ 65 ani și 1640,21 celule/μl∙zi la pacienții cu LCM cu vârsta < 65 ani.

Leucemie limfoblastică acută

După administrarea prin perfuzie a unei doze țintă de 1 × 106 celule T CAR anti-CD19/kg de Tecartus în cadrul studiului ZUMA-3 (Faza 2), celulele T CAR anti-CD19 au manifestat o expansiune inițială rapidă, urmată de o scădere la concentrații apropiate celor inițiale în decurs de 3 luni. Nivelurile maxime de celule T CAR anti-CD19 au apărut în primele 15 zile după perfuzia cu Tecartus.

Tabelul 9 prezintă un rezumat al farmacocineticii Tecartus de-a lungul timpului, pe baza evaluării centralizate a răspunsului global.

Tabel 9 Rezumatul farmacocineticii brexucabtagene autoleucel în cadrul studiului ZUMA-3 de fază 2

Număr de celule T CAR anti- Pacienți cu remisiune Pacienți cu remisiune Valoare P

CD19 completă generală (RC/RCi) incompletăa (N=39) (N=16)

Concentrație maximă (celule/μl) 38,35 [1,31; 1533,4], 0,49 [0,00; 183,50], 0,0001c

Mediana [min.; max.], n 36b 14b

ASC0-28 (celule/μl·zi) 424,03 [14,12 - 19390,42], 36b 4,12 [0,00; 642,25], 0,0001c

Mediana [min.; max.], n 14b

a. Pentru trei din 39 de subiecți cu RC sau RCi și 2 din 16 subiecți fără RC/RCi nu au fost disponibile date privind celulele

T CAR anti-CD19 la niciuna dintre vizitele efectuate după perfuzare.

b. Remisiunea incompletă include toți subiecții fără RC/RCi care au avut un răspuns încadrat ca remisiune incompletă cu recuperare hematologică parțială, măduvă osoasă hipoplastică sau aplastică fără blaști (N = 4), răspuns parțial (N = 0), fără răspuns (N = 9) sau care nu au putut fi evaluați (N = 3).

c. Valoarea P este calculată prin testul Wilcoxon.

Valorile maxime mediane ale celulelor T CAR anti-CD19 au fost de 38,4 celule/μl la pacienții cu LLA cu vârsta ≥ 65 de ani (n=8) și 17,4 celule/μl la pacienții cu LLA cu vârsta < 65 de ani (n=47). Valorile

ASC mediane ale celulelor T CAR anti-CD19 au fost de 425,0 celule/μl pe zi la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani și 137,7 celule/μl pe zi la pacienții cu LLA cu vârsta < 65 de ani.

La pacienții cu LCM și LLA, sexul nu a avut un impact semnificativ asupra ASCZiua 0-28 și Cmax ale

Tecartus.

Nu au fost efectuate studii cu Tecartus la pacienții cu insuficiență hepatică și renală.

Tecartus conține celule T umane modificate, prin urmare, nu există probe reprezentative in vitro, modele ex vivo sau modele in vivo care să poată aborda în mod corect caracteristicile toxicologice ale medicamentului uman. Astfel, studiile toxicologice tradiționale utilizate pentru dezvoltarea medicamentelor nu au fost efectuate.

Nu a fost efectuat niciun studiu de carcinogenicitate sau genotoxicitate.

Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor acestui tratament asupra fertilității, reproducerii și dezvoltării.

Cryostor CS10 (conține DMSO)

Clorură de sodiu

Albumină umană

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

1 an.

Tecartus este stabil la temperatura camerei (20 °C - 25 °C) timp de până la 3 ore după decongelare. Cu toate acestea, perfuzia cu Tecartus trebuie administrată în interval de 30 de minute de la finalizarea decongelării, iar durata totală de perfuzare nu trebuie să depășească 30 de minute.

Tecartus trebuie păstrat în faza de vapori a azotului lichid (≤ −150 °C) și trebuie să rămână congelat până când pacientul este pregătit pentru tratament, pentru a asigura disponibilitatea celulelor autologe vii și viabile pentru administrarea la pacient. Medicamentul decongelat nu trebuie recongelat.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după decongelare, vezi pct. 6.3.

sau implantare

Pungă de criostocare din etilen-acetat de vinil cu tub suplimentar sigilat și două porturi de perforare disponibile, care conține dispersie celulară aproximativ 68 ml.

Fiecare pungă de criostocare este ambalată individual într-o casetă metalică de transport.

Iradierea ar putea determina inactivarea medicamentului.

Tecartus trebuie transportat în cadrul unității în recipiente închise, care nu se pot sparge, etanșe la scurgeri.

Acest medicament conține celule umane din sânge. Profesioniștii din domeniul sănătății care manipulează Tecartus trebuie să ia măsurile de precauție adecvate (să poarte mănuși și ochelari de protecție) pentru a evita transmiterea potențială a bolilor infecțioase.

Prepararea înainte de administrare

* Se verifică dacă identitatea pacientului (ID) se potrivește cu identificatorii pacientului de pe caseta metalică conținând Tecartus.

* Punga de perfuzie cu Tecartus nu trebuie să fie îndepărtată din caseta metalică în cazul în care informațiile de pe eticheta specifică pacientului nu se potrivesc cu pacientul respectiv.

* Se îndepărtează punga de perfuzie din caseta metalică atunci când ID-ul pacientului este confirmat.

* Se verifică dacă informațiile pacientului de pe eticheta casetei metalice corespund celor scrise pe eticheta de pe punga de perfuzie.

* Se verifică punga de perfuzie pentru a nu prezenta deteriorări ale integrității recipientului înainte de decongelare. În cazul în care punga de perfuzie este compromisă, se urmează instrucțiunile locale pentru manipularea deșeurilor de materiale de proveniență umană (sau se contactează imediat Kite).

Decongelare

* Se amplasează punga pentru perfuzie într-o altă pungă.

* Se decongelează medicamentul Tecartus la aproximativ 37 °C în baie de apă sau decongelare uscată, până când nu mai există gheață vizibilă în punga pentru perfuzie. Conținutul pungii de perfuzie se amestecă ușor pentru dizolvarea aglomerărilor de material celular. În cazul în care rămân aglomerări vizibile, conținutul pungii de perfuzie se amestecă în continuare ușor.

Aglomerările mici de material celular trebuie să se dizolve prin amestecare manuală ușoară.

Tecartus nu trebuie spălat, centrifugat și/sau resuspendat într-un nou mediu înainte de perfuzie. Decongelarea ar trebui să dureze aproximativ 3-5 minute.

* După decongelare, Tecartus este stabil la temperatura camerei (20 °C - 25 °C) timp de până la 3 ore. Cu toate acestea, perfuzia cu Tecartus trebuie să înceapă în decurs de 30 de minute după finalizarea dezghețării.

* Numai pentru utilizare autologă unică.

* Trebuie avut la dispoziție tocilizumab și echipament de urgență înainte de perfuzie și în timpul perioadei de monitorizare. În cazul excepțional în care tocilizumab nu este disponibil din cauza unui deficit specificat în catalogul de deficit al Agenției Europene a Medicamentului, anterior perfuzării, în loc de tocilizumab, trebuie să fie disponibile măsuri alternative adecvate pentru tratarea SEC.

* Nu trebuie utilizat un filtru de depleție leucocitară.

* Pentru administrarea Tecartus se recomandă accesul venos central.

* ID-ul pacientului se verifică din nou, pentru a se potrivi cu identificatorii de pe punga de perfuzie cu Tecartus.

* Tubulatura se amorsează cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol sodiu per ml) înainte de perfuzie.

* Întregul conținut al pungii de perfuzie cu Tecartus se perfuzează în 30 de minute, prin gravitație sau pompă peristaltică.

* Conținutul pungii de perfuzie trebuie agitat ușor în timpul administrării perfuziei, pentru a preveni apariția aglomerărilor de material celular.

* După perfuzarea întregului conținut al pungii de perfuzie, tubulatura se clătește cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol sodiu per ml) care se administrează la aceeași viteză ca perfuzia medicamentului, pentru a asigura administrarea completă a tratamentului.

Precauții care trebuie luate pentru eliminarea medicamentului

Medicamentul neutilizat și toate materialele care au intrat în contact cu Tecartus (deșeuri solide și lichide) trebuie manipulate și eliminate ca deșeuri potențial infecțioase, în conformitate cu reglementările locale privind manipularea deșeurilor de materiale de origine umană.

Măsuri de luat în caz de expunere accidentală

În caz de expunere accidentală, trebuie respectate recomandările locale privind manipularea materialelor de origine umană. Suprafețele de lucru și materialele care ar fi putut intra în contact cu

Tecartus trebuie decontaminate cu un dezinfectant adecvat.

Kite Pharma EU B.V.

Tufsteen 1 2132 NT Hoofddorp

Olanda

EU/1/20/1492/001

Data primei autorizări: 14 decembrie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 26 februarie 2025

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.