TECARTUS 0.4-2 x 10{8} CELULE DISPERSIE PERFUZABILA durchdringbare dispersionszellen merkblatt medikamente

Tecartus 0,4 - 2 × 108 Zellen Infusionsdispersion

2.1 Allgemeine Beschreibung

Tecartus (Brexucabtagen autoleucel) ist ein auf genetisch veränderten autologen Zellen basierendes

Arzneimittel, das T-Zellen enthält, welche ex vivo transduziert wurden, indem ein retroviraler Vektormit Expression eines chimären Anti-CD19-Antigenrezeptors (CAR) verwendet wurde, der ein murineseinzelkettiges Anti-CD19-variables Fragment (scFv) verknüpft mit einer kostimulatorischen Domänevon CD28 und einer Signaldomäne von CD3-zeta umfasst.

2.2 Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Mantelzell-Lymphom

Jeder patientenspezifische Infusionsbeutel von Tecartus enthält Brexucabtagen autoleucel mit einerchargenabhängigen Konzentration von autologen T-Zellen, die genetisch verändert wurden, um einenchimären Anti-CD19-Antigenrezeptor zu exprimieren (CAR-positive lebensfähige T-Zellen). Das

Arzneimittel ist in einem Infusionsbeutel verpackt, der insgesamt eine Zell-Infusionsdispersion miteiner Zieldosis von 2 × 106 Anti-CD19-CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen pro kg Körpergewicht(Spanne: 1 × 106 - 2 × 106 Zellen/kg) mit maximal 2 × 108 Anti-CD19-CAR-positiven lebensfähigen

T-Zellen, suspendiert in einer Lösung mit Cryostor CS10, enthält.

Jeder Infusionsbeutel enthält ca. 68 ml Infusionsdispersion.

Akute lymphatische Leukämie

Jeder patientenspezifische Infusionsbeutel von Tecartus enthält Brexucabtagen autoleucel mit einerchargenabhängigen Konzentration von autologen T-Zellen, die genetisch verändert wurden, um einenchimären Anti-CD19-Antigenrezeptor zu exprimieren (CAR-positive lebensfähige T-Zellen). Das

Arzneimittel ist in einem Infusionsbeutel verpackt, der insgesamt eine Zell-Infusionsdispersion miteiner Zieldosis von 1 × 106 Anti-CD19-CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen pro kg Körpergewichtmit maximal 1 × 108 Anti-CD19-CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen, suspendiert in einer Lösungmit Cryostor CS10, enthält.

Jeder Infusionsbeutel enthält ca. 68 ml Infusionsdispersion.

Dieses Arzneimittel enthält 300 mg Natrium.

Jede Dosis enthält 0,05 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml Tecartus.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Infusionsdispersion.

Eine klare bis opake, weiße bis rote Dispersion.

Mantelzell-Lymphom

Tecartus wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oderrefraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien, die einen

Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-)Inhibitor einschließen.

Akute lymphatische Leukämie

Tecartus wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten ab einem Alter von 26 Jahrenmit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (ALL).

Tecartus muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum von einem Arzt angewendet werden, derüber Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Neoplasien verfügt und in der Anwendungund im Management von mit Tecartus behandelten Patienten geschult ist. Für den Fall des Auftretenseines Zytokin-Freisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS) müssen vor der Infusionmindestens 1 Dosis von Tocilizumab und eine Notfallausrüstung verfügbar sein. Das qualifizierte

Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach jeder vorangegangenen Dosis Zugang zueiner zusätzlichen Dosis Tocilizumab haben. In dem Ausnahmefall, in dem Tocilizumab aufgrundeines Lieferengpasses, der im Lieferengpasskatalog der Europäischen Arzneimittel-Agentur aufgeführtist, nicht verfügbar ist, müssen vor der Infusion geeignete alternative Maßnahmen anstelle von

Tocilizumab zur Behandlung eines CRS zur Verfügung stehen.

Tecartus ist nur für die autologe Anwendung bestimmt (siehe Abschnitt 4.4).

Mantelzell-Lymphom

Die Behandlung besteht aus einer einzelnen Dosis einer Infusionsdispersion, mit CAR-positivenlebensfähigen T-Zellen zur Infusion in einem Infusionsbeutel. Die Zieldosis beträgt2 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1 × 106 -2 × 106 Zellen/kg) mit maximal 2 × 108 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen für Patienten miteinem Körpergewicht von 100 kg und darüber.

Es wird empfohlen, die Infusion mit Tecartus 3 bis 14 Tage nach Abschluss der Chemotherapie zur

Lymphozytendepletion bei MCL-Patienten durchzuführen. Die Verfügbarkeit der Behandlung mussbestätigt werden, bevor das Behandlungsschema zur Lymphozytendepletion begonnen wird.

Vorbehandlung (Chemotherapie zur Lymphozytendepletion) bei MCL-Patienten

* Ein Chemotherapieschema zur Lymphozytendepletion, das aus intravenös angewendetem

Cyclophosphamid 500 mg/m2 und intravenös angewendetem Fludarabin 30 mg/m2 besteht,muss vor der Infusion von Tecartus angewendet werden. Die empfohlenen Tage sind der 5., 4.und 3. Tag vor der Infusion von Tecartus.

Akute lymphatische Leukämie

Die Behandlung besteht aus einer einzelnen Dosis einer Infusionsdispersion mit CAR-positivenlebensfähigen T-Zellen zur Infusion in einem Infusionsbeutel. Die Zieldosis beträgt1 × 106 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen pro kg Körpergewicht mit maximal1 × 108 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen für Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg unddarüber.

Es wird empfohlen, die Infusion mit Tecartus 2 bis 14 Tage nach Abschluss der Chemotherapie zur

Lymphozytendepletion bei ALL-Patienten durchzuführen. Die Verfügbarkeit der Behandlung mussbestätigt werden, bevor das Behandlungsschema zur Lymphozytendepletion begonnen wird.

Vorbehandlung (Chemotherapie zur Lymphozytendepletion) bei ALL-Patienten

Ein Chemotherapieschema zur Lymphozytendepletion, das aus Cyclophosphamid 900 mg/m2intravenös angewendet über 60 Minuten besteht, muss vor der Infusion von Tecartus angewendetwerden. Dies wird für den 2. Tag vor der Infusion von Tecartus empfohlen. Fludarabin 25 mg/m2intravenös angewendet über 30 Minuten muss vor der Infusion von Tecartus angewendet werden. Dieempfohlenen Tage sind der 4., 3. und 2. Tag vor der Infusion von Tecartus.

Mantelzell-Lymphom und akute lymphatische Leukämie

Prämedikation

* Zur Verminderung potenzieller akuter Infusionsreaktionen wird empfohlen, dass die Patientenorales Paracetamol 500 bis 1 000 mg und intravenöses oder orales (oder äquivalente

Arzneimittel) Diphenhydramin 12,5 bis 25 mg ca. 1 Stunde vor der Infusion von Tecartus als

Prämedikation erhalten.

* Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Überwachung vor der Infusion

* Bei einigen gefährdeten Patientengruppen kann ein Aufschub der Tecartus-Infusion angezeigtsein (siehe Abschnitt 4.4 - Gründe für einen Aufschub der Behandlung)

Überwachung nach der Infusion

* Die Patienten müssen in den ersten 7 Tagen nach der Infusion täglich auf Anzeichen und

Symptome eines potenziellen CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitätenüberwacht werden. Ärzte können eine Hospitalisierung für die ersten 7 Tage oder bei ersten

Anzeichen oder Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse in Erwägungziehen.

* Nach Ablauf der ersten 7 Tage nach der Infusion ist der Patient nach Ermessen des Arztes zuüberwachen.

* Patienten müssen sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe einesqualifizierten Behandlungszentrums aufhalten.

Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten, die seropositiv für Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Humanes

Immundefizienz-Virus (HIV) sind

Es gibt keine Erfahrung mit der Herstellung von Tecartus für Patienten mit positiver Testung auf

HIV-, aktive HBV- oder aktive HCV-Infektion. Daher ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei dieser

Patientengruppe bisher noch nicht bekannt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tecartus bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Tecartus darf nur intravenös angewendet werden.

Tecartus darf nicht bestrahlt werden. KEINEN leukozytendepletierenden Filter verwenden.

Vor der Anwendung ist zu bestätigen, dass die Identität des Patienten mit den eindeutigen

Patienteninformationen auf dem Tecartus-Infusionsbeutel und der Kassette übereinstimmt.

* Es darf kein leukozytendepletierender Filter verwendet werden.

* Vor der Infusion und während der Nachbeobachtung müssen Tocilizumab und eine

Notfallausrüstung zur Verfügung stehen. In dem Ausnahmefall, in dem Tocilizumab aufgrundeines Lieferengpasses, der im Lieferengpasskatalog der Europäischen Arzneimittel-Agenturaufgeführt ist, nicht verfügbar ist, müssen vor der Infusion geeignete alternative Maßnahmenanstelle von Tocilizumab zur Behandlung eines CRS zur Verfügung stehen.

* Nur zur autologen Anwendung; verifizieren Sie, dass die Identität des Patienten mit den

Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf dem Tecartus-Infusionsbeutel übereinstimmt.

* Nachdem die Schläuche gespült wurden, infundieren Sie den gesamten Inhalt des Tecartus-

Infusionsbeutels innerhalb von 30 Minuten entweder mittels Schwerkraft oder über eineperistaltische Pumpe.

Ausführliche Anweisungen zu Zubereitung, Anwendung, versehentliche Exposition und Beseitigungvon Tecartus, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die Kontraindikationen der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion müssen berücksichtigt werden.

Es müssen die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit zellbasierter Arzneimittel für neuartige

Therapien eingehalten werden. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, sind die Bezeichnungdes angewendeten Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patientenfür einen Zeitraum von 30 Jahren aufzubewahren.

Autologe Anwendung

Tecartus ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt und darf unter keinen Umständen anandere Patienten verabreicht werden. Vor der Infusion muss die Identität des Patienten mit den

Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf dem Tecartus-Infusionsbeutel und der Kassette abgeglichenwerden. Tecartus darf nicht infundiert werden, wenn die Angaben auf dem patientenspezifischen

Etikett der Kassette nicht mit der Identität des vorgesehenen Patienten übereinstimmen.

Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Chemotherapie zur Lymphozytendepletionmüssen berücksichtigt werden.

Gründe für einen Aufschub der Behandlung

Aufgrund der Risiken, die mit der Tecartus-Behandlung verbunden sind, muss die Infusion verschobenwerden, wenn auf den Patienten einer der folgenden Zustände zutrifft:

* Bestehende, schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere Reaktionen bezüglich der Lungeoder des Herzens oder Hypotonie) einschließlich jener, die durch vorangegangene

Chemotherapien entstanden sind.

* Aktive unkontrollierte Infektion oder entzündliche Erkrankung.

* Aktive Graft-versus-host-disease (GvHD).

In manchen Fällen kann die Behandlung nach der Anwendung des Chemotherapieschemas zur

Lymphozytendepletion verschoben werden. Wenn die Infusion um mehr als 2 Wochen, nachdem der

Patient die Chemotherapie zur Lymphozytendepletion erhalten hat, verschoben wird, muss das

Chemotherapieschema zur Lymphozytendepletion erneut angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Überwachung nach der Infusion

Die Patienten müssen in den ersten 7 Tagen nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptomeeines potenziellen CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten überwacht werden. Ärztekönnen eine Hospitalisierung für die ersten 7 Tage oder bei ersten Anzeichen oder Symptomen eines

CRS und/oder neurologischer Ereignisse in Erwägung ziehen. Nach Ablauf der ersten 7 Tage nach der

Infusion ist der Patient nach Ermessen des Arztes zu überwachen.

Die Patienten müssen sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe einesqualifizierten Behandlungszentrums aufhalten und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung begeben,wenn Anzeichen oder Symptome eines CRS oder neurologische Nebenwirkungen auftreten. Eine

Überwachung der Vitalzeichen und Organfunktionen muss, in Abhängigkeit von der Schwere der

Nebenwirkung, in Erwägung gezogen werden.

Serologische Untersuchungen

Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung von Tecartus muss ein Screening auf HBV, HCV und

HIV durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Spenden von Blut, Organen, Geweben und Zellen

Patienten, die mit Tecartus behandelt werden dürfen kein Blut, keine Organe, kein Gewebe und keine

Zellen für eine Transplantation spenden.

Aktives Lymphom des zentralen Nervensystems (ZNS)

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten mit aktivem ZNS-

Lymphom, definiert als mittels Bildgebung bestätigte Hirnmetastasen, vor. Bei ALL wurdenasymptomatische Patienten maximal mit ZNS-2-Status (definiert als weiße Blutkörperchen < 5/µl inder Zerebrospinalflüssigkeit bei Vorhandensein von Lymphoblasten) ohne klinisch ersichtlicheneurologische Veränderungen mit Tecartus behandelt. Die Daten in dieser Population sind jedochbegrenzt. Daher ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Tecartus bei diesen Patientengruppen nichtbekannt.

Begleiterkrankung

Patienten mit einer aktiven Erkrankung des ZNS in der Anamnese oder unzureichender Nieren-,

Leber-, Lungen- oder Herzfunktion waren von den Studien ausgeschlossen. Diese Patienten sindwahrscheinlich anfälliger für die Folgen der nachstehend beschriebenen Nebenwirkungen underfordern besondere Aufmerksamkeit.

Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein CRS aufgetreten. Im Zusammenhang mit

Tecartus wurde ein schweres CRS, das tödlich sein kann, beobachtet, wobei die mediane Zeit bis zum

Einsetzen des Syndroms 3 Tage betrug (Spanne: 1 bis 13 Tage). Patienten müssen engmaschig auf

Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse überwacht werden, wie z. B. hohes Fieber, Hypotonie,

Hypoxie, Schüttelfrost, Tachykardie und Kopfschmerzen (siehe Abschnitt 4.8). Ein CRS ist nach

Ermessen des Arztes zu behandeln, basierend auf dem klinischen Zustand des Patienten undentsprechend des in Tabelle 1 aufgeführten Behandlungsalgorithmus für CRS.

Für die Diagnose des CRS müssen alternative Ursachen einer systemischen inflammatorischen

Reaktion, einschließlich Infektion, ausgeschlossen werden.

Behandlung des Tecartus-assoziierten Zytokin-Freisetzungssyndroms

Vor der Tecartus-Infusion muss mindestens 1 Dosis Tocilizumab, ein Interleukin-6 (IL-6)-Rezeptor-

Blocker, pro Patient vor Ort sein und zur Anwendung zur Verfügung stehen. Das qualifizierte

Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach jeder vorangegangenen Dosis Zugang zueiner weiteren Dosis Tocilizumab haben. In dem Ausnahmefall, in dem Tocilizumab aufgrund eines

Lieferengpasses, der im Lieferengpasskatalog der Europäischen Arzneimittel-Agentur aufgeführt ist,nicht verfügbar ist, muss das Behandlungszentrum Zugang zu geeigneten alternativen Maßnahmenanstelle von Tocilizumab zur Behandlung eines CRS haben.

Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um einige der CRS-Symptome, die bei Patienten unter

Tecartus aufgetreten sind, zu lindern. Diese schließen die Anwendung von Tocilizumab bzw.

Tocilizumab und Kortikosteroiden ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 1). Patienten mit CRS vom

Schweregrad 2 oder höher (z. B. nicht auf Flüssigkeitsgabe ansprechende Hypotonie, oder Hypoxie,die eine ergänzende Sauerstoffgabe erfordert) müssen durch kontinuierliches telemetrisches

Monitoring des Herzens sowie Pulsoxymetrie überwacht werden. Bei Patienten mit schwerem CRSsollte die Durchführung eines Echokardiogramms zur Überwachung der Herzfunktion erwogenwerden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS ist eine intensiv-medizinische supportive

Behandlung indiziert.

CRS ist bekanntermaßen mit Endorgan-Dysfunktion (z. B. Leber, Nieren, Herz und Lunge) assoziiert.

Darüber hinaus kann im Zusammenhang mit CRS eine Verschlechterung zugrunde liegender

Organpathologien auftreten. Patienten mit einer medizinisch signifikanten kardialen Dysfunktionmüssen entsprechend intensiv-medizinischer Standards überwacht werden und Maßnahmen wie

Echokardiographie sind zu erwägen. In manchen Fällen kann im Zusammenhang mit einem CRS ein

Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) und eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)auftreten.

Eine Untersuchung auf hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom(HLH/MAS) ist bei Patienten mit schwerem oder nicht auf eine Behandlung ansprechenden CRS in

Erwägung zu ziehen.

Tecartus expandiert und persistiert nach Gabe von Tocilizumab und Kortikosteroiden weiter.

Tumornekrosefaktor (TNF)-Antagonisten werden zur Behandlung des Tecartus-assoziierten CRS nichtempfohlen.

Tabelle 1 Einstufung und Behandlungsleitfaden für CRS

CRS-Schweregrad (a) Tocilizumab Kortikosteroide

Schweregrad 1 Wenn nach 24 Stunden keine n. z.

Symptome erfordern nur eine Besserung eintritt, Tocilizumabsymptomatische Behandlung (z. B. 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde

Fieber, Übelkeit, Müdigkeit, anwenden (maximal 800 mg).

Kopfschmerzen, Myalgie,

Unwohlsein).

CRS-Schweregrad (a) Tocilizumab Kortikosteroide

Schweregrad 2 Tocilizumab (c) 8 mg/kg intravenös Wenn innerhalb von 24 Stunden

Symptome erfordern eine moderate über 1 Stunde anwenden (maximal nach Beginn der Behandlung mit

Intervention und sprechen auf diese 800 mg). Tocilizumab keine Besserungan. Tocilizumab bei Bedarf alle eintritt, gemäß Schweregrad 3

Sauerstoffbedarf weniger als 40 % 8 Stunden erneut anwenden, wenn behandeln.

FiO2 oder Hypotonie, die auf kein Ansprechen auf intravenöse Wenn eine Besserung eintritt,

Flüssigkeiten oder einen Flüssigkeitsgabe oder auf eine Kortikosteroide ausschleichen und

Vasopressor in geringer Dosis Erhöhung der zusätzlichen gemäß Schweregrad 1 behandeln.anspricht, oder Organtoxizität Sauerstoffgabe erfolgt. Maximal2. Grades (b). 3 Dosen über 24 Stunden; maximal4 Dosen insgesamt, wenn keineklinische Besserung der Anzeichenund Symptome des CRS eintritt;oder, wenn kein Ansprechen aufdie zweite oder nachfolgende

Dosen Tocilizumab erfolgt,alternative

Behandlungsmaßnahmen gegen das

CRS in Betracht ziehen.

Wenn eine Besserung eintritt,

Tocilizumab absetzen.

Schweregrad 3 Gemäß Schweregrad 2 Methylprednisolon 1 mg/kg

Symptome erfordern eine intensive intravenös zweimal täglich oder

Intervention und sprechen auf diese äquivalente Dexamethason-Dosisan. (z. B. 10 mg intravenös alle

Sauerstoffbedarf größer oder gleich 6 Stunden) anwenden, bis40 % FiO2 oder Hypotonie, die Schweregrad 1 erreicht ist, dannhoch dosierte oder mehrere Kortikosteroide ausschleichen.

Vasopressoren erfordert, oder Wenn eine Besserung eintritt,

Organtoxizität 3. Grades oder gemäß Schweregrad 2 behandeln.

Transaminitis 4. Grades. Wenn keine Besserung eintritt,gemäß Schweregrad 4 behandeln.

Schweregrad 4 Gemäß Schweregrad 2 Methylprednisolon 1 000 mg über

Lebensbedrohliche Symptome. 3 Tage hinweg täglich intravenös

Notwendigkeit einer Unterstützung anwenden.durch mechanische Beatmung oder Wenn eine Besserung eintritt,einer kontinuierlichen venovenösen Kortikosteroide ausschleichen und

Hämodialyse oder Organtoxizität gemäß Schweregrad 3 behandeln.4. Grades (ausgenommen Wenn keine Besserung eintritt,

Transaminitis). alternative Immunsuppressiva in

Betracht ziehen.n. z. = nicht zutreffend(a) Lee et al 2014.(b) Behandlung neurologischer Nebenwirkungen, siehe Tabelle 2.(c) Genauere Informationen siehe Fachinformation von Tocilizumab.

Neurologische Nebenwirkungen

Bei mit Tecartus behandelten Patienten wurden schwere neurologische Nebenwirkungen, auch als

Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) bekannt, beobachtet, dielebensbedrohlich oder tödlich verlaufen konnten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der

Nebenwirkungen betrug 7 Tage (Spanne: 1 bis 262 Tage) nach der Tecartus-Infusion (siehe

Abschnitt 4.8).

Patienten mit einer neurologischen Toxizität/ICANS vom Schweregrad 2 oder höher müssen durchkontinuierliches telemetrisches Monitoring des Herzens und Pulsoximetrie überwacht werden. Beieiner schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizität/ICANS ist eine intensiv-medizinische supportive Behandlung anzuwenden. Je nach klinischer Indikation sind nicht sedierende

Antikonvulsiva bei Nebenwirkungen 2. oder höheren Grades in Erwägung zu ziehen. Es wurden

Behandlungsalgorithmen entwickelt, um die neurologischen Nebenwirkungen, die bei Patienten unter

Tecartus aufgetreten sind, zu lindern. Diese schließen die Anwendung von Tocilizumab (beigleichzeitig auftretendem CRS) und/oder Kortikosteroiden für mittelgradige, schwere oderlebensbedrohliche neurologische Nebenwirkungen ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 2).

Tabelle 2 Einstufung und Behandlungsleitfaden für neurologische Nebenwirkungen/ICANS

Bewertung des Gleichzeitiges CRS Kein gleichzeitiges CRS

Schweregrades

Schweregrad 2 Tocilizumab gemäß Tabelle 1 zur Behandlung Dexamethason 10 mg alle 6 Stundenvon CRS vom Schweregrad 2 anwenden. intravenös anwenden, bis das Ereignis Grad 1

Wenn innerhalb von 24 Stunden nach Beginn oder geringer erreicht.der Behandlung mit Tocilizumab keine Wenn eine Besserung eintritt, Kortikosteroide

Besserung eintritt, Dexamethason 10 mg alle ausschleichen.6 Stunden intravenös anwenden, bis das

Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht;anschließend Kortikosteroide ausschleichen.

Wenn eine Besserung eintritt, Tocilizumababsetzen.

Wenn weiterhin keine Besserung eintritt,gemäß Schweregrad 3 behandeln.

Nicht sedierende Antikonvulsiva (z. B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällenin Erwägung ziehen.

Schweregrad 3 Tocilizumab gemäß Tabelle 1 zur Behandlung Dexamethason 10 mg alle 6 Stundenvon CRS vom Schweregrad 2 anwenden. intravenös anwenden.

Zusätzlich Dexamethason 10 mg intravenös Anwendung von Dexamethason fortführen,mit der ersten Dosis Tocilizumab anwenden bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht;und Dosis alle 6 Stunden wiederholen. anschließend Kortikosteroide ausschleichen.

Anwendung von Dexamethason fortführen, Wenn keine Besserung eintritt, gemäßbis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; Schweregrad 4 behandeln.anschließend Kortikosteroide ausschleichen.

Wenn eine Besserung eintritt, Tocilizumababsetzen und gemäß Schweregrad 2behandeln.

Wenn weiterhin keine Besserung eintritt,gemäß Schweregrad 4 behandeln.

Nicht sedierende Antikonvulsiva (z. B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällenin Erwägung ziehen.

Schweregrad 4 Tocilizumab gemäß Tabelle 1 zur Behandlung Methylprednisolon 1 000 mg über 3 Tagevon CRS vom Schweregrad 2 anwenden. hinweg täglich intravenös anwenden.

Methylprednisolon 1 000 mg täglich Wenn eine Besserung eintritt, gemäßintravenös zusammen mit der ersten Dosis Schweregrad 3 behandeln.

Tocilizumab anwenden und Wenn keine Besserung eintritt, alternative

Methylprednisolon 1 000 mg täglich Immunsuppressiva in Betracht ziehen.intravenös über 2 weitere Tage fortführen.

Wenn eine Besserung eintritt, gemäß

Schweregrad 3 behandeln.

Wenn keine Besserung eintritt, alternative

Immunsuppressiva in Betracht ziehen.

Nicht sedierende Antikonvulsiva (z. B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällenin Erwägung ziehen.

Infektionen und febrile Neutropenie

Schwerwiegende Infektionen, die lebensbedrohlich verlaufen konnten, wurden sehr häufig im

Zusammenhang mit Tecartus beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten müssen vor, während und nach der Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Infektionüberwacht und entsprechend behandelt werden. Prophylaktische Antibiotika müssen gemäß den

Standardleitlinien der Einrichtung angewendet werden.

Nach Tecartus-Infusion sind bei Patienten febrile Neutropenien beobachtet worden (siehe

Abschnitt 4.8). Diese können gleichzeitig mit einem CRS auftreten. Im Falle einer febrilen

Neutropenie ist eine Infektionsdiagnostik durchzuführen und eine Behandlung mit

Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten und anderen supportiven Maßnahmen, je nach medizinischer

Indikation, einzuleiten.

Bei immunsupprimierten Patienten wurden lebensbedrohliche und tödlich verlaufendeopportunistische Infektionen berichtet, einschließlich disseminierter Pilzinfektionen und

Virusreaktivierung (z. B. HHV-6 und progressive multifokale Leukoenzephalopathie). Bei Patientenmit neurologischen Ereignissen sollte die Möglichkeit solcher Infektionen in Betracht gezogen werdenund es müssen entsprechende diagnostische Abklärungen durchgeführt werden.

Eine Virusreaktivierung, z. B. eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), kann bei Patienten,die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden, auftreten und kann zu einerfulminanten Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führen.

Länger anhaltende Zytopenien

Nach Chemotherapie zur Lymphozytendepletion und Tecartus-Infusion können die Patienten übermehrere Wochen anhaltende Zytopenien entwickeln und diese müssen gemäß den Standardleitlinienbehandelt werden. Nach Tecartus-Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien 3. oderhöheren Grades auf, einschließlich Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (siehe Abschnitt 4.8).

Das Blutbild des Patienten muss nach der Tecartus-Infusion überwacht werden.

Bei Patienten, die mit Tecartus behandelt werden, kann eine B-Zell-Aplasie auftreten, welche zu einer

Hypogammaglobulinämie führt. Hypogammaglobulinämie wurde bei mit Tecartus behandelten

Patienten sehr häufig beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Hypogammaglobulinämie macht

Patienten anfälliger für Infektionen. Die Immunglobulinkonzentrationen sind nach der Behandlung mit

Tecartus zu überwachen und müssen im Falle rezidivierender Infektionen durch Vorbeugung von

Infektionen, antibiotische Prophylaxe und Substitution mit Immunglobulinen und gemäß den

Standardleitlinien gehandhabt werden.

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, können aufgrund von

DMSO oder residualem Gentamicin in Tecartus auftreten.

Sekundäre Malignome, einschließlich mit T-Zell-Ursprung

Patienten, die mit Tecartus behandelt werden, können sekundäre Malignome entwickeln. T-Zell-

Malignome wurden nach der Behandlung von hämatologischen Malignomen mit einer auf BCMAoder CD19 gerichteten CAR-T-Zell-Therapie berichtet. T-Zell-Malignome, einschließlich CAR-positiver Malignome, wurden innerhalb von Wochen und bis zu mehreren Jahren nach der

Verabreichung einer auf CD19 oder BCMA gerichteten CAR-T-Zell-Therapie berichtet. Es ist zu

Todesfällen gekommen. Die Patienten müssen lebenslang auf sekundäre Malignome überwachtwerden. Wenn ein sekundäres Malignom auftritt, ist das Unternehmen zu kontaktieren, um

Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.

TLS, das schwerwiegend sein kann, wurde gelegentlich beobachtet. Um das TLS-Risiko zuminimieren, sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder einer hohen Tumorlast vor der

Tecartus-Infusion Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptomeeines TLS müssen überwacht und bei einem Auftreten gemäß Standardleitlinien behandelt werden.

Vorherige Stammzelltransplantation (GvHD)

Es wird nicht empfohlen, dass Patienten, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogenhaben und an einer aktiven akuten oder chronischen GvHD leiden, die Behandlung erhalten, da daspotenzielle Risiko besteht, dass unter Tecartus eine Verschlimmerung der GvHD eintreten kann.

Frühere Anti-CD19-Therapie

Tecartus wird nicht empfohlen, wenn der Patient nach einer früheren Anti-CD19-Therapie ein Rezidivmit einer CD19-negativen Erkrankung entwickelt hat.

CD19-negative akute lymphatische Leukämie

Tecartus wird bei Patienten mit CD19-negativer Erkrankung oder unbestätigtem CD19-Status nichtempfohlen.

Dieses Arzneimittel enthält 300 mg Natrium pro Infusion, entsprechend 15 % der von der WHO füreinen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g Natrium.

Langzeit-Nachbeobachtung

Die Patienten werden voraussichtlich in ein Register aufgenommen und nachbeoabachtet, um dielangfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Tecartus genauer zu beschreiben.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Tecartus durchgeführt.

Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide kann die Aktivität von Tecartusbeeinflussen. Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide vor der Infusion wirddaher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Gabe von Kortikosteroiden gemäß den Leitlinien zur Behandlung von Toxizitäten beeinflusstnicht die Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der Tecartus-

Behandlung wurde nicht untersucht. Als Vorsichtsmaßnahme wird für mindestens 6 Wochen vor

Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, während der Behandlung mit Tecartus und biszur immunologischen Wiederherstellung nach der Behandlung eine Impfung mit viralen

Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Vor Beginn der Tecartus-Therapie muss bei Frauen im gebärfähigen Alter der Schwangerschaftsstatuserhoben werden.

Informationen zur Notwendigkeit der Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode bei

Patientinnen, die eine Chemotherapie zur Lymphozytendepletion erhalten, sind den Fachinformationender Chemotherapeutika zur Lymphozytendepletion zu entnehmen.

Es liegen unzureichende Expositionsdaten vor, um eine Empfehlung bezüglich der Dauer der

Verhütung nach einer Behandlung mit Tecartus auszusprechen.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Tecartus bei Schwangeren vor. Es wurden keinetierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Tecartus durchgeführt,um zu beurteilen, ob die Anwendung bei einer Schwangeren schädlich für den Fötus sein kann (siehe

Abschnitt 5.3).

Es ist nicht bekannt, ob Tecartus potenziell auf den Fötus übergehen kann. Basierend auf dem

Wirkmechanismus können die transduzierten Zellen, wenn sie plazentagängig sind, zu einer fötalen

Schädigung, einschließlich einer B-Zell-Lymphozytopenie, führen. Die Anwendung von Tecartus bei

Schwangeren oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird daher nicht empfohlen.

Schwangere müssen hinsichtlich der potenziellen Risiken für den Fötus beraten werden. Eine

Schwangerschaft nach der Tecartus-Therapie muss mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.

Bei Neugeborenen von mit Tecartus behandelten Müttern muss die Untersuchung der

Immunglobulinkonzentrationen sowie der Anzahl der B-Zellen in Erwägung gezogen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Tecartus in die Muttermilch oder auf das gestillte Kind übergeht. Stillende

Frauen müssen über das potenzielle Risiko für das gestillte Kind informiert werden.

Es sind keine klinischen Daten über die Auswirkung von Tecartus auf die Fertilität verfügbar. Die

Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht in tierexperimentellen Studienuntersucht.

Tecartus hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Aufgrund des Potenzials neurologischer Ereignisse, einschließlich veränderter mentaler Fähigkeitenoder Krampfanfälle, dürfen Patienten nach der Infusion mindestens 8 Wochen lang oder bis zum

Abklingen neurologischer Nebenwirkungen kein Fahrzeug führen oder schwere oder potenziellgefährliche Maschinen bedienen.

Mantelzell-Lymphom

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Tecartusin ZUMA-2 wider, einer Phase 2-Studie, in der insgesamt 82 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem

MCL basierend auf einer empfohlenen Dosis, die auf dem Körpergewicht beruhte, eine Einzeldosis

CAR-positiver lebensfähiger T-Zellen (2 × 106 oder 0,5 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg) erhielten.

Die bedeutendsten und am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren CRS (91 %), Infektionen(55 %) und Enzephalopathie (51 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 56 % der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden

Nebenwirkungen waren unter anderem Enzephalopathie (26 %), Infektionen (28 %) und Zytokin-

Freisetzungssyndrom (15 %).

Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades wurden bei 67 % der Patienten berichtet. Die häufigstennicht hämatologischen Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Infektionen(34 %) und Enzephalopathie (24 %). Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen 3. oderhöheren Grades waren unter anderem Neutropenie (99 %), Leukopenie (98 %), Lymphopenie (96 %),

Thrombozytopenie (65 %) und Anämie (56 %).

Akute lymphatische Leukämie

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Tecartusin ZUMA-3 wider, einer Phase 1/2-Studie, in der insgesamt 100 Patienten mit rezidivierter/refraktärer

B-Zell-Vorläufer ALL basierend auf einer empfohlenen Dosis, die auf dem Körpergewicht beruhte,eine Einzeldosis CAR-positiver lebensfähiger T-Zellen (0,5 × 106, 1 × 106 oder 2 × 106 Anti-CD19-

CAR-T-Zellen/kg) erhielten.

Die bedeutendsten und am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren CRS (91 %),

Enzephalopathie (57 %) und Infektionen (41 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 70 % der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden

Nebenwirkungen waren unter anderem CRS (25 %), Infektionen (22 %) und Enzephalopathie (21 %).

Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades wurden bei 76 % der Patienten berichtet. Die häufigstennicht hämatologischen Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Infektionen(27 %), CRS (25 %) und Enzephalopathie (22 %).

In diesem Abschnitt beschriebene Nebenwirkungen wurden bei insgesamt 182 Patienten identifiziert,die Tecartus im Rahmen von zwei multizentrischen, klinischen Zulassungsstudien, ZUMA-2 (n = 82)und ZUMA-3 (n = 100), erhielten. Diese Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und

Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100,<1/10). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Tabelle 3 Im Zusammenhang mit Tecartus identifizierte unerwünschte

Arzneimittelwirkungen

Systemorganklasse (SOC) Häufigkeit Nebenwirkungen

Sehr häufig Infektionen mit nicht spezifizierten

Erregern

Bakterielle Infektionen

Pilzinfektionen

Virusinfektionen

Sehr häufig Leukopeniea

Neutropeniea

Lymphopeniea

Thrombozytopeniea

Anämiea

Febrile Neutropenie

Häufig Koagulopathie

Sehr häufig Zytokin-Freisetzungssyndromb

Systemorganklasse (SOC) Häufigkeit Nebenwirkungen

Häufig Überempfindlichkeit

Hämophagozytische

Lymphohistiozytose

Sehr häufig Hypophosphatämiea

Verminderter Appetit

Hypomagnesiämie

Hyperglykämiea

Häufig Hypoalbuminämiea

Dehydration

Sehr häufig Delirium

Angst

Insomnie

Sehr häufig Enzephalopathie

Immuneffektorzell-assoziiertes

Neurotoxizitätssyndrom (ICANSb, c)

Aphasie

Schwindelgefühl

Neuropathie

Häufig Krampfanfall

Ataxie

Erhöhter intrakranieller Druck

Sehr häufig Tachykardie

Häufig Nicht-ventrikuläre Arrhythmien

Sehr häufig Hypotonie

Häufig Thrombose

Sehr häufig Husten

Dyspnoe

Hypoxie

Häufig Respiratorische Insuffizienz

Lungenödem

Sehr häufig Übelkeit

Diarrhoe

Verstopfung

Abdominalschmerzen

Mundschmerzen

Häufig Mundtrockenheit

Dysphagie

Sehr häufig Ausschlag

Hauterkrankung

Sehr häufig Schmerzen des Muskel- und

Skelettsystems

Motorische Funktionsstörung

Sehr häufig Niereninsuffizienz

Häufig Verminderte Urinausscheidung

Systemorganklasse (SOC) Häufigkeit Nebenwirkungen

Sehr häufig Ödem

Müdigkeit

Pyrexie

Schüttelfrost

Häufig Infusionsbedingte Reaktion

Häufig Sehstörung

Untersuchungen

Sehr häufig Alanin-Aminotransferase erhöhta

Harnsäure im Blut erhöhta

Aspartat-Aminotransferase erhöhta

Hypokalzämiea

Hyponatriämiea

Direktes Bilirubin erhöhta

Hypokaliämiea

Häufig Bilirubin erhöhta

In Tabelle 3 sind nur Zytopenien enthalten, die (i) zu neuen oder sich verschlechternden klinischen Folgeerscheinungenführten, oder (ii) eine Therapie erforderten oder (iii) eine Anpassung der aktuellen Therapie erforderten.a Die Häufigkeit basiert auf Laborparametern 3. oder höheren Grades.b Siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

C Die Häufigkeit von ICANS wurde anhand von Ereignissen geschätzt, die nach dem Inverkehrbringen gemeldet wurden.

ZUMA-2 Datenschnitt: 24. Juli 2021; ZUMA-3 Datenschnitt: 23. Juli 2021

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen aus ZUMA-2 und ZUMA-3 (n = 182) sowie aus den

Meldungen nach der Markteinführung

CRS trat bei 91 % der Patienten auf. Bei 20 % der Patienten trat ein CRS 3. oder höheren Grades(schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 3 Tage (Spanne: 1 bis13 Tage) und die mediane Dauer betrug 9 Tage (Spanne: 1 bis 63 Tage). Siebenundneunzig Prozent(97 %) der Patienten erholten sich vom CRS.

Die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit CRS bei Patienten, bei denen ein

CRS auftrat, beinhalteten Pyrexie (94 %), Hypotonie (64 %), Hypoxie (32 %), Schüttelfrost (31 %),

Tachykardie (27 %), Sinustachykardie (23 %), Kopfschmerzen (22 %), Müdigkeit (16 %) und

Übelkeit (13 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit CRS auftretenkönnen, schlossen Hypotonie (22 %), Pyrexie (15 %), Hypoxie (9 %), Tachykardie (3 %), Dyspnoe(2 %) und Sinustachykardie (2 %) ein. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und

Behandlung siehe Abschnitt 4.4.

Neurologische Ereignisse und Nebenwirkungen

Neurologische Nebenwirkungen traten bei 69 % der Patienten auf. Bei 32 % der Patienten traten

Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Zeit biszum Einsetzen betrug 7 Tage (Spanne: 1 bis 262 Tage). Neurologische Ereignisse klangen bei 113 von125 Patienten (90,4 %) wieder ab, mit einer medianen Dauer von 12 Tagen (Spanne: 1 bis 708 Tage).

Drei Patienten hatten zum Zeitpunkt ihres Todes anhaltende neurologische Ereignisse, darunter ein

Patient mit dem gemeldeten Ereignis einer schwerwiegenden Enzephalopathie und ein anderer Patientmit dem gemeldeten Ereignis eines schweren Verwirrtheitszustands. Die verbleibenden bestehendenneurologischen Ereignisse waren vom Schweregrad 2. Bei 93 % aller behandelten Patienten trat daserste CRS oder neurologische Ereignis innerhalb der ersten 7 Tage nach der Tecartus-Infusion auf.

Die häufigsten neurologischen Nebenwirkungen einschließlich ICANS waren Tremor (32 %),

Verwirrtheitszustand (27 %), Enzephalopathie (27 %), Aphasie (21 %) und Agitation (11 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich Enzephalopathie (15 %), Aphasie (6 %),

Verwirrtheitszustand (5 %) und schwerwiegender Fälle von Hirnödemen, die tödlich verlaufenkönnen, sind bei Patienten aufgetreten, die mit Tecartus behandelt wurden. Hinsichtlich eines

Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe Abschnitt 4.4.

Febrile Neutropenie und Infektionen

Febrile Neutropenie wurde nach der Tecartus-Infusion bei 12 % der Patienten beobachtet. In ZUMA-2und ZUMA-3 traten bei 87 der 182 mit Tecartus behandelten Patienten Infektionen auf. Infektionen 3.oder höheren Grades (schwerwiegend, lebensbedrohlich oder tödlich) traten bei 30 % der Patientenauf, einschließlich Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern, bakterieller Infektionen,

Pilzinfektionen und Virusinfektionen bei 23 %, 8 %, 2 % bzw. 4 % der Patienten. Hinsichtlich eines

Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe Abschnitt 4.4.

Länger anhaltende Zytopenien

Zytopenien treten nach einer vorherigen Chemotherapie zur Lymphozytendepletion und der Tecartus-

Therapie sehr häufig auf.

Länger anhaltende (an Tag 30 oder darüber hinaus bestehende oder an Tag 30 oder später einsetzende)

Zytopenien 3. oder höheren Grades traten bei 48 % der Patienten auf und beinhalteten Neutropenie(34 %), Thrombozytopenie (27 %) und Anämie (15 %). Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlungsiehe Abschnitt 4.4.

Hypogammaglobulinämie trat bei 12 % der Patienten auf. Hypogammaglobulinämie 3. oder höheren

Grades trat bei 1 % der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe

Abschnitt 4.4.

Die Immunogenität von Tecartus wurde mittels eines enzymgekoppelten Immunadsorptionstests(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) zum Nachweis von bindenden Antikörpern gegen

FMC63, dem Antikörper, der ursprünglich Anti-CD19-CAR zugrunde liegt, untersucht. Bis datowurde keine Immunogenität des Anti-CD19-CAR-T-Zell-Antikörpers bei MCL-Patientennachgewiesen. In einem initial durchgeführten Screening-Assay wurden 17 Patienten in ZUMA-2 zuirgendeinem Zeitpunkt positiv auf Antikörper getestet. Ein orthogonaler zellbasierter Assay zur

Bestätigung zeigte jedoch, dass alle 17 Patienten in ZUMA-2 zu allen untersuchten Zeitpunktennegativ auf Antikörper getestet wurden. Basierend auf einem initialen Screening-Assay wurden16 Patienten in ZUMA-3 zu irgendeinem Zeitpunkt positiv auf Antikörper getestet. Bei Patienten mitauswertbaren Proben für den bestätigenden Test waren zwei Patienten nach der Behandlungnachweislich Antikörper-positiv. Einer der beiden Patienten hatte ein bestätigtes positives Antikörper-

Ergebnis in Monat 6. Der zweite Patient hatte bei Nachbehandlung ein bestätigtes positives

Antikörper-Ergebnis an Tag 28 und in Monat 3. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Kinetik derinitialen Expansion, CAR-T-Zellfunktion und Persistenz von Tecartus oder die Sicherheit oder

Wirksamkeit von Tecartus bei diesen Patienten verändert waren.

Sekundäre Malignome

Nach der Behandlung mit anderen CAR-T-Zell-Arzneimitteln wurden Fälle folgender

Nebenwirkungen berichtet, die auch nach der Behandlung mit Tecartus auftreten können: sekundäre

Malignome mit T-Zell-Ursprung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Daten bezüglich der Anzeichen einer Überdosierung mit Tecartus vor.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, antineoplastische Zell- und

Gentherapien, ATC-Code: L01XL06.

Tecartus, eine gegen CD19 gerichtete genetisch veränderte autologe T-Zell-Immuntherapie, bindet an

CD19-exprimierende Krebszellen und normale B-Zellen. Nach der Bindung der Anti-CD19-CAR-

T-Zellen an die CD19-exprimierenden Zielzellen aktivieren die kostimulatorische Domäne CD28 unddie Signaldomäne CD3-zeta nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zellen zu Aktivierung,

Proliferation, Erlangung von Effektorfunktionen und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen und

Chemokinen führen. Diese Abfolge von Ereignissen führt zum Abtöten der CD19-exprimierenden

Zellen.

Sowohl in ZUMA-2 als auch in ZUMA-3 wurde das pharmakodynamische Ansprechen nach der

Tecartus-Infusion über einen 4-wöchigen Zeitraum untersucht, indem der vorübergehende Anstieg der

Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle im Blut gemessen wurde. Die Konzentrationen der

Zytokine und Chemokine wie IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, Interferon-gamma (IFN-γ) und

IL-2-Rezeptor-alpha wurden analysiert. Der maximale Anstieg wurde in der Regel innerhalb der ersten8 Tage nach der Infusion beobachtet und die Konzentrationen erreichten in der Regel innerhalb von28 Tagen wieder den Ausgangswert.

Aufgrund der on-target-, off-tumor-Wirkung von Tecartus kann für einen gewissen Zeitraum nach der

Behandlung eine B-Zell-Aplasie auftreten.

Translationale Analysen, die durchgeführt wurden, um Zusammenhänge zwischen

Zytokinkonzentrationen und der Inzidenz von CRS oder neurologischen Ereignissen festzustellen,zeigten, dass höhere Konzentrationen (Spitzenkonzentration und AUC nach 1 Monat) mehrerer

Serumanalyten, einschließlich IL-6, IL-10 und TNF-α, mit neurologischen Nebenwirkungen 3. oderhöheren Grades und CRS 3. oder höheren Grades assoziiert waren.

Rezidiviertes oder refraktäres MCL: ZUMA-2

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecartus bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oderrefraktärem MCL, die zuvor eine Anthracyclin- oder Bendamustin-haltige Chemotherapie, einen

Anti-CD20-Antikörper und einen Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-)Inhibitor (Ibrutinib oder

Acalabrutinib) erhalten hatten, wurden in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Phase 2-Studieuntersucht. Infrage kommende Patienten hatten zudem eine Krankheitsprogression nach dem letzten

Behandlungsschema oder waren refraktär gegenüber der letzten Behandlung. Patienten mit aktivenoder schwerwiegenden Infektionen, einer vorangegangenen allogenen hämatopoetischen

Stammzelltransplantation (HSZT), in der Cerebrospinalflüssigkeit nachweisbaren Krebszellen oder

Hirnmetastasen sowie Patienten mit einem Lymphom des ZNS oder einer ZNS-Erkrankung in der

Anamnese waren nicht einschließbar. In ZUMA-2 wurden insgesamt 74 Patienten eingeschlossen(d. h. einer Leukapherese unterzogen) und 68 Patienten davon wurden mit Tecartus behandelt. Drei

Patienten erhielten kein Tecartus, weil es nicht hergestellt werden konnte. Zwei weitere Patientenwurden aufgrund einer Krankheitsprogression (Tod) nach der Leukapherese nicht behandelt. Ein

Patient wurde nach Erhalt der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion aufgrund eines anhaltendenaktiven Vorhofflimmerns nicht mit Tecartus behandelt. Der Gesamtanalyse-Datensatz (Full Analysis

Set, FAS) war definiert als Anzahl aller Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden. Eine

Zusammenfassung der Baseline-Merkmale der Patienten ist in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4 Zusammenfassung der Baseline-Merkmale für ZUMA-2

Kategorie Alle Leukapheresierten (FAS)(N = 74)

Alter (Jahre)

Median (min., max.) 65 (38, 79)≥ 65 58 %

Männlich 84 %

Mediane Anzahl vorheriger Therapien (min., max.) 3 (1, 5)

Subgruppe rezidiviert/refraktär

Rezidiviert nach Auto-SZT 42 %

Refraktär gegenüber der letzten MCL-Therapie 39 %

Rezidiviert nach der letzten MCL-Therapie 19 %

Patienten mit Krankheitsstadium IV 86 %

Patienten mit Knochenmarkbeteiligung 51 %

Morphologische Merkmale

Klassisches MCL 54 %

Blastoides MCL 26 %

Sonstiges 1 %

Unbekannt 19 %

Bridging-Therapie erhalten

Ja 38 %

Nein 62 %

Ki-67 IHC durch das Zentrallabor

N 49

Median 65 %

Auto-SZT: autologe Stammzelltransplantation; IHC: Immunohistochemie; max.: Maximum; MCL: Mantelzell-Lymphom;min.: Minimum.

Tecartus wurde den Patienten verabreicht als intravenöse Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von2 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg (zulässige Maximaldosis: 2 × 108 Zellen) im Anschluss an ein

Chemotherapieschema zur Lymphozytendepletion von 500 mg/m2 intravenösem Cyclophosphamidund 30 mg/m2 intravenösem Fludarabin, beide angewendet am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung.

Eine Bridging-Therapie zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur

Lymphozytendepletion war zulässig, um die Krankheitslast zu kontrollieren.

Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Freigabe des Arzneimittels betrug bei Patienten, diemit Tecartus behandelt wurden, 13 Tage (Spanne: 9 bis 20 Tage), und die mediane Zeit von der

Leukapherese bis zur Tecartus-Infusion betrug 27 Tage (Spanne: 19 bis 74 Tage, mit Ausnahme eines

Ausreißers von 134 Tagen). Die mediane Dosis betrug 2,0 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg. Alle

Patienten erhielten die Tecartus-Infusion an Tag 0 und wurden für mindestens 7 Tage hospitalisiert.

Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), ermitteltdurch eine unabhängige Prüfungskommission anhand der Lugano-Kriterien von 2014. Die sekundären

Endpunkte beinhalteten Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), Gesamtüberleben(Overall Survival, OS), progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) und die

Schwere der unerwünschten Ereignisse.

Für die primäre Analyse wurde das Analyseset a priori definiert, das die ersten 60 mit Tecartusbehandelten Patienten umfasste, die 6 Monate nach der Krankheitsbeurteilung in Woche 4 nach der

Tecartus-Infusion bezüglich ihres Ansprechens ausgewertet wurden. In diesem Analyseset mit60 Patienten betrug die ORR 93 % bei einer Rate der vollständigen Remission (Complete Remission,

CR) von 67 %. Die ORR war signifikant höher als die vorab festgelegte historische Vergleichsrate von25 %, bei einem einseitigen Signifikanzniveau von 0,025 (p < 0,0001).

Die aktualisierten Analysen der 24-Monats-Nachbeobachtung der Wirksamkeit wurden unter

Verwendung des modifizierten Intent-to-treat(mITT)-Analysesets, das aus 68 Patienten bestand, diemit Tecartus behandelt wurden, durchgeführt. In der Analyse der 24-Monats-Nachbeobachtungbetrugen die ORR- und CR-Raten bei den 68 Patienten im mITT-Analyseset 91 % bzw. 68 %.

Die Ergebnisse im FAS von sowohl der primären Analyse als auch der Analyse der 24-Monats-

Nachbeobachtung sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für ZUMA-2

Kategorie Alle Leukapheresiertena (FAS)(N = 74)

Primäre Analyse 24-Monats-

Nachbeobachtung

Objektive Ansprechrate (ORR), n (%) 62 (84 %) [73,4; 91,3] 62 (84 %) [73,4; 91,3][95 % KI]

CR n (%) [95 % KI] 44 (59 %) [47,4; 70,7] 46 (62 %) [50,1; 73,2]

PR n (%) [95 % KI] 18 (24 %) [15,1; 35,7] 16 (22 %) [12,9; 32,7]

Dauer des Ansprechens (DOR)b

Median in Monaten [95 % KI] NE [10,4; n.b.] 28,2 (13,5; 47,1)

Spannec in Monaten 0,0+; 35,0+ 0,0+; 53,0+

Anhaltendes Ansprechen, CR+PR, 32 (43 %), 30 (41 %) 25 (34 %), 25 (34 %)

CR, n (%)d

Progressionsfreies Überleben

Median (Monate) [95 % KI] 16,2 [9,9; n.b.] 24,0 (10,1; 48,2)

KI: Konfidenzintervall; CR: vollständige Remission; FAS: Full Analysis Set (Gesamtanalyse-Datensatz); n.b.: nicht bestimmbar; NE:nicht erreicht; PR: partielle Remission.a Von den 74 eingeschlossenen (d. h. leukapheresierten) Patienten erhielten 69 Patienten die Chemotherapie zur

Lymphozytendepletion und 68 Patienten erhielten Tecartus.b Bei allen Respondern. Die DOR wird vom Zeitpunkt des ersten objektiven Ansprechens bis zum Zeitpunkt der Progressionoder des Todes gemessen.c Ein + Zeichen weist auf einen zensierten Wert hin.d Am Datenerhebungsstichtag. Prozentsätze werden anhand der Gesamtanzahl der Patienten im Analyseset als Nenner berechnet.

Abbildung 1 Kaplan Meyer DOR im FAS1.0zensiert Median (95 % KI)28,2 (13,5; 47,1)0.80.60.40.20.0

Zeit (Monate)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tecartus eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung des MCLgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Rezidivierte oder refraktäre B-Zell-Vorläufer ALL: ZUMA-3

In einer offenen, multizentrischen Phase 2-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von

Tecartus bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer ALLuntersucht. Rezidiviert oder refraktär war definiert als eines der Folgenden: primär refraktär; erstes

Rezidiv nach Remission, die ≤ 12 Monate andauerte; rezidiviert oder refraktär nach

Zweitlinientherapie oder höherer Therapielinie; rezidiviert oder refraktär nach allogener

Stammzelltransplantation (Allo-SZT) (vorausgesetzt, dass die Transplantation ≥ 100 Tage vor dem

Einschluss erfolgte und dass keine Immunsuppressiva ≤ 4 Wochen vor dem Einschluss eingenommenwurden). Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden

Infektionen, aktiver Graft-versus-Host-Reaktion und jeglicher ZNS-Erkrankungen in der Anamnese.

Patienten mit ZNS-2-Status ohne klinisch ersichtliche neurologische Veränderungen wareneinschließbar. In Phase 2 von ZUMA-3 wurden insgesamt 71 Patienten eingeschlossen (d. h.leukapheresiert) und 55 Patienten wurden mit Tecartus behandelt. Sechs Patienten erhielten Tecartusnicht, da die Herstellung fehlschlug. Acht weitere Patienten wurden nicht behandelt, primär aufgrundvon unerwünschten Ereignissen (AEs) nach der Leukapherese. Zwei Patienten, die einer Leukaphereseunterzogen wurden und eine Chemotherapie zur Lymphozytendepletion erhielten, wurden nicht mit

Tecartus behandelt; bei einem Patient trat eine Bakteriämie und neutropenisches Fieber auf, der andere

Patient erfüllte die Einschlusskriterien nach der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion nicht. Der

FAS umfasste alle Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden und das modifizierte

Intent-to-Treat (mITT)-Analyseset umfasst alle leukapheresierten Patienten, die mit Tecartus in

Phase 2 behandelt wurden. Eine Zusammenfassung der Patientenmerkmale zu Baseline ist in Tabelle 6aufgeführt.

Dauer des Ansprechens (Wahrscheinlichkeit)

Tabelle 6 Zusammenfassung der Merkmale zu Baseline für Phase 2 von ZUMA-3

Kategorie Alle Leukapheresierten (FAS) Alle Behandelten (mITT)(N = 71) (N = 55)

Alter (Jahre)

Median (min., max.) 44 (19 bis 84) 40 (19 bis 84)

Männlich 58 % 60 %.

Weiße 72 % 67 %

Primär refraktäre Erkrankung 30 % 33 %

Rezidivierte/refraktäre 76 % 78 %

Erkrankung nach ≥ 2

Therapielinien

Erstes Rezidiv, wenn erste 28 % 29 %

Remission ≤ 12 Monate

Anzahl der vorherigen Therapielinien

Median (min., max.) 2 (1 bis 8) 2 (1 bis 8)≥ 3 48 % 47 %

Vorherige Therapien

Allo-SZT 39 % 42 %

Blinatumomab 46 % 45 %

Inotuzumab 23 % 22 %

Philadelphia-Chromosom (Ph+) 27 % 27 %

Allo-SZT, allogene Stammzelltransplantation; max., Maximum; min., Minimum

Im Anschluss an die Chemotherapie zur Lymphozytendepletion wurde den Patienten Tecartus alsintravenöse Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 1 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg verabreicht(zulässige Maximaldosis: 1 × 108 Zellen). Das Schema zur Lymphozytendepletion bestand aus

Cyclophosphamid 900 mg/m2 intravenös über 60 Minuten am 2. Tag vor der Tecartus-Infusion und aus

Fludarabin 25 mg/m2 intravenös über 30 Minuten am 4., 3. und 2. Tag vor der Tecartus-Infusion. Vonden 55 Patienten, die Tecartus erhielten, erhielten 51 Patienten eine Bridging-Therapie zwischen der

Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, um die Krankheitslast zukontrollieren.

Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels betrug 16 Tage (Spanne:11 bis 42 Tage) und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Tecartus-Infusion betrug 29 Tage(Spanne: 20 bis 60 Tage). Die mediane Dosis betrug 1,0 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg. Alle

Patienten erhielten die Tecartus-Infusion an Tag 0 und wurden mindestens bis Tag 7 hospitalisiert.

Der primäre Endpunkt war die Rate der gesamten vollständigen Remission (Overall Complete

Remission, OCR) (vollständige Remission [CR] + vollständige Remission mit unvollständigerhämatologischer Erholung [CRi]) bei mit Tecartus behandelten Patienten, bestimmt durch eineunabhängige Überprüfung. Bei den 55 mit Tecartus behandelten Patienten (mITT) betrug die

OCR-Rate 70,9 % mit einer CR-Rate von 56,4 % (Tabelle 7), was signifikant höher war als die vorabfestgelegte Kontrollrate von 40 %. Von den 39 Patienten, die eine CR oder CRi erreichten, betrug diemediane Zeit bis zum Ansprechen 1,1 Monate (Spanne: 0,85 bis 2,99 Monate).

Alle behandelten Patienten hatten eine potenzielle Nachbeobachtung von ≥ 18 Monaten mit einermedianen Nachbeobachtungszeit von 20,5 Monaten (95 % KI: 0,3; 32,6 Monate) und eine mediane

Nachbeobachtungszeit im Hinblick auf das OS von 24,0 Monaten (95 % KI: 23,3; 24,6).

Tabelle 7 Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für Phase 2 von ZUMA-3

FAS mITTa

N = 71 N = 55

OCR-Rate (CR + CRi) n (%) [95 % KI] 39 (54,9) [43; 67] 39 (70,9) [57,0;82,0]

CR-Rate, n (%) [95 % KI] 31 (43,7) [32; 56] 31 (56,4) [42,0;70,0]

Negativrate der minimalen Resterkrankung (Minimal n = 39 n = 39

Residual Disease, MRD) bei 38 (97 %) 38 (97 %)

OCR (CR oder CRi)-Patienten, n (%)

Dauer der Remission, Median in Monaten [95 % KI] b 14,6 [9,4; n.b.]c 14,6 [9,4; n.b.]c

Mediane Spanne in Monaten (0,03+; 24,08+) (0,03+; 24,08+)

KI, Konfidenzintervall; CR, vollständige Remission; n.b., nicht bestimmbar

a. Von den 71 Patienten, die eingeschlossenen (und leukapheresiert) wurden, erhielten 57 Patienten eine konditionierende

Chemotherapie und 55 Patienten erhielten Tecartus.

b. Die Patienten wurden bei ihrer letzten auswertbaren Krankheitsbeurteilung vor Beginn einer neuen Krebstherapie (mit

Ausnahme der Wiederaufnahme eines Tyrosinkinase-Inhibitors) oder einer Allo-SZT zensiert, um jeden Beitragauszuschließen, den die neue Therapie auf die DOR haben könnte, was den Beitrag von KTE-X19 verzerren könnte.

Die Ergebnisse der Analysen, bei denen nicht zensiert wurde bezüglich einer nachfolgenden Allo-SZT oder bezüglichder Einleitung einer neuen Krebstherapie, stimmten mit den Analysen überein, bei denen diese Ereignisse zensiertwurden.

c. Die Dauer der Remission wurde nur für Patienten definiert, die eine OCR erreichten, daher waren die Ergebnisse der

Analysen im FAS und mITT identisch.

Abbildung 2 Kaplan-Meier DOR im mITT-Analyseseta

a. Die DOR wurde nur für Patienten definiert, die eine OCR erreichten; daher waren die Ergebnisse der Analyse im

FAS und mITT identisch.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tecartus eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit B-Zell

ALL und eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien mit

Tecartus für die Behandlung von ALL bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht vonweniger als 6 kg gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen.

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen.

Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels sowohl für die MCL- als auchdie ALL-Patientenpopulation erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestensjährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Zelluläre Kinetik

Mantelzell-Lymphom

Nach der Infusion von 2 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg Tecartus in ZUMA-2 zeigte sich eineinitiale rasche Expansion der Anti-CD19-CAR-T-Zellen, gefolgt von einer Abnahme auf nahezu die

Ausgangswerte nach 3 Monaten. Die Spitzenkonzentrationen der Anti-CD19-CAR-T-Zellen trateninnerhalb der ersten 7 bis 15 Tage nach der Infusion auf.

Bei Patienten mit MCL stand die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut im Zusammenhangmit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR) (Tabelle 8).

Tabelle 8 Zusammenfassung der Pharmakokinetik von Brexucabtagen autoleucel in ZUMA-2

Anzahl der Anti-CD19-CAR- Responder Non-Responder p-Wert

T-Zellen (CR oder PR)(N = 63) (N = 5)

Spitzenwert (Zellen/μl) 97,52 [0,24; 2 589,47], 62 0,39 [0,16; 22,02], 5 0,0020

Median [min.; max.], n

AUC0-28 (Zellen/μl·Tag) 1 386,28 [3,83 bis 5,51 [1,81; 293,86], 5 0,0013

Median [min.; max.], n 2,77 × 104], 62

Der p-Wert ist mittels Wilcoxon-Test berechnet

Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte betrugen 74,08 Zellen/μl bei MCL-Patienten im

Alter von ≥ 65 Jahren (n = 39) und 112,45 Zellen/μl bei MCL-Patienten im Alter von < 65 Jahren(n = 28). Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-AUC-Werte betrugen 876,48 Zellen/μl∙Tag bei

MCL-Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und 1 640,21 Zellen/μl∙Tag bei MCL-Patienten im Alter von< 65 Jahren.

Akute lymphatische Leukämie

Nach der Infusion einer Zieldosis von 1 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg Tecartus in ZUMA-3(Phase 2), zeigte sich eine initiale rasche Expansion der Anti-CD19-CAR-T-Zellen, gefolgt von einer

Abnahme auf nahezu die Ausgangswerte nach 3 Monaten. Die mediane Zeit bis zu den

Spitzenkonzentrationen der Anti-CD19-CAR-T-Zellen lag innerhalb der ersten 15 Tage nach der

Tecartus-Infusion.

Eine Zusammenfassung der Pharmakokinetik von Tecartus im Zeitverlauf basierend auf einerzentralen Beurteilung anhand des Gesamtansprechens ist in Tabelle 9 aufgeführt.

Tabelle 9 Zusammenfassung der Pharmakokinetik von Brexucabtagen autoleucel in Phase 2von ZUMA-3

Anzahl der Anti-CD19-CAR- Patienten mit gesamter Patienten mit nicht p-Wert

T-Zellen vollständiger Remission vollständiger(CR/CRi) Remissiona(N = 39) (N = 16)

Spitzenwert (Zellen/μl) 38,35 [1,31; 1 533,4], 0,49 [0,00; 183,50], 0,0001c

Median [min.; max.], n 36b 14b

AUC0-28 (Zellen/μl·Tag) 424,03 [14,12 bis 19 390,42], 4,12 [0,00; 642,25], 0,0001c

Median [min.; max.], n 36b 14b

a. Für drei von 39 Patienten, die eine CR oder CRi erreichten, und 2 von 16 Patienten, die nicht-CR/CRi waren, lagen zukeinem Zeitpunkt nach der Infusion Daten zu Anti-CD19-CAR-T-Zellen vor.

b. Nicht vollständige Remission umfasst alle nicht-CR/CRi-Patienten, deren Ansprechen als unvollständige Remission mitpartieller hämatologischer Erholung, blastenfreies hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark (N = 4), Teilremission(N = 0), kein Ansprechen (N = 9) oder nicht auswertbar (N = 3) eingestuft wurde.

c. Der p-Wert wurde mittels Wilcoxon-Test berechnet.

Die medianen Spitzenkonzentrationen der Anti-CD19-CAR-T-Zellen betrugen 34,8 Zellen/μl bei

ALL-Patienten ≥ 65 Jahre (n = 8) und 17,4 Zellen/μl bei ALL-Patienten < 65 Jahre (n = 47). Diemedianen AUC-Werte der Anti-CD19-CAR-T-Zellen betrugen 425,0 Zellen/μl∙Tag bei ALL-Patienten≥ 65 Jahre und 137,7 Zellen/μl∙Tag bei ALL-Patienten < 65 Jahre.

Bei MCL- und ALL-Patienten hatte das Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die AUCTag 0-28und die Cmax von Tecartus.

Es wurden keine Studien zu Tecartus an Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungdurchgeführt.

Tecartus enthält genetisch veränderte menschliche T-Zellen; daher existieren keine repräsentativen

In-vitro-Assays, Ex-vivo-Modelle oder In-vivo-Modelle, die die toxikologischen Eigenschaften desmenschlichen Produkts adäquat abbilden könnten. Folglich wurden keine traditionellentoxikologischen Studien, die bei einer Arzneimittel-Entwicklung eingesetzt werden, durchgeführt.

Es wurden keine Studien zur Karzinogenität oder Genotoxizität durchgeführt.

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen dieser Behandlung auf die Fertilität,

Reproduktion und Entwicklung zu bewerten.

Cryostor CS10 (enthält DMSO)

Natriumchlorid

Humanalbumin

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

1 Jahr.

Nach dem Auftauen ist Tecartus bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) haltbar. Die

Tecartus-Infusion muss jedoch innerhalb von 30 Minuten nach vollständigem Auftauen beginnen, unddie Gesamtdauer der Infusion soll 30 Minuten nicht überschreiten.

Tecartus ist in der Dampfphase von flüssigem Stickstoff (≤ -150 °C) zu lagern und muss imgefrorenen Zustand bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um sicherzustellen, dasslebensfähige, lebende autologe Zellen für die Gabe an den Patienten zur Verfügung stehen.

Aufgetautes Arzneimittel darf nicht wieder eingefroren werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Auftauen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

oder die Implantation

Ethylenvinylacetat-Beutel für die Kryolagerung mit versiegeltem Zuführschlauch und zweiverfügbaren Spikeports; Inhalt ca. 68 ml Zelldispersion.

Ein Beutel für die Kryolagerung ist einzeln in einer Versandkassette aus Metall verpackt.

Eine Bestrahlung könnte zur Inaktivierung des Arzneimittels führen.

Tecartus muss innerhalb der Einrichtung in geschlossenen, bruchsicheren und austrittsicheren

Behältnissen transportiert werden.

Dieses Arzneimittel enthält menschliche Blutzellen. Angehörige der Gesundheitsberufe müssen daherbei der Handhabung von Tecartus angemessene Vorsichtsmaßnahmen treffen (Schutzhandschuhe und

Augenschutz tragen), um eine mögliche Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden.

Vorbereitung vor der Anwendung

* Verifizieren Sie, dass die Identität (ID) des Patienten mit den Patienten-

Identifizierungsmerkmalen auf der Tecartus-Metallkassette übereinstimmt.

* Der Tecartus-Infusionsbeutel darf nicht aus der Metallkassette genommen werden, wenn die

Informationen auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patientenübereinstimmen.

* Nehmen Sie den Infusionsbeutel, nachdem die Patienten-ID bestätigt wurde, aus der

Metallkassette.

* Stellen Sie sicher, dass die Patienteninformationen auf dem Etikett der Metallkassette mit denenauf dem Etikett des Infusionsbeutels übereinstimmen.

* Untersuchen Sie den Infusionsbeutel vor dem Auftauen auf Unversehrtheit. Wenn der

Infusionsbeutel beschädigt ist, halten Sie die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit

Abfall menschlichen Materials ein (und nehmen Sie direkt Kontakt mit Kite auf).

Auftauen

* Verpacken Sie den Infusionsbeutel in einen zweiten Beutel.

* Tauen Sie Tecartus bei ca. 37 °C unter Verwendung eines Wasserbads oder einer Methode zumtrockenen Auftauen auf, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr sichtbar ist. Mischen Sie den

Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig durch, um Klumpen von Zellmaterial aufzulösen. Wennweiterhin Zellklumpen sichtbar sind, mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels weitervorsichtig durch. Kleine Klumpen von Zellmaterial sollten sich durch vorsichtiges manuelles

Durchmischen auflösen lassen. Tecartus darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiertund/oder in einem neuen Medium resuspendiert werden. Das Auftauen sollte ca. 3 bis5 Minuten dauern.

* Nach dem Auftauen ist Tecartus bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C - 25 °C) stabil.

Die Tecartus-Infusion muss jedoch innerhalb von 30 Minuten nach vollständigem Auftauenbeginnen.

* Nur zur autologen einmaligen Anwendung.

* Vor der Infusion und während der Nachbeobachtung müssen Tocilizumab und eine

Notfallausrüstung zur Verfügung stehen. In dem Ausnahmefall, in dem Tocilizumab aufgrundeines Lieferengpasses, der im Lieferengpasskatalog der Europäischen Arzneimittelagenturaufgeführt ist, nicht verfügbar ist, müssen vor der Infusion geeignete alternative Maßnahmenanstelle von Tocilizumab zur Behandlung eines CRS zur Verfügung stehen.

* Es darf kein leukozytendepletierender Filter verwendet werden.

* Für die Gabe wird ein zentralvenöser Zugang empfohlen.

* Verifizieren Sie die Patienten-ID erneut, um sie mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalenauf dem Tecartus-Infusionsbeutel abzugleichen.

* Spülen Sie die Schläuche vor der Infusion mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %)(0,154 mmol Natrium pro ml).

* Infundieren Sie den gesamten Inhalt des Tecartus-Infusionsbeutels innerhalb von 30 Minuten,entweder mittels Schwerkraft oder über eine peristaltische Pumpe.

* Schütteln Sie den Infusionsbeutel sanft während der Infusion, um ein Verklumpen der Zellen zuvermeiden.

* Spülen Sie die Schläuche, nachdem der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels infundiert wurde,mit derselben Infusionsrate mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) (0,154 mmol

Natrium pro ml), um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis angewendet wurde.

Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung des Arzneimittels

Nicht verwendetes Arzneimittel und sämtliches Material, das mit Tecartus in Kontakt gekommen ist(feste und flüssige Abfälle), sind gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Abfallmenschlichen Materials als potenziell infektiöser Abfall zu behandeln und zu entsorgen.

Versehentliche Exposition

Im Falle einer versehentlichen Exposition gegenüber Tecartus sind die vor Ort geltenden Richtlinienfür den Umgang mit Material menschlicher Herkunft zu befolgen. Arbeitsflächen und Materialien, diemöglicherweise mit Tecartus in Kontakt gekommen sind, müssen mit einem geeigneten

Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.

Kite Pharma EU B.V.

Tufsteen 12132 NT Hoofddorp

Niederlande

EU/1/20/1492/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Dezember 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. Februar 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.