TARGRETIN 75mg capsule moi prospect medicament

Targretin 75 mg capsule moi

Fiecare capsulă conține bexaroten 75 mg.

Excipient(ți) cu efect cunoscut: sorbitol

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsulă moale.

Capsulă de culoare aproape albă, conținând o suspensie lichidă și imprimată cu cuvântul “Targretin”.

Targretin este indicat pentru tratamentul manifestărilor cutanate ale limfomului cu celule T (CTCL) în fază avansată, în cazul pacienților adulți refractari la cel puțin un tratament sistemic.

Terapia cu bexaroten trebuie inițiată și menținută de medici cu experiență în tratamentul bolnavilor cu CTCL.

Doza inițială recomandată este de 300 mg/m2 și zi. Dozele inițiale calculate în funcție de suprafața corporală, sunt după cum urmează:

Tabelul 1 Doza inițială recomandată

Nivelul dozei inițiale (300 mg/m2 și zi) Numărul de capsule Targretin

Suprafața corporală (m2) Doza totală zilnică (mg/zi) de 75 mg0,88 - 1,12 300 41,13 - 1,37 375 51,38 - 1,62 450 61,63 - 1,87 525 71,88 - 2,12 600 82,13 - 2,37 675 92,38 - 2,62 750 10

Recomandări pentru modificarea dozei

Doza de 300 mg/m2 și zi poate fi ajustată la 200 mg/m2/zi, apoi la 100 mg/m2/zi sau temporar suspendată, dacă se impune din cauza toxicității. După obținerea controlului asupra toxicității, dozele pot fi reajustate cu grijă spre valori mai mari. Cu o monitorizare clinică adecvată, pacienții individuali pot beneficia de doze mai mari de 300 mg/m2-și zi. Dozele mai mari de 650 mg/m2 și zi nu s-au evaluat la bolnavii cu CTCL. În cadrul studiilor clinice, bexaroten s-a administrat până la 118 săptămâni pacienților cu CTCL. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât este avantajos pentru pacient.

Siguranța și eficacitatea bexarotenului la copii (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Din numărul total de bolnavi suferind de CTCL care au participat în studii clinice, 61% aveau 60 ani sau peste, iar 30% aveau 70 ani sau peste. Nu s-au observat diferențe între siguranța utilizării la pacienții de 70 de ani și peste și la pacienții mai tineri, dar nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la bexaroten la unii indivizi mai vârstnici. La vârstnici trebuie utilizată doza standard.

Nu s-au efectuat studii oficiale la pacienți cu insuficiență renală. Datele farmacocinetice clinice indică faptul că eliminarea urinară a bexarotenului și metaboliților acestuia este o cale de excreție minoră pentru bexaroten. La toți pacienții investigați, clearance-ul renal estimat al bexarotenului a fost mai mic de 1 ml/minut. Având în vedere datele limitate, pacienții cu insuficiență renală trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu bexaroten.

Pentru utilizare orală.

Capsulele Targretin trebuie administrate în doză zilnică unică, pe cale orală, în timpul mesei. Nu trebuie să mestecați capsula.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Sarcină și alăptare.

Femei cu potențial fertil, fără măsuri eficiente de contracepție.

Antecedente de pancreatită.

Hipercolesterolemie necontrolată.

Hipertrigliceridemie necontrolată.

Hipervitaminoză A.

Boală tiroidiană necontrolată.

Infecție sistemică.

Capsulele Targretin trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la retinoizi. Nu s-au observat cazuri de reacție încrucișată. Pacienții tratați cu bexaroten nu trebuie să doneze sânge pentru transfuzie. Hidroxianizolul butilat - un excipient al medicamentului

Targretin - poate determina iritații ale mucoaselor, deci capsulele trebuie înghițite intacte, fără a le mesteca.

Lipidele

În studii clinice hiperlipidemia s-a identificat ca un efect asociat cu utilizarea bexarotenului.

Lipidele preprandiale (trigliceride și colesterol) trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului cu bexaroten, iar apoi la intervale săptămânale, până când se stabilește răspunsul lipidelor la bexaroten. Acesta apare de obicei în decurs de două la patru săptămâni. Apoi analizele se vor efectua la intervale nu mai lungi de o lună. Trigliceridele preprandiale trebuie să fie normale sau să se normalizeze prin intervenție adecvată, anterior începerii tratamentului cu bexaroten. În vederea reducerii riscului apariției sechelelor clinice, trebuie făcut totul pentru a menține nivelul trigliceridelor sub 4,52 mmol/l. Dacă trigliceridele preprandiale sunt crescute sau cresc în timpul tratamentului, se recomandă instituirea unei terapii antilipemice și, dacă este necesar, se va reduce doza (de la 300 mg/m2/zi bexaroten la 200 mg/m2/zi, și chiar la 100 mg/m2/zi), mergând până la întreruperea tratamentului. Datele din studiile clinice arată că concentrațiile de bexaroten nu au fost afectate de administrarea concomitentă de atorvastatin. Cu toate acestea, administrarea concomitentă de gemfibrozil a dus la creșterea substanțială a concentrației plasmatice de bexaroten, ca atare administrarea concomitentă a gemfibrozilului cu bexaroten nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Creșterea colesterolului seric poate fi tratată conform practicii medicale curente.

În studii clinice s-a descris apariția pancreatitei acute asociată cu creșterea trigliceridelor serice preprandiale. Pacienții cu CTCL care prezintă factori de risc pentru pancreatită (ex. episoade anterioare de pancreatită, hiperlipidemie necontrolată, consum excesiv de alcool, diabet zaharat necontrolat, boli ale căilor biliare și medicație despre care se știe că crește nivelul trigliceridelor sau este asociată cu toxicitate pancreatică) nu trebuie tratați cu bexaroten, decât dacă beneficiul potențial depășește riscul.

Valori anormale ale testului funcției hepatice (LFT)

S-a descris creșterea LFT asociată utilizării bexarotenului. Pe baza datelor din studiile clinice în desfășurare, creșterea LFTs a dispărut într-o lună la 80% din pacienți după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. Trebuie determinate valorile inițiale ale LFT, și acestea trebuie monitorizate săptămânal în prima lună a tratamentului, iar apoi lunar. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a bexarotenului dacă rezultatele testelor depășesc de trei ori limitele superioare normale pentru SGOT/AST, SGPT/ALT sau bilirubină.

Alterări ale testelor funcției tiroidiene

S-au observat modificări ale testelor funcției tiroidiene la pacienții tratați cu bexaroten, acestea manifestându-se cel mai frecvent ca o reducere reversibilă a nivelului hormonilor tiroidieni (tiroxină totală [total T4]) și a hormonului de stimulare a tiroidei (TSH). Trebuie determinată valoarea inițială a funcției tiroidiene, apoi trebuie monitorizată cel puțin lunar în timpul tratamentului și cum este indicat de eventuala apariție a unor simptome de hipotiroidism.

Pacienții cu hipotiroidism simptomatic la terapia cu bexaroten au fost tratați cu suplimentare de hormon tiroidian, aceasta ducând la dispariția simptomelor.

În studiile clinice s-a raportat leucopenia asociată tratamentului cu bexaroten. Majoritatea cazurilor s-au rezolvat după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Trebuie determinată valoarea inițială a numărului leucocitelor cu formula leucocitară, iar acestea trebuie repetate săptămânal în prima lună, apoi lunar.

În studiile clinice s-a raportat anemia asociată tratamentului cu bexaroten. Trebuie determinată valoarea inițială a hemoglobinei, iar aceasta trebuie repetată săptămânal în prima lună, apoi lunar. Scăderea hemoglobinei poate fi tratată conform practicii medicale curente.

Tulburari psihiatrice

La pacienții tratați cu retinoizi administrați sistemic, inclusiv bexaroten, au fost raportate depresie, agravare a depresiei, anxietate și modificări ale dispoziției. O atenție deosebită trebuie acordată pacienților cu antecedente de depresie. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor de depresie și se recomandă un tratament adecvat, dacă este necesar. Conștientizarea de către familie sau prieteni poate fi utilă pentru a detecta deteriorarea sănătății mintale.

Opacifierea cristalinului

După tratamentul cu bexaroten, la unii pacienții s-a observat opacitate nedetectată anterior sau o modificare a opacității deja existente, fără legătură cu durata tratamentului sau nivelul dozei de expunere. Dată fiind prevalența și rata naturală de formare a cataractei la pacienții vârstnici incluși în studiul clinic, nu a fost evidentă vreo legătură între formarea opacității și administrarea bexarotenului. Cu toate acestea, nu putem exclude posibilitatea influenței unui tratament îndelungat cu bexaroten asupra opacității cristalinului la om. Oricare pacient tratat cu bexaroten care prezintă dificultăți vizuale trebuie supus unui examen oftalmologic adecvat.

Suplimentarea cu vitamina A

Din cauza legăturii dintre bexaroten și vitamina A, pacienților trebuie să li se recomande să limiteze suplimentarea cu vitamina A la 15 000 UI/zi pentru a evita eventuale efecte toxice aditive.

Pacienții cu diabet zaharat

Bexaroten trebuie administrat cu precauție pacienților care utilizează insulină, agenți care stimulează secreția de insulină (ex. sulfoniluree) sau sensibilizatori de insulină (ex. tiazolidindione). Prin mecanismul său de acțiune cunoscut, bexarotenul poate crește efectul acestor agenți, iar aceasta poate duce le hipoglicemie. Nu s-au semnalat cazuri de hipoglicemie asociate utilizării bexaroten în monoterapie.

Utilizarea unor retinoizi s-a asociat cu fotosensibilitate. Pacienților trebuie să li se recomande să reducă cât mai mult expunerea la soare sau la solar în timpul tratamentului cu bexaroten, deoarece rezultatele in vitro arată că bexarotenul poate avea un efect de fotosensibilizare.

Bexarotenul poate induce potențial enzimele metabolice și prin aceasta, teoretic, se poate reduce eficacitatea contraceptivelor estroprogestive. Astfel, dacă tratamentul cu bexaroten se administrează unei femei în perioadă fertilă, este necesară utilizarea unei metode de contracepție non-hormonală, deoarece bexaroten aparține unei clase terapeutice cu risc mare de malformații la om.

Targretin nu este recomandat la copii (cu vârsta sub 18 ani).

Targretin conține o cantitate mică de sorbitol, așadar pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Efectul altor substanțe asupra bexarotenului

Nu s-au efectuat studii oficiale cu privire la evaluarea interacțiunilor cu bexaroten. Datorită metabolizării oxidative a bexarotenului de către citocromul P450 3A4 (CYP3A4), administrarea concomitentă cu alte substrate CYP3A4 cum ar fi ketoconazolul, itraconazolul, inhibitorii de protează, claritromicina și eritromicina, poate duce teoretic la creșterea concentrației bexarotenului în plasmă. În afară de aceasta, administrarea concomitentă a inductorilor de

CYP3A4 cum ar fi rifampicina, fenitoina, dexametazona sau fenobarbitalul, poate teoretic determina o reducere a concentrațiilor plasmatice ale bexarotenului.

Se recomandă atenție când medicamentul se administrează în asociere cu substraturi ale

CYP3A4 care prezintă un indice terapeutic restrâns, cum sunt medicamentele imunosupresoare (ciclosporină, tacrolimus, sirolimus) sau medicamente citotoxice metabolizate de CYP3A4, cum sunt ciclofosfamidă, etoposid, finasteridă, ifosfamidă, tamoxifen, alcaloizi din Vinca.

O analiză populațională a concentrațiilor plasmatice de bexaroten la pacienții cu CTCL a evidențiat faptul că administrarea concomitentă a gemfibrozilului a dus la o creștere substanțială a concentrațiilor plasmatice de bexaroten. Mecanismul acestei interacțiuni nu este cunoscut. În condiții similare, concentrațiile de bexaroten nu au fost afectate de administrarea concomitentă de atorvastatină sau levotiroxină. Nu se recomandată administrarea concomitentă a gemfibrozilului cu bexaroten.

Efectul bexarotenului asupra altor substanțe

Există date conform cărora bexarotenul poate induce CYP3A4. Ca atare, administrarea repetată de bexaroten poate duce la autoinducția metabolizării și, mai ales la doze de peste 300 mg/m2/zi, poate crește rata metabolizării, scăzând concentrația plasmatică a altor substanțe metabolizate de citocromul P450 3A4, cum ar fi tamoxifenul. De exemplu bexarotenul poate reduce eficacitatea contraceptivelor orale (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Bexarotenul ar putea crește acțiunea insulinei, a agenților care stimulează secreția de insulină(de exemplu sulfoniluree) sau a sensibilizatorilor insulinei (de exemplu tiazolidindione), conducând la hipoglicemie (vezi pct. 4.4).

Interacțiuni cu testele de laborator

Nivelele valorilor de CA125 la pacientele cu cancer ovarian pot fi accentuate de terapia cu bexaroten.

Interacțiuni alimentare

În toate studiile clinice, pacienții au fost instruiți să ia capsulele Targretin în timpul sau imediat după masă. Într-un studiu clinic, s-a stabilit că valorile plasmatice ale ASC și Cmax pentru bexaroten au crescut substanțial după ingerarea unor mese cu conținut de grăsime, comparativ cu cazurile în care s-a administrat o soluție de glucoză. Deoarece datele de siguranță și eficacitate din studiile clinice s-au obținut după administrarea cu alimente, se recomandă luarea capsulelor

Targretin în timpul meselor.

Deoarece metabolizarea oxidativă a bexarotenului se realizează la nivelul citocromului P450 3A4, sucul de grepfrut poate teoretic duce la o creștere a concentrației plasmatice de bexaroten.

Nu există date adecvate privind utilizarea bexarotenului la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere. Doar pe baza comparației dintre studiile la animale și expunerea pacienților la bexaroten nu s-a putut stabili o limită de siguranță pentru teratogenitate la om (vezi secțiunea 5.3). Bexaroten este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Dacă acest medicament este utilizat accidental în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, aceasta trebuie informată cu privire la pericolele potențiale pe care le prezintă medicamentul pentru făt.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în cazul utilizării bexarotenului. Un test de sarcină sensibil negativ (ex. gonadotrofină corionică umană beta, beta-HCG) trebuie efectuat cu o săptămână înainte de inițierea tratamentului. Măsurile contraceptive eficace trebuie utilizate de la momentul testului de sarcină negativ până la inițiereaterapiei, în timpul terapiei și pentru cel puțin o lună după întreruperea tratamentului. Când este necesară contracepția, se recomandă să se utilizeze simultan două metode fiabile de contracepție.

Bexarotenul este un inductor potențial al enzimelor metabolice și prin aceasta, teoretic, poate reduce eficacitatea contraceptivelor estroprogestive (vezi pct. 4.5). Astfel, dacă tratamentul cu bexaroten se administrează unei femei la vârstă fertilă, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive non-hormonală fiabile. Pacienții bărbați cu partenere sexuale care sunt gravide, posibil gravide sau pot deveni gravide în timpul tratamentului cu bexaroten și cel puțin o lună după luarea ultimei doze, trebuie să utilizeze prezervativ în timpul actului sexual.

Nu se cunoaște dacă bexarotenul se excretă în laptele uman. Bexarotenul nu trebuie utilizat la femei care alăptează.

Nu există date obținute la om cu privire la efectul bexarotenului asupra fertilității. La câinii masculi, au fost documentate unele efecte (vezi pct. 5.3). Nu se pot exclude efectele asupra fertilității.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, este de notat că s-au observat amețeli și dificultăți vizuale la pacienții tratați cu Targretin. Pacienții care prezintă amețeli sau tulburări de vedere nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Siguranța bexarotenului a fost cercetată în studii clinice la 193 de pacienți cu CTCL, cărora li s-a administrat bexaroten până la 118 săptămâni și la 420 pacienți cu cancer non-CTCL în alte studii.

La 109 pacienții cu CTCL tratați cu doza inițială recomandată de 300 mg/m2/zi, cele mai frecvent raportate reacții adverse la Targretin au fost hiperlipemia, (în primul rând trigliceride crescute (74%)), hipotiroidismul (29%), hipercolesterolemia (28%), cefaleea (27%), leucopenia (20%), pruritul (20%), astenia (19%), erupțiile cutanate (16%), dermatita exfoliativă (15%) și dureri (12%).

Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel

În studii clinice la pacienții cu CTCL (N=109) tratați cu doza inițială recomandată de 300 mg/m2/zi s-au raportat următoarele reacții adverse în legătură cu Targretin. Frecvențele reacțiilor adverse sunt clasificate după cum urmează: Foarte frecvente (>1/10), Frecvente (>1/100, <1/10),

Mai puțin frecvente (>1/1.000, <1/100), Rare (>1/10.000, <1/1.000) și Foarte rare (<1/10.000).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2 Reacții adverse raportate la pacienți în cadrul studiilor clinice

Aparate, sisteme și organe

Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente(termen

MedDRA*)

Discrazie sanguină

Reacții asemănătoare

Tulburări Purpurălimfomuluihematologice Leucopenie Tulburări de coagulare

Limfadenopatieși limfatice 1,2,3 Creșterea timpului de

Anemie hipocromăcoagulare2,3

Aparate, sisteme și organe

Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente(termen

MedDRA*)

Anemie1

Trombocitopenie3

Trombocitemie Eozinofilie1

Leucocitoză2

Limfocitoză

Tulburări

Hipotiroidism Tulburări tiroidiene Hipertiroidismendocrine

Valori serice crescute ale Gută

SGOT Bilirubinemie crescută1.3

Tulburări Valori serice crescute ale Valori serice crescute ale

Hiperlipemie, metabolice și SGPT azotului ureic 1hipercolesterolemiede nutriție Valori serice crescute ale Scădere a valorilor serice lactatdehidrogenazei ale lipoproteinelor de mare

Creatininemie crescută densitate

Hipoproteinemie

Ataxie

Tulburări ale Amețeli

Vertigosistemului Hipoestezie

Hiperestezienervos Insomnie

Depresie1,2,3

Stare de agitație

Cataractă,2,3

Ambliopie3

Defecte ale câmpului vizual

Tulburări Xeroftalmie

Leziuni corneeneoculare Tulburări de vedere

Vedere anormală1,2,3

Blefarită

Conjunctivită3

Tulburări acustice și Surditate Tulburare de auzvestibulare

Tulburări

Tahicardiecardiace

Hipertensiune

Tulburări

Edem periferic Edem3vasculare

Vasodilatație1,2,3

Varice

Diaree1,3

Greață3

Anorexie1

Tulburări Pancreatită1,3

Valori anormale ale testelor gastro- Insuficiență hepaticăfuncției hepaticeintestinale Tulburări gatro-intestinale1

Cheilită2

Xerostomie2,3

Flatulență

Afecțiuni Ulcere cutanate Drenaj seros1cutanate și ale Dermatită exfoliativă, Alopecie1 Herpes simplexțesutului prurit, erupții cutanate Hipertrofie cutanată Erupții cutanate pustuloasesubcutanat Noduli cutanați Modificări ale culorii pielii3

Aparate, sisteme și organe

Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente(termen

MedDRA*)

Acnee Modificări ale părului1

Transpirație Tulburări ale unghiilor1,3

Xerodermie2,3

Tulburări cutanate

Tulburări musculo- Dureri osoasescheletice și ale Artralgie Miastenie1țesutului Mialgieconjunctiv

Tulburări Albuminurie1,3renale și ale Valori anormale ale funcției căilor urinare renale

Febră1,2,3

Tulburări Celulită

Infecțiegenerale și la Dureri Infecție cu paraziți

Frisoane1nivelul locului Cefalee Modificări ale

Dureri abdominalede Astenie membranelor3

Modificări ale paternuluiadministrare 1 Dureri de spate1,2,3hormonal

Rezultate de laborator anormale1: reacții adverse observate cu frecvență crescută când bexarotenul s-a administrat în doză de >300 mg/m2/zi.

2: reacții adverse observate cu frecvență crescută când bexarotenul s-a administrat în doză de >300 mg/m2/zi la pacienții cu cancer non-CTCL.

3: reacții adverse observate cu frecvență crescută când bexarotenul s-a administrat în doză de >300 mg/m2/zi (comparativ cu administrarea la pacienții cu CTCL la 300 mg/m2/zi) la pacienții cu cancer non- CTCL.

S-au observat reacții adverse adiționale când a fost utilizat în afara dozelor și indicației recomandate (ex. utilizat în CTCL la o doză inițială de >300mg/m2/zi sau în indicații de cancer, non-CTCL):

Reacții adverse observate recent

Echimoză, petechii, leucocite anormale, tromboplastină scăzută, eritrocite anormale, deshidratare, hormon gonadotropic luteinizant crescut, pierdere ponderală, fosfatază alcalină crescută, creatinin fosfochinază crescută, lipază crescută, hipercalcemie, migrene, nevrită periferică, parestezie, hipertonie, confuzie, anxietate, labilitate emoțională, somnolență, libido scăzut, nervozitate, nictalopie, nistagmus, tulburări de lacrimație, tinnitus, pervertirea gustului, dureri toracice anterioare, aritmie, tulburări vasculare periferice, edem generalizat, hemoptizie, dispnee, tuse cu frecvență crescută, sinuzită, faringită, disfagie, ulcerații ale cavității bucale, moniliază orală, stomatită, dispepsie, sete, scaun anormal, eructații, erupții cutanate vezicobuloase, erupții cutanate maculopapulare, crampe la nivelul membrelor inferioare, hematurie, sindrom gripal, dureri pelvice și miros corporal.

S-au observat și următoarele cazuri unice: deprimarea măduvei osoase, protrombină scăzută, hormon gonadotrofic luteinizant scăzut, amilază crescută, hiponatremie, hipokalemie, hiperuricemie, hipocolesterolemie, hipolipemie, hipomagneziemie, mers anormal, stupoare, parestezie circumorală, gândire anormală, dureri oculare, hipovolemie, hematom subdural, insuficiență cardiacă congestivă, palpitații, epistaxie, anomalii vasculare, tulburări vasculare, paloare, pneumonie, tulburări respiratorii, tulburări pulmonare, tulburări pleurale, colecistită, leziuni hepatice, icter, icter colestatic, melenă, vărsături, laringism, tenesme, rinită, apetit crescut, gingivită, herpes zoster, psoriazis, furunculoză, dermatită de contact, seboree, dermatită lichenoidă, artrită, tulburări articulare, retenție urinară, urinare dificilă, poliurie, nicturie, impotență, anomalie urinară, creșterea sânilor, carcinom, reacție de fotosensibilitate, edem facial, stare de rău, infecție virală, abdomen crescut.

Majoritatea reacțiilor adverse s-au observat cu o incidență crescută la doze de peste 300 mg/m2/zi. În general, acestea s-au rezolvat fără sechele după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, dintr-un total de 810 pacienți, inclusiv cei fără caracter malign, tratați cu bexaroten, s-au observat trei reacții adverse grave cu final letal (pancreatită acută, hematom subdural și insuficiență hepatică). Dintre acestea, ulterior s-a constat că insuficiența hepatică nu s-a datorat bexarotenului și a fost singura apărută la un pacient cu CTCL.

Hipotiroidismul apare în general la 4-8 săptămâni după începerea terapiei. Poate fi asimptomatic și răspunde la tratamentul cu tiroxină, rezolvându-se după întreruperea tratamentului.

Bexarotenul are un profil de reacții adverse diferit de al celorlați retinoizi selectivi pentru receptorii ne-retinoizi X (RXR) administrați pe cale orală. Din cauza activității sale primare de legare de RXR, bexarotenul este mai puțin probabil să determine toxicitate cutaneo-mucoasă, la nivelul unghiilor și părului; artralgie; și mialgie; care sunt frecvent raportate pentru agenții care se leagă de receptorii acidului retinoic (RAR).

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj cu Targretin. Semnele și simptomele manifestate de pacient în cazul oricărui supradozaj trebuie tratate cu măsuri suportive.

Doze de până la 1000 mg/m2/zi de bexaroten s-au fost administrate în studii clinice fără efecte toxice acute. Doze unice de 1500 mg/kg (9000 mg/m2) și 720 mg/kg (14400 mg/m2) au fost tolerate fără toxicitate semnificativă la șobolani, respectiv câini.

Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, codul ATC: L01XF03

Bexarotenul este un compus sintetic care își exercită acțiunea biologică prin legarea de și activarea selectivă a trei RXR: , , și . Odată activați, acești receptori funcționează ca factori de transcriere care reglează procese cum ar fi diferențierea și proliferarea celulară, apoptoza și sensibilizarea insulinei. Capacitatea compușilor RXR de a forma heterodimeri cu diverși receptori care sunt importanți în funcția și fiziologia celulară, evidențiază faptul că activitățile biologice ale bexarotenului sunt mai diverse decât ale compușilor care activează RARs.

In vitro, bexarotenul inhibă creșterea liniilor de celule tumorale de origine hematopoetică și scuamoasă. In vivo, bexarotenul determină regresia tumorii în unele modele animale și previne inducerea tumorii la altele. Cu toate acestea, nu se cunoaște mecanismul exact de acțiune a bexarotenului în tratamentul limfomului cutanat cu celule T (CTCL).

Capsulele de bexaroten s-au evaluat în studii clinice la 193 pacienții cu CTCL, din care la 93 boala era în fază avansată, refractară la terapia sistemică anterioară. Dintre cei 61 de pacienții tratați cu o doză inițială de 300 mg/m2/zi, rata răspunsului global, în concordanță cu evaluarea globală a medicului, a fost de 51% (31/61) cu o rată a răspunsului clinic complet de 3%.Răspunsurile au fost determinate și printr-un scor compus din cinci semne clinice (suprafața, eritemul, reliefarea plăcii, descuamare și hipo/hiperpigmentare) care de asemenea a luat în considerare toate manifestările extracutanate ale CTLC. Conform acestei evaluări compuse, rata răspunsului global fost de 31% (19/61) cu o rată a răspunsului clinic complet de 7% (4/61).

Proporționalitate absorbție/doză: farmacocinetica a fost liniară până la doze de 650 mg/m2.

Valorile timpului de înjumătățire plasmatică terminal au fost în general între una și trei ore.

După repetarea dozei zilnice unice de  230 mg/m2, Cmax și ASC la unii pacienți au fost mai mici decât respectiva valoare la doza unică. Nu s-au găsit dovezi cu privire la acumularea prelungită.

La valoarea dozei zilnice inițiale recomandate (300 mg/m2), în cazul dozei unice și dozei zilnice repetate, parametrii farmacocinetici ai bexarotenului au fost similari.

Legarea de proteine /distribuția: bexarotenul este legat de proteinele plasmatice în propoție mare (>99%). Nu s-a evaluat captarea bexarotenului de către țesuturi sau organe.

Metabolizare: metaboliți bexarotenului în plasmă includ 6- și 7-hidroxi-bexarotenul și 6- și 7-oxo-bexarotenul. Studiile in vitro sugerează calea de glucuronidare drept cale metabolică, și căcitocromul P450 3A4 este izoenzima majoră din citocromul P450 responsabilă de formarea metaboliților oxidativi. Datorită legării în vitro, a profilului activării receptorului retinoid de către metaboliți și a cantităților relative ale metaboliților individuali din plasmă, metaboliții au un impact mic asupra profilului farmacologic al activării receptorului retinoid de către bexaroten.

Excreția: nici bexarotenul nici metaboliții săi nu se excretă în urină în cantități apreciabile.

Clearance-ul renal estimat al bexarotenului este sub 1 ml/minut. Excreția renală nu este o cale de eliminare majoră pentru bexaroten.

Proprietăți farmacocinetice la grupe speciale de pacienți

Vârsta: Pe baza analizei farmacocinetice populaționale a datelor provenite de la 232 de pacienți cu vârsta ≥ 65 de ani și 343 de pacienți cu vârsta < 65 de ani, s-a observat că vârsta nu are niciun efect semnificativ statistic asupra proprietăților farmacocinetice ale bexarotenului.

Greutatea corporală și sexul: Pe baza analizei farmacocinetice populaționale a datelor provenite de la 614 pacienți cu o greutate variind între 26 și 145 kg, clearance-ul aparent al bexarotenului crește direct proporțional cu greutatea corporală. Sexul nu are niciun efect semnificativ statistic asupra proprietăților farmacocinetice ale bexarotenului.

Rasa: Pe baza analizei farmacocinetice populaționale a datelor provenite de la 540 de pacienți caucazieni și de la 44 de pacienți de rasă neagră, proprietățile farmacocinetice ale bexarotenului sunt similare la rasa caucaziană și cea neagră. Nu există date suficiente pentru a evalua potențialele diferențe între proprietățile farmacocinetice ale bexarotenului la alte rase.

Bexarotenul nu este genotoxic. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate. Nu s-au efectuat studii de fertilitate; cu toate acestea, la câini masculi imaturi sexual, s-au constatat o aspermatogeneză reversibilă (studiu de 28 zile) și degenerare testiculară (studiu de 91 zile). Când bexarotenul a fost administrat timp de șase luni la câini maturi sexual, nu s-au constatat efecte testiculare.

Efectele asupra fertilității nu pot fi excluse. Bexarotenul, la fel ca majoritatea retinoizilor, a fost teratogen și embriotoxic la speciile de animale de laborator, la expuneri sistemice care sunt realizabile clinic la om. Cataracte ireversibile implicând zona posterioară a cristalinului s-au constatat la șobolani și câini tratați cu bexaroten, la expuneri sistemice care sunt realizabile clinic la om. Etiologia acestei constatări nu este cunoscută. Nu se poate exclude posibilitatea influenței tratamentului îndelungat cu bexaroten asupra formării cataractei la om.

Conținutul capsulei:macrogolpolisorbat povidonăbutilhidroxianizol

Învelișul capsulei:gelatinăamestec sorbitol special - glicerină (glicerină, sorbitol, anhidride sorbitol (1,4-sorbitan), manitol și apă)dioxid de titan (E171) cerneală tipografică (SDA 35A alcool (etanol și acetat de etil), propilenglicol (E1520), oxid negru de fer (E172), polivinil acetat ftalat, apă purificată, alcool izopropilic, macrogol 400, hidroxid de amoniu 28%)

Nu este cazul.

3 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 30 oC.

A se ține flaconul bine închis.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate cu sistem de închidere securizat pentru copii, conținând 100 de capsule.

Fără cerințe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße 360549 Frankfurt am Main

Germaniae-mail: medinfo_de@eisai.net

EU/1/01/178/001

Data primei autorizări: 29 martie 2001.

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 24 aprilie 2006.

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene pentru http://www.ema.europa.eu.