TARGRETIN 75mg weichkapseln merkblatt medikamente

Targretin 75 mg Weichkapseln

Jede Kapsel enthält 75 mg Bexaroten.

Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung: Sorbitol

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Weichkapsel

Weißliche Kapsel, enthält eine flüssige Suspension, Aufdruck: “Targretin”.

Targretin dient zur Behandlung von Hautmanifestationen bei erwachsenen Patienten mit kutanem T-

Zell-Lymphom (CTCL) im fortgeschrittenen Stadium, die auf mindestens eine systemische

Behandlung nicht angesprochen haben.

Eine Bexaroten-Therapie sollte ausschließlich von Ärzten begonnen und durchgeführt werden, die

Erfahrungen in der Behandlung von Patienten mit CTCL haben.

Die empfohlene Anfangsdosis liegt bei 300 mg/m2/Tag. Die Berechnung der Anfangsdosisentsprechend der Körperoberfläche erfolgt wie folgt:

Tabelle 1 Empfohlene Anfangsdosis

Höhe der Anfangsdosis (300 mg/m2/Tag) Anzahl 75 mg Targretin

Körperoberfläche (m2) Gesamte Tagesdosis (mg/Tag) Kapseln0,88 - 1,12 300 41,13 - 1,37 375 51,38 - 1,62 450 61,63 - 1,87 525 71,88 - 2,12 600 82,13 - 2,37 675 92,38 - 2,62 750 10

Richtlinien zur Dosisanpassung:

Die 300 mg/m2/Tag-Dosis kann auf 200 mg/m2/Tag, dann auf 100 mg/m2/Tag angepasst bzw.zeitweilig ausgesetzt werden, sofern die Toxizität dies erfordert. Wenn die Toxizität unter Kontrolleist, können die Dosen wieder vorsichtig erhöht werden. Bei einer angemessenen klinischen

Überwachung können sich bei einzelnen Patienten Vorteile durch Dosen von mehr als 300 mg/m2/Tageinstellen. Höhere Dosen als 650 mg/m2/Tag wurden noch nicht an Patienten mit CTCL geprüft. Inklinischen Versuchen wurde Patienten mit CTCL Bexaroten für bis zu 118 Wochen verabreicht. Die

Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie sich diese für den Patienten als nützlich erweist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bexaroten bei Kindern (unter 18 Jahren) ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Von der Gesamtzahl der an klinischen Studien teilnehmenden CTCL-Patienten waren 61% 60 Jahrealt oder älter, und 30% 70 Jahre alt oder älter. Zwischen den 70 Jahre alten oder älteren Patienten undjüngeren Patienten wurden keine Unterschiede hinsichtlich der Unbedenklichkeit beobachtet, dennochkann eine erhöhte Empfindlichkeit auf Bexaroten bei manchen älteren Menschen nicht ausgeschlossenwerden. Bei älteren Menschen sollte die Standarddosis angewendet werden.

Kontrollierte Studien an Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Klinischepharmakokinetische Daten deuten darauf hin, dass die Ausscheidung von Bexaroten und seinen

Metaboliten über den Urin einen untergeordneten Ausscheidungsweg darstellt. Bei allen untersuchten

Patienten lag die geschätzte Ausscheidung von Bexaroten über die Nieren bei weniger als 1 ml/min.

Angesichts der nur in begrenztem Ausmaß vorliegenden Daten, sollten Patienten mit

Niereninsuffizienz im Verlauf der Bexaroten-Therapie sorgfältig überwacht werden.

Zum Einnehmen.

Targretin Kapseln sollten einmal täglich oral zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die

Kapsel sollte nicht gekaut werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Frauen im gebärfähigen Alter ohne effektive empfängnisverhütende Maßnahmen.

Vorgeschichte einer Pankreatitis.

Unkontrollierte Hypercholesterinämie.

Unkontrollierte Hypertriglyceridämie.

Hypervitaminose A.

Unkontrollierte Schilddrüsenerkrankungen.

Bestehende systemische Infektion.

Targretin Kapseln sollten bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit auf Retinoide mit

Vorsicht eingesetzt werden. Es liegen keine Berichte von klinischen Fällen einer Kreuzreaktivität vor.

Patienten, die Bexaroten erhalten, sollten kein Blut spenden. Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.), ein in

Targretin enthaltener Hilfsstoff, kann zu Reizungen der Schleimhäute führen. Die Kapseln müssendaher ganz geschluckt werden und dürfen nicht zerkaut werden.

In klinischen Studien wurde Hyperlipidämie als eine der mit der Anwendung von Bexarotenverbundenen Wirkungen identifiziert. Es sollte ein Nüchternblutlipidtest (Triglyceride und

Cholesterin) durchgeführt werden, bevor eine Behandlung mit Bexaroten begonnen wird und danachin wöchentlichen Abständen, bis die Lipidreaktion auf Bexaroten festgestellt wurde. Dies ist in der

Regel innerhalb von zwei bis vier Wochen der Fall. Die Bestimmung der Werte sollte danach in nichtgeringeren Abständen als in monatlichen Intervallen erfolgen. Die Triglyceridwerte bei nüchternem

Magen sollten nach angemessener Behandlung vor Beginn der Bexaroten-Therapie normal bzw.normalisiert sein. Es sollte sorgfältig darauf geachtet werden, dass die Triglyceridwerte unter4.52 mmol/l gehalten werden, um das Risiko klinischer Folgeerscheinungen zu reduzieren. Für den

Fall, dass die Triglyceridwerte bei nüchternem Magen erhöht sind oder im Verlauf der Behandlungsteigen, wird der Einsatz einer antilipämischen Therapie und, falls erforderlich, eine Reduktion der

Dosis (von 300 mg/m2/Tag Bexaroten auf 200 mg/m2/Tag, und, wenn nötig, auf 100 mg/m2/Tag), bzw.ein Abbruch der Behandlung empfohlen. Untersuchungsergebnisse aus klinischen Studien deutendarauf hin, dass die Bexaroten-Konzentration durch eine begleitende Gabe von Atorvastatin nichtbeeinflusst wurde. Eine begleitende Gabe von Gemfibrozil führte jedoch zu einem wesentlichen

Anstieg der Bexaroten-Konzentration im Plasma. Aus diesem Grund wird eine begleitende

Verabreichung von Gemfibrozil mit Bexaroten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Erhöhte Serum-

Cholesterinwerte sollten entsprechend der derzeitigen medizinischen Praxis behandelt werden.

In Berichten von klinischen Studien wird eine akute Pankreatitis mit erhöhten Serum-

Triglyceridwerten bei nüchternem Magen in Verbindung gebracht. Patienten mit CTCL, die

Risikofaktoren für eine Pankreatitis aufweisen (z. B. frühere Pankreatitisepisoden, unkontrollierte

Hyperlipidämie, übermäßiger Alkoholkonsum, unkontrollierter Diabetes mellitus, Erkrankungen des

Gallengangs sowie Arzneimittel , die zu einer Erhöhung der Triglyceridwerte führen bzw. die miteiner Pankreastoxizität assoziiert werden) sollten nicht mit Bexaroten behandelt werden, es sei denn,die potentiellen Vorteile überwiegen die Risiken.

Abnormalitäten des Leberfunktionstests (LFT)

Es liegen Berichte über erhöhte LFT vor, die mit dem Einsatz von Bexaroten in Verbindung gebrachtwerden. Auf der Grundlage von Daten aus laufenden klinischen Versuchen kann festgestellt werden,dass sich erhöhte LFT bei 80% aller Patienten nach Herabsetzung der Dosis bzw. Abbruch der

Behandlung innerhalb von einem Monat normalisierten. Es muss eine Bestimmung des Baseline-LFTvorgenommen werden; danach müssen LFT während des ersten Monats in wöchentlichen und danachin monatlichen Abständen überwacht werden. Wenn die Testergebnisse mehr als das Dreifache der

Obergrenze der Normalwerte für SGOT/AST, SGPT/ALT oder Bilirubin erreichen, sollte ein

Aussetzen bzw. ein Abbruch der Behandlung mit Bexaroten in Betracht gezogen werden.

Änderungen des Schilddrüsenfunktionstests

Bei Patienten, die mit Bexaroten behandelt wurden, wurden Änderungen der

Schilddrüsenfunktionstests beobachtet, die am häufigsten als reversible Reduktion der

Schilddrüsenhormon- (Gesamtthyroxin [Gesamt-T4]) und der Thyreotropinwerte (TSH) festgestelltwurden. Die Schilddrüsenfunktion sollte vor und mindestens einmal monatlich während einer

Behandlung überprüft werden. Zusätzliche Funktionstests sind bei Symptomen einer Hypothyreoseangezeigt. Bei Patienten mit einer symptomatischen Hypothyreose im Verlauf einer Bexaroten-

Therapie führte die zusätzliche Gabe von Schilddrüsenhormonen zum Verschwinden der Symptome.

Leukopenie

In klinischen Studien wird von einem Zusammenhang zwischen Leukopenie und einer Bexaroten-

Therapie berichtet. Die Mehrheit der Fälle konnte durch eine Reduktion der Dosis oder durch einen

Abbruch der Behandlung erfolgreich behandelt werden. Eine Bestimmung der Leukozytenzahlenzusammen mit einem Differentialblutbild sollte vor Beginn der Behandlung (Baseline), danachwöchentlich während des ersten Monats und anschließend monatlich erfolgen.

In klinischen Studien wird von einem Zusammenhang zwischen Anämie und einer Bexaroten-

Therapie berichtet. Eine Bestimmung des Hämoglobins muss vor Beginn der Behandlung (Baseline),danach wöchentlich während des ersten Monats und anschließend monatlich erfolgen. Ein

Hämoglobinabfall sollte entsprechend der derzeitigen medizinischen Praxis behandelt werden.

Psychatrische Erkrankungen

Bei Patienten, die mit systemischen Retinoiden einschließlich Bexaroten behandelt wurden, wurden

Depressionen, Verschlimmerung bestehender Depressionen, Angstzustände und

Stimmungsänderungen berichtet. Besondere Aufmerksamkeit ist bei Patienten mit einer Depression inder Anamnese geboten. Patienten müssen auf Anzeichen einer Depression überwacht und wenn nötigeiner angemessenen Behandlung zugeführt werden. Die Achtsamkeit von Angehörigen und Freundenkann hilfreich sein, um eine Verschlechterung der psychischen Verfassung wahrzunehmen.

Linsentrübungen

Bei manchen Patienten wurden nach einer Behandlung mit Bexaroten vorher unbemerkte

Linsentrübungen bzw. Änderungen einer bereits existierenden und nicht mit der Behandlungsdaueroder der eingesetzten Arzneimitteldosis verbundenen Linsentrübung festgestellt. Aufgrund deshäufigen Auftretens und der natürlichen Auftretenshäufigkeit des Altersstars bei dieser an denklinischen Prüfungen beteiligten Patientengruppe wurde kein offensichtlicher Zusammenhangzwischen der Auftretenshäufigkeit von Linsentrübungen und der Gabe von Bexaroten festgestellt.

Dennoch werden nachteilige Auswirkungen einer langfristigen Behandlung mit Bexaroten auf die

Bildung von Linsentrübungen beim Menschen nicht ausgeschlossen. Patienten, die mit Bexarotenbehandelt werden und Probleme mit den Augen bekommen, sollten einer angemessenen

Augenuntersuchung unterzogen werden.

Zusätzliche Vitamin A-Gaben

Da es sich bei Bexaroten um ein Vitamin A-Derivat handelt, sollten Patienten angewiesen werden,eine zusätzliche Vitamin A-Zufuhr auf 15.000 I.E./Tag zu begrenzen, um potentielle kumulativetoxische Wirkungen zu vermeiden.

Patienten mit Diabetes mellitus

Bei der Gabe von Bexaroten an Patienten, die Insulin, Mittel zur Verbesserung der Insulinsekretion (z.

B. Sulfonylharnstoffe) oder der Insulin-Wirksamkeit (z. B. Thiazolidindione) einsetzen, ist Vorsichtgeboten. Auf der Grundlage des bekannten Wirkungsmechanismus kann Bexaroten potentiell zu einer

Wirkungssteigerung dieser Mittel und damit zu einer Hypoglykämie führen. Berichte zu einer mit dem

Einsatz von Bexaroten als Monotherapie verbundenen Hypoglykämie liegen nicht vor.

Die Anwendung einiger Retinoide wird mit Photosensibilität in Verbindung gebracht. Patienten solltendarauf hingewiesen werden, Sonnenlicht und Bestrahlungen mit ultraviolettem Licht (Solarium)während der Bexaroten Therapie zu vermeiden, da in vitro-Daten darauf hinweisen, dass Bexaroteneinen photosensibilisierenden Effekt ausüben kann.

Orale Empfängnisverhütungsmittel

Bexaroten kann möglicherweise die Wirksamkeit hormoneller Empfängnisverhütungsmittel durch eine

Induktion metabolischer Enzyme herabsetzen. Wird daher die Behandlung einer Frau im gebärfähigen

Alter mit Bexaroten in Erwägung gezogen, muss auf einer zuverlässigen nicht-hormonellen Form der

Empfängnisverhütung bestanden werden, da Bexaroten zu einer therapeutischen Klasse zählt, für dieein hohes Missbildungsrisiko besteht.

Targretin wird für Kinder (unter 18 Jahren) nicht empfohlen.

Targretin enthält geringe Mengen an Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-

Intoleranz sollten Targretin nicht einnehmen/anwenden.

Wirkungen anderer Substanzen auf Bexaroten

Kontrollierte Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Bexaroten wurden bisher nichtdurchgeführt. Bexaroten wird wie Ketoconazol, Itraconazol, Proteasehemmer, Clarithromycin und

Erythromycin durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) abgebaut. Die gleichzeitige Anwendung mitdiesen CYP3A4-Substraten kann zu einer Erhöhung der Bexaroten-Plasmakonzentrationen führen.

CYP3A4-induzierende Wirkstoffe, wie z.B. Rifampicin, Phenytoin, Dexamethason oder Phenobarbitalkönnen die Bexaroten-Konzentrationen im Plasma hingegen reduzieren.

Vorsicht ist angeraten bei Kombination mit CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite,nämlich Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus) und durch CYP3A4 metabolisierten

Zytostatika, also Cyclophosphamid, Etoposid, Finasterid, Ifosfamid, Tamoxifen und Vinca-

Alkaloiden.

Eine statistische Gesamtanalyse der Bexaroten-Konzentrationen bei Patienten mit CTCL deutet daraufhin, dass eine begleitende Gabe von Gemfibrozil zu einem wesentlichen Anstieg der Bexaroten-

Konzentration im Plasma führen kann. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist unbekannt. Unterähnlichen Bedingungen war die Bexaroten-Konzentration durch eine gleichzeitige Gabe von

Atorvastatin oder Levothyroxin unbeeinflusst. Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozilzusammen mit Bexaroten wird nicht empfohlen.

Wirkung von Bexaroten auf andere Mittel

Es gibt Hinweise auf eine mögliche CYP3A4-Induktion durch Bexaroten. Aus diesem Grunde ist eine

Selbstinduktion des eigenen Metabolismus, insbesondere bei Dosierungen über 300 mg/m2/Tag, nichtauszuschließen. Die Plasmakonzentrationen anderer durch CYP3A4 metabolisierter Substanzen, wie z.

B. von Tamoxifen, können ebenfalls vermindert sein. Bexaroten kann zum Beispiel die Wirksamkeitvon oralen Empfängnisverhütungsmitteln herabsetzen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Bexaroten kann potentiell die Wirkung von Insulin, von Wirkstoffen, welche die Insulinsekretionerhöhen (z.B. Sulfonylharnstoffe), oder von Insulin-Sensitizern (z.B. Thiazolidindion) verstärken, waszu einer Hypoglykämie führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen auf Laboruntersuchungen

CA125-Testwerte bei Patienten mit Ovarialkarzinom können im Verlauf einer Behandlung mit

Bexaroten ausgeprägter ausfallen.

In allen klinischen Versuchen wurden Patienten angewiesen, Targretin Kapseln mit oder direkt nacheiner Mahlzeit einzunehmen. In einer klinischen Studie lagen die Werte des Plasma-Bexaroten-AUCund die Cmax -Werte nach der Verabreichung einer fetthaltigen Mahlzeit wesentlich höher als im

Vergleich zu der Verabreichung einer Glukoselösung. Da die Unbedenklichkeits - und

Wirksamkeitsdaten aus klinischen Versuchen auf der Anwendung zusammen mit Nahrungsmittelnbasieren, wird empfohlen, Targretin Kapseln zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen.

Da die Metabolisierung von Bexaroten CYP3A4-abhängig ist, führt die gleichzeitige Einnahme von

Grapefruitsaft möglicherweise zu einer Erhöhung der Bexaroten-Plasmakonzentrationen.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Bexaroten bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Auf der Grundlage von

Vergleichen der Bexaroten-Exposition bei Tieren und beim Menschen konnte für die Teratogenitätbeim Menschen kein Sicherheitsspielraum aufgezeigt werden (siehe Abschnitt 5.3). Targretin istwährend der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Wird dieses Mittel unfreiwilligerweise während der Schwangerschaft eingenommen oder wird eine

Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger, sollte die Patientin über diepotentiellen Gefahren für den Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen bei Einsatz von Bexaroten auf ausreichendeempfängnisverhütende Maßnahmen achten. Innerhalb einer Woche vor Beginn der Bexaroten-

Therapie sollte ein negativer, empfindlicher Schwangerschaftstest (z. B. Serum Beta-

Humanchoriongonadotropin, Beta-HCG) vorliegen. Vom Zeitpunkt des negativen

Schwangerschaftstests bis zum Beginn der Therapie, im Verlauf der Behandlung und für mindestenseinen Monat nach Absetzen der Therapie ist eine effektive Empfängnisverhütung zu praktizieren.

Hierzu wird empfohlen, zwei zuverlässige Empfängnisverhütungsmethoden gleichzeitig anzuwenden.

Durch eine mögliche Induktion metabolischer Enzyme könnte die Wirksamkeit hormoneller

Kontrazeptiva reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5). Ein nicht-hormonelles Verfahren zur

Empfängnisverhütung ist daher vorzuziehen. Männliche Patienten mit sexuellen Partnerinnen, dieschwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder möglicherweise schwanger werden, müssen im

Verlauf der Anwendung von Bexaroten und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis beim

Geschlechtsverkehr Kondome benutzen.

Es ist nicht bekannt, ob Bexaroten in die Muttermilch übergeht. Stillende Mütter sollten Bexarotennicht verwenden.

Es gibt keine Daten über die Auswirkung von Bexaroten auf die Fertilität beim Menschen. Es wurden

Wirkungen bei männlichen Hunden dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3). Auswirkungen auf die

Fertilität können nicht ausgeschlossen werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist jedoch von Schwindelgefühlen und Sehstörungen im

Zusammenhang mit der Einnahme von Targretin berichtet worden. Patienten, bei denen im Verlaufder Behandlung Schwindelgefühle oder Sehschwierigkeiten auftreten, dürfen kein Fahrzeug führenoder Maschinen bedienen.

Die Sicherheit von Bexaroten wurde in klinischen Studien an 193 Patienten mit CTCL, die Bexarotenfür bis zu 118 Wochen erhielten und an 420 Tumorpatienten ohne CTCL in anderen Studienuntersucht.

Zu den am häufigsten von 109 CTCL-Patienten bei einer empfohlenen Anfangsdosis von300 mg/m2/Tag berichteten Nebenwirkungen zählten Hyperlipämie (in erster Linie erhöhte

Triglyceride) (74%), Hypothyreose (29%), Hypercholesterinämie (28%), Kopfschmerzen (27%),

Leukopenie (20%), Pruritus (20%), Asthenie (19%), Hautausschlag (16%), exfoliative Dermatitis(15%) und Schmerzen (12%).

Die folgenden arzneimittelbezogenen Nebenwirkungen traten bei klinischen Studien von Patienten mit

CTCL auf (n = 109), die mit einer empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg/m2/Tag behandelt wurden.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird als sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich(>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000) klassifiziert.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 2 Nebenwirkungen, die bei Patienten in klinischen Studien berichtet wurden

Systemorganklasse(MedDRA- Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Terminologie*)

Blutdyskrasie

Purpura

Koagulationsstörungenlymphomähnliche erhöhte

Erkrankungen des Reaktionen Koagulationszeit2,3

Blutes und des Leukopenie Lymphadenopathie Anämie1

Lymphsystems hypochrome Thrombozytopenie3

Anämie1,2,3 Thrombozythämie

Eosinophilie1

Leukozytose2

Lymphozytose

Endokrine Störungen der

Hypothyreose Hyperthyreose

Erkrankungen Schilddrüsenfunktion

Gewichtszunahmeerhöhte GOT Gichterhöhte GPT Bilirubinämie1,3

Stoffwechsel- und Hyperlipämieerhöhte erhöhte

Ernährungsstörungen Hypercholesterinämie

Laktatdehydrogenase Blutharnstoffwerte1erhöhtes Kreatinin herabgesetztes HDL

Hypoproteinämie

Ataxie

Neuropathie

Schwindelgefühl

Erkrankungen des Gleichgewichtsstörung

Hypästhesie

Nervensystems Hyperästhesie

Schlaflosigkeit

Depression1,2,3

Erregung

Spezifische

Linsentrübung1,2,3

Amblyopie3

Gesichtsfeldausfall

Trockene Augen

Augenerkrankungen Hornhautverletzung

Augenstörungenabnormales

Sehrvermögen1,2,3

Blepharitis

Bindehautentzündung3

Erkrankungen des

Ohrs und des

Taubheit Ohrenstörungen

Labyrinths

Herzerkrankungen Tachykardie

Hämorrhaghien

Bluthochdruck

Gefäßerkrankungen Peripheres Ödem Ödem3

Vasodilatation1,2,3

Krampfadern

Erkrankungen des Erbrechen Pankreatitis1,3

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe1,3 Leberversagen

Systemorganklasse(MedDRA- Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Terminologie*)

Übelkeit3 gastrointestinale

Anorexie1 Störungen1abnormale

Leberfunktionstests

Cheilitis2trockener Mund2,3

Verstopfung

Blähungen

Hautulzeraseröse

Alopezie1

Wundabsonderungen1

Hypertrophie der Haut

Erkrankungen der exfoliative Dermatitis Herpes Simplex

Hautknötchen

Haut und des Pruritus Pustulöser Ausschlag

Akne

Unterhautzellgewebes Hautausschlag Hautverfärbung3

Schwitzen

Haarstörungen1

Trockene Haut2,3

Nagelstörungen1,3

Hautstörungen

Skelettmuskulatur-, Knochenschmerzen

Bindegewebs- und Arthralgie Myasthenie1

Knochenerkrankungen Myalgie

Albuminurie1,3

Erkrankungen derabnormale

Nieren und Harnwege

Nierenfunktion

Neoplasmaallergische Reaktionen Fieber1,2,3

Allgemeine Infektionen Cellulitis

Erkrankungen und Schüttelfrost1 Parasiteninfektionen

Beschwerden am Bauchschmerzen Schleimhauterkrankung3

Asthänie

Verabreichungsort Veränderter Rückenschmerzen1,2,3

Hormonspiegel1 Abnormale

Laborergebnisse1: Nebenwirkungen mit erhöhter Häufigkeit festgestellt, wenn Bexaroten mit einer Dosis von>300 mg/m2/Tag verabreicht wurde2: Nebenwirkungen mit erhöhter Häufigkeit festgestellt, wenn Bexaroten mit einer Dosis von300 mg/m2/Tag an Tumorpatienten ohne CTCL verabreicht wurde.

3: Nebenwirkungen mit erhöhter Häufigkeit festgestellt, wenn Bexaroten mit einer Dosis von>300 mg/m2/Tag (im Vergleich zur Verabreichung einer Dosis von 300 mg/m2/Tag an Patientenmit CTCL) an Tumorpatienten ohne CTCL verabreicht wurde.

Zusätzliche Nebenwirkungen wurden bei Einnahme außerhalb der empfohlenen Dosis und

Indikation (d. h. Einnahme bei CTCL mit Anfangsdosis >300 mg/m2/Tag oder bei

Tumorindikationen ohne CTCL) beobachtet:

Neu beobachtete Nebenwirkungen

Ekchymose, Petechien, abnormale Leukozyten, herabgesetztes Thromboplastin, abnormale

Erythrozyten, Dehydratation, erhöhtes gonadotropes Luteinisierungshormon, Gewichtsverlust, erhöhtealkalische Phosphatase, erhöhte Kreatininphosphokinase, erhöhte Lipase, Hyperkalzämie, Migräne,periphere Neuritis, Parästhesie, Hypertonie, Verwirrung, Angstzustände, emotionale Labilität,

Schläfrigkeit, herabgesetzte Libido, Nervosität, Nachtblindheit, Nystagmus, Tränenflussstörungen,

Tinnitus, Geschmackssinnstörung, Brustschmerzen, Arrhythmie, periphere Gefäßstörungen,allgemeines Ödem, Hämoptyse, Dyspnoe, verstärkter Hustenreiz, Sinusitis, Pharyngitis, Dysphagie,

Mundulzerierungen, orale Moniliasis, Stomatitis, Dyspepsie, Durst, abnormaler Stuhl, Aufstoßen,vesikobullöser Ausschlag, makulopapulärer Ausschlag, Beinkrämpfe, Hämaturie, Grippesyndrom,

Beckenschmerzen und Körpergeruch.

Vereinzelte Berichte der folgenden Nebenwirkungen liegen vor: Knochenmarksdepressionen,herabgesetztes Prothrombin, herabgesetztes gonadotropes Luteinisierungshormon, erhöhte Amylase,

Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hyperurikämie, Hypocholesterinämie, Hypolipämie,

Hypomagnesiämie, abnormaler Gang, Stupor, zirkumorale Parästhesie, abnormales Denken,

Augenschmerzen, Hypovolämie, Subduralhämatom, kongestive Herzinsuffizienz, Palpitation,

Epistaxis, Gefäßanomalien, Gefäßstörungen, Blässe, Pneumonie, Erkrankungen der Atemwege,

Lungenerkrankungen, Brustfellerkrankungen, Cholezystitis, Leberschäden, Ikterus, Cholestaseikterus,

Teerstuhl, Erbrechen, Laryngismus, Tenesmus, Rhinitis, erhöhter Appetit, Gingivitis, Herpes zoster,

Psoriasis, Furunkulose, Kontaktdermatitis, Seborrhoe, flechtenähnliche Dermatitis, Arthritis,

Gelenkerkrankungen, Urinretention, gestörtes Harnlassen, Polyurie, Nykturie, Impotenz,

Urinabnormalitäten, Brustvergrößerung, Karzinom, photosensible Reaktionen, Gesichtsödem,

Unwohlsein, Virusinfektionen, geschwollenes Abdomen.

Die Mehrheit der Nebenwirkungen wurde mit steigender Häufigkeit bei höheren Dosen als300 mg/m2/Tag beobachtet. Diese Nebenwirkungen verschwanden in der Regel ohne

Folgeerscheinungen bei Reduktion der Dosis oder nach Abbrechen der Therapie. Von der Gesamtzahlder 810 Patienten einschließlich derer ohne bösartigen Tumor, die mit Bexaroten behandelt wordenwaren, erlitten jedoch 3 schwerwiegende Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang (akute Pankreatitis,subdurales Hämatom und Leberversagen). Von diesen drei Nebenwirkungen war das Leberversagendie einzige Nebenwirkung, die bei einem CTCL-Patienten auftrat. In einer nachfolgenden

Untersuchung konnte festgestellt werden, dass das Leberversagen nicht auf Bexaroten zurückzuführenwar.

Hypothyreose tritt im Allgemeinen 4-8 Wochen nach Beginn der Therapie auf. Diese Störung kannasymptomatisch sein, spricht auf eine Behandlung mit Thyroxin an und klingt nach Absetzen des

Arzneimittels ab.

Bexaroten weist im Vergleich zu anderen oralen, nicht-retinoiden X-Rezeptor (RXR)-selektiven

Retinoidarzneimitteln ein unterschiedliches Nebenwirkungsprofil auf. Aufgrund seiner primär RXR-bindenden Aktivität ist es weniger wahrscheinlich, dass Bexaroten zu Vergiftungserscheinungen der

Schleimhäute, Nägel und Haare, zu Arthralgien und Myalgien führt, deren Auftreten häufig mit RAR-bindenden Arzneimitteln einhergeht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Klinische Erfahrungen mit einer Überdosis an Targretin liegen nicht vor. Eine etwaige Überdosissollte unter besonderer Berücksichtigung der Anzeichen und Symptome des Patienten behandeltwerden.

In klinischen Studien wurden Bexaroten-Dosen von bis zu 1000 mg/m2/Tag ohne akute toxische

Wirkung verabreicht. Einzeldosen von 1500 mg/kg (9000 mg/m2) und 720 mg/kg (14400 mg/m2)wurden von Ratten bzw. Hunden ohne signifikante Anzeichen von Vergiftungserscheinungen toleriert.

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XF03

Bexaroten ist eine synthetische Verbindung, die ihre biologische Wirkungsweise durch selektive

Bindung und Aktivierung der drei RXR - , , und  - entfaltet. Nach der Aktivierung fungieren diese

Rezeptoren als Transkriptionsfaktoren, die Prozesse wie Zelldifferenzierung und -proliferation,

Apoptose und Insulinsensibilisierung regulieren. Die Fähigkeit der RXR zur Bildung von

Heterodimeren mit verschiedenen Rezeptorpartnern, die für die Zellfunktion und in der Physiologievon Bedeutung sind, deutet darauf hin, dass die biologischen Aktivitäten von Bexaroten vielfältiger alsdie von Verbindungen sind, die die RAR aktivieren.

In vitro hemmt Bexaroten das Wachstum von Tumorzelllinien, die von hämatopoetischen oder von

Plattenepithelzellen abstammen. In Tierversuchen führte Bexaroten in vivo zu einer Tumorregressionbzw. verhinderte eine Tumorbildung. Der genaue Wirkungsmechanismus von Bexaroten bei der

Behandlung von T-Zell-Lymphomen der Haut (CTCL) ist jedoch unbekannt.

Die Behandlung mit Bexaroten Kapseln wurde in klinischen Studien mit 193 CTCL-Patientenuntersucht. 93 dieser Patienten befanden sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Krankheit, diedurch eine vorhergehende systemische Behandlung nicht beeinflusst werden konnte. Bei den61 Patienten, die mit einer Anfangsdosis von 300 mg/m2/Tag behandelt worden waren, sprachen einerglobalen Beurteilung des Arztes zufolge 51% (31/61) auf die Behandlung an. Die klinischevollständige Ansprechrate lag bei 3%. Das Ansprechen wurde darüber hinaus durch einezusammengesetzte Bewertungsskala von fünf klinischen Anzeichen (Oberfläche, Erythem, Erhöhungder Plaques, Schuppung und Hypo-/Hyperpigmentierung), durch die auch alle extrakutanen CTCL-

Manifestationen in Betracht gezogen wurden, bestimmt. Die Gesamtansprechrate dieserzusammengesetzten Beurteilung zufolge lag bei 31% (19/61), die klinische vollständige Ansprechratebei 7% (4/61).

Resorption /Dosisabhängigkeit: Die Pharmakokinetik verlief bis zu einer Dosis von 650 mg/m2 linear.

Die Eliminationshalbwertzeiten lagen im Allgemeinen zwischen einer und drei Stunden. Nach einereinmal täglichen Wiederholung der Dosisverabreichung in Höhe von  230 mg/m2, lagen Cmax und

AUC bei manchen Patienten niedriger als bei den jeweiligen Werten für die Einzeldosis. Anzeicheneiner längerfristigen Akkumulierung konnten nicht beobachtet werden. Bei der empfohlenenanfänglichen Tagesdosis (300 mg/m2), bei der Einzeldosis und bei der wiederholten Tagesdosis warendie pharmakokinetischen Parameter von Bexaroten ähnlich.

Proteinbindung/Verteilung: Bexaroten wird in hohem Maße (>99%) an Plasmaproteine gebunden. Die

Aufnahme von Bexaroten durch Organe oder Gewebe wurde nicht untersucht.

Metabolismus: Zu den Bexaroten-Metaboliten im Plasma gehören 6- und 7-Hydroxy-Bexaroten und 6-und 7-Oxo-Bexaroten. In vitro-Studien legen den Schluss nahe, dass die Glucuronidierung einenmöglichen Stoffwechselweg darstellt, und dass Cytochrom P450 3A4 das wichtigste, für die Bildungder oxidativen Metaboliten verantwortliche Cytochrom P450 ist. Auf der Grundlage der in vitro-

Bindung und des Retinoidrezeptor-Aktivierungsprofils der Metaboliten sowie der relativen Mengenindividueller Metaboliten im Plasma, haben die Metaboliten nur wenig Wirkung auf daspharmakologische Profil der Retinoidrezeptor-Aktivierung durch Bexaroten.

Exkretion: Weder Bexaroten noch dessen Metabolite werden in nennenswerten Mengen im Urinausgeschieden. Die geschätzte Nieren-Clearance von Bexaroten liegt bei weniger als 1 ml/min. Die

Exkretion über die Nieren ist für Bexaroten kein signifikanter Ausscheidungsweg.

Pharmakokinetik spezieller Populationen

Alter: Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 232 Patienten im

Alter von ≥ 65 Jahren und 343 Patienten < 65 Jahre hat das Alter keinen statistisch signifikanten

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bexaroten.

Körpergewicht und Geschlecht: Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der

Daten von 614 Patienten mit einem Körpergewicht von 26 bis 145 kg erhöht sich die scheinbare

Clearance von Bexaroten mit steigendem Körpergewicht. Das Geschlecht hat keinen statistischsignifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bexaroten.

Ethnische Zugehörigkeit: Auf Grundlage einer pharmakokinetische Populationsanalyse der Daten von540 kaukasischen Patienten und 44 Patienten mit schwarzer Hautfarbe ist die Pharmakokinetik von

Bexaroten bei diesen beiden Patientengruppen ähnlich. Zur Beurteilung der potentiellen Unterschiedein der Pharmakokinetik von Bexaroten bei anderen ethnischen Gruppen liegen keine ausreichenden

Daten vor.

Bexaroten hat keine genotoxischen Eigenschaften. Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

Auch Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt, dennoch wurden bei nicht geschlechtsreifenmännlichen Hunden eine reversible Aspermatogenese (28-Tage-Studie) und eine Degenerierung der

Hoden (91-Tage-Studie) beobachtet. Als Bexaroten für sechs Monate an nicht geschlechtsreife Hundeverfüttert wurde, konnten keine Auswirkungen auf die Hoden beobachtet werden. Auswirkungen aufdie Fertilität können nicht ausgeschlossen werden. Wie die meisten Retinoide besitzt auch Bexarotenim Tierversuch embryotoxische und teratogene Eigenschaften bei systemischen Expositionen, dieauch mit klinischen Dosierungen beim Menschen erreicht werden können. Bei mit Bexarotenbehandelten Hunden und Ratten treten irreversible Linsentrübungen mit Beteiligung der posterioren

Linsenbereiche unter denselben systemischen Expositionen auf, die auch mit klinischen Dosierungenbeim Menschen erreicht werden können. Die Ätiologie dieser Ergebnisse ist unbekannt. Einegegenteilige Wirkung einer langfristigen Bexaroten-Behandlung auf die Ausbildung von

Linsentrübungen beim Menschen wird nicht ausgeschlossen.

Macrogol

Povidon

Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.)

Gelatine

Sorbitol-Spezialglycerolmischung (Glycerol, Sorbitol, Sorbitolanhydrid (1,4-Sorbitan), Mannitol(Ph.Eur.) und Wasser)

Titandioxid (E171)

Druckertinte (SDA 35A Alkohol (Ethanol und Ethylacetat), Propylenglycol (E 1520), Eisen(II,III)-oxid (E 172), Polyvinylacetatphthalat, gereinigtes Wasser, Isopropylalkohol, Macrogol 400,

Ammoniumhydroxid 28 %)

Nicht zutreffend

3 Jahre

Nicht über 30 oC lagern.

Flasche fest verschlossen halten.

Polyethylenflaschen mit hoher Dichte und kindersicheren Verschlüssen mit einem Inhalt von100 Kapseln

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße 360549 Frankfurt am Main

Deutschlande-mail: medinfo_de@eisai.net

EU/1/01/178/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. März 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. April 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.