TAMIFLU 6mg / ml pulbere pentru suspensie orală prospect medicament

Tamiflu 6 mg/ml pulbere pentru suspensie orală

Fiecare ml de suspensie reconstituită conţine fosfat de oseltamivir, echivalent cu oseltamivir 6 mg..

Un flacon cu suspensie reconstituită (65 ml) conţine oseltamivir 390 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: 5 ml oseltamivir suspensie eliberează sorbitol 0,9 g și benzoat de sodiu 2,5 mg. 7,5 ml oseltamivir suspensie eliberează sorbitol 1,3 g și benzoat de sodiu 3,75 mg. 10 ml oseltamivir suspensie eliberează sorbitol 1,7 g și benzoat de sodiu 5,0 mg. 12,5 ml oseltamivir suspensie eliberează sorbitol 2,1 g și benzoat de sodiu 6,25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru suspensie orală.

Pulberea este un granulat sau grupuri de granulat de culoare albă până la galben deschis.

Tamiflu este indicat pentru adulţi şi copii, inclusiv nou-născuţi la termen, care prezintă simptome tipice de gripă, când virusul gripal circulă în comunitate. Eficacitatea a fost demonstrată atunci când tratamentul a fost iniţiat în decurs de 2 zile de la prima instalare a simptomelor.

- Prevenţia postexpunere la persoanele cu vârsta de 1 an sau mai mari, în urma contactului cu un caz de gripă diagnosticat clinic atunci când virusul gripal circulă în comunitate.

- Utilizarea corectă a Tamiflu pentru prevenţia gripei trebuie deteminată de la caz la caz în funcţie de circumstanţe şi de pacienţii care necesită protecţie. În cazuri excepţionale (de exemplu în cazul nepotrivirii între tulpinile virale circulante şi cele ale vaccinului şi în caz de pandemie) ar putea fi luată în considerare prevenţia sezonieră la persoanele cu vârsta de un an sau mai mari.

- Tamiflu este indicat pentru prevenţia postexpunere a gripei la sugari cu vârsta mai mică de 1 an în timpul unui episod pandemic de gripă (vezi pct. 5.2).

Utilizarea antiviralelor pentru tratamentul şi prevenţia gripei trebuie stabilită pe baza recomandărilor oficiale. Deciziile privind utilizarea oseltamivir pentru tratament şi profilaxie trebuie să ia în considerare ceea ce se cunoaşte despre caracteristicile virusurilor gripale circulante, informaţiile disponibile referitoare la modelele de susceptibilitate ale medicamentelor gripale pentru fiecare sezon şi impactul bolii în diferite arii geografice şi la diferite categorii de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Suspensia Tamiflu şi capsulele Tamiflu sunt forme farmaceutice bioechivalente. Dozele de 75 mg pot fi administrate fie

- o capsulă de 75 mg sau

- o capsulă de 30 mg plus o capsulă de 45 mg sau

- prin administrarea suspensiei în doză de 30 mg plus o doză de 45 mg.

Adulţilor, adolescenţilor sau copiilor (> 40 kg) care pot înghiţi capsule li se poate administra doza potrivită de Tamiflu capsule.

Tratamentul trebuie început cât de repede posibil, în decursul primelor două zile de la instalarea simptomelor de gripă.

Pentru adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) şi adulţi: Doza orală recomandată este de 75 mg oseltamivir de două ori pe zi, timp de 5 zile (sau 10 zile la pacienții imunodeprimaţi).

Pentru sugarii şi copiii cu vârsta de 1 an sau mai mari: Doza recomandată de suspensie orală de

Tamiflu 6 mg/ml este indicată în tabelul de mai jos. Capsulele de Tamiflu 30 mg şi 45 mg sunt disponibile ca alternativă la doza recomandată de Tamiflu 6 mg/ml suspensie.

Se recomandă următoarea schemă de tratament, ajustată în funcţie de greutate pentru sugarii şi copiii cu vârsta de 1 an sau mai mari:

Greutate Doza recomandată Doza recomandată pentru Cantitatea de suspensie orală corporală pentru 5 zile 10 zile* de extras

Pacienți imunodeprimaţi 10 kg până la 15 kg 30 mg de două ori pe zi 30 mg de două ori pe zi 5 ml de două ori pe zi > 15 kg până la 45 mg de două ori pe zi 45 mg de două ori pe zi 7,5 ml de două ori pe zi 23 kg > 23 kg până la 60 mg de două ori pe zi 60 mg de două ori pe zi 10 ml de două ori pe zi 40 kg > 40 kg 75 mg de două ori pe zi 75 mg de două ori pe zi 12,5 ml de două ori pe zi

* Durata recomandată a tratamentului la pacienţii imunodeprimaţi (cu vârsta ≥ 1 an) este de 10 zile. A se vedea Grupe speciale de pacienţi, Pacienţi imunodeprimaţi, pentru informații suplimentare.

Pentru copii cu greutatea > 40 kg şi care pot înghiţi capsule, pot fi prescrise capsule la dozajul adulţilor de 75 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, ca alternativă la doza recomandată de Tamiflu suspensie.

Pentru sugarii cu vârsta mai mică de 1 an: Doza recomandată pentru tratament la sugarii cu vârsta între 0 şi 12 luni este de 3 mg/kg de două ori pe zi. Această recomandare se bazează pe date farmacocinetice şi de siguranţă care indică faptul că această doză determină la sugarii cu vârsta între 0 şi 12 luni, concentraţii plasmatice ale precursorului medicamenului şi metabolitului activ care se preconizează a fi eficace clinic, cu un profil de siguranţă comparabil cu cel observat la copiii cu vârsta mai mare şi adulţi (vezi pct. 5.2).

În cazul copiilor cu vârsta între 0 şi 12 luni, care necesită administrarea a 1 ml până la 3 ml de suspensie orală Tamiflu 6 mg/ml, trebuie utilizată o seringă dozatoare pentru administrare orală de 3 ml (gradată în trepte de 0,1 ml). Pentru doze mai mari, trebuie utilizată o seringă de 10 ml.

Următoarea schemă de tratament este recomandată pentru tratamentul sugarilor cu vârsta sub 1 an:

Tabel de dozare a oseltamivir pentru copiii cu vârsta sub 1 an: 3 mg/kg de două ori pe zi

Doză recomandată Dimensiunea

Greutate Doza recomandată pentru 10 zile** Cantitatea de suspensie orală seringii corporală

* pentru 5 zile Pacienți de extras dozatoare imunodeprimaţi utilizate 3 kg 9 mg de două ori pe zi 9 mg de două ori pe 1,5 ml de două ori 3 ml zi pe zi 3,5 kg 10,5 mg de două ori pe 10,5 mg de două ori 1,8 ml de două ori 3 ml zi pe zi pe zi 4 kg 12 mg de două ori pe zi 12 mg de două ori 2,0 ml de două ori 3 ml pe zi pe zi 4,5 kg 13,5 mg de două ori pe 13,5 mg de două ori 2,3 ml de două ori 3 ml zi pe zi pe zi 5 kg 15 mg de două ori pe zi 15 mg de două ori 2,5 ml de două ori 3 ml pe zi pe zi 5,5 kg 16,5 mg de două ori pe 16,5 mg de două ori 2,8 ml de două ori 3 ml zi pe zi pe zi 6 kg 18 mg de două ori pe zi 18 mg de două ori 3,0 ml de două ori 3 ml pe zi pe zi > 6 - 7 kg 21 mg de două ori pe zi 21 mg de două ori 3,5 ml de două ori 10 ml pe zi pe zi > 7 - 8 kg 24 mg de două ori pe zi 24 mg de două ori 4,0 ml de două ori 10 ml pe zi pe zi > 8 - 9 kg 27 mg de două ori pe zi 27 mg de două ori 4,5 ml de două ori 10 ml pe zi pe zi > 9 - 10 kg 30 mg de două ori pe zi 30 mg de două ori 5,0 ml de două ori 10 ml pe zi pe zi

*Acest tabel nu are rolul de a acoperi toate greutăţile corporale posibile pentru această grupă de pacienţi.

** Durata recomandată a tratamentului la sugarii imunodeprimaţi (cu vârsta între 0-12 luni) este de 10 zile. A se vedea Grupe speciale de pacienţi, Pacienţi imunodeprimaţi, pentru informații suplimentare.

Această recomandare de doze nu este indicată la sugarii prematuri, adică la cei cu vârsta postconcepţională mai mică de 36 săptămâni. Sunt disponibile date insuficiente pentru aceşti pacienţi, la care pot fi necesare scheme de tratament diferite, din cauza imaturităţii funcţiilor fiziologice.

Pentru adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) şi adulţi: Doza recomandată pentru prevenţia gripei în urma unui contact cu o persoana infectată este de 75 mg oseltamivir o dată pe zi, timp de 10 zile. Terapia trebuie începută cât de repede posibil, în decurs de două zile de la contactul cu o persoană infectată.

Pentru sugarii şi copiii cu vârsta de 1 an sau mai mari: Capsulele Tamiflu de 30 mg şi 45 mg sunt disponibile ca alternativă la doza recomandată de Tamiflu 6 mg/ml suspensie.

Doza de Tamiflu recomandată pentru prevenţia postexpunere este:

Greutate corporală Doza recomandată Pacienți imunodeprimaţi Cantitatea de suspensie pentru 10 zile Doza recomandată pentru orală de extras 10 zile 10 kg până la 15 kg 30 mg o dată pe zi 30 mg o dată pe zi 5 ml o dată pe zi > 15 kg până la 23 kg 45 mg o dată pe zi 45 mg o dată pe zi 7,5 ml o dată pe zi > 23 kg până la 40 kg 60 mg o dată pe zi 60 mg o dată pe zi 10 ml o dată pe zi > 40 kg 75 mg o dată pe zi 75 mg o dată pe zi 12,5 ml o dată pe zi

Pentru copiii cu greutatea > 40 kg şi care pot înghiţi capsule, prevenţia se poate face cu capsule de 75 mg o dată pe zi, timp de 10 zile, ca alternativă la doza recomandată de Tamiflu suspensie.

Pentru sugarii cu vârsta mai mică de 1 an: În timpul unui episod pandemic de gripă, doza recomandată pentru prevenţie la sugarii cu vârsta sub 12 luni este de jumătate din doza zilnică recomandată pentru tratament. Această recomandare se bazează pe datele clinice obţinute de la copii cu vârsta > 1 an şi adulţi, care demonstrează că administrarea profilactică a unei doze echivalente cu jumătate din doza zilnică recomandată pentru tratament este eficace clinic pentru prevenţia gripei (vezi pct. 5.2 pentru simularea expunerii).

În cazul unei pandemii, în cazul copiilor cu vârsta sub 1 an care necesită administrarea a 1 ml până la 3 ml de suspensie orală de Tamiflu 6 mg/ml, trebuie utilizată o seringă dozatoare pentru administrare orală de 3 ml (gradată în trepte de 0,1 ml). Pentru doze mai mari, trebuie utilizată o seringă de 10 ml.

Se recomandă următoarea schemă de tratament pentru sugarii cu vârsta mai mică de 1 an:

Tabel de dozare a oseltamivir pentru copiii cu vârsta sub 1 an: 3 mg/kg o dată pe zi

Greutate Doza recomandată Pacienți Cantitatea de Dimensiunea corporală* pentru 10 zile imunodeprimaţi suspensie orală de seringii

Doza recomandată extras dozatoare pentru 10 zile utilizate 3 kg 9 mg o dată pe zi 9 mg o dată pe zi 1,5 ml o dată pe zi 3 ml 3,5 kg 10,5 mg o dată pe zi 10,5 mg o dată pe zi 1,8 ml o dată pe zi 3 ml 4 kg 12 mg o dată pe zi 12 mg o dată pe zi 2,0 ml o dată pe zi 3 ml 4,5 kg 13,5 mg o dată pe zi 13,5 mg o dată pe zi 2,3 ml o dată pe zi 3 ml 5 kg 15 mg o dată pe zi 15 mg o dată pe zi 2,5 ml o dată pe zi 3 ml 5,5 kg 16,5 mg o dată pe zi 16,5 mg o dată pe zi 2,8 ml o dată pe zi 3 ml 6 kg 18 mg o dată pe zi 18 mg o dată pe zi 3,0 ml o dată pe zi 3 ml > 6 - 7 kg 21 mg o dată pe zi 21 mg o dată pe zi 3,5 ml o dată pe zi 10 ml > 7 - 8 kg 24 mg o dată pe zi 24 mg o dată pe zi 4,0 ml o dată pe zi 10 ml > 8 - 9 kg 27 mg o dată pe zi 27 mg o dată pe zi 4,5 ml o dată pe zi 10 ml > 9 - 10 kg 30 mg o dată pe zi 30 mg o dată pe zi 5,0 ml o dată pe zi 10 ml

*Acest tabel nu are rolul de a acoperi toate greutăţile corporale posibile pentru această grupă de pacienţi.

Această recomandare de doze nu este indicată la sugarii prematuri, adică la cei cu vârsta postconcepţională mai mică de 36 săptămâni. Sunt disponibile date insuficiente pentru aceşti pacienţi, la care pot fi necesare scheme de tratament diferite, din cauza imaturităţii funcţiilor fiziologice.

Prevenţia în timpul unei epidemii gripale nu a fost studiată la copiii cu vârsta mai mică de 12 ani.

Doza recomandată pentru adulţi şi adolescenţi pentru prevenţia gripei în timpul unui episod epidemic în comunitate este de 75 mg oseltamivir o dată pe zi, până la 6 săptămâni (sau până la 12 săptămâni la pacienții imunodeprimaţi).

La pacienţii cu disfuncţie hepatică nu este necesară ajustarea dozei atât pentru tratamentul cât şi pentru prevenţia gripei. Nu s-au efectuat studii la copii şi adolescenţii cu tulburare hepatică.

Tratamentul gripei: Se recomandă ajustarea dozelor la adulţii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu insuficienţă renală moderată sau severă. Dozele recomandate sunt detaliate în tabelul de mai jos.

Clearance-ul creatininei Doza recomandată pentru tratament > 60 (ml/min) 75 mg de două ori pe zi > 30 până la 60 (ml/min) 30 mg (suspensie sau capsule) de două ori pe zi > 10 până la 30 (ml/min) 30 mg (suspensie sau capsule) o dată pe zi ≤ 10 (ml/min) Nu se recomandă (nu sunt disponibile date)

Pacienţi hemodializaţi 30 mg după fiecare şedinţă de hemodializă

Pacienţi dializaţi peritoneal* 30 mg (suspensie sau capsule) în doză unică

* Date provenite din studii la pacienţi care efectuează dializă peritoneală ambulatorie continuă (DPAC); clearance-ul oseltamivir carboxilat se anticipează să fie mai mare atunci când se efectuează dializa peritoneală automată (DPA). Dacă este considerat necesar de către un nefrolog, modalitatea de tratament poate fi schimbată de la DPA la DPAC.

Prevenţia gripei: Se recomandă ajustarea dozelor la adulţii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu insuficienţă renală moderată sau severă după cum este detaliat în tabelul de mai jos.

Clearance-ul creatininei Doza recomandată pentru tratament > 60 (ml/min) 75 mg o dată pe zi > 30 până la 60 (ml/min) 30 mg (suspensie sau capsule) o dată pe zi > 10 până la 30 (ml/min) 30 mg (suspensie sau capsule) o dată la două zile ≤ 10 (ml/min) Nu se recomandă (nu sunt disponibile date)

Pacienţi hemodializaţi 30 mg după fiecare a doua şedinţă de hemodializă

Pacienţi dializaţi peritoneal* 30 mg (suspensie sau capsule) o dată pe săptămână

* Date provenite din studii la pacienţi care efectuează dializă peritoneală ambulatorie continuă (DPAC); clearance-ul oseltamivir carboxilat se anticipează să fie mai mare atunci când se efectuează dializa peritoneală automată (DPA). Dacă este considerat necesar de către un nefrolog, modalitatea de tratament poate fi schimbată de la DPA la DPAC.

La sugarii şi copiii (cu vârsta de 12 ani şi mai mici) cu insuficienţă renală, sunt disponibile date clinice insuficiente pentru a se putea face orice recomandare privind dozele.

Nu este necesară ajustarea dozelor, decât dacă există dovezi de insuficienţă renală moderată sau severă.

Tratament: Pentru tratamentul gripei, durata recomandată a tratamentului la pacienţii imunodeprimaţi este de 10 zile (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și 5.1). Nu este necesară ajustarea dozelor. Tratamentul trebuie iniţiat cât mai curând posibil, în primele două zile de la debutul simptomelor de gripă.

Profilaxia sezonieră: A fost evaluată o durată mai lungă, de până la 12 săptămâni pentru profilaxia sezonieră la pacienții imunodeprimați (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pentru dozare, sunt furnizate în cutie o seringă pentru administrare orală de 3 ml şi o seringă pentru administrare orală de 10 ml.

Se recomandă ca Tamiflu pulbere pentru suspensie orală să fie reconstituită de către un farmacist, înainte de a fi eliberată către pacient (vezi pct. 6.6).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Oseltamivirul este eficace numai împotriva bolii determinate de virusurile gripale. Nu există dovezi de eficacitate a oseltamivirului împotriva altor boli determinate de alţi agenţi decât virusurile gripale (vezi pct. 5.1).

Tamiflu nu este un substituent al vaccinării antigripale. Utilizarea Tamiflu nu trebuie să afecteze evaluarea persoanelor în vederea vaccinării antigripale anuale. Protecţia împotriva gripei persistă numai pe perioada administrării Tamiflu. Tamiflu trebuie utilizat pentru tratamentul şi prevenţia gripei numai atunci când date epidemiologice corecte indică faptul că virusul gripal circulă în comunitate.

Susceptibilitatea la oseltamivir a tulpinilor de virus gripal circulante s-a dovedit a fi foarte variabilă (vezi pct. 5.1). Ca urmare, medicii trebuie să ia în considerare cele mai recente informaţii disponibile referitoare la modelele de susceptibilitate la oseltamivir ale virusurilor care circulă în prezent atunci când decid dacă să utilizeze Tamiflu.

Nu sunt disponibile informaţii cu privire la siguranţa şi eficacitatea oseltamivirului la pacienţii cu orice afecţiune suficient de severă sau instabilă pentru a fi considerată cu risc iminent de spitalizare.

Eficacitatea oseltamivirului în tratamentul sau profilaxia gripei la pacienţii imunodeprimaţi nu a fost ferm stabilită (vezi pct. 5.1).

Eficacitatea oseltamivirului în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni cardiace şi/sau respiratorii cronice nu a fost stabilită. Nu a fost observată nicio diferenţă în incidenţa complicaţiilor între grupele cu tratament şi cele placebo la această categorie de pacienţi (vezi pct. 5.1).

În prezent, nu există date disponibile care să permită o recomandare de doze la copiii prematuri (vârsta postconcepţională < 36 săptămâni).

Se recomandă ajustarea dozei atât pentru tratament cât şi pentru prevenţie la adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) şi adulţii cu insuficienţă renală severă. La sugarii şi copiii (cu vârsta de 1 an sau mai mari) cu insuficienţă renală, sunt disponibile date clinice insuficiente pentru a se putea face orice recomandare privind dozele (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

În timpul tratamentului cu Tamiflu au fost raportate evenimente neuropsihice la pacienţii cu gripă, în special la copii şi adolescenţi. Aceste evenimente au fost raportate şi la pacienţi cu gripă care nu au luat oseltamivir. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte modificările de comportament şi beneficiile şi riscurile continuării tratamentului trebuie evaluate cu atenţie pentru fiecare pacient (vezi pct. 4.8).

Acest medicament conţine sorbitol. Pacienţii cu intoleranţă ereditară la fructoză (HFI) nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sorbitolul poate determina disconfort gastrointestinal şi un efect laxativ uşor.

Acest medicament conţine benzoat de sodiu. Benzoatul de sodiu (E211) poate creşte riscul de icter la nou-născuţi (cu vârsta de până la 4 săptămâni).

Proprietăţile farmacocinetice ale oseltamivirului, cum sunt legarea scăzută de proteine şi metabolizarea independentă de CYP450 şi de sistemele glucuronidazei (vezi pct. 5.2), sugerează că sunt puţin probabile interacţiunile medicamentoase semnificative clinic care să implice aceste mecanisme.

La pacienţii cu funcţie renală normală nu este necesară ajustarea dozelor la administrarea concomitentă de probenecid. Administrarea concomitentă de probenecid, un inhibitor potent al căii anionice a secreţiei tubulare renale determină o creştere de aproximativ 2 ori a expunerii la metabolitul activ al oseltamivirului.

Oseltamivirul nu interacţionează cinetic cu amoxicilina, care este eliminată pe aceeaşi cale, sugerând că interacţiunea oseltamivirului cu această cale este redusă.

Interacţiuni medicamentoase importante clinic implicând competiţia pentru secreţia tubulară renală sunt puţin probabile, datorită limitelor de siguranţă cunoscute pentru cele mai multe dintre aceste substanţe, caracteristicilor eliminării metabolitului activ (filtrare glomerulară şi secreţie tubulară anionică) şi capacităţii de excreţie a acestor căi. Totuşi, este necesară precauţie la prescrierea oseltamivirului la pacienţi atunci când se administrează concomitent medicamente cu indice terapeutic mic (de exemplu clorpropamidă, metotrexat, fenilbutazonă).

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între oseltamivir sau metabolitul său principal, la administrarea concomitentă a oseltamivirului cu paracetamol, acid acetilsalicilic, cimetidină, antiacide (hidroxid de magneziu şi aluminiu şi carbonaţi de calciu), rimantadină sau warfarină (la pacienţii trataţi cu warfarină în doze stabilite şi fără gripă).

Gripa este asociată cu efecte adverse asupra sarcinii şi fătului, cu un risc de malformaţii congenitale majore, incluzând defecte cardiace congenitale. Conform unui număr mare de date privind femeile gravide expuse la oseltamivir, provenite din rapoartele de după punerea pe piaţă şi din studiile observaţionale (mai mult de 1000 paciente expuse în timpul primului trimestru de sarcină) nu s-au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neonatale determinate de administrarea de oseltamivir.

Cu toate acestea, într-un studiu observaţional, în timp ce riscul general de malformaţie nu a fost crescut, rezultatele pentru defectele cardiace congenitale majore, diagnosticate în decurs de 12 luni de la naştere, nu au fost concludente. În acest studiu, rata defectelor cardiace congenitale majore după expunerea la oseltamivir în timpul primului trimestru de sarcină a fost de 1,76% (7 sugari din 397 sarcini) comparativ cu 1,01% în cazul sarcinilor neexpuse din populaţia generală (Raportul probabilităţilor 1,75, Interval de Încredere 95% 0,51 până la 5,98). Semnificaţia clinică a acestui aspect nu este clară, deoarece studiul are o putere statistică limitată. În plus, acest studiu a avut un număr prea mic de pacienţi pentru a evalua individual, cu certitudine, tipurile de malformaţii majore; în plus, femeile expuse la oseltamivir şi cele neexpuse nu au putut fi comparate pe deplin, în special dacă au avut sau nu gripă.

Studiile efectuate la animale nu au indicat prezenţa toxicităţii asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Utilizarea Tamiflu poate fi luată în considerare pe perioada sarcinii, dacă este necesar şi după analizarea informaţiilor disponibile privind siguranţa şi beneficiile (pentru datele privind beneficiile la femeile gravide vă rugăm să citiţi pct. 5.1 “Tratamentul gripei la femei gravide”), precum şi a patogenităţii tulpinii de virus gripal circulante.

La femelele de şobolani care alăptează, oseltamivir şi metabolitul său activ se elimină în lapte. Există informaţii disponibile foarte limitate privind copiii alăptaţi de mame care sunt tratate cu oseltamivir şi privind excreţia de oseltamivir în laptele uman. Date limitate au demonstrat că oseltamivir şi metabolitul său activ au fost detectaţi în laptele uman, cu toate acestea concentraţiile au fost mici, ceea ce a dus la o doză mai mică decât cea terapeutică la sugar. Luând în considerare aceste informaţii, patogenitatea tulpinii de virus gripal circulante şi antecedentele personale ale femeii care alăptează, administrarea de oseltamivir poate fi luată în considerare unde există beneficii potenţiale clare pentru mamele care alăptează.

Pe baza datelor nonclinice, nu există nicio dovadă că Tamiflu ar avea un efect asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Tamiflu nu are influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Profilul general de siguranţă al Tamiflu se bazează pe datele din studii clinice de la 6049 pacienţi adulţi/adolescenţi şi 1473 pacienţi copii la care s-a administrat Tamiflu sau placebo pentru gripă şi pe datele de la 3990 pacienţi adulţi/adolescenţi şi 253 pacienţi copii la care se administrează Tamiflu sau placebo/fără tratament pentru profilaxia gripei. În plus, la 245 pacienţi imunodeprimaţi (inclusiv 7 adolescenți și 39 copii), li s-a administrat Tamiflu pentru tratarea gripei și la 475 pacienţi imunodeprimaţi (inclusiv 18 copii, dintre care 10 trataţi cu Tamiflu şi 8 cu placebo) li s-a administrat

Tamiflu sau placebo pentru profilaxia gripei.

La adulţi/adolescenţi, cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate au fost greaţa şi vărsăturile în studiile de tratament, respectiv greaţa în studiile de prevenţie. Majoritatea acestor RA au fost raportate o singură dată în prima sau a doua zi de tratament şi s-au remis spontan în 1-2 zile. La copii, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost vărsăturile. La majoritatea pacienţilor, aceste RA nu au dus la oprirea tratamentului cu Tamiflu.

De la punerea pe piaţă a oseltamivir, au fost raportate rar următoarele reacţii adverse: Reacţii anafilactice şi anafilactoide, tulburări hepatice (hepatită cu evoluţie fulminantă, tulburare a funcţiei hepatice şi icter), angioedem, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, hemoragii gastrointestinale şi tulburări neuropsihice. (Referitor la tulburările neuropsihice, vezi pct. 4.4.)

RA enumerate în tabelele de mai jos se înscriu în următoarele categorii: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1.000) şi foarte rare (< 1/10.000). RA sunt adăugate în categoria corespunzătoare din tabele în conformitate cu analiza datelor colectate din studii clinice.

În studiile de tratament şi prevenţie la adulţi/adolescenţi, RA care au apărut cel mai frecvent la doza recomandată (75 mg de două ori pe zi timp de 5 zile pentru tratament şi 75 mg o dată pe zi timp de până la 6 săptămâni pentru profilaxie) sunt prezentate în Tabelul 1.

Profilul de siguranţă raportat la pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de Tamiflu pentru profilaxie (75 mg o dată pe zi timp de până la 6 săptămâni) a fost similar din punct de vedere calitativ cu cel observat în studiile de tratament, în pofida duratei mai mari de dozare din cadrul studiilor de profilaxie.

Tabel 1 Reacţiile adverse raportate în studiile clinice care investighează Tamiflu pentru tratamentul şi prevenţia gripei la adulţi şi adolescenţi sau în experienţa după punerea pe piaţă

Clasificarea Reacţii adverse în funcţie de frecvenţă

MedDRA pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare aparate, sisteme frecvente frecvente şi organe

Infecţii şi Bronşită, infestări Herpes simplex,

Rinofaringită,

Infecţii ale tractului respirator superior,

Tulburări Trombocitopenie hematologice şi limfatice

Tulburări ale Reacţie de Reacţii anafilactice, sistemului hipersensibilitate Reacţii anafilactoide imunitar

Tulburări Agitaţie, psihice Comportament anormal,

Anxietate,

Confuzie,

Manie,

Delir,

Halucinaţii,

Coşmaruri,

Autoagresiune

Tulburări ale Cefalee Insomnie Modificări ale sistemului stării de nervos conştienţă,

Tulburări Tulburare vizuală oculare

Tulburări Aritmie cardiacă cardiace

Tulburări Tuse, respiratorii, Durere de gât, toracice şi Rinoree mediastinale

Tulburări Greaţă Vărsături, Hemoragii gastrointestinale Durere gastrointestinale, abdominală Colită hemoragică (incluzând durere la nivelul etajului abdominal superior),

Dispepsie

Clasificarea Reacţii adverse în funcţie de frecvenţă

MedDRA pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare aparate, sisteme frecvente frecvente şi organe

Tulburări Valori ridicate ale Hepatită cu evoluţie hepatobiliare enzimelor fulminantă, hepatice Insuficienţă hepatică, Hepatită

Afecţiuni Eczeme, Angioedem, cutanate şi ale Dermatită, Eritem multiform, ţesutului Erupţie cutanată Sindrom Stevens-subcutanat tranzitorie, Johnson,

Urticarie Necroliză epidermică toxică

Tulburări Durere, generale şi la Ameţeli nivelul locului (incluzând vertij), de administrare Fatigabilitate,

Pirexie,

Durere la nivelul membrelor

În total, 1473 copii (incluzând copii sănătoşi din celelalte puncte de vedere, cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani, şi copii astmatici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani) au participat în studii clinice cu oseltamivir administrat pentru tratamentul gripei. Dintre aceştia, 851 copii au primit tratament cu oseltamivir suspensie. În total, 158 copii au primit doza recomandată de Tamiflu, o dată pe zi, într-un studiu de profilaxie postexpunere în familie (n = 99), un studiu de profilaxie sezonieră la copii cu durata de 6 săptămâni (n = 49) şi un studiu de profilaxie sezonieră la copii imunodeprimați şi cu durata de 12 săptămâni (n = 10).

Tabelul 2 arată RA raportate cel mai frecvent în studiile clinice la copii.

Tabel 2 Reacţiile adverse raportate în studiile clinice care investighează Tamiflu pentru tratamentul şi prevenţia gripei la copii (dozaj în funcţie de vârstă/greutate [30 mg până la 75 mg o dată pe zi])

Clasificarea Reacţii adverse în funcţie de frecvenţă

MedDRA pe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare aparate, sisteme şi frecvente organe

Infecţii şi infestări Otită medie

Tulburări ale Cefalee sistemului nervos

Tulburări oculare Conjunctivită (incluzând eritem ocular, secreţii oculare şi dureri oculare)

Tulburări acustice Durere auriculară Afecţiuni ale şi vestibulare membranei timpanice

Tulburări Tuse, Rinoree respiratorii, Congestie nazală toracice şi mediastinale

Tulburări Vărsături Durere abdominală gastrointestinale (incluzând durere la nivelul etajului abdominal superior),

Dispepsie,

Greaţă

Afecţiuni cutanate Dermatită şi ale ţesutului (incluzând subcutanat dermatită alergică şi atopică)

Gripa poate fi asociată cu o varietate de simptome neurologice şi tulburări comportamentale care pot include evenimente precum halucinaţii, delir şi comportament anormal, în unele cazuri fiind letale.

Aceste evenimente pot apărea în contextul encefalitei sau encefalopatiei, dar pot apărea şi fără o afecţiune gravă evidentă.

La pacienţii cu gripă cărora li s-a administrat Tamiflu, s-au raportat după punerea pe piaţă convulsii şi delir (incluzând simptome precum alterarea nivelului de conştienţă, confuzie, comportament anormal, manie, halucinaţii, agitaţie, anxietate, coşmaruri), în foarte puţine cazuri determinând autoagresiune sau deces. Aceste evenimente au fost raportate în principal la pacienţii copii şi adolescenţi şi cel mai adesea au avut un debut brusc şi o rezoluţie rapidă. Legătura dintre administrarea Tamiflu şi aceste evenimente este necunoscută. Astfel de evenimente neuropsihiatrice au fost raportate şi la pacienţii cu gripă care nu au luat Tamiflu.

Tulburări ale sistemului hepatobiliar, incluzând hepatită şi valori crescute ale enzimelor hepatice, la pacienţii cu afecţiuni asemănătoare gripei. Aceste cazuri includ hepatită fulminantă letală/insuficienţă hepatică.

În două studii privind determinarea profilului farmacocinetic, farmacodinamic şi de siguranţă al tratamentului cu oseltamivir la 135 de copii cu vârsta sub un an infectați cu virusul gripal, profilul de siguranţă a fost similar în cadrul cohortelor de vârstă, evenimentele adverse raportate cel mai frecvent fiind vărsăturile, diareea şi eritemul fesier (vezi pct. 5.2). Există date insuficiente cu privire la sugarii cu vârsta postconcepţională mai mică de 36 de săptămâni.

Informaţiile disponibile privind siguranţa administrării de oseltamivir pentru tratamentul gripei la sugarii cu vârsta sub un an din studiile observaţionale prospective şi retrospective (totalizând împreună mai mult de 2400 de copii din aceeaşi clasă de vârstă), din baza de date de cercetare epidemiologică şi din rapoartele de după punerea pe piaţă sugerează că profilul de siguranţă la sugarii cu vârsta sub un an este similar cu profilul de siguranţă stabilit pentru sugarii cu vârsta de un an şi mai mari.

Populaţia inclusă în studiile de tratament al gripei este reprezentată de adulţi/adolescenţi sănătoşi din celelalte puncte de vedere şi pacienţi “cu risc” (pacienţi cu risc crescut de apariţie a complicaţiilor asociate gripei, de exemplu pacienţi vârstnici şi pacienţi cu boală cardiacă sau respiratorie cronică). În general, profilul de siguranţă la pacienţii “cu risc” a fost similar din punct de vedere calitativ cu cel al adulţilor/adolescenţilor sănătoşi din celelalte puncte de vedere.

Tratamentul gripei la pacienţii imunodeprimaţi a fost evaluat în două studii clinice, în care pacienții au primit doza standard sau scheme de tratament cu doze crescute de Tamiflu (doze duble sau triple) (vezi pct. 5.1). Profilul de siguranță al Tamiflu observat în aceste studii a fost în concordanță cu cel observat în studiile clinice anterioare, în care Tamiflu a fost administrat pentru tratarea gripei la pacienții neimunodeprimați din toate grupele de vârstă (pacienți sănătoși din celelalte puncte de vedere sau pacienți 'cu risc” [adică cei cu comorbidități respiratorii și/sau cardiace]). Reacția adversă cea mai frecvent raportată la copiii imunodeprimaţi a fost reprezentată de vărsături (28%).

Într-un studiu de profilaxie cu durata de 12 săptămâni la 475 pacienţi imunodeprimaţi, incluzând 18 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani sau mai mari, profilul de siguranţă la cei 238 pacienţi cărora li s-a administrat oseltamivir a fost asemănător cu cel observat anterior în studiile clinice de profilaxie cu Tamiflu.

În general, profilul reacţiilor adverse la copiii cu astm bronşic preexistent a fost similar din punct de vedere calitativ cu cel al copiilor sănătoşi din celelalte puncte de vedere.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Au fost primite raportări de supradozaj cu Tamiflu din studiile clinice şi ulterioare punerii pe piaţă. În majoritatea cazurilor de supradozaj raportate, nu au fost raportate reacţii adverse.

Reacţiile adverse raportate după supradozaj au fost similare ca tip şi distribuţie cu cele observate la dozele terapeutice de Tamiflu, descrise la pct. 4.8 Reacţii adverse.

Nu se cunoaşte niciun antidot specific.

Supradozajul a fost raportat mai frecvent la copii decât la adulţi şi adolescenţi. Este necesară prudenţă atunci când se prepară suspensia orală de Tamiflu şi atunci când se administrează Tamiflu la copii.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale sistemice, inhibitori de neuraminidază, codul ATC: J05AH02

Fosfatul de oseltamivir este un precursor pentru metabolitul activ (oseltamivir carboxilat). Metabolitul activ este un inhibitor selectiv al neuraminidazelor virusului gripal, care sunt glicoproteine de pe suprafaţa virionului. Activitatea neuraminidazelor virale este importantă atât pentru pătrunderea virusului în celulele neinfectate cât şi pentru eliberarea particulelor virale recent formate din celulele infectate şi pentru răspândirea în continuare a virusului infectant în organism.

Oseltamivirul carboxilat inhibă in vitro neuraminidazele virusului gripal A şi B. Fosfatul de oseltamivir inhibă infectarea cu virusul gripal şi replicarea in vitro. Oseltamivirul administrat oral inhibă replicarea şi patogenitatea virusului gripal tip A şi tip B, in vivo, la modelele animale de infecţie cu virusul gripal, la expuneri antivirale similare cu cele atinse la om cu doza de 75 mg de două ori pe zi.

Activitatea antivirală a oseltamivirului a fost experimentată pentru virusul gripal de tip A şi tip B prin studii experimentale la voluntari sănătoşi.

Valorile CI50 ale oseltamivir pentru neuraminidaza virusului gripal A izolat clinic sunt cuprinse între 0,1 nM şi 1,3 nM şi pentru a virusului gripal B a fost de 2,6 nM. În studiile publicate s-au observat valori mai mari ale CI50 pentru virusul gripal B, până la o valoare mediană de 8,5 nM.

Această indicaţie se bazează pe studii clinice realizate în cazul gripei apărute în mod natural, la care virusul predominant al infecției a fost virusul gripal de tip A.Oseltamivirul este eficace numai împotriva îmbolnăvirii determinate de virusul gripal. De aceea, analiza statistică este prezentată numai pentru subiecţii infectaţi cu virusul gripal. În grupul de studiu care a inclus atât subiecţi pozitivi la virusul gripal cât şi subiecţi negativi (ITT), eficacitatea primară a fost redusă proporţional cu numărul subiecţilor negativi. În totalul populaţiei tratate, infecţia gripală a fost confirmată la 67% (interval 46%

- 74%) dintre pacienţii recrutaţi. Dintre pacienţii vârstnici, au fost pozitivi 64% şi dintre cei cu boli cardiace şi/sau respiratorii cronice au fost pozitivi 62%. În toate studiile de faza III pacienţii au fost recrutaţi numai în perioada în care virusul gripal a circulat în comunitatea locală.

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi mai mare: Pacienţii au fost eligibili dacă au raportat în decurs de 36 ore instalarea simptomelor, au avut febră ≥ 37,8°C, însoţită de cel puţin un simptom respirator (tuse, simptome nazale şi durere în gât) şi de cel puţin un simptom sistemic (mialgie, frisoane/transpiraţie, stare generală de rău, fatigabilitate sau cefalee). Într-un grup de analiză a tuturor adulţilor şi adolescenţilor pozitivi (N = 2413) înrolaţi în studii de tratament cu oseltamivir, 75 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile a redus valoarea mediană a duratei bolii gripale cu aproximativ o zi de la 5,2 zile (IÎ 95% 4,9-5,5 zile) în grupul placebo la 4,2 zile (IÎ 95% 4,0-4,4 zile; p ≤ 0,0001).

Proporţia subiecţilor care au dezvoltat complicaţii precizate ale tractului respirator inferior (în principal bronşite) tratate cu antibiotice a fost redusă de la 12,7% (135/1063) în grupul placebo la 8,6% (116/1350) la subiecţii trataţi cu oseltamivir (p=0,0012).

Tratamentul gripei la grupele de pacienţi cu risc crescut: Valoarea mediană a duratei gripei nu a fost redusă semnificativ la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) şi la subiecţii cu afecţiuni cardiace şi/sau respiratorii cronice la care s-a administrat oseltamivir 75 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile. Durata totală a febrei a fost redusă cu o zi în grupurile tratate cu oseltamivir. La pacienţii vârstnici pozitivi la virusul gripal, oseltamivir a redus în mod semnificativ incidenţa complicaţiilor precizate la nivelul tractului respirator inferior (în principal bronşite) tratate cu antibiotice de la 19% (52/268) în grupul placebo la 12% (29/250) la subiecţii trataţi cu oseltamivir (p=0,0156).

La pacienţii pozitivi la virusul gripal cu afecţiuni respiratorii şi/sau cardiace cronice, incidenţa asociată complicaţiilor la nivelul tractului respirator inferior (în principal bronşite) tratate cu antibiotice a fost de 17% (22/133) în grupul placebo şi 14% (16/118) în grupul tratat cu oseltamivir (p=0,5976).

Tratamentul gripei la femei gravide: nu au fost efectuate studii clinice controlate privind utilizarea oseltamivir la femeile gravide; cu toate acestea, studiile din perioada ulterioară punerii pe piaţă şi cele retrospective observaţionale arată beneficiul schemelor terapeutice existente pentru această grupă de pacienţi referitor la gradul scăzut de morbiditate/mortalitate. Cu toate că rezultatele analizelor farmacocinetice indică o expunere mai scăzută la metabolitul activ, nu se recomandă ajustarea dozelor la femeile gravide în tratamentul sau profilaxia gripei (vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice, Grupe speciale de pacienţi).

Tratamentul gripei la copii: Într-un studiu la copii sănătoşi din alte puncte de vedere (65% virus gripal-pozitivi), cu vârsta cuprinsă între un an şi 12 ani (vârsta medie de 5,3 ani), care au avut febră (≥ 37,8°C) plus, fie tuse sau coriză, 67% dintre pacienţii pozitivi la virusul gripal au fost infectaţi cu virus gripal A şi 33% cu virus gripal B. Tratamentul cu oseltamivir, început în decurs de 48 de ore de la instalarea simptomelor, a redus semnificativ timpul până la vindecarea bolii (definită ca revenire simultană la sănătatea normală şi la activităţile normale şi reducerea febrei, tusei şi corizei) cu 1,5 zile (IÎ 95% 0,6 - 2,2 zile; p < 0,0001) comparativ cu placebo. Oseltamivirul a redus incidenţa otitei medii acute de la 26,5% (53/200) în grupul placebo la 16% (29/183) la copiii trataţi cu oseltamivir (p=0,013).

Un al doilea studiu a fost efectuat la 334 de copii cu astm bronşic cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani dintre care 53,6% au fost pozitivi la virusul gripal. În grupul de tratament cu oseltamivir, valoarea mediană a duratei bolii nu a fost redusă semnificativ. Până în ziua 6 (ultima zi de tratament) VEMS a crescut cu 10,8% la grupul de tratament cu oseltamivir comparativ cu 4,7% în cazul placebo (p=0,0148) la acest grup.

Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor cu Tamiflu în una sau mai multe subgrupuri ale populaţiei pediatrice, în tratamentul gripei. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind administrarea pediatrică.

Indicaţia pentru sugarii cu vârsta sub 1 an se bazează pe extrapolarea datelor privind eficacitatea în cazul copiilor cu vârsta mai mare, iar dozele recomandate se bazează pe datele privind modelarea farmacocinetică (vezi pct. 5.2).

Tratamentul infecţiei cu virusul gripal B: În total, 15% din populaţia pozitivă la virusul gripal a fost infectată cu virus gripal B, proporţiile încadrându-se de la 1 la 33% în studii individuale. Valoarea mediană a duratei bolii la subiecţii infectaţi cu virusul gripal B nu a fost semnificativ diferită între grupurile de tratament în studiile individuale. Datele de la 504 subiecţi infectaţi cu virusul gripal B au fost adunate din toate studiile pentru a fi analizate. Oseltamivirul a redus timpul de ameliorare a tuturor simptomelor cu 0,7 zile (IÎ 95% 0,1-1,6 zile; p=0,022) şi durata febrei (≥ 37,8°C), a tusei şi a corizei cu o zi (IÎ 95% 0,4-1,7 zile; p< 0,001) comparativ cu placebo.

Tratamentul gripei la pacienții imunodeprimați: Un studiu randomizat, dublu-orb pentru evaluarea siguranței și caracterizarea efectelor oseltamivir asupra dezvoltării virsului gripal rezistent (analiză primară) la pacienții adulți imunodeprimați infectați cu gripă a inclus 151 pacienți adulți, 7 adolescenți și 9 copii, evaluabili sub aspectul eficacității oseltamivir (analiză secundară, nealimentată). Studiul a inclus pacienți cu transplant de organ solid [SOT], pacienți cu transplant de celule stem haematopoietice [HSCT], pacienți HIV pozitivi cu un număr de celule CD4+ <500 celule/mm3, pacienți sub terapie sistemică imunosupresivă și pacienți cu malignitate haematologică. Acești pacienți au fost randomizați pentru a fi tratați, în termen de 96 de ore de la debutul simptomelor, pentru o perioadă de 10 zile. Schemele de tratament au fost: doza standard (75 mg sau doza ajustată în funcție de greutate pentru copii) de două ori pe zi (73 de pacienți adulți, 4 pacienți adolescenți și 4 copii) sau cu doza dublă (150 mg sau doza ajustată în funcție de greutate pentru copii) de două ori pe zi (78 de pacienți adulți, 3 pacienți adolescenți și 5 copii) de oseltamivir.

Timpul mediu de rezolvare a simptomelor (TMRS) pentru pacienții adulți și adolescenți a fost similar între grupul cu doză standard (103,4 ore [IÎ 95%, 75,4-122,7]) și grupul cu doză dublă (107,2 ore [IÎ 95%, 63,9-140,0]). TMRS pentru copii a fost variabil și interpretarea este limitată de dimensiunea redusă a eșantionului. Proporția de pacienți adulți cu infecții secundare în grupul cu doză standard și în grupul cu doză dublă a fost comparabilă (8,2% față de 5,1%). În cazul adolescenților și copiilor, doar un pacient (un adolescent) din grupul cu doza standard a prezentat o infecție secundară (sinuzită bacteriană).

A fost efectuat un studiu farmacocinetic și farmacodinamic la copiii (cu vârsta ≤ 12 ani, n=30) imunodeprimați sever, care au primit tratament standard (75 mg sau doza ajustată în funcție de greutate, administrată de două ori pe zi) comparativ cu doză triplă (225 mg sau doza ajustată în funcție de greutate, administrată de două ori pe zi) de oseltamivir pentru o perioadă de dozare adaptată de 5 până la 20 zile, dependentă de durata de infestare cu virus (durata medie a tratamentului: 9 zile).

Niciun pacient din grupul cu doza standard și 2 pacienți din grupul cu doza triplă au raportat infecții bacteriene secundare (bronșite și sinuzite).

Eficacitatea oseltamivirului în prevenţia gripei contactate natural a fost demonstrată într-un studiu de prevenţie postexpunere în familie şi în două studii de prevenţie sezonieră. Parametrul de eficacitate primar pentru toate aceste studii a fost incidenţa gripei confirmate în laborator. Virulenţa epidemiilor de gripă nu este predictibilă şi variază între regiuni şi de la sezon la sezon, de aceea numărul necesar de tratamente (NNT) pentru prevenirea unui caz de gripă variază.

Prevenţia postexpunere: Într-un studiu asupra contacţilor (12,6% vaccinaţi împotriva gripei) cu un caz de gripă luat în evidenţă, tratamentul cu oseltamivir 75 mg o dată pe zi a început în decurs de 2 zile de la debutul simptomelor la cazurile de gripă luate în evidenţă şi a continuat timp de şapte zile. Gripa a fost confirmată la 163 din 377 de cazuri luate în evidenţă. Oseltamivir a redus semnificativ incidenţa gripei cu manifestări clinice care a apărut la contacţii cu un caz de gripă confirmată de la 24/200 (12%) la grupul placebo la 2/205 (1%) în grupul tratat cu oseltamivir (reducere de 92% [IÎ 95% 6-16; p ≤ 0,0001]). Numărul necesar de tratamente (NNT) la contacţii cu cazuri reale de gripă a fost de 10 (IÎ 95% 9-12) şi în toată populaţia (ITT) indiferent de statusul infecţiei la cazurile luate în evidenţă a fost de 16 (IÎ 95% 15-19).

Eficacitatea oseltamivir în prevenţia bolii gripale contactate natural a fost demonstrată într-un studiu de prevenţie postexpunere în familie, care a inclus adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta între 1 şi 12 ani, atât ca şi cazuri luate în evidenţă, cât şi posibili contacţi familiali. Parametrul primar al eficacităţii pentru acest studiu a fost incidenţa gripei manifeste clinic, confirmată de laborator.

Profilaxia cu oseltamivir a durat 10 zile. În populaţia totală s-a constatat o reducere a incidenţei gripei manifeste clinic confirmată de laborator de la 20% (27/136) în grupul la care nu s-a administrat tratament de prevenţie, la 7% (10/135) în grupul la care s-a administrat tratament de prevenţie (62,7% reducere, [IÎ 95% 26,0-81,2; p=0,0042]). Pentru cazurile familiale luate în evidenţă infectate cu virusul gripal, s-a constatat o reducere a incidenţei gripei de la 26% (23/89) în grupul care nu a primit prevenţie, la 11% (9/84) în grupul care a primit prevenţie (58,5% reducere, [IÎ 95% 15,6-79.6; p=0,0114]).

Incidenţa gripei manifeste clinic confirmată de laborator, conform unui subgrup de analiză la copii cu vârsta de la 1 la 12 ani, a fost semnificativ redusă de la 19% (21/111) în grupul care nu a primit tratament de prevenţie, la 7% (7/104) în grupul care a primit tratament de prevenţie (64,4% reducere, [IÎ 95% 15,8-85,0; p=0,0188]). La copiii care iniţial nu au fost purtători de virus, incidenţa gripei manifeste clinic confirmată de laborator a fost redusă de la 21% (15/70) în grupul care nu a primit tratament de prevenţie la 4% (2/47) în grupul care a primit tratament de prevenţie (80,1% reducere, [IÎ 95% 22,0-94,9; p=0,0206]). NNT pentru populaţia pediatrică totală a fost de 9 (IÎ 95% 7-24) şi 8 (IÎ 95% 6, limita superioară nu se poate estima) în populaţia totală (ITT) şi respectiv în grupul contacţilor copii pentru cazurile infectate luate în evidenţă (ITTII).

Prevenţia în timpul unei pandemii de gripă nu a fost studiată în studii clinice controlate la copii cu vârsta între 0-12 luni. Vezi pct. 5.2 pentru detalii privind simularea expunerii.

Prevenţia în timpul unei epidemii de gripă în comunitate: Într-o analiză centralizată a altor două studii conduse la pacienţi adulţi sănătoşi din alte puncte de vedere, nevaccinaţi, oseltamivir 75 mg o dată pe zi administrat timp de 6 săptămâni a redus semnificativ incidenţa gripei cu manifestări clinice de la 25/519 (4,8%) în grupul tratat cu placebo la 6/520 (1,2%) la grupul tratat cu oseltamivir (reducere de 76% [IÎ 95% 1,6 - 5,7; p=0,0006]) în timpul unei epidemii de gripă în comunitate. NNT în acest studiu a fost 28 (IÎ 95% 24-50).

Într-un studiu asupra unor pacienţi vârstnici aflaţi în centre de îngrijire, unde 80% dintre aceştia au fost vaccinaţi în sezonul studiului, oseltamivir 75 mg o dată pe zi administrat timp de 6 săptămâni a redus semnificativ incidenţa gripei cu manifestări clinice de la 12/272 (4,4%) la grupul placebo la 1/276 (0,4%) la grupul tratat cu oseltamivir (reducere de 92%, [IÎ 95% 1,5 - 6,6; p=0,0015]). NNT în acest studiu a fost 25 (IÎ 95% 23-62).

Profilaxia gripei la pacienţii imunodeprimaţi: Un studiu dublu-orb, placebo controlat, randomizat a fost desfăşurat pentru profilaxia sezonieră a gripei la 475 pacienţi imunodeprimaţi (388 pacienţi cu transplant de organ solid [195 cu placebo; 193 cu oseltamivir], 87 pacienţi cu transplant de celule stem hemopoetice [43 cu placebo; 44 cu oseltamivir], niciun pacient cu alte afecţiuni imunosupresoare), inclusiv 18 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani. Criteriul final principal de evaluare în acest studiu a fost incidenţa gripei manifestă clinic şi confirmată de laborator, aşa cum a fost determinată de cultura virală şi/sau o creştere de patru ori a anticorpilor HAI. Incidenţa gripei manifestă clinic şi confirmată de laborator a fost de 2,9% (7/238) în grupul placebo şi de 2,1% (5/237) în grupul oseltamivir (IÎ 95 % -2,3 - 4,1%; p = 0,772).

Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea reducerii riscului de complicaţii.

Studii clinice: Riscul de apariţie a virusurilor gripale cu susceptibilitate scăzută sau rezistenţă certă la oseltamivir a fost examinat în timpul studiilor clinice sponsorizate Roche. Dezvoltarea virusului rezistent la oseltamivir în timpul tratamentului a fost mai frecventă la copii decât la adulți, variind de la mai puțin de 1% la adulți până la 18% la sugari cu vârsta mai mică de 1 an. În general, copiii care au fost găsiți purtători de virus rezistent la oseltamivir transmit virusul pentru o perioadă prelungită, comparativ cu subiecții cu virusuri sensibile. Cu toate acestea, rezistența la oseltamivir asociată tratamentului secundar nu afectează răspunsul la tratament și nu provoacă o prelungire a simptomelor gripei.

La pacienții adulți și adolescenți imunodeprimați tratați cu doză standard sau cu doză dublă de oseltamivir pentru o perioadă de 10 zile [14,5% (10/69) a fost observată o incidență generală mai mare a rezistenței la oseltamivir în grupul cu doză standard și de 2,7% (2/74) în grupul cu doză dublă], comparativ cu datele din studiile cu pacienți adulți și adolescenți sănătoși din celelalte puncte de vedere tratați cu oseltamivir. Majoritatea pacienților adulți care au dezvoltat rezistență au fost primitorii de transplant (8/10 pacienți în grupul cu doză standard și 2/2 pacienți în grupul cu doză dublă). Majoritatea pacienților cu virus rezistent la oseltamivir au fost infectați cu gripă tip A și au avut o perioadă prelungită de infestare cu virus.

Incidența rezistenței la oseltamivir observată la copiii (≤ 12 ani) imunodeprimați tratați cu Tamiflu pe durata a două studii clinice și evaluați pentru rezistență a fost de 20,7% (6/29). Din cei șase copii imunodeprimați care au fost identificați cu rezistență la oseltamivir asociată tratamentului secundar, 3 pacienți au primit doza standard și 3 pacienți doza ridicată (doză dublă sau triplă). Majoritatea aveau leucemie limfoidă acută și vârsta ≤ 5 ani.

Pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţă (%)

Determinarea Determinarea geno- şi

Grupe de pacienţi fenotipului* fenotipului*

Adulţi şi adolescenţi 0,88% (21/2382) 1,13% (27/2396)

Copii (1-12 ani) 4,11% (71/1726) 4,52% (78/1727)

Sugari (<1 an) 18,31% (13/71) 18,31 (13/71)

* Determinarea completă a genotipului nu s-a făcut în toate studiile.

Studiile clinice efectuate până în prezent în perioada postexpunere (7 zile), postexpunere în cadrul grupurilor comunitare (10 zile) şi în timpul sezonului de gripă (42 zile), nu au furnizat dovezi privind apariţia rezistenţei la medicament asociată cu utilizarea Tamiflu pentru prevenţia gripei la pacienţii imunocompetenţi. Nu s-a observat niciun caz de rezistenţă în timpul unui studiu de profilaxie cu durata de 12 săptămâni efectuat la pacienţi imunodeprimaţi.

Date clinice şi de monitorizare: Au fost detectate mutaţii spontane asociate cu scăderea susceptibilităţii in vitro la oseltamivir în cazul virusurilor gripale A şi B izolate de la pacienţi neexpuşi la oseltamivir. În timpul tratamentului cu oseltamivir au fost izolate tulpini rezistente de la ambele categorii de pacienţi (imunocompetenţi şi imunodeprimaţi). Pacienţii imunodeprimaţi şi copiii mici prezintă risc crescut de apariţie a rezistenţei la oseltamivir în timpul tratamentului.

La virusurile rezistente la oseltamivir izolate de la pacienţi trataţi cu oseltamivir şi la tulpinile de laborator rezistente la oseltamivir ale virusurilor gripale s-au constatat mutaţii la nivelul neuraminidazelor N1 şi N2. Mutaţiile asociate cu rezistenţa tind a fi specifice subtipului viral.

Începând cu anul 2007, rezistenţa asociată cu mutaţia H275Y a tulpinilor sezoniere H1N1, apărută în mod natural, a fost detectată sporadic. Sensibilitatea la oseltamivir şi prevalenţa acestor tipuri de virusuri par să varieze sezonier şi geografic. În anul 2008, mutaţia H275Y a fost găsită la > 99% din tulpinile gripale H1N1 circulante izolate în Europa. Gripa H1N1 din anul 2009 (“gripa porcină”) a fost aproape uniform sensibilă la oseltamivir, cu raportări numai sporadice ale rezistenţei în timpul administrării atât terapeutice cât şi profilactice.

Oseltamivirul este rapid absorbit din tractul gastrointestinal după administrarea pe cale orală de fosfat de oseltamivir (promedicament) şi este transformat în proporţie mare în special de către esterazele hepatice în metabolitul activ (oseltamivir carboxilat). Cel puţin 75% dintr-o doză orală intră în circulaţia sistemică sub formă de metabolit activ. Expunerea la promedicament este mai mică de 5% faţă de metabolitul activ. Concentraţiile plasmatice atât ale promedicamentului cât şi ale metabolitului activ sunt proporţionale cu doza şi nu sunt afectate de ingestia concomitentă de alimente.

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru a oseltamivirului carboxilat este de aproximativ 23 l la om, un volum echivalent cu lichidul extracelular. Pentru că activitatea neuraminidazei este extracelulară, oseltamivirul carboxilat se distribuie la toate situsurile de răspândire a virusului gripal.

Legarea oseltamivirului carboxilat de proteinele plasmatice umane este neglijabilă (aproximativ 3%).

Oseltamivirul este metabolizat în proporţie mare în oseltamivir carboxilat de către esterazele localizate predominant în ficat. Studiile in vitro au demonstrat că nici oseltamivir şi nici metabolitul activ nu sunt substraturi pentru sau inhibitori ai principalelor izoenzime ale citocromului P450. Nu s-au identificat in vivo conjugaţi de faza 2 ale niciunuia dintre compuşi.

Oseltamivirul absorbit este eliminat în principal (> 90%) prin transformare în oseltamivir carboxilat.

Nu este metabolizat mai departe şi se elimină prin urină. Concentraţiile plasmatice maxime ale oseltamivirului carboxilat scad, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 6 până la 10 ore la majoritatea subiecţilor. Metabolitul activ este eliminat în totalitate prin excreţie renală. Clearance-ul renal (18,8 l/h) depăşeşte rata de filtrare glomerulară (7,5 l/h) indicând faptul că secreţia tubulară apare în plus faţă de filtrarea glomerulară. Mai puţin de 20% din doza orală marcată radioactiv este eliminată prin fecale.

Sugarii cu vârsta mai mică de 1 an: Farmacocinetica, farmacodinamica şi siguranţa Tamiflu au fost studiate în două studii clinice deschise, necontrolate, care au inclus copii cu vârsta sub un an infectați cu virusul gripal (n=135). Rata de clearence a metabolitului activ, corectată în funcţie de greutatea corporală, scade în cazul pacienţilor cu vârsta sub un an. De asemenea, expunerile la metabolit variază mai mult în cazul sugarilor cu vârsta mai mică. Datele disponibile indică faptul că administrarea unei doze de 3 mg/kg la sugarii cu vârsta între 0 şi 12 luni asigură expuneri la precursorul medicamentului şi metabolit, preconizate a fi eficace, cu un profil de siguranţă comparabil cu cel observat la copiii cu vârsta mai mare şi la adulţii care utilizează doza aprobată (vezi pct. 4.1 şi 4.2). Evenimentele adverse raportate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă stabilit pentru copiii cu vârsta mai mare.

Nu există date disponibile pentru sugarii cu vârsta sub 1 an pentru prevenţia postexpunere a gripei.

Prevenţia în timpul unui episod epidemic în comunitate nu a fost studiată la copiii cu vârsta sub 12 ani.

Simularea administrării unei doze de 3 mg/kg o dată pe zi la copii cu vârsta < 1 an arată o expunere în acelaşi interval sau mai mare decât ca cea a administrării unei doze de 75 mg o dată pe zi, la adulţi.

Expunerea nu o depăşeşte pe cea observată în cazul tratamentului sugarilor < 1 an (3 mg/kg de două ori pe zi) şi se anticipează că va avea ca rezultat un profil de siguranţă comparabil (vezi pct. 4.8). Nu s-au efectuat studii privind profilaxia la copiii cu vârsta <1 an.

Sugari şi copii cu vârsta de 1 an sau mai mari: Farmacocinetica oseltamivirului a fost evaluată în studii de farmacocinetică după administrarea de doză unică la sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani. Farmacocinetica după administrarea de doze multiple a fost studiată la un număr mic de copii înrolaţi într-un studiu clinic de eficacitate. Copiii mai mici au eliminat atât promedicamentul cât şi metabolitul său activ mai repede decat adulţii, acesta realizând o expunere redusă la o anumită doză de mg/kg. Doze de 2 mg/kg au determinat expuneri la oseltamivir carboxilat comparabile cu cele obţinute la adulţii care au primit o doză unică de 75 mg (aproximativ 1 mg/kg).

Farmacocinetica oseltamivirului la copiii şi adolescenţii cu vârsta de 12 ani sau mai mari este similară cu cea constatată la adulţi.

Expunerea la metabolitul activ la starea de echilibru a fost cu 25 până la 35% mai mare la pacienţii vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 78 ani) comparativ cu adulţii cu vârsta mai mică de 65 ani, cărora li s-au administrat doze comparabile de oseltamivir. Timpii de înjumătăţire observaţi la pacienţii vârstnici au fost similari cu cei observaţi la adulţii tineri. Pe baza expunerii la medicament şi a tolerabilităţii, nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienţii vârstnici decât dacă există dovezi de insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min) (vezi pct. 4.2).

Administrarea de 100 mg fosfat de oseltamivir de două ori pe zi, timp de 5 zile la pacienţi cu grade diferite de insuficienţă renală a arătat că expunerea la oseltamivir carboxilat este invers proporţională cu afectarea funcţiei renale. Pentru dozaj vezi pct. 4.2.

Studiile in vitro au concluzionat că la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu se anticipează ca expunerea la oseltamivir să fie crescută semnificativ şi nici expunerea la metabolitul activ să fie semnificativ scăzută (vezi pct. 4.2).

O analiză centralizată a proprietăţilor farmacocinetice în funcţie de grupele de pacienţi indică faptul că schema terapeutică pentru Tamiflu descrisă la pct. 4.2 Doze şi mod de administrare, determină o expunere mai mică (în medie de 30% în toate trimestrele) la metabolitul activ la femeile gravide, comparativ cu cele care nu sunt gravide. Totuşi, expunerea previzionată mai scăzută continuă să fie mai mare decât concentraţiile plasmatice minime inhibitorii (valori ale IÎ 95) şi asigură beneficiu terapeutic pentru o serie de tulpini ale virusului gripal. În plus, studiile observaţionale evidenţiază beneficiul schemei terapeutice actuale la această grupă de pacienţi. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la femeile gravide în tratamentul sau profilaxia gripei (vezi pct. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea).

Pacienți imunodeprimați

Analizele farmacocinetice ale populației au indicat că, tratamentul pacienților adulți, copii și adolescenți (cu vârsta <18 ani), imunodeprimați cu oseltamivir (așa cum este descris la pct. 4.2. Doze şi mod de administrare) a determinat o expunere estimată crescută (de la aproximativ 5% până la 50%) la metabolitul activ atunci când sunt comparați cu pacienții adulți neimunodeprimați cu clearance-ul creatininei comparabil. Datorită marjei de siguranță generoase a metabolitului activ, nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienți datorită statusului lor imunodeprimat. Cu toate acestea, pentru pacienţii adulţi imunodeprimaţi cu insuficienţă renală, dozele trebuie ajustate așa cum se arată la pct. 4.2. Doze şi mod de administrare.

Analizele farmacocinetice și farmacodinamice din două studii realizate la pacienții imunodeprimați au indicat că, nu există un beneficiu suplimentar semnificativ la expuneri mai mari decât cele obținute după administrarea dozei standard.

Datele preclinice, pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate după administrarea de doze repetate şi genotoxicitate, nu au relevat un risc special pentru om. Rezultatele studiilor convenţionale de carcinogenitate efectuate la rozătoare au evidenţiat o tendinţă dependentă de doză, de creştere a incidenţei unor tumori care sunt tipice pentru speciile de rozătoare folosite. Luând în considerare toleranţa expunerii în relaţie cu expunerea aşteptată în timpul utilizării la om, aceste observaţii nu modifică relaţia risc-beneficiu la Tamiflu în indicaţiile terapeutice aprobate.

Studiile de teratogenitate au fost efectuate la şobolan şi iepure cu doze de până la 1500 mg/kg şi zi, respectiv 500 mg/kg şi zi. Nu s-a observat niciun efect asupra dezvoltării fetale. Un studiu asupra fertilităţii la şobolan cu doze de până la 1500 mg/kg şi zi nu a demonstrat reacţii adverse asupra ambelor sexe. În studiile pre- şi postnatale la şobolan, s-a observat prelungirea parturiţiei la doze de 1500 mg/kg şi zi: marja de siguranţă între expunerea la om şi cea mai mare doză fără apariţia reacţiilor adverse (500 mg/kg şi zi) la şobolan este de 480 de ori mai mare pentru oseltamivir, respectiv de 44 ori mai mare pentru metabolitul activ. Expunerea fetală la şobolan şi iepure a fost de aproximativ 15 până la 20% faţă de cea a mamei.

La femelele de şobolani care alăptează, oseltamivirul şi metabolitul activ sunt eliminaţi în lapte. Date limitate indică faptul că oseltamivir şi metabolitul său activ sunt eliminaţi în laptele uman.

Extrapolarea datelor obţinute la animale oferă date estimative de 0,01 mg/zi şi 0,3 mg/zi pentru compuşii respectivi.

Un risc potenţial de sensibilizare cutanată la oseltamivir a fost observat într-un test de hipersensibilizare la cobai. Aproximativ 50% dintre animalele tratate cu substanţa activă neformulată au manifestat eritem după un test de provocare la animalele expuse anterior. A fost detectată iritaţia reversibilă a ochilor la iepure.

În timp ce o singură doză orală foarte mare de sare de fosfat de oseltamivir, de până la cea mai mare doză testată (1310 mg/kg), nu a avut reacţii adverse la şobolanii adulţi, aceste doze au determinat toxicitate la puii de 7 zile, inclusiv letalitate. Aceste reacţii s-au observat la doze de 657 mg/kg şi mai mari. La 500 mg/kg, nu au fost observate reacţii adverse, inclusiv după tratament cronic (500 mg/kg şi zi administrate între 7 şi 21 zile post partum).

Sorbitol (E 420),

Citrat de sodiu dihidrogenat (E 331[a])

Gumă xantan (E 415)

Benzoat de sodiu (E 211)

Zaharină sodică (E 954)

Dioxid de titan (E 171)

Aroma tutti-frutti (include maltodextrină [porumb], propilen glicol, gumă arabică E 414 şi substanţe aromatizante natural identice [în principal de banană, ananas şi aromă de piersică]).

Nu este cazul.

4 ani

După reconstituire, a se păstra la temperaturi sub 25°C timp de 10 zile.

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă brună a 100 ml (cu capac cu filet, din polipropilenă, securizat pentru copii, partea exterioară: polietilenă, partea interioară: polipropilenă, filet: polietilenă) cu 13 g pulbere pentru suspensie orală, prevăzut cu adaptor din plastic (polietilenă de densitate joasă), seringă dozatoare pentru administrare orală de 3 ml din plastic (cu gradaţii de 0,1 ml) şi seringă dozatoare pentru administrare orală de 10 ml din plastic (cu gradaţii de 0,5 ml) (corp şi piston: polipropilenă, inel de sigilare din silicon) şi măsură dozatoare din plastic (polipropilenă).

Cutie cu un flacon.

Se recomandă ca Tamiflu suspensie orală să fie reconstituită de către farmacist, înainte de a fi eliberată către pacient.

După reconstituire cu 55 ml apă, volumul utilizabil al suspensiei orale permite extragerea unui total de 10 doze de 30 mg oseltamivir.

Prepararea suspensiei orale 1. Se loveşte uşor de câteva ori flaconul închis, pentru a detaşa pulberea. 2. Se măsoara 55 ml apă prin umplerea cupei pentru măsurare până la nivelul indicat (cupa pentru măsurare inclusă în ambalaj). 3. Se adaugă 55 ml apă în flacon, se închide flaconul din nou şi se agită bine flaconul închis timp de 15 secunde. 4. Se scoate capacul şi se apasă adaptorul flaconului în gâtul flaconului. 5. Se închide bine flaconul cu capacul (peste adaptorul flaconului). Aceasta garantează că adaptorul a fost montat în poziţia corectă.

Dupa reconstituire, Tamiflu pulbere pentru suspensie orală este o suspensie opacă, albă până la galben deschis.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

EU/1/02/222/005

Data primei autorizări: 28 noiembrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 mai 2012

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu