TAMIFLU 6mg / ml pulver zur herstellung einer suspension zum einnehmen merkblatt medikamente

Tamiflu 6 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Jeder ml der rekonstituierten Suspension enthält Oseltamivirphosphat entsprechend 6 mg Oseltamivir.

Eine Flasche der zubereiteten Suspension (65 ml) enthält 390 mg Oseltamivir.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung5 ml Oseltamivir Suspension liefert 0,9 g Sorbitol und 2,5 mg Natriumbenzoat7,5 ml Oseltamivir Suspension liefert 1,3 g Sorbitol und 3,75 mg Natriumbenzoat10 ml Oseltamivir Suspension liefert 1,7 g Sorbitol und 5,0 mg Natriumbenzoat12,5 ml Oseltamivir Suspension liefert 2,1 g Sorbitol und 6,25 mg Natriumbenzoat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Das Pulver ist ein Granulat oder grobkörniges Granulat mit einer weißen bis hellgelben Farbe.

Tamiflu ist für die Behandlung von Erwachsenen und Kindern, einschließlich reifer Neugeborener, mitinfluenzatypischen Symptomen indiziert, wenn das Influenzavirus in der Bevölkerung auftritt. Die

Wirksamkeit konnte nachgewiesen werden, wenn die Behandlung innerhalb von zwei Tagen nacherstmaligem Auftreten der Symptome begonnen wurde.

- Postexpositions-Prophylaxe bei Personen im Alter von 1 Jahr oder älter nach Kontakt mit einemklinisch diagnostizierten Influenzafall, wenn das Influenzavirus in der Bevölkerung zirkuliert.

- Die angemessene Anwendung von Tamiflu zur Prophylaxe einer Influenza sollte von Fall zu

Fall auf Basis der Umstände und der Populationen, welche einen Schutz benötigen, beurteiltwerden. In Ausnahmesituationen (z.B. in Fällen einer Diskrepanz zwischen den zirkulierendenund den im Impfstoff enthaltenen Virusstämmen, und einer pandemischen Situation) kann einesaisonale Prophylaxe bei Personen im Alter von einem Jahr oder älter erwogen werden.

- Tamiflu ist während eines pandemischen Influenzaausbruchs bei Säuglingen unter 1 Jahr zur

Postexpositions-Prophylaxe indiziert (siehe Abschnitt 5.2).

Über die Anwendung von antiviralen Arzneimitteln für die Behandlung und Prophylaxe von Influenzasollte auf der Basis offizieller Empfehlungen entschieden werden. Die Entscheidung hinsichtlich des

Einsatzes von Oseltamivir zur Behandlung und Prophylaxe sollte die Erkenntnisse über die

Eigenschaften der zirkulierenden Influenzaviren, die in der jeweiligen Saison verfügbaren

Informationen über die Empfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln gegen Influenza und das Ausmaßder Krankheit in verschiedenen geografischen Gebieten und Patientengruppen berücksichtigen (siehe

Abschnitt 5.1).

Tamiflu Suspension und Tamiflu Hartkapseln sind bioäquivalente Darreichungsformen. Dosierungenvon 75 mg können entweder

- als eine 75-mg-Kapsel oder

- als eine 30-mg-Kapsel plus eine 45-mg-Kapsel oder

- durch Gabe einer 30-mg-Dosis plus einer 45-mg-Dosis der Suspensionverabreicht werden.

Erwachsene, Jugendliche oder Kinder (> 40 kg), die in der Lage sind Kapseln zu schlucken, könnenentsprechende Dosen von Tamiflu Kapseln erhalten.

Die Therapie sollte so früh wie möglich innerhalb der ersten zwei Tage nach Auftreten der Symptomeeiner Influenza begonnen werden.

Für Jugendliche (im Alter von 13 bis 17 Jahren) und Erwachsene: Die empfohlene orale Dosis beträgt75 mg Oseltamivir zweimal täglich über einen Zeitraum von 5 Tagen (oder 10 Tagen beiimmungeschwächten Patienten).

Für Kleinkinder und Kinder im Alter von 1 Jahr oder älter: Die empfohlene Dosis von Tamiflu6 mg/ml Suspension zum Einnehmen wird in der unten stehenden Tabelle aufgezeigt. Tamiflu 30-mg-und 45-mg-Kapseln sind als Alternative zu der empfohlenen Dosis der Tamiflu 6 mg/ml Suspensionerhältlich.

Die nachfolgenden, gewichtsbezogenen Dosierungsanweisungen werden für Kleinkinder und Kinderim Alter von 1 Jahr oder älter empfohlen:

Körpergewicht Empfohlene Dosis für Empfohlene Dosis für Menge der zu5 Tage 10 Tage* entnehmenden Suspension

Immungeschwächte zum Einnehmen

Patienten10 kg bis 15 kg 30 mg zweimal täglich 30 mg zweimal täglich 5 ml zweimal täglich> 15 kg bis 23 kg 45 mg zweimal täglich 45 mg zweimal täglich 7,5 ml zweimal täglich> 23 kg bis 40 kg 60 mg zweimal täglich 60 mg zweimal täglich 10 ml zweimal täglich> 40 kg 75 mg zweimal täglich 75 mg zweimal täglich 12,5 ml zweimal täglich

*Die empfohlene Behandlungsdauer bei immungeschwächten Patienten (≥ 1 Jahr) beträgt 10 Tage. Für mehr

Informationen, siehe Besondere Patientengruppen, Immungeschwächte Patienten.

Kinder, die > 40 kg wiegen und die Kapseln schlucken können, können als Alternative zurempfohlenen Dosis der Tamiflu Suspension mit der Dosierung für Erwachsene, das heißt mit einer75-mg-Kapsel zweimal täglich über einen Zeitraum von 5 Tagen, behandelt werden.

Säuglinge unter 1 Jahr: Die empfohlene Dosis zur Behandlung von Säuglingen im Alter von0 bis 12 Monaten beträgt 3 mg/kg zweimal täglich. Dies basiert auf pharmakokinetischen und

Sicherheits-Daten, die zeigten, dass diese Dosierung bei Säuglingen im Alter zwischen 0 und12 Monaten zu Plasmakonzentrationen des Prodrug und des aktiven Metaboliten führt, von denen eineklinische Wirksamkeit erwartet wird und deren Sicherheitsprofil vergleichbar ist mit dem bei älteren

Kindern und Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2).

Für die Anwendung bei Kindern im Alter von 0 bis 12 Monaten, die 1 ml bis 3 ml Tamiflu 6 mg/ml

Suspension zum Einnehmen benötigen, sollte eine orale 3-ml-Dosierungshilfe (mit 0,1-ml-

Markierungen) verwendet werden. Für höhere Dosen sollte die 10-ml-Dosierungshilfe verwendetwerden.

Die folgenden Dosierungen werden für die Behandlung von Säuglingen im Alter von unter 1 Jahrempfohlen:

Dosierungstabelle für Oseltamivir bei Kindern im Alter von unter 1 Jahr: 3 mg/kg zweimaltäglich

Körpergewicht* Empfohlene Dosis Empfohlene Dosis Menge der zu Zu verwendendefür 5 Tage für 10 Tage** entnehmenden Dispensergröße

Immungeschwächte Suspension zum

Patienten Einnehmen3 kg 9 mg zweimal täglich 9 mg zweimal täglich 1,5 ml zweimal 3 mltäglich3,5 kg 10,5 mg zweimal 10,5 mg zweimal 1,8 ml zweimal 3 mltäglich täglich täglich4 kg 12 mg zweimal 12 mg zweimal 2,0 ml zweimal 3 mltäglich täglich täglich4,5 kg 13,5 mg zweimal 13,5 mg zweimal 2,3 ml zweimal 3 mltäglich täglich täglich5 kg 15 mg zweimal 15 mg zweimal 2,5 ml zweimal 3 mltäglich täglich täglich5,5 kg 16,5 mg zweimal 16,5 mg zweimal 2,8 ml zweimal 3 mltäglich täglich täglich6 kg 18 mg zweimal 18 mg zweimal 3,0 ml zweimal 3 mltäglich täglich täglich> 6 - 7 kg 21 mg zweimal 21 mg zweimal 3,5 ml zweimal 10 mltäglich täglich täglich> 7 - 8 kg 24 mg zweimal 24 mg zweimal 4,0 ml zweimal 10 mltäglich täglich täglich> 8 - 9 kg 27 mg zweimal 27 mg zweimal 4,5 ml zweimal 10 mltäglich täglich täglich> 9 - 10 kg 30 mg zweimal 30 mg zweimal 5,0 ml zweimal 10 mltäglich täglich täglich

* Diese Tabelle enthält nicht alle für diese Population möglichen Körpergewichte.

** Die empfohlene Behandlungsdauer bei immungeschwächten Säuglingen (0 - 12 Monate) beträgt 10 Tage.

Für mehr Informationen, siehe Besondere Patientengruppen, Immungeschwächte Patienten.

Diese Dosierungsempfehlung ist nicht für Frühgeborene geeignet, das heißt für Kinder mit einempostkonzeptionellen Alter von weniger als 36 Wochen. Für diese Patienten, bei denen aufgrund ihrerunreifen physiologischen Funktionen möglicherweise eine andere Dosierung notwendig ist, gibt es nurunzureichende Daten.

Für Jugendliche (im Alter von 13 bis 17 Jahren) und Erwachsene: Die empfohlene Dosis zur

Prophylaxe der Influenza nach engem Kontakt mit einer infizierten Person beträgt 75 mg Oseltamivireinmal täglich über einen Zeitraum von 10 Tagen. Die Behandlung sollte so früh wie möglichinnerhalb von zwei Tagen nach Kontakt mit einer infizierten Person beginnen.

Für Kleinkinder und Kinder im Alter von 1 Jahr oder älter: Tamiflu 30-mg- und 45-mg-Kapseln sindals Alternative zu der empfohlenen Dosis der Tamiflu 6 mg/ml Suspension erhältlich.

Die empfohlene Dosis Tamiflu zur Postexpositions-Prophylaxe ist:

Körpergewicht Empfohlene Dosis für Immungeschwächte Menge der zu entnehmenden10 Tage Patienten Suspension zum Einnehmen

Empfohlene Dosisfür 10 Tage10 kg bis 15 kg 30 mg einmal täglich 30 mg einmal täglich 5 ml einmal täglich> 15 kg bis 23 kg 45 mg einmal täglich 45 mg einmal täglich 7,5 ml einmal täglich> 23 kg bis 40 kg 60 mg einmal täglich 60 mg einmal täglich 10 ml einmal täglich> 40 kg 75 mg einmal täglich 75 mg einmal täglich 12,5 ml einmal täglich

Kinder, die > 40 kg wiegen und die Kapseln schlucken können, können als Alternative zurempfohlenen Dosis der Tamiflu Suspension zur Prophylaxe auch eine 75-mg-Kapsel einmal täglichüber einen Zeitraum von 10 Tagen erhalten.

Säuglinge unter 1 Jahr: Im Fall einer Pandemie liegt die empfohlene Dosis für die Prophylaxe bei

Säuglingen unter 12 Monaten bei der Hälfte der täglichen Dosis zur Behandlung. Dies basiert aufklinischen Daten von Kindern > 1 Jahr und Erwachsenen, welche zeigten, dass eine Dosis, die der

Hälfte der täglichen Behandlungsdosis entspricht, klinisch wirksam zur Prävention der Influenza ist(siehe Abschnitt 5.2 für Angaben zur Expositionssimulation).

Im Fall einer Pandemie sollte zur Anwendung bei Kindern unter 12 Monaten, die 1 ml bis 3 ml

Tamiflu 6 mg/ml Suspension zum Einnehmen benötigen, eine orale 3-ml-Dosierungshilfe (mit 0,1-ml-

Markierungen) verwendet werden. Für höhere Dosen sollte die 10-ml-Dosierungshilfe verwendetwerden.

Die nachfolgende Dosierungsanweisung wird für Säuglinge unter 1 Jahr empfohlen:

Dosierungstabelle für Oseltamivir bei Kindern im Alter von unter 1 Jahr: 3 mg/kg einmaltäglich

Körpergewicht Empfohlene Dosis für Immungeschwächte Menge der zu Zu verwendende10 Tage Patienten entnehmenden Dispensergröße

Empfohlene Dosis für Suspension zum10 Tage Einnehmen3 kg 9 mg einmal täglich 9 mg einmal täglich 1,5 ml einmal täglich 3 ml3,5 kg 10,5 mg einmal täglich 10,5 mg einmal täglich 1,8 ml einmal täglich 3 ml4 kg 12 mg einmal täglich 12 mg einmal täglich 2,0 ml einmal täglich 3 ml4,5 kg 13,5 mg einmal täglich 13,5 mg einmal täglich 2,3 ml einmal täglich 3 ml5 kg 15 mg einmal täglich 15 mg einmal täglich 2,5 ml einmal täglich 3 ml5,5 kg 16,5 mg einmal täglich 16,5 mg einmal täglich 2,8 ml einmal täglich 3 ml6 kg 18 mg einmal täglich 18 mg einmal täglich 3,0 ml einmal täglich 3 ml> 6 - 7 kg 21 mg einmal täglich 21 mg einmal täglich 3,5 ml einmal täglich 10 ml> 7 - 8 kg 24 mg einmal täglich 24 mg einmal täglich 4,0 ml einmal täglich 10 ml> 8 - 9 kg 27 mg einmal täglich 27 mg einmal täglich 4,5 ml einmal täglich 10 ml> 9 - 10 kg 30 mg einmal täglich 30 mg einmal täglich 5,0 ml einmal täglich 10 ml

* Diese Tabelle enthält nicht alle für diese Population möglichen Körpergewichte.

Diese Dosierungsempfehlung ist nicht für Frühgeborene geeignet, das heißt für Kinder mit einempostkonzeptionellen Alter von weniger als 36 Wochen. Für diese Patienten, bei denen aufgrund ihrerunreifen physiologischen Funktionen möglicherweise eine andere Dosierung notwendig ist, gibt es nurunzureichende Daten.

Prophylaxe während einer Influenzaepidemie wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht untersucht. Dieempfohlene Dosis zur Prophylaxe der Influenza während eines Ausbruchs in der Bevölkerung beträgtbei Erwachsenen und Jugendlichen 75 mg Oseltamivir einmal täglich über einen Zeitraum bis zu6 Wochen (oder bis zu 12 Wochen bei immungeschwächten Patienten).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist weder zur Therapie noch zur Prophylaxe eine

Dosisanpassung erforderlich. Es wurden keine Studien mit pädiatrischen Patienten mit

Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Therapie der Influenza: Eine Dosisanpassung wird bei Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von13 bis 17 Jahren) mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz empfohlen. Die empfohlene

Dosierung wird in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

Kreatinin-Clearance Empfohlene Dosis für die Therapie> 60 (ml/min) 75 mg zweimal täglich> 30 bis 60 (ml/min) 30 mg (Suspension oder Kapseln) zweimal täglich> 10 bis 30 (ml/min) 30 mg (Suspension oder Kapseln) einmal täglich≤ 10 (ml/min) Nicht empfohlen (keine Daten verfügbar)

Hämodialysepatienten 30 mg nach jeder Hämodialysebehandlung

Peritonealdialysepatienten* 30 mg (Suspension oder Kapseln) Einzeldosis

* Die Daten stammen aus Studien bei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD). Eswird erwartet, dass die Oseltamivircarboxylat-Clearance bei Anwendung der automatisierten Peritonealdialyse(APD) höher ist. Die Art der Behandlung kann von einer APD auf eine CAPD geändert werden, wenn dies voneinem Nephrologen als notwendig erachtet wird.

Prophylaxe der Influenza: Eine Dosisanpassung wird bei Erwachsenen und Jugendlichen (im Altervon 13 bis 17 Jahren) mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz empfohlen, wie in dernachfolgenden Tabelle beschrieben.

Kreatinin-Clearance Empfohlene Dosis für die Prophylaxe> 60 (ml/min) 75 mg einmal täglich> 30 bis 60 (ml/min) 30 mg (Suspension oder Kapseln) einmal täglich> 10 bis 30 (ml/min) 30 mg (Suspension oder Kapseln) jeden zweiten Tag≤ 10 (ml/min) Nicht empfohlen (keine Daten verfügbar)

Hämodialysepatienten 30 mg nach jeder zweiten Hämodialysebehandlung

Peritonealdialysepatienten* 30 mg (Suspension oder Kapseln) einmal wöchentlich

* Die Daten stammen aus Studien bei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD). Eswird erwartet, dass die Oseltamivircarboxylat-Clearance bei Anwendung der automatisierten Peritonealdialyse(APD) höher ist. Die Art der Behandlung kann von einer APD auf eine CAPD geändert werden, wenn dies voneinem Nephrologen als notwendig erachtet wird.

Für Kleinkinder und Kinder (im Alter von 12 Jahren und jünger) mit Niereninsuffizienz kann aufgrundvon unzureichenden klinischen Daten keine Dosierungsempfehlung abgegeben werden.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, außer es liegen Hinweise auf einemittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz vor.

Therapie: Zur Behandlung einer Influenza beträgt die empfohlene Behandlungsdauer beiimmungeschwächten Patienten 10 Tage (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.1). Es ist keine

Dosisanpassung notwendig. Die Therapie sollte so früh wie möglich innerhalb der ersten zwei Tagenach Auftreten der Sympptome einer Influenza begonnen werden.

Saisonale Prophylaxe: Eine verlängerte Dauer von bis zu 12 Wochen zur saisonalen Prophylaxe beiimmungeschwächten Patienten wurde untersucht (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.1).

Zum Dosieren wird eine orale 3-ml- und 10-ml-Dosierungshilfe in der Packung mitgeliefert.

Es wird empfohlen, Tamiflu Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen vor der Abgabean den Patienten von einem Apotheker rekonstituieren zu lassen (siehe Abschnitt 6.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Oseltamivir ist nur gegen Erkrankungen, die durch Influenzaviren verursacht werden, wirksam. Esgibt keinen Hinweis darauf, dass Oseltamivir bei Krankheiten, die durch andere Erreger als

Influenzaviren hervorgerufen werden, wirksam ist (siehe Abschnitt 5.1).

Tamiflu ist kein Ersatz für eine Grippeschutzimpfung. Die Anwendung von Tamiflu darf dieindividuelle Erwägung einer jährlichen Grippeschutzimpfung nicht beeinflussen. Der Schutzgegenüber Influenza dauert nur so lange, wie Tamiflu angewendet wird. Tamiflu darf nur dann zur

Therapie und Prophylaxe der Influenza angewendet werden, wenn verlässliche epidemiologische

Daten darauf hindeuten, dass Influenzaviren in der Bevölkerung zirkulieren.

Es hat sich gezeigt, dass die Empfindlichkeit der zirkulierenden Influenzavirusstämme gegenüber

Oseltamivir höchst unterschiedlich ist (siehe Abschnitt 5.1). Daher sollten die verschreibenden Ärztebei der Entscheidung, ob Tamiflu eingesetzt werden soll, die verfügbaren Informationen über die

Empfindlichkeit der zu dieser Zeit zirkulierenden Influenzaviren gegenüber Oseltamivirberücksichtigen.

Es liegen keine Daten hinsichtlich Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Oseltamivir bei Patientenvor, deren schlechter oder instabiler Gesundheitszustand eine Krankenhauseinweisung erforderlichmachen könnte.

Die Wirksamkeit von Oseltamivir zur Therapie oder Prophylaxe der Influenza beiimmungeschwächten Patienten wurde nicht vollständig nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Wirksamkeit von Oseltamivir zur Therapie bei Patienten mit chronischen kardialen und/oderrespiratorischen Erkrankungen ist nicht gesichert. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von

Komplikationen zwischen Behandlungs- und Placebo-Gruppe in dieser Population beobachtet (siehe

Abschnitt 5.1).

Derzeit liegen keine Daten vor, die es erlauben, Dosierungsempfehlungen für frühgeborene Kinder(< 36 Wochen postkonzeptionelles Alter) abzugeben.

Eine Dosisanpassung wird sowohl in der Therapie als auch in der Prophylaxe bei Jugendlichen (im

Alter von 13 bis 17 Jahren) und Erwachsenen mit schwerer Niereninsuffizienz empfohlen. Für

Kleinkinder und Kinder (im Alter von 1 Jahr oder älter) mit Niereninsuffizienz kann aufgrund vonunzureichenden klinischen Daten keine Dosierungsempfehlung abgegeben werden (siehe Abschnitte4.2 und 5.2).

Unter der Anwendung von Tamiflu sind bei Patienten mit Influenza neuropsychiatrische Ereignisseberichtet worden, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen. Diese Ereignisse sind auch bei

Patienten mit Influenza aufgetreten, die Oseltamivir nicht erhalten haben. Die Patienten sollten in

Bezug auf Verhaltensänderungen engmaschig überwacht werden und der Nutzen und die Risiken einer

Fortsetzung der Behandlung sollten für jeden Patienten sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt4.8).

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Sorbitol kann Magen-Darm-Beschwerden hervorrufen und eine leicht abführende Wirkung haben.

Dieses Arzneimittel enthält Natriumbenzoat. Natriumbenzoat (E211) kann Gelbsucht bei

Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen) verstärken.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Oseltamivir, wie eine schwache Proteinbindung und einvon CYP450- und Glucuronidasesystemen unabhängiger Metabolismus (siehe Abschnitt 5.2), lassendarauf schließen, dass klinisch bedeutsame Wechselwirkungen über diese Mechanismenunwahrscheinlich sind.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendungvon Probenecid erforderlich. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid, einem potenten Inhibitordes anionischen Weges der renalen tubulären Sekretion, führt zu einem ca. zweifachen

Konzentrationsanstieg des systemisch verfügbaren aktiven Metaboliten von Oseltamivir.

Oseltamivir besitzt keine kinetische Interaktion mit Amoxicillin, dieses wird über den gleichen

Stoffwechselweg ausgeschieden, was darauf hindeutet, dass die Interaktion von Oseltamivir beidiesem Stoffwechselweg schwach ist.

Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen, im Hinblick auf Konkurrenz um die renale tubuläre

Sekretion, sind wegen der bekannten therapeutischen Breite der meisten dieser Substanzen, der

Eliminationscharakteristika des aktiven Metaboliten (glomeruläre Filtration und anionische tubuläre

Sekretion) sowie der Exkretionskapazität dieser Stoffwechselwege unwahrscheinlich. Dennoch ist beigleichzeitiger Anwendung von Oseltamivir und Wirkstoffen mit einer geringen therapeutischen Breite,die über den gleichen Weg ausgeschieden werden (z.B. Chlorpropamid, Methotrexat, Phenylbutazon),

Vorsicht geboten.

Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Oseltamivir oder seines

Hauptmetaboliten bei gleichzeitiger Anwendung von Oseltamivir mit Paracetamol, Acetylsalicylsäure,

Cimetidin, Antazida (Magnesium- und Aluminiumhydroxid und Calciumcarbonat), Rimantadin oder

Warfarin (bei Probanden, die stabil auf Warfarin eingestellt sind und keine Influenza haben)beobachtet.

Influenza wird mit unerwünschten Wirkungen auf die Schwangerschaft und auf den Fetus in

Verbindung gebracht, einschließlich eines größeren Risikos kongenitaler Fehlbildungen, darunterkongenitale Herzfehler. Große Datenmengen aus Berichten nach der Markteinführung und

Beobachtungsstudien bei Schwangeren mit Oseltamivir-Exposition (mehr als 1.000 exponierte

Outcomes während des ersten Trimesters) zeigen keine fehlbildende und auch keine Feto/ Neonatale

Toxizität durch Oseltamivir.

Jedoch waren in einer Beobachtungsstudie, obwohl das Risiko für Fehlbildungen insgesamt nichterhöht war, die Ergebnisse in Bezug auf schwerwiegende kongenitale Herzfehler, die innerhalb von 12

Monaten nach Geburt auftraten, nicht aussagekräftig. In dieser Studie betrug die Rateschwerwiegender kongenitaler Herzfehler nach Oseltamivir-Exposition während des ersten Trimesters1,76 % (7 Kinder aus 397 Schwangerschaften), verglichen mit 1,01 % bei nicht exponierten

Schwangeren aus der Allgemeinpopulation (Odds Ratio 1,75; 95 % Konfidenzintervall 0,51 bis 5,98).

Die klinische Signifikanz dieses Befundes ist nicht klar, da die Studie eine begrenzte Aussagekrafthatte. Zusätzlich war die Studie zu klein um individuelle Arten schwerwiegender Fehlbildungenverlässlich zu bewerten. Zudem konnten Frauen mit Oseltamivir-Exposition und Frauen ohne

Oseltamivir-Exposition nicht uneingeschränkt verglichen werden, insbesondere in Bezug auf

Vorhandensein einer Influenzaerkrankung.

Tierstudien weisen nicht auf eine Reproduktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3).

Die Einnahme von Tamiflu kann in der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden, wenn esnotwendig ist und die verfügbaren Informationen zur Sicherheit und zum Nutzen (für klinische Datenzum Nutzen bei Schwangeren, siehe Abschnitt 5.1 'Behandlung der Influenza bei schwangeren

Frauen“), sowie die Pathogenität des zirkulierenden Influenzavirusstammes berücksichtigt wurden.

Bei laktierenden Ratten treten Oseltamivir und sein aktiver Metabolit in die Milch über. Es liegen nursehr begrenzte Informationen zu gestillten Kindern, deren Mütter Oseltamivir eingenommen hatten,und zum Übergang von Oseltamivir in die Muttermilch vor. Diese begrenzten Daten weisen daraufhin, dass Oseltamivir und sein aktiver Metabolit in geringen Mengen in die Muttermilch übertreten.

Diese geringen Mengen würden zu einer subtherapeutischen Dosis beim Säugling führen. Eine

Behandlung von stillenden Frauen mit Oseltamivir kann erwogen werden, wenn ein klarer Nutzen für

Stillende ersichtlich ist. Dabei sind die Pathogenität des zirkulierenden Influenzavirusstammes und derzugrunde liegende Gesundheitszustand der Stillenden zu berücksichtigen.

Die präklinischen Daten ergeben keinen Hinweis darauf, dass Tamiflu eine Wirkung auf diemännliche oder weibliche Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

Tamiflu hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Tamiflu basiert auf Daten von 6.049 Erwachsenen/Jugendlichenund 1.473 pädiatrischen Patienten, die mit Tamiflu oder Placebo gegen Influenza behandelt wurden,und auf Daten von 3.990 Erwachsenen/Jugendlichen und 253 pädiatrischen Patienten, die in klinischen

Studien Tamiflu oder Placebo/keine Behandlung zur Prophylaxe der Influenza erhielten. Außerdemerhielten 245 immungeschwächte Patienten (einschließlich 7 Jugendliche und 39 Kinder) Tamiflu zur

Behandlung einer Infuenza und 475 immungeschwächte Patienten (darunter 18 Kinder, 10 erhielten

Tamiflu und 8 Placebo) Tamiflu oder Placebo zur Prophylaxe der Influenza.

Bei Erwachsenen/Jugendlichen waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen in den Studienzur Behandlung Übelkeit und Erbrechen und in den Studien zur Prophylaxe Übelkeit. Die Mehrzahldieser Nebenwirkungen wurde einmal, entweder am ersten oder am zweiten Behandlungstag,gemeldet und klang innerhalb von 1 bis 2 Tagen spontan wieder ab. Bei Kindern war die amhäufigsten gemeldete Nebenwirkung Erbrechen. Bei der Mehrzahl der Patienten führten diese

Nebenwirkungen nicht zu einem Abbruch der Behandlung mit Tamiflu.

Die nachfolgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen sind seit der Markteinführung von Oseltamivirselten berichtet worden: anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen, Lebererkrankungen(fulminante Hepatitis, Leberfunktionsstörung und Gelbsucht), angioneurotisches Ödem, Stevens-

Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, gastrointestinale Blutungen undneuropsychiatrische Erkrankungen. (Zu neuropsychiatrischen Erkrankungen siehe Abschnitt 4.4).

Die in den unten stehenden Tabellen aufgeführten Nebenwirkungen fallen unter die folgenden

Kategorien: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100),selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000). Die Nebenwirkungen wurden auf der

Basis gepoolter Analysen aus klinischen Studien den entsprechenden Kategorien in den Tabellenzugeordnet.

Die in klinischen Studien zur Behandlung und zur Prophylaxe bei Erwachsenen/Jugendlichen bei

Anwendung der empfohlenen Dosis (75 mg zweimal täglich über 5 Tage zur Behandlung und 75 mgeinmal täglich über einen Zeitraum von bis zu 6 Wochen zur Prophylaxe) am häufigsten aufgetretenen

Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Das Sicherheitsprofil von Probanden, die mit der empfohlenen Dosis Tamiflu zur Prophylaxebehandelt wurden (75 mg einmal täglich über einen Zeitraum von bis zu 6 Wochen), ähnelte, trotz derlängeren Anwendungsdauer, qualitativ dem Sicherheitsprofil, das in den klinischen Studien zur

Behandlung beobachtet wurde.

Tabelle 1 Nebenwirkungen in klinischen Studien, in denen Tamiflu zur Behandlung und zur

Prophylaxe der Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen untersucht wurdeoder auf der Basis der Überwachung nach der Markteinführung

System-Organ-Klasse Nebenwirkungen nach Häufigkeit(SOC) Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Infektionen und Bronchitis,parasitäre Herpes

Erkrankungen simplex,

Nasopharyn-gitis,

Infektionender oberen

Atemwege,

Sinusitis

Erkrankungen des Thrombozytopenie

Blutes und des

Lymphsystems

Erkrankungen des Überempfind- Anaphylaktische

Immunsystems lichkeits- Reaktionen,reaktion Anaphylaktoide

Reaktionen

Psychiatrische Agitation,

Erkrankungen Anormales

Verhalten, Angst,

Verwirrtheit,

Wahnvorstellun-gen, Delirium,

Halluzinationen,

Albträume,

Selbstverletzung

Erkrankungen des Kopfschmer- Schlaflosigkeit Veränderter

Nervensystems zen Bewusstseins-grad, Krampf-anfälle

Augenerkrankungen Sehstörungen

Herzerkrankungen Kardiale

Arrhythmien

System-Organ-Klasse Nebenwirkungen nach Häufigkeit(SOC) Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Erkrankungen der Husten,

Atemwege, des Halsentzün-

Brustraums und dung,

Mediastinums Rhinorrhö

Erkrankungen des Übelkeit Erbrechen, Gastrointestinale

Gastrointestinal- Bauchschmer- Blutungen,trakts zen (inkl. Hämorrhagische

Schmerzen im Colitis

Oberbauch),

Dyspepsie

Leber- und Erhöhte Fulminante

Gallenerkrankungen Leberenzyme Hepatitis,

Leberversagen,

Hepatitis

Erkrankungen der Ekzem, Angioneurotisches

Haut und des Dermatitis, Ödem, Erythema

Unterhautzellgewe- Ausschlag, multiforme,bes Urtikaria Stevens-Johnson-

Syndrom, Toxischeepidermale

Nekrolyse

Allgemeine Schmerzen,

Erkrankungen und Benommen-

Beschwerden am heit (inkl.

Verabreichungsort Schwindel),

Abgeschlagen-heit, Fieber,

Glieder-schmerzen

Insgesamt nahmen 1.473 Kinder (darunter ansonsten gesunde Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren und

Kinder mit Asthma im Alter von 6 bis 12 Jahren) an klinischen Studien teil, in denen Oseltamivir zur

Behandlung der Influenza angewendet wurde. 851 dieser Kinder erhielten eine Behandlung mit

Oseltamivir-Suspension. Insgesamt erhielten 158 Kinder die empfohlene Dosis Tamiflu einmal täglichin einer Postexpositions-Prophylaxe-Studie in Haushalten (n = 99), einer 6-wöchigen pädiatrischen

Studie zur saisonalen Prophylaxe (n = 49) und einer 12-wöchigen Studie zur saisonalen Prophylaxemit immunsupprimierten pädiatrischen Personen (n = 10).

Tabelle 2 zeigt die häufigsten Nebenwirkungen, die in pädiatrischen klinischen Studien berichtetwurden.

Tabelle 2 Nebenwirkungen in klinischen Studien, in denen Tamiflu zur Behandlung und zur

Prophylaxe der Influenza bei Kindern untersucht wurde (Alters-/gewichtsbasierte

Dosierung [30 mg bis 75 mg einmal täglich])

System-Organ-Klasse Nebenwirkungen nach Häufigkeit(SOC) Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Infektionen und Otitis mediaparasitäre

Erkrankungen

Erkrankungen des Kopfschmer-

Nervensystems zen

Augenerkrankungen Konjunktivitis(inkl. geröteter

Augen,

Ausfluss ausden Augenund

Augenschmer-zen)

Erkrankungen des Ohrenschmer- Erkrankungen

Ohrs und des zen des

Labyrinths Trommelfells

Erkrankungen der Husten, Rhinorrhö

Atemwege, des Verstopfte

Brustraums und Nase

Mediastinums

Erkrankungen des Erbrechen Bauchschmer-

Gastrointestinal- zen (inkl.trakts Oberbauch-schmerzen),

Dyspepsie,

Übelkeit

Erkrankungen der Dermatitis (inkl.

Haut und des allergischer und

Unterhautzellgewe- atopischerbes Dermatitis)

Influenza kann mit einer Vielzahl von neurologischen Symptomen und von Verhaltenssymptomenverbunden sein, die Ereignisse wie Halluzinationen, Delirium und anormales Verhalten umfassen undin einigen Fällen zum Tod führen können. Diese Ereignisse können in Zusammenhang mit einer

Enzephalitis oder einer Enzephalopathie auftreten, sie können aber auch ohne eine offensichtlicheschwere Erkrankung auftreten.

Aus der Zeit nach der Markteinführung gibt es bei Patienten mit Influenza, die Tamiflu erhaltenhaben, Meldungen über Krampfanfälle und Delirium (inkl. Symptomen wie veränderter

Bewusstseinsgrad, Verwirrung, anormales Verhalten, Wahnvorstellungen, Sinnestäuschungen,

Erregung, Angst, Albträume), die in sehr wenigen Fällen zu Selbstverletzungen oder zum Tod führten.

Diese Ereignisse wurden vor allem bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten gemeldet, traten oftunvermittelt auf und klangen schnell wieder ab. Der Beitrag von Tamiflu zu diesen Ereignissen istunbekannt. Derartige neuropsychiatrische Ereignisse wurden auch bei Patienten mit Influenzagemeldet, die kein Tamiflu eingenommen hatten.

Erkrankungen des hepatobiliären Systems, darunter Hepatitis und erhöhte Leberenzyme bei Patientenmit Influenza-ähnlicher Erkrankung. Diese Fälle beinhalten auch tödlich verlaufende fulminante

Hepatitis/Leberversagen.

In zwei Studien, welche die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und das Sicherheitsprofil einer

Oseltamivir-Therapie bei 135 Influenza-infizierten Kindern im Alter von unter einem Jahruntersuchten, war das Sicherheitsprofil in den Alterskohorten ähnlich, wobei Erbrechen, Durchfall und

Windelausschlag die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren (siehe Abschnitt 5.2).

Für Säuglinge mit einem postkonzeptionellen Alter von weniger als 36 Wochen stehen nicht genügend

Daten zur Verfügung.

Die verfügbaren Daten zur Sicherheit der Anwendung von Oseltamivir für die Behandlung der

Influenza bei Säuglingen im Alter von unter einem Jahr deuten darauf hin, dass das Sicherheitsprofilbei diesen Säuglingen ähnlich ist wie das bekannte Sicherheitsprofil bei Kindern ab einem Jahr. Diese

Daten stammen aus prospektiven und retrospektiven Beobachtungsstudien (mit insgesamt mehr als2.400 Kleinkindern dieser Altersklasse), Auszügen aus epidemiologischen Datenbanken und

Meldungen aus der Zeit nach der Markteinführung.

Die Population der Influenzabehandlungsstudien setzt sich aus ansonsten gesunden

Erwachsenen/Jugendlichen und Risikopatienten (Patienten mit einem höheren Risiko für die

Entwicklung von Komplikationen, die mit Influenza in Verbindung stehen, z.B. ältere Patienten mitchronischer kardialer oder respiratorischer Erkrankung) zusammen. Im Allgemeinen war das

Sicherheitsprofil der Risikopatienten qualitativ ähnlich dem der ansonsten gesunden

Erwachsenen/Jugendlichen.

Die Behandlung einer Influenza bei immungeschwächten Patienten wurde in zwei Studien mit

Standarddosis oder hoher Dosis (doppelte oder dreifache Dosis) von Tamiflu bewertet (siehe

Abschnitt 5.1). Das in diesen Studien beobachtete Sicherheitsprofil von Tamiflu stimmte mit dem invorherigen klinischen Studien beobachteten überein, in denen Tamiflu zur Behandlung einer Influenzabei nicht immungeschwächten Patienten jeglicher Altersgruppe (ansonsten gesunde Patienten oder

Risikopatienten [d.h. solche mit respiratorischen und/oder kardialen Begleiterkrankungen])angewendet wurde. Die häufigste berichtete Nebenwirkung bei immungeschwächten Kindern war

Erbrechen (28 %).

In einer 12-wöchigen Prophylaxestudie mit 475 immungeschwächten Patienten, darunter 18 Kinder im

Alter von 1 bis 12 Jahren und älter, stimmte das Sicherheitsprofil bei den 238 Patienten, die

Oseltamivir erhalten haben, mit dem überein, das in vorausgegangenen klinischen Studien mit Tamifluzur Prophylaxe beobachtet wurde.

Im Allgemeinen ähnelt das Nebenwirkungsprofil von Kindern mit vorbestehendem Asthma bronchialequalitativ dem von ansonsten gesunden Kindern.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien und nach der Markteinführung kam es zu Überdosierungen mit Tamiflu. Bei der

Mehrzahl der Fälle wurden keine Nebenwirkungen berichtet.

Nebenwirkungen, die nach einer Überdosierung berichtet wurden, waren in Art und Häufigkeitvergleichbar mit den Nebenwirkungen, die mit therapeutischen Dosen von Tamiflu beobachtet wurden(siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Bei Kindern wurden häufiger Überdosierungen gemeldet als bei Erwachsenen und Jugendlichen. Beider Herstellung der Tamiflu Suspension zum Einnehmen und bei der Verabreichung von Tamiflu

Produkten an Kinder ist Vorsicht geboten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Neuraminidase-

Hemmer, ATC-Code: J05AH02

Oseltamivirphosphat ist ein Prodrug des aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat). Der aktive

Metabolit ist ein selektiver Inhibitor der Neuraminidasen von Influenzaviren. Neuraminidasen sind

Glykoproteine, die auf der Oberfläche des Virions lokalisiert sind. Die enzymatische Aktivität derviralen Neuraminidasen ist entscheidend sowohl für das Eindringen des Virus in eine noch nichtinfizierte Zelle als auch für die Freisetzung von neu gebildeten Viruspartikeln aus infizierten Zellenund für die weitere Verbreitung infektiöser Viren im Körper.

Oseltamivircarboxylat hemmt Influenza-A- und -B-Neuraminidasen in vitro. Oseltamivirphosphatverhindert eine Infektion mit dem Influenzavirus und dessen Replikation in vitro. Oral gegebenes

Oseltamivir hemmt die Influenza-A- und -B-Virusreplikation und Pathogenität in vivo in Tiermodellender Influenzainfektion bei antiviralen Expositionen vergleichbar denen, die beim Menschen mit 75 mgzweimal täglich erreicht werden.

Die antivirale Aktivität von Oseltamivir gegenüber Influenza A und B wurde in experimentellen

Provokationsstudien an gesunden Freiwilligen bestätigt.

Die IC50-Werte von Oseltamivir für die Neuraminidase von klinisch isolierter Influenza A lagenzwischen 0,1 nM und 1,3 nM und von Influenza B bei 2,6 nM. Höhere IC50-Werte für Influenza B,bis zu einem Medianwert von 8,5 nM, wurden in publizierten Studien beobachtet.

Die Indikation basiert auf klinischen Studien bei natürlich vorkommender Influenza, bei welcher dievorherrschende Infektion Influenza A war.

Oseltamivir wirkt nur bei durch Influenzaviren hervorgerufenen Krankheiten. Statistische Analysenwerden deshalb nur für Influenza-infizierte Patienten dargestellt. In der Gesamtanalyse der Patientenin Therapiestudien, welche sowohl Influenza-positive wie -negative Patienten umfasst (ITT),reduzierte sich die primäre Wirksamkeit proportional zur Anzahl der Influenza-negativen Patienten. Inder gesamten Behandlungspopulation wurde eine Influenzainfektion bei 67 % (Spanne 46 % bis 74 %)der eingeschlossenen Patienten festgestellt. Von den älteren Patienten waren 64 % Influenza-positiv,und von den Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen Erkrankungen waren 62 %

Influenza-positiv. In allen Phase-III-Therapiestudien wurden die Patienten nur in dem Zeitraumeingeschlossen, währenddessen Influenza in der lokalen Bevölkerung auftrat.

Erwachsene und Jugendliche im Alter von 13 Jahren und älter: Die Patienten wurden aufgenommen,wenn sie sich innerhalb von 36 Stunden nach Auftreten der Symptome meldeten, Fieber ≥ 37,8 °C,begleitet von wenigstens einem respiratorischen Symptom (Husten, verstopfte oder laufende Naseoder Halsschmerzen), und wenigstens ein systemisches Symptom (Myalgie,

Schüttelfrost/Schweißausbrüche, Unwohlsein, Abgeschlagenheit oder Kopfschmerzen) hatten. In einer

Gesamtanalyse aller Influenza-positiven Erwachsenen und Jugendlichen (n = 2.413), die in die

Therapiestudien einbezogen waren, verkürzte Oseltamivir 75 mg zweimal täglich über einen Zeitraumvon 5 Tagen die mediane Erkrankungsdauer der Influenza um ungefähr einen Tag, von 5,2 Tagen(95 % KI 4,9 - 5,5 Tage) in der Placebo-Gruppe auf 4,2 Tage (95 % KI 4,0 - 4,4 Tage; p ≤ 0,0001).

Der Anteil der Personen, bei denen bestimmte Komplikationen der unteren Atemwege (hauptsächlich

Bronchitis) diagnostiziert und mit Antibiotika behandelt wurden, wurde von 12,7 % (135/1.063) in der

Placebo-Gruppe auf 8,6 % (116/1.350) in der mit Oseltamivir behandelten Population reduziert(p = 0,0012).

Therapie der Influenza bei Hochrisiko-Populationen: Die mediane Erkrankungsdauer der Influenzawurde bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) und bei Patienten mit chronischen kardialen und/oderrespiratorischen Erkrankungen, die Oseltamivir 75 mg zweimal täglich während 5 Tagen erhielten,nicht signifikant verkürzt. Die Gesamtdauer des Fiebers wurde in den mit Oseltamivir behandelten

Gruppen um einen Tag verkürzt. Bei älteren Influenza-positiven Patienten reduzierte Oseltamivirsignifikant die Inzidenz bestimmter Komplikationen der unteren Atemwege (hauptsächlich

Bronchitis), die mit Antibiotika behandelt wurden, und zwar von 19 % (52/268) in der Placebo-

Gruppe auf 12 % (29/250) in der mit Oseltamivir behandelten Patientengruppe (p = 0,0156).

Bei Influenza-positiven Patienten mit chronischer kardialer und/oder respiratorischer Erkrankungbetrug die kombinierte Inzidenz von Komplikationen der unteren Atemwege (hauptsächlich

Bronchitis), die mit Antibiotika behandelt wurden, 17 % (22/133) in der Placebo-Gruppe und 14 %(16/118) in der mit Oseltamivir behandelten Gruppe (p = 0,5976).

Behandlung der Influenza bei schwangeren Frauen: Es wurden keine kontrollierten klinischen Studienzur Anwendung von Oseltamivir bei Schwangeren durchgeführt, es gibt aber Hinweise aus der

Erfahrung nach der Markteinführung und aus Beobachtungsstudien, die für diese Patientenpopulationmit dem aktuellen Dosierungsregime einen Nutzen hinsichtlich Morbidität und Mortalität zeigten.

Ergebnisse von pharmakokinetischen Analysen zeigen eine geringere Exposition gegenüber demaktiven Metaboliten, jedoch wird bei schwangeren Frauen für die Behandlung oder Prophylaxe der

Influenza keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetik, Besondere

Patientengruppen).

Therapie der Influenza bei Kindern: In einer Studie mit ansonsten gesunden Kindern (65 % Influenza-positiv), im Alter zwischen 1 und 12 Jahren (mittleres Alter 5,3 Jahre), die Fieber (≥ 37,8 °C) undentweder Husten oder Schnupfen hatten, waren 67 % der Influenza-positiven Patienten mit Influenza

A und 33 % mit Influenza B infiziert. Die Therapie mit Oseltamivir, innerhalb von 48 Stunden nach

Auftreten der Symptome begonnen, verkürzte die Zeitspanne bis zur Beschwerdefreiheit (definiert alsdie gleichzeitige Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität und das Abklingen von Fieber,

Husten und Schnupfen) um 1,5 Tage (95 % KI 0,6 - 2,2 Tage; p < 0,0001), verglichen mit Placebo.

Oseltamivir reduzierte die Inzidenz akuter Mittelohrentzündung von 26,5 % (53/200) in der Placebo-

Gruppe auf 16 % (29/183) bei den mit Oseltamivir behandelten Kindern (p = 0,013).

Eine zweite Studie wurde mit 334 asthmatischen Kindern im Alter zwischen 6 und 12 Jahren, vondenen 53,6 % Influenza-positiv waren, durchgeführt. In der mit Oseltamivir behandelten Gruppewurde die mediane Dauer der Erkrankung nicht signifikant verkürzt. Am Tag 6 (letzter

Behandlungstag) hatte sich in dieser Population der FEV1-Wert um 10,8 % in der mit Oseltamivirbehandelten Gruppe erhöht, verglichen mit 4,7 % unter Placebo (p = 0,0148).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat Tamiflu von der Verpflichtung zur Vorlage von

Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Gruppierungen mit Influenzazurückgestellt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen.

Die Indikation bei Säuglingen im Alter von unter einem Jahr basiert auf der Extrapolation von

Wirksamkeitsdaten älterer Kinder und die empfohlene Dosierung basiert auf Datenpharmakokinetischer Modelle (siehe Abschnitt 5.2).

Therapie der Influenza-B-Infektion: Insgesamt 15 % der mit Influenza infizierten Population war mit

Influenza B infiziert, der Anteil lag zwischen 1 % und 33 % in den einzelnen Studien. Die mediane

Erkrankungsdauer bei mit Influenza B infizierten Patienten zeigte zwischen den Therapiegruppen inden einzelnen Studien keinen signifikanten Unterschied. Daten von 504 mit Influenza B infizierten

Patienten wurden über alle Studien gepoolt analysiert. Oseltamivir reduzierte die Zeit bis zum

Abklingen aller Symptome um 0,7 Tage (95 % KI 0,1 - 1,6 Tage; p = 0,022) und die Dauer des

Fiebers (≥ 37,8 °C), Hustens und Schnupfens um einen Tag (95 % KI 0,4 - 1,7 Tage; p < 0,001) im

Vergleich zu Placebo.

Therapie der Influenza bei immungeschwächten Patienten: Eine randomisierte, doppelblinde Studiezur Bewertung der Sicherheit und Charakterisierung der Wirkungen von Oseltamivir auf die

Entwicklung resistenter Influenzaviren (Primäranalyse) bei mit Influenza infizierten,immungeschwächten Patienten, schloss 151 erwachsene Patienten, 7 Jugendliche und 9 Kinder ein,deren Daten für die Wirksamkeitsbewertung herangezogen wurden (Sekundäranalyse, nichtgepowert). In die Studie wurden Patienten mit solider Organtransplantation, hämatopoietischer

Stammzelltransplantation, HIV-positive Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 500Zellen/mm3, Patientenmit systemischer immunsuppressiver Therapie und Patienten mit malignen hämatologischen

Erkrankungen eingeschlossen. Diese Patienten wurden innerhalb von 96 Stunden nach Auftreten der

Symptome randomisiert, um sie über eine Dauer von 10 Tagen zu behandeln. Die

Dosierungsanweisungen waren: Oseltamivir Standarddosis (75 mg oder für Kinder an das Gewichtangepasste Dosis) zweimal täglich (73 erwachsene Patienten, 4 Jugendliche und 4 Kinder) oderdoppelte Dosis (150 mg oder für Kinder an das Gewicht angepasste Dosis ) zweimal täglich(78 erwachsene Patienten, 3 Jugendliche und 5 Kinder).

Die mediane Zeit bis zum Abklingen der Symptome war bei Erwachsenen und Jugendlichen zwischender Gruppe mit der Standarddosis (103,4 Stunden) [95 % KI 75,4 - 122,7]) und der Gruppe mit derdoppelten Dosis (107,2 Stunden [95 % KI 63,9 - 140,0]) ähnlich. Die Zeit bis zum Abklingen der

Symptome war bei Kindern variabel und die Interpretation ist aufgrund der geringen Fallzahl begrenzt.

Die Anzahl an erwachsenen Patienten mit sekundären Infektionen war in der Gruppe mit der

Standarddosis und der Gruppe mit der doppelten Dosis vergleichbar (8,2 vs. 5,1 %). Bei Jugendlichenund Kindern kam es nur bei einem Patienten (einem Jugendlichen), in der Gruppe mit der

Standarddosis, zu einer sekundären Infektion (bakterielle Sinusitis).

Eine Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wurde bei schwerimmungeschädigten Kindern (≤ 12 Jahre, n = 30), die mit der Standarddosis Oseltamivir (75 mg oderan das Gewicht angepasst, zweimal täglich) vs. der dreifachen Dosis (225 mg oder an das Gewichtangepasst, zweimal täglich) über eine adaptive Dosierungszeitspanne von 5 bis 20 Tagen, abhängigvon der Dauer der Virusausscheidung (mittlere Behandlungsdauer: 9 Tage), behandelt wurden,durchgeführt. Aus der Gruppe mit der Standarddosis berichtete kein Patient und aus der Gruppe mitder dreifachen Dosis berichteten 2 Patienten sekundäre bakterielle Infektionen (Bronchitis und

Sinusitis).

Die Wirksamkeit von Oseltamivir zur Prophylaxe der natürlich auftretenden Influenzaerkrankungwurde in einer Postexpositions-Prophylaxe-Studie in Haushalten und zwei saisonalen Prophylaxe-

Studien gezeigt. Der primäre Wirksamkeitsparameter für alle diese Studien war die Inzidenzlaborbestätigter Influenza. Die Virulenz von Influenzaepidemien ist nicht vorhersagbar und variiertinnerhalb einer Region und von Saison zu Saison, deshalb variiert auch die erforderliche

Patientenzahl, die prophylaktisch behandelt werden muss, um einen Fall von Influenza zu verhindern('number needed to treat“ [NNT]).

Postexpositions-Prophylaxe: In einer Studie wurde Oseltamivir 75 mg einmal täglich an Personen(davon 12,6 % gegen Influenza geimpft), die in Kontakt mit einem Influenzafall (Indexfall) standen,beginnend innerhalb von 2 Tagen nach Auftreten der Symptome beim Indexfall und über einen

Zeitraum von 7 Tagen angewendet. Die Influenzadiagnose konnte bei 163 von 377 Erstfällen bestätigtwerden. Oseltamivir senkte signifikant die Inzidenz der klinischen Influenzaerkrankung bei den

Kontaktpersonen der bestätigten Influenzaindexfälle von 24/200 (12 %) in der Placebo-Gruppe auf2/205 (1 %) in der Oseltamivir-Gruppe (92 % Reduktion [95 % KI 6 - 16; p ≤ 0,0001]). Die 'numberneeded to treat“ (NNT) bei Kontaktpersonen echter Influenzafälle betrug 10 (95 % KI 9 - 12) und 16(95 % KI 15 - 19) innerhalb der gesamten Population (ITT), unabhängig vom Infektionsstatus des

Indexfalles.

Die Wirksamkeit von Oseltamivir bei der Verhinderung der natürlich auftretenden

Influenzaerkrankung wurde in einer Postexpositions-Prophylaxe-Studie in Haushalten gezeigt, die

Erwachsene, Jugendliche und Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren sowohl als Indexfälle als auch alsfamiliäre Kontaktpersonen einschloss. Der primäre Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die

Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza in den Haushalten. Die Oseltamivir-Prophylaxe dauerte10 Tage. In der Gesamtpopulation zeigte sich eine Reduktion der Inzidenz von laborbestätigterklinischer Influenza in den Haushalten von 20 % (27/136) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt,auf 7 % (10/135) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (62,7 % Reduktion [95 % KI 26,0 - 81,2;p = 0,0042]). In Haushalten mit Influenza-infizierten Indexfällen reduzierte sich die Inzidenz der

Influenza von 26 % (23/89) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 11 % (9/84) in der

Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (58,5 % Reduktion [95 % KI 15,6 - 79,6; p = 0,0114]).

Gemäß einer Subgruppenanalyse bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren war die Inzidenzlaborbestätigter klinischer Influenza bei Kindern signifikant reduziert, und zwar von 19 % (21/111) inder Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 7 % (7/104) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt(64,4 % Reduktion [95 % KI 15,8 - 85,0; p = 0,0188]). Bei Kindern, die bei Baseline noch keine

Viren ausschieden, war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza von 21 % (15/70) in der

Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 4 % (2/47) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt,reduziert (80,1 % Reduktion [95 % KI 22,0 - 94,9; p = 0,0206]). Die NNT für die totale pädiatrische

Bevölkerung lag bei 9 (95 % KI 7 - 24) und 8 (95 % KI 6, Obergrenze nicht bestimmbar) in der

Gesamtpopulation (ITT), bzw. bei den pädiatrischen Kontakten infizierter Indexfälle (ITTII).

Postexpositions-Prophylaxe der Influenza bei Säuglingen im Alter von unter einem Jahr währendeiner Pandemie:

Prophylaxe während einer Influenza-Pandemie wurde bei Säuglingen im Alter von 0 bis 12 Monatennicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Siehe Abschnitt 5.2 für Angaben zur

Expositionssimulation.

Prophylaxe während einer Influenzaepidemie in der Bevölkerung: In einer gepoolten Analyse vonzwei weiteren Studien, welche mit ungeimpften, ansonsten gesunden Erwachsenen durchgeführtwurden, reduzierte Oseltamivir 75 mg einmal täglich, angewendet während 6 Wochen, signifikant die

Inzidenz klinischer Influenzaerkrankung von 25/519 (4,8 %) in der Placebo-Gruppe auf 6/520 (1,2 %)in der Oseltamivir-Gruppe (76 % Reduktion [95 % KI 1,6 - 5,7; p = 0,0006]) während eines

Influenzaausbruchs in der Bevölkerung. Die NNT in dieser Studie betrug 28 (95 % KI 24 - 50).

In einer Studie mit älteren Bewohnern von Pflegeheimen, von denen 80 % in der betreffenden Saisongeimpft worden waren, senkte Oseltamivir 75 mg einmal täglich während 6 Wochen angewendetsignifikant die Inzidenz der klinischen Influenza-Erkrankung von 12/272 (4,4 %) in der Placebo-

Gruppe auf 1/276 (0,4 %) in der Oseltamivir-Gruppe (92 % Reduktion [95 % KI 1,5 - 6,6;p = 0,0015]). Die NNT in dieser Studie betrug 25 (95 % KI 23 - 62).

Prophylaxe der Influenza bei immungeschwächten Patienten: Es wurde eine doppelblinde, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie zur saisonalen Prophylaxe der Influenza mit475 immungeschwächten Patienten (388 Patienten nach solider Organtransplantation [195 Placebo;193 Oseltamivir], 87 Patienten nach hämatopoietischer Stammzelltransplantation [43 Placebo;44 Oseltamivir], keine Patienten mit anderen Ursachen für eine Immunsuppression), unter ihnen auch18 Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren, durchgeführt. Primärer Endpunkt dieser Studie war das

Auftreten laborbestätigter klinischer Influenza, ermittelt auf der Basis einer Viruskultur und/oder einesvierfachen Anstiegs der HAI-Antikörper. Die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza lag in der

Placebo-Gruppe bei 2,9 % (7/238) und in der Oseltamivir-Gruppe bei 2,1 % (5/237) (95 %

KI -2,3 % - 4,1 %; p = 0,772).

Spezielle Studien zur Beurteilung der Verringerung des Risikos von Komplikationen wurden nichtdurchgeführt.

Klinische Studien: Das Risiko eines Auftretens von Influenzaviren mit reduzierter Empfindlichkeitoder vollständiger Resistenz gegenüber Oseltamivir wurde in von Roche durchgeführten klinischen

Studien untersucht. Bei Kindern wurde die Entwicklung Oseltamivir-resistenter Viren während der

Behandlung häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, die Rate reichte von weniger als 1 % bei

Erwachsenen bis zu 18 % bei Säuglingen unter 1 Jahr. Kinder, bei denen Oseltamivir-resistente Virennachgewiesen wurden, schieden diese im Vergleich zu Patienten mit empfindlichen Viren für einenverlängerten Zeitraum aus. Jedoch wurde durch eine therapiebedingte Oseltamivir-Resistenz das

Ansprechen auf die Behandlung nicht beeinträchtigt und auch die Influenzasymptome hielten nichtlänger an.

Insgesamt wurde bei immungeschwächten, erwachsenen und jugendlichen Patienten, die über eine

Dauer von 10 Tagen mit der Standarddosis oder der doppelten Dosis Oseltamivir behandelt wurden,eine höhere Rate an Oseltamivir-Resistenzen beobachtet [14,5 % (10/69) in der Gruppe mit der

Standarddosis und 2,7 % (2/74) in der Gruppe mit der doppelten Dosis], verglichen mit Daten aus

Studien von mit Oseltamivir behandelten, ansonsten gesunden erwachsenen und jugendlichen

Patienten. Die Mehrzahl der erwachsenen Patienten, deren Viren eine Resistenz entwickelten, waren

Transplantatempfänger (8/10 Patienten in der Gruppe mit der Standarddosis und 2/2 Patienten in der

Gruppe mit der doppelten Dosis). Die meisten Patienten mit Oseltamivir-resistenten Viren waren mit

Influenza A infiziert und hatten eine verlängerte Virusausscheidung.

Bei immungeschwächten Kindern (≤ 12 Jahre), die in beiden Studien mit Tamiflu behandelt und aufeine Resistenz untersucht wurden, betrug die Inzidenz der Oseltamivir-Resistenz 20,7 % (6/29). Vondiesen sechs immungeschwächten Kindern, die eine sich unter der Therapie entwickelnde Oseltamivir-

Resistenz aufwiesen, erhielten 3 Patienten die Standarddosis und 3 Patienten eine höhere Dosis(doppelt oder dreifach). Die Mehrzahl hatte eine akute lymphoide Leukämie und die Patienten waren≤ 5 Jahre.

Inzidenz der Oseltamivir-Resistenz in klinischen Studien

Patienten mit Resistenzmutationen (%)

Patientenpopulation Phänotypisierung* Geno- und Phänotypisierung*

Erwachsene und Jugendliche 0,88 % (21/2.382) 1,13 % (27/2.396)

Kinder (1 - 12 Jahre) 4,11 % (71/1.726) 4,52 % (78/1.727)

Säuglinge (< 1 Jahr) 18,31 % (13/71) 18,31 % (13/71)

*Eine vollständige Genotypisierung wurde nicht in allen Studien durchgeführt.

In den bis heute durchgeführten klinischen Studien, zur Postexpositions-Prophylaxe (7 Tage), zur

Postexpositions-Prophylaxe innerhalb eines Haushalts (10 Tage) und zur saisonalen Prophylaxe der

Influenza (42 Tage) bei immunkompetenten Patienten, gab es keine Anzeichen für das Auftreten einer

Arzneimittelresistenz in Verbindung mit der Anwendung von Tamiflu. Bei immungeschwächten

Patienten wurden während einer 12-wöchigen Prophylaxestudie keine Resistenzen beobachtet.

Klinische Daten und Daten aus Spontanberichten: Natürliche Mutationen, die mit reduzierter

Empfindlichkeit gegenüber Oseltamivir in vitro verbunden waren, wurden bei Influenza-A- und -B-

Viren entdeckt, die von Patienten, die nicht mit Oseltamivir behandelt wurden, isoliert wurden.

Resistente Stämme, die sich während einer Behandlung mit Oseltamivir entwickelten, wurden sowohlvon immunkompetenten als auch von immungeschwächten Patienten isoliert. Immungeschwächte

Patienten und junge Kinder haben ein höheres Risiko, während der Behandlung eine Oseltamivir-

Resistenz zu entwickeln.

Es hat sich gezeigt, dass Oseltamivir-resistente Viren, die von mit Oseltamivir behandelten Patientenund aus Oseltamivir-resistenten Laborstämmen von Influenzaviren isoliert wurden, Mutationen in den

N1- und N2-Neuraminidasen aufwiesen. Resistenzmutationen neigen dazu, spezifisch für einenbestimmten Virussubtyp zu sein. Seit dem Jahr 2007 wurde die natürlich vorkommende, mit einer

H275Y-Mutation verbundene Resistenz der saisonalen H1N1-Stämme sporadisch nachgewiesen. Die

Empfindlichkeit gegenüber Oseltamivir und die Prävalenz derartiger Viren scheinen saisonal undgeografisch zu variieren. Im Jahr 2008 wurde H275Y bei > 99 % der zirkulierenden H1N1-

Influenzaisolate in Europa gefunden. Die H1N1-Influenza im Jahr 2009 ('Schweinegrippe“) war fastimmer empfindlich gegenüber Oseltamivir, mit nur sporadischen Berichten über Resistenz sowohl in

Zusammenhang mit einer therapeutischen als auch in Zusammenhang mit einer prophylaktischen

Nach oraler Einnahme von Oseltamivirphosphat (Prodrug) wird Oseltamivir rasch im Magen-Darm-

Trakt resorbiert und überwiegend durch hepatische Esterasen nahezu vollständig in den aktiven

Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) umgewandelt. Mindestens 75 % einer oralen Dosis gelangen alsaktiver Metabolit in die systemische Zirkulation. Im Verhältnis zum aktiven Metaboliten beträgt diesystemische Verfügbarkeit des Prodrug weniger als 5 %. Die Plasmakonzentrationen von Prodrug undaktivem Metaboliten sind proportional zur Dosis und werden durch gleichzeitige Nahrungsaufnahmenicht beeinflusst.

Das mittlere Verteilungsvolumen von Oseltamivircarboxylat beträgt beim Menschen im Steady Stateca. 23 l. Dieses Volumen entspricht der extrazellulären Körperflüssigkeit. Da die

Neuraminidaseaktivität extrazellulär ist, verteilt sich Oseltamivircarboxylat an alle Orte der

Virusausbreitung.

Die Bindung des Oseltamivircarboxylats an humane Plasmaproteine ist vernachlässigbar (ca. 3 %).

Oseltamivir wird durch überwiegend in der Leber vorkommende Esterasen nahezu vollständig in

Oseltamivircarboxylat umgewandelt. In-vitro-Studien zeigten, dass weder Oseltamivir noch der aktive

Metabolit Substrate oder Inhibitoren für die vorherrschenden Isoenzyme des Cytochrom-P450-

Systems sind. Phase-2-Konjugate von beiden Substanzen wurden in vivo nicht identifiziert.

Das resorbierte Oseltamivir wird primär (> 90 %) durch Umwandlung zu Oseltamivircarboxylateliminiert. Dieses wird nicht weiter verstoffwechselt und wird durch den Urin ausgeschieden. Die

Spitzenkonzentrationen von Oseltamivircarboxylat im Plasma nehmen mit einer Halbwertszeit von 6bis 10 Stunden bei den meisten Probanden ab. Der aktive Metabolit wird vollständig durch renale

Exkretion eliminiert. Die renale Clearance (18,8 l/h) liegt über der glomerulären Filtrationsrate(7,5 l/h), was anzeigt, dass die tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration stattfindet.

Weniger als 20 % einer radioaktiv markierten oralen Dosis werden durch die Fäzes ausgeschieden.

Säuglinge im Alter von unter 1 Jahr: Die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Sicherheit von

Tamiflu wurden in zwei unkontrollierten offenen Studien mit Influenza-infizierten Kindern im Altervon unter einem Jahr (n = 135) untersucht. Die Rate der Clearance des aktiven Metaboliten, nach

Körpergewicht korrigiert, nimmt bei einem Alter von unter einem Jahr ab. Die systemische

Verfügbarkeit des Metaboliten zeigte ebenso bei den jüngsten Säuglingen größere Variabilität. Dieverfügbaren Daten zeigen, dass die Exposition nach einer 3-mg/kg-Dosis bei Säuglingen im Alter von0 bis 12 Monaten zu Plasmakonzentrationen des Prodrug und des aktiven Metaboliten führt, vondenen eine klinische Wirksamkeit erwartet wird und deren Sicherheitsprofil vergleichbar ist mit dembei älteren Kindern und Erwachsenen bei Gabe der zugelassenen Dosis (siehe Abschnitte 4.1 und 4.2).

Die berichteten unerwünschten Ereignisse stimmten mit dem etablierten Sicherheitsprofil bei älteren

Kindern überein.

Es liegen keine Daten für die Postexpositions-Prophylaxe der Influenza bei Säuglingen im Alter vonunter 1 Jahr vor. Prophylaxe während einer Influenzaepidemie in der Bevölkerung wurde bei Kindernim Alter von unter 12 Jahren nicht untersucht.

Postexpositions-Prophylaxe der Influenza bei Säuglingen im Alter von unter einem Jahr währendeiner Pandemie:

Die Simulation einer Dosierung von 3 mg/kg einmal täglich bei Säuglingen unter 1 Jahr zeigt eine

Exposition im gleichen Bereich oder höher wie eine Dosierung von 75 mg einmal täglich bei

Erwachsenen. Die Exposition ist dabei nicht höher als bei der Dosierung zur Therapie von Säuglingenunter 1 Jahr (3 mg/kg zweimal täglich) und es wird erwartet, dass das Sicherheitsprofil vergleichbar ist(siehe Abschnitt 4.8). Es wurden keine klinischen Studien zur Prophylaxe bei Säuglingen unter 1 Jahrdurchgeführt.

Kleinkinder und Kinder im Alter von 1 Jahr oder älter: Die Pharmakokinetik von Oseltamivir ist in

Pharmakokinetik-Studien mit Einmalgabe bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von 1bis 16 Jahren untersucht worden. Die Pharmakokinetik nach Mehrfachgabe wurde in einer kleinen

Gruppe von Kindern in einer klinischen Studie zur Wirksamkeit untersucht. Jüngere Kinder schiedensowohl das Prodrug als auch den aktiven Metaboliten schneller aus als Erwachsene, was zu einerniedrigeren systemischen Verfügbarkeit einer gegebenen mg/kg-Dosis führt. Dosen von 2 mg/kgführen zu einer systemischen Verfügbarkeit von Oseltamivircarboxylat, die der von Erwachsenen nach

Anwendung einer einzelnen Dosis von 75 mg (ca. 1 mg/kg) vergleichbar ist. Die Pharmakokinetik von

Oseltamivir bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 Jahren oder älter ist vergleichbar der

Erwachsener.

Die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten im Steady State war bei älteren Patienten (im

Alter von 65 bis 78 Jahren) um 25 % bis 35 % höher als bei Erwachsenen unter 65 Jahren, dievergleichbare Dosen von Oseltamivir erhalten hatten. Die bei den älteren Patienten beobachtete

Halbwertszeit war vergleichbar mit jener bei jungen Erwachsenen. Basierend auf systemischer

Exposition und Verträglichkeit sind Dosisanpassungen bei älteren Patienten nicht erforderlich, außeres liegen Hinweise auf eine mittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz vor (Kreatinin-Clearanceunter 60 ml/min) (siehe Abschnitt 4.2).

Die Anwendung von zweimal täglich 100 mg Oseltamivirphosphat über 5 Tage bei Patienten mitverschiedenen Schweregraden einer Niereninsuffizienz ergab, dass die systemische Verfügbarkeit von

Oseltamivircarboxylat umgekehrt proportional zur sich verschlechternden Nierenfunktion ist. Zur

Dosierung siehe Abschnitt 4.2.

In-vitro-Studien lassen den Schluss zu, dass weder ein signifikanter Anstieg der systemischen

Verfügbarkeit von Oseltamivir noch eine signifikante Abnahme der systemischen Verfügbarkeit desaktiven Metaboliten bei Patienten mit Leberinsuffizienz zu erwarten sind (siehe Abschnitt 4.2).

Eine gepoolte populationspharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Tamiflu Dosierungsschema,wie in Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung beschrieben, zu einer geringeren Exposition(im Durchschnitt 30 % über alle Trimenons) des aktiven Metaboliten bei schwangeren Frauen im

Vergleich zu nicht schwangeren Frauen führt. Die erwartete geringere Exposition bleibt jedochoberhalb der Hemmkonzentration (IC95-Werte) und in einem therapeutischen Bereich für eine Reihevon Influenza-Virusstämmen. Darüber hinaus gibt es Hinweise aus Beobachtungsstudien, die in deraktuellen Dosierung bei diesen Patienten einen Nutzen zeigen. Daher wird bei schwangeren Frauen fürdie Behandlung oder Prophylaxe der Influenza keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit).

Populationspharmakokinetische Analysen zeigen, dass die Behandlung von erwachsenen undpädiatrischen (< 18 Jahre), immungeschwächten Patienten mit Oseltamivir (wie in Abschnitt 4.2

Dosierung und Art der Anwendung beschrieben), im Vergleich zu nicht immungeschwächten

Patienten, mit vergleichbarer Kreatinin-Clearance, zu einer erhöhten vorhergesagten Exposition desaktiven Metaboliten führt (von ca. 5 % bis zu 50 %). Aufgrund der hohen Sicherheitsmarge desaktiven Metaboliten, sind bei den Patienten jedoch keine Dosisanpassungen aufgrund ihres

Immunschwächestatus erforderlich. Jedoch sollten die Dosen für immungeschwächte Patienten mit

Nierenfunktionsstörung, wie in Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung beschrieben,angepasst werden.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen aus zwei Studien mit immungeschwächten

Patienten zeigen, dass es keinen bedeutenden Zusatznutzen bei Expositionen gab, die über den

Expositionen lagen, die nach der Anwendung der Standarddosis erreicht wurden.

Präklinische Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter

Anwendung und Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf ein spezifisches Gesundheitsrisiko beim

Menschen. Ergebnisse der konventionellen Karzinogenitätsstudien an Nagern zeigten einen Trend zueiner dosisabhängigen Erhöhung einiger Tumorarten, welche typisch für die verwendeten Nagerartensind. Betrachtet man dabei den Expositionsspielraum im Vergleich zur erwarteten Exposition beim

Menschen, ändern diese Ergebnisse das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Tamiflu in den zugelassenentherapeutischen Indikationen nicht.

Teratogenitätsstudien wurden an Ratten und Kaninchen mit Dosen von bis zu 1.500 mg/kg/Tag bzw.500 mg/kg/Tag durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die fetale Entwicklung festgestellt.

Eine Fertilitätsstudie an Ratten mit Dosen bis zu 1.500 mg/kg/Tag zeigte keine Nebenwirkungen bei

Tieren beiderlei Geschlechts. In prä- und postnatalen Studien an Ratten wurde bei 1.500 mg/kg/Tagein verlängerter Geburtsvorgang festgestellt: Der Sicherheitsabstand zwischen der Exposition beim

Menschen und der höchsten Dosis ohne nachteilige Effekte (500 mg/kg/Tag) bei Ratten beträgt das480-Fache für Oseltamivir bzw. das 44-Fache für den aktiven Metaboliten. Die fetale Exposition bei

Ratten und Kaninchen lag ungefähr bei 15 % bis 20 % von jener der Muttertiere.

Von laktierenden Ratten werden Oseltamivir und der aktive Metabolit in der Milch ausgeschieden. Diebegrenzten Daten deuten darauf hin, dass Oseltamivir und sein aktiver Metabolit in die Muttermilchübergehen. Eine Extrapolation der Tierdaten ergibt geschätzte Mengen von 0,01 mg/Tag bzw.0,3 mg/Tag der beiden Substanzen.

Bei Meerschweinchen wurde für Oseltamivir in einem 'Maximierungstest“ ein hautsensibilisierendes

Potenzial festgestellt. Ungefähr 50 % der Tiere, die mit dem reinen Wirkstoff behandelt wurden,zeigten nach einer Provokation Erytheme. Eine reversible Irritation wurde am Kaninchenaugegefunden.

Während sehr hohe orale Einzeldosen von Oseltamivirphosphatsalz bis zu den höchsten geprüften

Dosierungen (1.310 mg/kg) keine Nebenwirkungen auf erwachsene Ratten hatten, führten derartige

Dosen bei juvenilen, 7 Tage alten Jungratten zu Toxizität, einschließlich Todesfällen. Diese

Wirkungen wurden bei Dosierungen von 657 mg/kg und höher beobachtet. Bei 500 mg/kg wurden,auch bei einer Langzeitbehandlung (mit 500 mg/kg/Tag vom 7. Bis 21. Tag post partum), keine

Nebenwirkungen beobachtet.

Sorbitol (E 420)

Natriumdihydrogencitrat (E 331[a])

Xanthangummi (E 415)

Natriumbenzoat (E 211)

Saccharin-Natrium (E 954)

Titandioxid (E 171)

Tutti-Frutti-Aroma (enthält Maltodextrine [Mais], Propylenglycol, Arabisches Gummi [E 414] undnaturidentische Aromastoffe [hauptsächlich bestehend aus Bananen-, Ananas- und Pfirsich-Aroma]).

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Nach der Zubereitung für 10 Tage nicht über 25 °C lagern.

Nicht über 30 °C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

100-ml-Braunglasflasche (mit kindersicherem Polypropylendrehverschluss, äußerer Teil: Polyethylen;innerer Teil: Polypropylen; Dichtung: Polyethylen) mit 13 g Pulver zur Herstellung einer Suspensionzum Einnehmen, einen Plastikadapter (Polyethylen niederer Dichte), eine orale 3-ml-Dosierungshilfe(0,1-ml-Markierung) und eine orale 10-ml-Dosierungshilfe (0,5-ml-Markierung) aus Plastik(Spritzenzylinder und Kolben: Polypropylen; silikonhaltiger Dichtungsring) und einen

Plastikmessbecher (Polypropylen).

Packungsgröße mit 1 Flasche.

Es wird empfohlen, die Zubereitung von Tamiflu Suspension zum Einnehmen vom Apotheker vor der

Abgabe an den Patienten durchführen zu lassen.

Rekonstitution mit 55 ml Wasser ergibt ein entnehmbares Volumen der Suspension zum Einnehmen,welches die Herstellung von insgesamt 10 Dosen von 30 mg Oseltamivir erlaubt.

Zubereitung der Suspension zum Einnehmen1. Verschlossene Flasche mehrmals vorsichtig klopfen, um das Pulver aufzulockern.2. 55 ml Wasser mit dem Messbecher bis zur markierten Höhe abmessen (ein Messbecher ist inder Packung enthalten).3. Die gesamten 55 ml Wasser in die Flasche füllen, Flasche wieder verschließen undgeschlossene Flasche 15 Sekunden lang sorgfältig schütteln.4. Verschlusskappe entfernen und den Adapter in den Flaschenhals einsetzen.5. Flasche mit der Verschlusskappe fest verschließen (über dem Flaschenadapter). Dadurch wirdder richtige Sitz des Flaschenadapters in der Flasche gewährleistet.

Tamiflu Pulver zur Herstellung einer Suspension ergibt nach Zubereitung eine opake, weiße bishellgelbe Suspension.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/02/222/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. November 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Mai 2012

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.