TALVEY 2mg / ml soluție injectabilă prospect medicament

Un flacon de 1,5 ml conține 3 mg de talquetamab (2 mg/ml).

Un flacon de 1 ml conține 40 mg de talquetamab (40 mg/ml).

Talquetamab este un anticorp bispecific umanizat al imunoglobulinei g4-prolină, alanină, alanină (IgG4-PAA) direcționat împotriva membrului D al grupului 5 din familia C a receptorului cuplat cu proteina G (GPRC5D) și a receptorilor cu clasa de diferențiere 3 (CD3), produs în celule de ovar de hamster chinezesc prin tehnologie ADN recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție).

Soluția este incoloră spre galben deschis, cu un pH de 5,2 și osmolalitate de 287-290 mOsm/kg.

TALVEY este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar, cărora li s-au administrat cel puțin 3 terapii anterioare, inclusiv un agent imunomodulator, un inhibitor de proteazom și un anticorp anti-CD38 și care au înregistrat progresia bolii sub ultimaschemă terapeutică.

Tratamentul cu TALVEY trebuie inițiat sub îndrumarea și supervizarea unui profesionist din domeniul sănătății care are experiență în tratamentul mielomului multiplu.

TALVEY trebuie administrat de către un profesionist în domeniul sănătății alături de personal medical instruit corespunzător și echipamente medicale adecvate pentru gestionarea reacțiilor severe, inclusivsindromul de eliberare de citokine (CRS) și toxicitate neurologică, inclusiv sindromul de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (SNCESI).

Premedicația trebuie administrată înaintea fiecărei doze de TALVEY din schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei (vezi mai jos).

TALVEY trebuie administrat subcutanat într-o schemă de administrare săptămânală sau la fiecare 2 săptămâni conform Tabelului 1. Pacienții care primesc talquetamab conform schemei deadministrare săptămânală de 0,4 mg/kg greutate corporală și au obținut un răspuns clinic adecvat, confirmat în cel puțin două evaluări consecutive ale bolii, pot fi luați în considerare pentru trecerea la schema de administrare la fiecare doua săptămâni de 0,8 mg/kg greutate corporală.

Tabelul 1: Dozele recomandate pentru TALVEY

Schema de

Etapa Ziua Doza de TALVEYaadministrare

Etapa de Ziua ,01 mg/kgadministrare cu Ziua 3b 0,06 mg/kg

Schema de creșterea administrare progresivă a Ziua 5b 0,4 mg/kg săptămânală dozei

Etapa de

Ulterior o dată pe săptămânăc 0,4 mg/kgtratament

Etapa de Ziua ,01 mg/kgadministrare cu Ziua 3b 0,06 mg/kg

Schema de creșterea badministrare la Ziua 5 0,4 mg/kg progresivă a fiecare Ziua 7b 0,8 mg/kgdozei2 săptămâni

Etapa de

O dată la fiecare 2 săptămânic 0,8 mg/kgtratamenta Dozele se bazează pe greutatea corporală și trebuie administrate subcutanat.b Doza poate fi administrată între 2 și 4 zile de la doza anterioară și până la 7 zile după doza anterioară pentru a permite rezolvarea reacțiilor adverse.c Între dozele săptămânale trebuie păstrate minimum 6 zile, iar între dozele cu administrare la fiecare 2 săptămâni trebuie păstrate minimum 12 zile.

Pacienții trebuie îndrumați să rămână în apropierea unei unități de asistență medicală și monitorizați timp de 48 de ore după administrarea tuturor dozelor de TALVEY în etapa de administrare cu creșterea progresivă a dozei, pentru a depista semnele și simptomele de CRS și SNCESI (vezi pct. 4.4).

Pacienții trebuie tratați cu TALVEY până la o evoluție a bolii sau până se atinge un nivel inacceptabil al toxicității.

Premedicația

Următoarele medicamente trebuie administrate cu 1 până la 3 ore înaintea fiecărei doze de TALVEY din schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei, pentru a reduce riscul de CRS (vezi pct. 4.4).

- Corticosteroizi (dexametazonă 16 mg sau echivalent, administrată oral sau intravenos)

- Antihistaminice (difenhidramină 50 mg sau echivalent, administrată oral sau intravenos)

- Antipiretice (paracetamol 650 până la 1000 mg sau echivalent, administrat oral sau intravenos)

Administrarea premedicației poate fi de asemenea necesară anterior administrării dozelor ulterioare pentru pacienții care repetă administrarea dozele din schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TALVEY datorită întârzierilor în administrarea dozelor (vezi Tabelul 2) sau pentru pacienții care au prezentat CRS (vezi Tabelul 3).

Înainte de începerea tratamentului cu TALVEY, trebuie luată în calcul profilaxia pentru prevenirea infecțiilor, conform reglementărilor locale.

Dacă o doză de TALVEY este întârziată, tratamentul trebuie reînceput în funcție de recomandările enumerate în Tabelul 2 și trebuie reluată schema corespunzătoare de administrare săptămânală sau la fiecare două săptămâni (vezi Doze de mai sus). Medicamentele de administrat anterior tratamentuluitrebuie administrate anterior reinițierii tratamentului cu TALVEY, iar pacienții trebuie monitorizați corespunzător.

Tabelul 2: Recomandări pentru reînceperea tratamentului cu TALVEY după întârzierea administrării dozelor

Schema de Ultima doză Timp de la ultima doză Recomandare pentru TALVEY*administrare administrată administrată0,01 mg/kg Mai mult de 7 zile Reîncepeți la 0,01 mg/kg8 zile până la 28 de zile Repetați la 0,06 mg/kg

Schema de 0,06 mg/kg

Mai mult de 28 de zile Reîncepeți la 0,01 mg/kgadministrare8 zile până la 35 de zile Repetați la 0,4 mg/kgsăptămânală0,4 mg/kg 36 de zile până la 56 de zile Reîncepeți la 0,06 mg/kg

Mai mult de 56 de zile Reîncepeți la 0,01 mg/kg0,01 mg/kg Mai mult de 7 zile Reîncepeți la 0,01 mg/kg8 zile până la 28 de zile Repetați la 0,06 mg/kg0,06 mg/kg

Mai mult de 28 de zile Reîncepeți la 0,01 mg/kg

Schema de 8 zile până la 35 de zile Repetați la 0,4 mg/kgadministrare0,4 mg/kg 36 de zile până la 56 de zile Reîncepeți la 0,06 mg/kgla fiecare

Mai mult de 56 de zile Reîncepeți la 0,01 mg/kg2 săptămâni14 zile până la 35 de zile Repetați la 0,8 mg/kg0,8 mg/kg 36 de zile până la 56 de zile Reîncepeți la 0,4 mg/kg

Mai mult de 56 de zile Reîncepeți la 0,01 mg/kg

* Se utilizează premedicația înaintea reînceperii tratamentului cu TALVEY. După reînceperea tratamentului cu TALVEY, reluați schema de administrare săptămânală sau la fiecare 2 săptămâni, după caz (vezi pct. 4.2).

Pentru a gestiona nivelurile de toxicitate legate de tratamentul cu TALVEY, poate fi necesară întârzierea administrării dozelor (vezi pct. 4.4). Pentru recomandări privind reînceperea tratamentului cu TALVEY după o întârziere a administrării dozelor, vezi Tabelul 2.

Pentru recomandări privind acțiunile de gestionare a CRS și a SNCESI, vezi Tabelele 3 și 4. Pentru recomandări privind modificarea dozelor din cauza reacțiilor adverse, vezi Tabelul 6.

CRS trebuie identificat pe baza simptomelor clinice (vezi pct. 4.4). Alte cauze ale febrei, hipoxiei și hipotensiunii arteriale trebuie evaluate și tratate. În cazul unei suspiciuni de CRS, tratamentul cu

TALVEY trebuie amânat până la remiterea CRS, iar abordarea terapeutică trebuie să fie conformă cu recomandările din Tabelul 3. Trebuie administrată terapie de susținere pentru CRS, care poate include terapie intensivă pentru CRS sever sau care poate pune viața în pericol. Trebuie luată în considerare efectuarea de teste de laborator pentru a monitoriza coagularea intravasculară diseminată (CID), parametrii hematologici, precum și funcția pulmonară, cardiacă, renală și hepatică.

Tabelul 3 Recomandări pentru abordarea terapeutică a CRS

Acțiuni legate de

Grad CRSa Tocilizumaba Corticosteroizic

TALVEY

Gradul 1 Amânați administrarea Poate fi luat în Nu este cazul

TALVEY până la considerare.

Temperatura ≥ 38°Cd remiterea CRS.

Administrați medicamentele preliminare înainte de următoarea doză de

TALVEY.

Gradul 2 Amânați administrarea Se administrează Dacă nu există nicio

TALVEY până la tocilizumabc 8 mg/kg îmbunătățire în termen

Temperatura ≥ 38°Cd remiterea CRS. intravenos la interval de de 24 de ore de la însoțită fie de: 1 oră (a nu se depăși inițierea tratamentului cu

Administrați doza de 800 mg). tocilizumab, se

- Hipotensiune medicamentele administrează intravenos arterială care preliminare înainte de Dacă pacientul nu metilprednisolon răspunde la următoarea doză de răspunde la 1 mg/kg de două ori pe zi administrarea de TALVEY. administrarea sau dexametazonă 10 mg fluide și nu necesită intravenoasă de lichide administrată intravenos administrarea de Monitorizați pacientul sau la creșterea la interval de 6 ore.vasopresoare timp de 48 de ore după suplimentară a aportului următoarea doză de de oxigen, se repetă

- Necesar de oxigen cu TALVEY. Instruiți administrarea de Se continuă flux scăzut prin pacienții să rămână în tocilizumab la interval de administrarea de canulă nazalăe sau apropierea unei unități de 8 ore, după cum este corticosteroizi până când balon de ventilare. asistență medicală în necesar. evenimentul ajunge la timpul monitorizării. gradul 1 sau mai puțin,

Se limitează apoi se va reduce doza administrarea la treptat, în decurs de maximum 3 doze în 3 zile.decurs de 24 de ore; numărul maxim total de doze este 4.

Gradul°3 Durată < 48 de ore Se administrează Dacă nu se ameliorează, tocilizumab 8 mg/kg se administrează

Temperatura ≥ 38 °Cd Conform recomandărilor intravenos la interval de intravenos însoțită fie de: de la gradul 2. 1 oră (a nu se depăși metilprednisolon doza de 800 mg). 1 mg/kg de două ori pe zi

- Hipotensiune Recurent sau sau dexametazonă (de arterială care necesită Durată ≥ 48 de ore Dacă pacientul nu exemplu, 10 mg utilizarea unui răspunde la intravenos la fiecare vasopresor, cu sau Tratamentul cu administrarea 6 ore).fără vasopresină TALVEY se oprește intravenoasă de lichide

- Necesar de oxigen cu definitiv. sau la creșterea Se continuă flux crescut prin suplimentară a aportului administrarea de canulă nazalăe, mască de oxigen, se repetă corticosteroizi până când facială, mască fără administrarea de evenimentul ajunge la aerisire sau mască tocilizumab la interval de gradul 1 sau mai puțin,

Venturi 8 ore, după cum este apoi se reduce doza necesar. treptat în decurs de 3 zile.

Se limitează administrarea la maxim 3 doze în decurs de 24 de ore; numărul maxim total de doze este 4.

Gradul°4 Tratamentul cu Se administrează La fel ca mai sus sau se

TALVEY se oprește tocilizumab 8 mg/kg administrează intravenos

Temperatura ≥ 38 °Cd definitiv. intravenos la interval de metilprednisolon însoțită fie de: 1 oră (a nu se depăși 1000 mg/kg, în fiecare zi doza de 800 mg). timp de 3 zile, la

- Hipotensiune aprecierea medicului.

arterială care necesită Dacă pacientul nu utilizarea mai multor răspunde la Dacă nu se ameliorează vasopresoare (fără administrarea sau dacă starea se vasopresină), sau intravenoasă de lichide agravează, se ia în sau la creșterea considerare

- Necesar de oxigen cu suplimentară a aportului administrarea de presiune pozitivă (de de oxigen, se repetă imunosupresoarec.

exemplu, presiune administrarea de pozitivă continuă în tocilizumab la interval de căile respiratorii, 8 ore, după cum este [CPAP], presiune necesar.

pozitivă în căile respiratorii pe două Se limitează niveluri [BiPAP], administrarea la maxim 3 intubarea și ventilarea în decurs de 24 de ore; mecanică) numărul maxim total de doze este 4.

a În funcție de clasificarea CRS a ASTCT (Lee et al 2019).b Pentru mai multe detalii, consultați informațiile de prescriere pentru tocilizumab.c Tratați CRS fără reacție conform ghidurilor instituționale.d Atribuită CRS. Este posibil ca febra să nu apară concomitent cu hipotensiunea arterială sau hipoxia, deoarece poate fi mascată de intervenții precum terapia cu antipiretice sau anticitokine (de exemplu, tocilizumab sau corticosteroizi).e Canula nazală cu flux redus are un debit ≤ 6 l/minut, iar canula nazală cu flux ridicat are un debit > 6 l/minut.

La apariția primului semn de toxicitate neurologică, inclusiv SNCESI, administrarea de TALVEY trebuie amânată și trebuie luată în considerare evaluarea neurologică. Trebuie eliminate alte cauze ale simptomelor neurologice. Trebuie administrată terapie de susținere, care poate include terapie intensivă pentru SNCESI sever sau care poate pune viața în pericol (vezi pct. 4.4). Recomandările pentru abordarea terapeutică a SNCESI sunt prezentate pe scurt în Tabelul 4.

Tabelul 4 Recomandări pentru abordarea terapeutică a SNCESI

Grad SNCESIa,b Cu CRS concomitent Fără CRS concomitent

Gradul°1 Abordarea terapeutică a CRS conform Se monitorizează simptomele

Tabelului 3. neurologice și se va lua în

Scor ECIc 7-9 considerare realizarea unui

Se monitorizează simptomele consult neurologic și a unei sau nivel scăzut de conștiențăd: neurologice și se va lua în considerare evaluări neurologice, la trezire spontană. realizarea unui consult neurologic și a aprecierea medicului.

unei evaluări neurologice, la aprecierea medicului.

Se amână administrarea TALVEY până la remiterea SNCESI.

Se va lua în considerare administrarea de medicamente non-sedative, anti-convulsive (de exemplu, levetiracetam) pentru profilaxia convulsiilor.

Gradul°2 Se administrează tocilizumab conform Se administrează

Tabelul 3 pentru abordarea terapeutică dexametazonăe 10 mg intravenos

Scor ECIc 3-6 a CRS. la fiecare 6 ore. Se continuă administrarea dexametazonei sau nivel scăzut de conștiențăd: Dacă nu se ameliorează după inițierea până la remiterea până la trezire la auzul vocii. tratamentului cu tocilizumab, se gradul 1 sau mai puțin, apoi se administrează dexametazonăe 10 mg reduce progresiv dozaintravenos la fiecare 6 ore, dacă nu administrată.sunt administrați deja alți corticosteroizi. Se continuă administrarea dexametazonei până la remiterea până la gradul 1 sau mai puțin, apoi se reduce progresiv dozaadministrată.

Se amână administrarea TALVEY până la remiterea SNCESI.

Se va lua în considerare administrarea de medicamente non-sedative, anti-convulsive (de exemplu, levetiracetam) pentru profilaxia convulsiilor. Se vor lua în considerare consultul neurologic și consultarea altor specialiști pentru evaluări suplimentare, după caz.

Monitorizați pacientul timp de 48 de ore după următoarea doză de

TALVEY. Instruiți pacienții să rămână în apropierea unei unități de asistență medicală în timpul monitorizării.

Gradul 3 Se administrează tocilizumab conform Se administrează

Tabelul 3 pentru gestionarea CRS. dexametazonăe 10 mg intravenos

Scor ECIc 0-2 la fiecare 6 ore. Se continuă [Dacă scorul ECI este 0, dar Se administrează dexametazonăe administrarea dexametazonei pacientul poate fi stimulat (de 10 mg intravenos odată cu prima doză până când se ajunge la gradul 1exemplu, este treaz dar cu de tocilizumab și se repetă doza la sau mai puțin, apoi se reduce afazie globală) și se poate fiecare 6 ore. Se continuă progresiv doza administrată.efectua evaluarea] administrarea dexametazonei până când se ajunge la gradul 1 sau mai sau nivel scăzut de conștiențăd: puțin, apoi se reduce progresiv doza trezire doar la stimuli tactil, administrată.

Se va lua în considerare administrarea de medicamente non-sedative, anti-sau convulsiid, fie: convulsive (de exemplu, levetiracetam) pentru profilaxia convulsiilor. Se

- orice convulsie cu vor lua în considerare consultul neurologic și consultarea altor specialiști manifestare clinică, focală pentru evaluări suplimentare, după caz.sau generalizată, care se ameliorează rapid, sau Prima ocurență:

- atacuri non-convulsive pe Se amână administrarea TALVEY până la remiterea SNCESI.electroencefalogramă (EEG) care se ameliorează Monitorizați pacientul timp de 48 de ore după următoarea doză de prin intervenție, TALVEY. Instruiți pacienții să rămână în apropierea unei unități de asistență medicală în timpul monitorizării.

sau presiune intracraniană crescută: edem focal/local Recurent:vizibil la neuroimagisticăd. Tratamentul cu TALVEY se oprește definitiv.

Gradul 4 Se administrează tocilizumab conform Se administrează

Tabelului 3 pentru abordarea dexametazonăe 10 mg intravenos

Scorc ECI 0 terapeutică a CRS. și se va repeta administrarea (Pacientul nu poate fi stimulat dozei la fiecare 6 ore. Se și nu este apt să efectueze Se administrează continuă administrarea evaluarea ECI) dexametazonăe 10 mg intravenos și se dexametazonei până când se repetă doza la fiecare 6 ore. Se ajunge la gradul 1 sau mai puțin, sau nivel scăzut de conștiențăd continuă administrarea dexametazonei apoi se reduce progresiv doza fie: până când se ajunge la gradul 1 sau administrată.

- pacientul nu poate fi mai puțin, apoi se reduce progresiv stimulat sau necesită o doza administrată. Alternativ, se ia în considerare stimulare tactilă repetitivă administrarea intravenoasă de sau Alternativ, se va lua în considerare metilprednisolon 1000 mg pe zi

- stupoare sau comă, administrarea intravenoasă de timp de 3 zile; dacă se metilprednisolon 1000 mg pe zi ameliorează, se procedează ca sau convulsiid, fie: împreună cu prima doză de mai sus.

- convulsii prelungite tocilizumab și se continuă cu (> 5 minute) care pot pune metilprednisolon 1000 mg intravenos viața în pericol, sau pe zi timp de 2 zile sau mai mult.

- convulsii repetitive cu Tratamentul cu TALVEY se oprește definitiv.

manifestare clinică sau electrică fără revenire la Se va lua în considerare administrarea de medicamente non-sedative, anti-starea inițială între convulsive (de exemplu, levetiracetam) pentru profilaxia convulsiilor. Se convulsii, vor lua în considerare consultul neurologic și consultarea altor specialiști pentru evaluări suplimentare, după caz.

sau rezultate motoriid:

- deficit motoriu focal cum În cazul hipertensiunii craniene/edemului cerebral, consultați ghidurile ar fi hemipareza sau instituționale pentru abordarea terapeutică.

parapareza,fie presiune intracraniană crescută/edem cerebrald, cu semne/simptome precum:

- edem cerebral difuz la investigația neuroimagistică sau

- postură de decerebrare sau decorticalizare sau

- paralizie a nervului cranian

VI sau

- edem papilar sau

- triada Cushing.b Abordarea terapeutică este determinată de cel mai sever eveniment care nu poate fi atribuit niciunei alte cauze.b Clasificarea SNCESI din 2019 a ASTCT.c Dacă pacientul poate fi stimulat și este apt să efectueze evaluarea encefalopatiei asociate cu celulele efectoare imune (ECI), se evaluează: Orientarea (orientarea față de an, lună, oraș, spital = 4 puncte); Numire (numește 3 obiecte, de exemplu, arată spre ceas, stilou, buton = 3 puncte); Urmarea comenzilor (de exemplu, 'Arată-mi 2 degete” sau 'Închide ochii și scoate limba” = 1 punct);

Scriere (capacitatea de a scrie o propoziție standard = 1 punct) și Atenție (numără în ordine descrescătoare din zece în zece de la 100 = 1 punct). Dacă pacientul nu poate fi stimulat și nu este apt să efectueze evaluarea ECI (SNCESI de grad 4) = 0 puncte.

d Nu poate fi atribuit(ă) niciunei alte cauze.e Toate referirile la administrarea dexametazonei înseamnă dexametazonă sau echivalent.

Tabelul 5: Recomandări pentru abordarea terapeutică a toxicității neurologice (excluzând SNCESI)

Reacție adversă Severitatea Acțiuni

Toxicitate Grad 1 - Ȋntrerupeți administrarea TALVEY până când neurologicăa simptomele toxicității neurologice se rezolvă sau se (excluzând stabilizează.b

SNCESI) Grad 2 - Ȋntrerupeți administrarea TALVEY până când

Grad 3 (prima apariție) simptomele toxicității neurologice se ameliorează până la gradul 1 sau mai puțin.b

- Asigurați terapie de susținere.

Grade 3 (Recurent) - Opriți definitiv tratamentul cu TALVEY.

Grade 4 - Asigurați terapie de susținere, care poate include îngrijire intensivă.a Conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului (National Cancer

Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), versiunea 4.03.b Vezi Tabelul 2 pentru recomandări privind reluarea administrării TALVEY după întreruperi în administrare.

Recomandările privind modificarea dozelor din cauza altor reacții adverse sunt prezentate în

Tabelul 6.

Tabelul 6: Recomandări privind modificarea dozelor din cauza altor reacții adverse

Reacție adversă Severitate Modificarea dozei

Infecții grave Toate gradele - Nu administrați TALVEY în timpul etapei de (vezi pct. 4.4) tratament cu schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei pacienților cu infecții active.

- Se amână administrarea de TALVEY în timpul etapei de tratament cu schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei până laremiterea infecției.

Grad 3-4 - Se amână administrarea de TALVEY în timpul etapei de tratament până la ameliorarea infecției până la gradul 2 sau un grad mai bun.

Citopenii Numărul absolut de - Se amână administrarea de TALVEY până (vezi pct. 4.4) neutrofile este mai mic când numărul absolut de neutrofile este de de 0,5 × 109/l 0,5 × 109/l sau mai mare.

Neutropenie febrilă - Se amână administrarea de TALVEY până când numărul absolut de neutrofile este de 1,0 × 109/l sau mai mare și se remite febra.

Hemoglobină mai mică - Se amână administrarea de TALVEY până de 8 g/dl când nivelul de hemoglobină este de 8 g/dl sau mai mare.

Număr de trombocite - Se amână administrarea de TALVEY până mai mic de 25000/µl când numărul de trombocite este de 25000/µl sau mai mare și nu există dovezi de sângerare.

Număr de trombocite între 25000/µl și 50000/µl însoțit de sângerare

Toxicitate orală, inclusiv Toxicitatea nu răspunde Se întrerupe administrarea de TALVEY până la scădere în greutate la terapia de susținere stabilizare sau ameliorare și se ia în considerare (vezi pct. 4.4) reînceperea schemei de administrare modificată după cum urmează:

- Dacă doza curentă este de 0,4 mg/kg săptămânal, modificați la 0,4 mg/kg la fiecare două săptămâni

- Dacă doza curentă este de 0,8 mg/kg la fiecare două săptămâni, modificați la 0,8 mg/kg la fiecare patru săptămâni

Reacții cutanate, inclusiv Grad 3-4 - Se amână administrarea de TALVEY până la tulburări ale unghiilor ameliorarea reacției adverse până la gradul 1(vezi pct. 4.4) sau până la nivelul inițial.

Alte reacții adverse non- Grad 3-4 - Se amână administrarea de TALVEY până la hematologicea ameliorarea reacției adverse până la gradul 1(vezi pct. 4.8) sau până la nivelul inițial.a Conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului (National Cancer

Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), versiunea 4.03.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea relevantă a TALVEY la copii și adolescenți pentru tratamentul mielomului multiplu.

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Nu este recomandată ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

Nu este recomandată ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 5.2). Sunt disponibile date limitate de la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă.

TALVEY este folosit pentru administrare prin injecție subcutanată.

Volumul necesar de TALVEY trebuie injectat în țesutul subcutanat al abdomenului (loc de injectare preferat). Alternativ, TALVEY poate fi injectat în țesutul subcutanat din alte locuri (de exemplu, coapsă). Dacă sunt necesare mai multe injecții, injecțiile cu TALVEY trebuie administrate la o distanță de cel puțin 2 cm.

TALVEY nu trebuie injectat în zone unde există tatuaje sau cicatrici sau în zone unde pielea este înroșită, învinețită, sensibilă, întărită sau nu este intactă.

Pentru instrucțiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

La pacienții tratați cu TALVEY poate apărea sindromul de eliberare de citokine, inclusiv reacții care pun viața în pericol sau cu evoluție letală (vezi pct. 4.8). Semnele clinice și simptomele de CRS pot include, fără a se limita la, pirexie, hipotensiune arterială, frisoane, hipoxie, cefalee, tahicardie și valori serice crescute ale transaminazelor. Complicațiile cu potențial letal ale CRS pot include disfuncție cardiacă, sindromul tulburării respiratorii la adulți, toxicitate neurologică, insuficiență renală și/sau hepatică și coagulare intravasculară diseminată (CID).

Tratamentul cu TALVEY trebuie inițiat în conformitate cu schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei, iar premedicația (corticosteroizi, antihistaminice și antipiretice) trebuie administrată înaintea fiecărei doze de TALVEY din schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei pentru a reduce riscul de CRS. Pacienții trebuie monitorizați în consecință după administrare. În cazul pacienților care prezintă CRS după doza anterioară, premedicația trebuie administrată înaintea următoarei doze de TALVEY (vezi pct. 4.2).

Pacienții care prezintă CRS de gradul 3 sau mai mare și care au fost tratați anterior cu orice terapie de redirecționare a celulelor T au fost excluși din studiile clinice. Nu se poate exclude posibilitatea ca siguranța administrării de TALVEY să fie afectată de CRS sever anterior cu terapie cu celule T care exprimă un receptor de antigen himeric sau cu alți mobilizatori ai celulelor T. Potențialele beneficii ale tratamentului trebuie evaluate în raport cu riscul de evenimente neurologice și trebuie exercitat un grad înalt de precauție atunci când se administrează TALVEY la acești pacienți.

Pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat medicului în cazul în care apar semne sau simptome de

CRS. La primul semn de apariție a CRS, pacienții trebuie evaluați imediat în vederea spitalizării și trebuie inițiată terapia de susținere, tratamentul cu tocilizumab și/sau cu corticosteroizi, în funcție de severitate. Pe durata manifestării CRS trebuie evitată utilizarea factorilor de creștere mieloidă, în special a factorului de stimulare a coloniilor de granulocite macrofage (GM-CSF). Tratamentul cu

TALVEY trebuie amânat până la vindecarea CRS (vezi pct.4.2).

Toxicități neurologice grave sau care pot pune viața în pericol, inclusiv SNCESI, au apărut după tratamentul cu TALVEY (vezi pct. 4.8).

SNCESI, inclusiv reacții cu evoluție letală, au apărut după tratamentul cu TALVEY. Debutul SNCESIpoate fi concomitent cu CRS, poate apărea după vindecarea CRS sau în absența CRS. Semnele clinice și simptomele de CRS pot include, fără a se limita la, stare de confuzie, nivel scăzut de conștiență, dezorientare, somnolență, letargie și bradifrenie.

Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și a simptomelor de toxicități neurologice și tratați în mod corespunzător. Pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat medicului în cazul în care apar semne sau simptome de toxicități neurologice, inclusiv SNCESI. La primul semn de apariție a toxicităților neurologice, pacientul trebuie evaluat imediat și trebuie inițiată terapia de susținere, în funcție de severitate. Pacienții care prezintă SNCESI de gradul 2 sau mai mare trebuie instruiți să rămână în apropierea unei unități de asistență medicală și monitorizați timp de 48 de ore după administrarea următoarei doze de TALVEY, pentru a depista semnele și simptomele.

Pentru SNCESI și alte toxicități neurologice, tratamentul cu TALVEY trebuie amânat sau întrerupt pe baza severității și a recomandărilor privind abordarea terapeutică, așa cum este indicat în Tabelul 4(vezi pct. 4.2).

Nu există date cu privire la utilizarea talquetamab în cazul pacienților cu afectare a sistemului nervos central în tratamentul mielomului multiplu sau alte patologii relevante clinic ale sistemului nervos central, deoarece acești pacienți au fost excluși din studiu din cauza riscului potențial de SNCESI.

Datorită posibilității de apariție a SNCESI, pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje în timpul schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei și timp de 48 de ore după finalizarea acestei etape, precum și în cazul debutului oricăror simptome neurologice, până la vindecarea simptomelor (vezi pct. 4.7).

La primele semne de toxicitate neurologică, inclusiv SNCESI, trebuie luată în considerare realizarea unei evaluări neurologice. Trebuie eliminate alte cauze ale simptomelor neurologice. Administrarea de

TALVEY trebuie amânată până la vindecarea CRS (vezi Tabelul 4). În cazul toxicităților neurologice care pot pune viața în pericol, trebuie administrată terapie intensivă și terapie de susținere.

Toxicitățile orale, inclusiv disgeuzie, xerostomie, disfagie și stomatită, apar foarte frecvent după tratamentul cu TALVEY (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și a simptomelor de toxicitate orală. Pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat medicului în cazul în care apar semne sau simptome de toxicitate orală, fiind necesară terapia de susținere. Terapia de susținere poate include agenți de stimulare a salivării, apă de gură cu steroizi sau consultarea unui nutriționist. TALVEY trebuie întrerupt sau trebuie luată în considerare administrarea tratamentului cu o frecvență mai redusă (vezi pct. 4.2).

În timp poate apărea o scădere notabilă în greutatea corporală (vezi pct. 4.8). Modificările de greutate corporală trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului. Scăderile semnificative clinic în greutatea corporală trebuie evaluate suplimentar. TALVEY trebuie întrerupt sau trebuie luată în considerare administrarea tratamentului cu o frecvență mai redusă (vezi pct. 4.2).

La pacienții tratați cu TALVEY au fost raportate infecții grave, inclusiv infecții care pun viața în pericol sau cu evoluție letală (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și a simptomelor de infecție înainte și după tratamentul cu TALVEY și trebuie tratați în mod corespunzător. Trebuie administrate antibiotice în scop profilactic în conformitate cu recomandările standard. TALVEY nu trebuie administrat la pacienții cu infecție activă gravă. Administrarea de

TALVEY trebuie amânată conform indicațiilor (vezi pct. 4.2). Pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat medicului în cazul în care apar semne sau simptome clare de infecție.

La pacienții cărora li se administrează TALVEY a fost raportată hipogamaglobulinemia (vezi pct. 4.8).

Valorile imunoglobulinei trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu TALVEY. Pentru tratarea pacienților cu hipogamaglobulinemie a fost utilizat tratamentul intravenos sau subcutanat cu imunoglobuline. Pacienții trebuie tratați conform ghidurilor standard, inclusiv prin precauții cu privire la infecții, administrarea profilactică de medicamente antibiotice sau antivirale și administrarea de substituți ai imunoglobulinei.

Neutropenia, neutropenia febrilă și trombocitopenia de grad 3 sau 4 au fost raportate la pacienții care au primit TALVEY. Majoritatea citopeniilor au apărut în primele 8 până la 10 săptămâni.

Hemoleucograma trebuie monitorizată la momentul inițial și periodic pe durata tratamentului. Terapia de susținere trebuie administrată conform ghidurilor standard.

Pacienții cu neutropenie trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor de infecție. Administrarea de

TALVEY trebuie amânată conform indicațiilor (vezi pct. 4.2).

TALVEY poate cauza reacții cutanate, inclusiv erupție cutanată tranzitorie, erupție macropapulară, eritem, erupție eritematoasă, precum și tulburări la nivelul unghiilor (vezi pct. 4.8). Reacțiile cutanate, inclusiv erupția cutanată tranzitorie, trebuie monitorizate în vederea intervenției timpurii și a tratamentului cu corticosteroizi. De asemenea, corticosteroizii trebuie administrați pentru erupțiile cutanate tranzitorii de gradul 3 sau mai mare sau de gradul 1 sau 2 în curs de agravare. Pentru alte reacții cutanate decât erupția cutanată tranzitorie poate fi luată în considerare modificarea dozei (vezi

Tabelul 6).

În cazul apariției reacțiilor cutanate și a tulburărilor la nivelul unghiilor, administrarea de TALVEY trebuie amânată în funcție de severitate și trebuie urmate ghidurile standard (vezi pct. 4.2).

Răspunsul imun la vaccinuri poate fi redus în timpul administrării TALVEY. Siguranța imunizării cu vaccinuri cu virusuri vii în timpul sau după tratamentul cu TALVEY nu a fost studiată. Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii nu este recomandată timp de cel puțin 4 săptămâni anterior începeriitratamentului, în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după finalizarea tratamentului.

Pentru expunerea neașteptată la tratament în timpul sarcinii, vezi pct. 4.6.

Înainte de inițierea tratamentului cu TALVEY, trebuie verificată prezența sarcinii la femeile cu potențial fertil. Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze o metodă eficientă de contracepție în timpul tratamentului și timp de 3 luni după doză finală de TALVEY (vezi pct. 4.6).

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Talquetamab cauzează eliberarea de citokine (vezi pct. 5.1) care pot suprima activitatea enzimelor citocromului P450 (CYP), cu potențialul de a crește expunerea substraturilor CYP. Cel mai ridicat risc de interacțiune medicamentoasă este anticipat a apărea de la inițierea schemei de tratament cu creșterea progresivă a dozei de talquetamab până la 9 zile după prima doză de tratament și în timpul și după un eveniment CRS (vezi pct. 4.4). Toxicitatea sau concentrațiile medicamentelor care sunt substraturi CYP (de exemplu, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6) trebuie monitorizate în cazurile în care modificările de concentrație pot conduce la reacții adverse grave. Doza de medicament substrat CYP (de exemplu, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6) administrat concomitent trebuie ajustată după necesitate.

Înainte de inițierea tratamentului cu TALVEY, trebuie verificată prezența sarcinii la femeile cu potențial fertil.

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze o metodă eficientă de contracepție în timpul tratamentului și timp de 3 luni după doză finală de TALVEY.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea TALVEY la femeile gravide și nici date de la animale pentru evaluarea riscurilor asociate TALVEY în sarcină. Se știe faptul că anticorpii umani IgG traversează placenta după primul trimestru de sarcină. Prin urmare, talquetamab are potențialul de a fi transmis de la mamă la fetusul aflat în curs de dezvoltare. Nu se cunosc efectele TALVEY asupra fătului aflat în curs de dezvoltare. Prin urmare, TALVEY nu este recomandat femeilor însărcinate sau femeilor cu potențial fertil care nu utilizează măsuri contraceptive.

Dacă TALVEY este administrat în timpul sarcinii, la nou-născuți se poate aștepta un răspuns imun redus la vaccinuri. Prin urmare, vaccinările la nou-născuți cu vaccinuri vii precum vaccinul BCG trebuie amânate până la 4 săptămâni.

Nu se cunoaște dacă talquetamab se excretă în laptele uman. Datorită potențialului apariției reacțiilor adverse grave datorate TALVEY la sugarii alăptați, pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu TALVEY și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză.

Nu sunt disponibile date pentru efectul talquetamab asupra fertilității. Efectele talquetamab asupra fertilității masculine și feminine nu au fost evaluate în studii la animale.

TALVEY are influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Din cauza potențialului de apariție a SNCESI, pacienții cărora li se administrează TALVEY sunt expuși riscului de scădere a nivelului de conștiență (vezi pct. 4.4). Pacienții trebuie instruiți să evite săconducă vehicule și să folosească utilaje în timpul schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei și timp de 48 de ore după finalizarea acestei scheme (vezi pct. 4.2), precum și în cazul debutuluioricăror simptome neurologice, până la vindecarea simptomelor.

Cele mai frecvente reacții adverse au fost CRS (77%), disgeuzie (72%), hipogamaglobulinemie (67%), tulburări la nivelul unghiilor (56%), durere musculoscheletală (48%), anemie 47%), afecțiuni cutanate (43%), fatigabilitate (43%), scăderea greutății corporale (40%), erupții cutanate (39%), gură uscată (36%), neutropenie (35%), pirexie (33%), xeroză (32%), trombocitopenie (30%), infecția tractului respirator superior (29%), prurit (23%), tuse (23%), durere (22%), apetit scăzut (22%) și durere de cap (20%).

Reacțiile adverse grave raportate la pacienți au inclus CRS (13%), pirexie (5%), SNCESI (3,8%), septicemie (3,8%), COVID-19 (3,2%), infecție bacteriană (2,4%), pneumonie (2,4%), infecție virală (2,4%), neutropenie (2,1%) și durere (2,1%).

Reacțiile adverse care au condus la întreruperea tratamentului au fost SNCESI (1,1%) și scăderea greutății corporale (0,9%).

Datele privind siguranța TALVEY au fost evaluate în studiul MonumenTAL-1 care a inclus 339 de pacienți adulți cu mielom multiplu recidivant sau refractar, inclusiv pacienți tratați cu TALVEY în schema de administrare recomandată cu sau fără terapie anterioară de redirecționare a celulelor T.

Mediana duratei tratamentului a fost de 7,4 luni (interval: 0,0-32,9).

Tabelul 7 prezintă reacțiile adverse raportate la pacienții cărora li s-a administrat TALVEY. Datele de siguranță ale TALVEY au fost, de asemenea, evaluate la toți pacienții tratați (N=501), fără reacții adverse suplimentare identificate.

Reacțiile adverse observate în timpul studiilor clinice sunt enumerate mai jos în funcție de categoria de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 7: Reacții adverse la pacienții cu mielom multiplu tratați cu TALVEY în studiul

MonumenTAL-1 (N=339)

Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Categoria de Orice grad Gradul 3 sau

Reacție adversă frecvență (%) 4 (%)

Infecție bacteriană* Foarte frecvente 40 (12%) 11 (3,2%)

Infecție fungică* Foarte frecvente 39 (12%) 1 (0,3%)

COVID-19*# Foarte frecvente 63 (19%) 10 (2,9%)

Infecția tractului respirator superior* Foarte frecvente 98 (29%) 7 (2,1%)

Septicemie*# Frecvente 15 (4,4%) 14 (4,1%)

Pneumonie* Frecvente 23 (7%) 11 (3,2%)

Infecție virală* Frecvente 23 (7%) 6 (1,8%)

Neutropenie* Foarte frecvente 119 (35%) 103 (30%)

Anemie* Foarte frecvente 158 (47%) 99 (29%)

Trombocitopenie Foarte frecvente 101 (30%) 71 (21%)

Limfopenie Foarte frecvente 91 (27%) 83 (25%)

Leucopenie Foarte frecvente 62 (18%) 38 (11%)

Hemoragie1 Frecvente 27 (8%) 5 (1,5%)

Neutropenie febrilă Frecvente 7 (2,1%) 7 (2,1%)

Sindrom de eliberare de citokine Foarte frecvente 260 (77%) 5 (1,5%)

Hipogamaglobulinemie2 Foarte frecvente 227 (67%) 0

Tulburări metabolice și de nutriție

Apetit scăzut Foarte frecvente 76 (22%) 4 (1,2%)

Hipopotasemie Foarte frecvente 55 (16%) 12 (3,5%)

Hipofosfatemie* Foarte frecvente 49 (15%) 21 (6%)

Hipomagnezemie Foarte frecvente 35 (11%) 0

Sindrom de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune* Foarte frecvente 26 (10%) 6 (2,3%)

Encefalopatie2Encefalopatie3 Foarte frecvente 36 (11%) 0

Durere de cap* Foarte frecvente 69 (20%) 2 (0,6%)

Disfuncție motorie4 Foarte frecvente 38 (11%) 2 (0,6%)

Amețeală* Foarte frecvente 42 (12%) 8 (2,4%)

Neuropatie senzorială5 Foarte frecvente 34 (10%) 0

Tuse* Foarte frecvente 78 (23%) 0

Dispnee6# Foarte frecvente 39 (12%) 5 (1,5%)

Durere orală* Foarte frecvente 42 (12%) 0

Disgeuzie‡7 Foarte frecvente 245 (72%) 0

Xerostomie‡ Foarte frecvente 122 (36%) 0

Disfagie Foarte frecvente 82 (24%) 3 (0,9%)

Diaree Foarte frecvente 84 (25%) 4 (1,2%)

Stomatită8 Foarte frecvente 67 (20%) 4 (1,2%)

Greață Foarte frecvente 64 (19%) 0

Constipație Foarte frecvente 61 (18%) 0

Durere abdominală* Foarte frecvente 35 (10%) 1 (0,3%)

Vărsături Foarte frecvente 34 (10%) 2 (0,6%)

Erupție cutanată tranzitorie* Foarte frecvente 132 (39%) 12 (3,5%)

Afecțiune cutanată* Foarte frecvente 145 (43%) 0

Xeroză9 Foarte frecvente 109 (32%) 0

Prurit Foarte frecvente 79 (23%) 1 (0,3%)

Tulburare la nivelul unghiilor* Foarte frecvente 191 (56%) 0

Alopecie Frecvente 30 (9%) 0

Durere musculoscheletică* Foarte frecvente 164 (48%) 12 (3,5%)

Fatigabilitate* Foarte frecvente 147 (43%) 12 (3,5%)

Scădere în greutate Foarte frecvente 134 (40%) 11 (3,2%)

Pirexie* Foarte frecvente 113 (33%) 6 (1,8%)

Durere* Foarte frecvente 76 (22%) 7 (2,1%)

Edem10 Foarte frecvente 59 (17%) 0

Reacție la locul injecției11 Foarte frecvente 45 (13%) 0

Frisoane Foarte frecvente 39 (12%) 1 (0,3%)

Valoare scăzută a fibrinogenului Foarte frecvente 52 (15%) 12 (3,5%)

Creșterea timpului de tromboplastină parțial activat Foarte frecvente 49 (15%) 0

Creșterea valorii transaminazelor12 Foarte frecvente 48 (14%) 12 (3,5%)

Creșterea raportul internațional normalizat Foarte frecvente 47 (14%) 1 (0,3%)

Valoare crescută a gamaglutamiltransferazei Foarte frecvente 36 (11%) 16 (4,7%)

Reacțiile adverse sunt codificate utilizând MedDRA, versiunea 24.0.‡ Conform CTCAE v4.03, gradul maxim de toxicitate pentru disgeuzie este 2, iar gradul maxim de toxicitate pentru xerostomie este 3.

* Termen grupat# Include cazurile cu evoluție letală1 Hemoragia include: hemoragia conjunctivă, epistaxisul, hematomul, hematuria, hemoragia gastro-intestinală inferioară, hemoragia periorbitală, peteșii, hemoragia rectală, hematomul subdural și hemoragia vaginală.2 Hipogamaglobulinemia include: evenimentele adverse constând în hipogamaglobulinemie și/sau pacienții cu valori de laborator ale

IgG sub 500 mg/dl după tratamentul cu talquetamab.3 Encefalopatia include: agitația, amnezia, afazia, bradifrenia, starea de confuzie, delirul, dezorientarea, encefalopatia, halucinația, letargia, afectarea memoriei, starea de neliniște, tulburări de somn și somnolența.4 Disfuncțiile motorii includ: disgrafie, disfonie, tulburări de mers, spasme musculare, slăbiciune musculară și tremur.5 Neuropatia senzorială include: disestezia, hipoestezia, hipoestezia orală, nevralgia, neuropatia senzorială periferică, sciatica și neuronita vetibulară.6 Dispneea include: insuficiența respiratorie acută, dispneea, dispneea de efort, insuficiența respiratorie și tahipneea.7 Disgeuzia include: ageuzia, disgeuzia, hipogeuzia și tulburări ale simțului gustativ.8 Stomatita include: cheilita, glosita, glosodinia, ulcerații ale cavității bucale, disconfort la nivelul cavității bucale, eritem al mucoasei din cavitatea orală, durere la nivelul cavității bucale, stomatita, umflarea limbii, disconfort la nivelul limbii, eritem la nivelul limbii, edem la nivelul limbii și ulcerații la nivelul limbii.

9 Xeroza include: uscăciunea ochilor, uscăciunea pielii și xeroză.10 Edemul include: retenția de lichide, inflamația gingivală, hipervolemia, inflamarea articulațiilor, inflamarea buzelor, edemul, edemul periferic, edemul periorbital, inflamațiile periferice și umflăturile.11 Reacțiile la locul injecției includ: disconfort la locul injecției, eritem la locul injecției, hemoragie la locul injecției, inflamație la locul injecției, iritare la locul injecției, întărirea locului injecției, prurit la locul injecției, erupție cutanată la locul injecției și reacții la locul injecției.

12 Creșterea valorilor transaminazelor include: creșterea valorilor alanin aminotransferazei, creșterea valorilor aspartat aminotransferazei și creșterea valorilor transaminazei.

În studiul MonumenTAL-1 (N=339), CRS a fost raportat la 77% dintre pacienți. Majoritatea evenimentelor au fost de gradul 1 sau 2, evenimentele de gradul 3 survenind la 1,5% dintre pacienți.

Treizeci și unu la sută (31%) dintre pacienți au avut mai mult de un episod CRS. Majoritatea evenimentelor au survenit în timpul schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei după doza de 0,01 mg/kg (29%), doza de 0,06 mg/kg (44%), doza de 0,3 mg/kg (pentru pacienții cărora li s-a administrat la fiecare 2 săptămâni; 33%) sau doza de tratament inițial [0,4 mg/kg (30%) sau 0,8 mg/kg (12%)]. Mai puțin de 4% dintre evenimentele CRS au apărut începând din săptămâna 5; toate evenimentele au fost de gradul 1. Mediana intervalului de timp până la debutul CRS a fost de 27 de ore la ultima doză administrată, 91% dintre evenimente survenind în primele 48 de ore de la ultima doză administrată iar mediana duratei a fost de 17 ore. Tocilizumab, corticosteroizii și tocilizumab în asociere cu corticosteroizii au fost utilizați pentru a trata CRS în 39%, 5% și, respectiv, 3,5% dintre evenimentele de CRS. Semnele clinice și simptomele de CRS pot include, fără a se limita la, pirexie (76%), hipotensiune arterială (15%), frisoane (12%), hipoxie (7%), cefalee (4,7%), tahicardie (5%) și nivel crescut al enzimelor hepatice [creșterea nivelului aspartat aminotransferazei [1,5%] și alanin aminotransferazei [0,9%]).

În studiul MonumenTAL-1 (N=339), evenimentele de toxicitate neurologică au fost raportate la 29% dintre pacienții cărora li s-a administrat TALVEY. Evenimentele de toxicitate neurologică au fost de gradul 1 (17%), gradul 2 (11%), gradul 3 (2,3%) sau gradul 4 (0,3%). Evenimentul de toxicitate neurologică raportat cel mai frecvent a fost cefaleea (9%).

Datele privind SNCESI au fost colectate numai pentru etapa 2 din studiul MonumenTAL-1. SNCESI a apărut la 9,8% (n=26) dintre cei 265 de pacienți din etapa 2. Majoritatea evenimentelor au fost de gradul 1 sau 2, evenimentele de gradul 3 și 4 survenind la 2,3% dintre pacienți. Manifestările clinice ale SNCESI cel mai frecvent raportate au fost starea de confuzie (3,8%), dezorientarea (1,9%), somnolența (1,9%) și nivelul scăzut de conștiență (1,9%). Șaizeci și opt (68%) au fost concomitente cu

CRS (în timpul CRS sau în primele 7 zile de la vindecarea CRS). Trei la sută (3%) dintre pacienți au avut mai mult de un eveniment SNCESI. De asemenea, în studiul MonumenTAL-1 a fost raportat un caz de SNCESI cu evoluție letală. Majoritatea pacienților au prezentat SNCESI în timpul schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei după doza de 0,01 mg/kg, doza de 0,06 mg/kg sau doza de tratament inițial (0,4 mg/kg sau 0,8 mg/kg) (3% fiecare). Mediana intervalului de timp până la debutul

SNCESI a fost de 28 de ore la ultima doză administrată, 68% dintre evenimente survenind în primele 48 de ore de la ultima doză administrată, 32% dintre evenimente survenind după 48 de ore iar mediana duratei SNCESI fiind de 9 ore.

În studiul MonumenTAL-1 (N=339), 78% dintre pacienți au avut evenimente de gradul 1 sau 2, evenimentele de gradul 3 survenind la 2% dintre pacienți. Evenimentele de toxicitate orală au inclus disghezia, gura uscată, disfagia și stomatita.

În studiul MonumenTAL-1 (N=339), infecțiile de gradul 3 sau 4 au apărut la 19% dintre pacienți; infecții cu evoluție letală au apărut la 1,5% dintre pacienți - pneumonie asociată cu COVID-19, septicemie fungică, infecție și șoc septic. Infecția de gradul 3 sau 4 cel mai frecvent raportată (≥ 2%) a fost pneumonia. Neutropenia febrilă a fost observată la 1% dintre pacienți, 1,2% prezentând neutropenie febrilă gravă. Vezi pct. 4.4 pentru îndrumări privind monitorizarea și abordarea terapeutică.

La 64% dintre pacienții cărora li s-a administrat talquetamab în doză de 0,4 mg/kg pe săptămână, la 66% dintre pacienții dintre pacienții cărora li s-a administrat 0,8 mg/kg la fiecare două săptămâni și la 71% dintre pacienții cărora li s-a administrat terapia de redirecționare a celulelor T au fost raportate valori ale IgG după momentul inițial mai mici de 500 mg/dl, care corespund hipogamaglobulinemiei (vezi pct. 4.4).

În studiul MonumenTAL-1 (N=339), majoritatea cazurilor de erupție cutanată tranzitorie au fost de gradul 1 sau 2, evenimentele de gradul 3 survenind la 3,5% dintre pacienți. Mediana intervalului de timp de la prima doză de tratament până la debutul erupției cutanate tranzitorii a fost de 22 de zile.

Majoritatea cazurilor de toxicitate la nivelul pielii, altele decât erupția cutanată tranzitorie, au fost de gradul 1 sau 2, cazuri de prurit de gradul 3 survenind la 0,3% dintre pacienți. Tulburările la nivelul unghiilor au apărut la 56% dintre pacienți și au fost de gradul 1 sau 2. Vezi pct. 4.4 pentru îndrumări privind abordarea terapeutică.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Doza maximă tolerată de talquetamab nu a fost stabilită. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de până la 1,2 mg/kg o dată la fiecare 2 săptămâni și de 1,6 mg/kg în fiecare lună.

În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome de reacții adverse, iar tratamentul simptomatic adecvat trebuie început imediat.

Grupa farmacoterapeutică: alți anticorpi monoclonali și conjugați anticorp medicament, codul ATC:

L01FX29

Talquetamab este un anticorp bispecific umanizat al imunoglobulinei G4-prolină, alanină, alanină (IgG4-PAA) direcționat împotriva GPRC5D și a receptorului CD3 de pe celulele T.

Talquetamab favorizează citotoxicitatea intensificată mediată la nivelul celulelor T prin recrutarea de celule T care exprimă CD3 la celulele care exprimă GPRC5D. Acest lucru duce la activarea celulelor T și induce ulterior liza celulelor care exprimă GPRC5D, comportament mediat de perforina secretată și de diferitele granzime depozitate în veziculele secretoare ale celulelor T citotoxice. În funcție de exprimarea GPRC5D pe celulele plasmatice, cu expresie minimă spre nulă detectată pe celulele B și pe precursorii al celulelor B, talquetamab țintește în mod particular celulele mielomului multiplu.

În prima lună de tratament cu talquetamab, au fost observate activarea și redistribuirea de celule T și inducerea de citokine serice.

Eficacitatea monoterapiei cu TALVEY a fost evaluată la pacienții cu mielom multiplu recidivant sau refractar într-un studiu multicentric, cu un singur braț de tratament, în regim deschis, numit

MonumenTAL-1. Studiul a inclus pacienți cărora li s-au administrat cel puțin trei terapii anterioare, inclusiv un inhibitor de proteazom, un agent imunomodulator și un anticorp monoclonal anti-CD38.

Din studiu au fost excluși pacienții cărora li s-a administrat terapie de redirecționare a celulelor T în ultimele 3 luni, care au avut anterior CRS de gradul 3 sau mai mare asociat cu orice terapie de redirecționare a celulelor T, un transplant alogenic de celule stem în ultimele 6 luni, transplant autolog de celule stem în decurs de 3 luni, accident vascular cerebral sau convulsii în ultimele 6 luni, afectare a

SNC sau semne clinice de afectare a meningelui ca urmare a mielomului multiplu, leucemie celulară plasmatică, sindromul POEMS, amiloidoză primară cu lanț ușor și boală autoimună activă sau antecedente documentate de boală autoimună exceptând vitiligo, dermatită atopică în copilărie, vindecată, și boala Grave în antecedente, care, pe baza simptomelor clinice și a testelor de laborator, erau în stadiu de eutiroidie.

Pacienții care au primit TALVEY 0,4 mg/kg administrat subcutanat săptămânal după două doze administrate cu creșterea progresivă a dozei (0,01 și 0,06 mg/kg) în prima săptămână de tratament sau

TALVEY 0,8 mg/kg administrat subcutanat la fiecare 2 săptămâni, după trei doze administrate cu creșterea progresivă a dozei (0,01, 0,06 și 0,3 mg/kg), până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. Pacienții au fost spitalizați pentru monitorizare timp de cel puțin 48 de ore după fiecare doză de TALVEY administrată în schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei.

Din 143 de pacienți cărora li s-a administrat TALVEY 0,4 mg/kg săptămânal și care nu au fost expuși anterior terapiei de redirecționare a celulelor T, mediana vârstei a fost de 67 (interval: 46-86) de ani, 55% au fost bărbați, 90% au fost caucazieni și 8% au fost de culoare sau afro-americani. Pacienților li se administrase o mediană de 5 (interval: 2-13) terapii anterioare și unui procent de 78% dintre pacienți li se efectuase anterior un transplant autolog de celule stem (ASCT). Nouăzeci și patru (94%) dintre pacienți au fost refractari la ultima terapie, iar 74% au fost refractari la un IP, la un agent imunomodulator și la un anticorp anti-CD38. Dintre cei 132 de pacienți pentru care erau disponibile date citogenetice la momentul inițial, 31% prezentau factori citogenetici de mare risc (prezența t(4:14),t(14:16) și/sau a del(17p)). Douăzeci și trei procente (23%) dintre pacienți au prezentat plasmacitom extramedular.

La 145 de pacienți cărora li s-a administrat TALVEY 0,8 mg/kg la fiecare 2 săptămâni și care nu au fost expuși anterior terapiei de redirecționare a celulelor T, mediana vârstei a fost de 67 (interval: 38-84) de ani, 57% au fost bărbați, 86% au fost caucazieni și 6% au fost de culoare sau afro-americani.

Pacienților li se administrase o mediană de 5 (interval: 2-17) terapii anterioare și unui procent de 79% dintre pacienți li se efectuase anterior un transplant autolog de celule stem (ASCT). Nouăzeci și patru (94%) dintre pacienți au fost refractari la ultima terapie, iar 69% au fost refractari la un inhibitor de proteazom, la un agent imunomodulator și la un anticorp anti-CD38. Dintre cei 128 de pacienți pentru care erau disponibile date citogenetice la momentul inițial, 29% prezentau factori citogenetici de mare risc (prezența t(4:14), a t(14:16) și/sau a del(17p)). Douăzeci și șase procente (26%) dintre pacienți au prezentat plasmacitom extramedular.

Rezultatele privind eficacitatea s-au bazat pe o rată globală de răspuns, conform evaluării comisiei de evaluare independentă, cu utilizarea criteriilor IMWG. Mediana duratei de urmărire în rândul pacienților cărora li s-a administrat TALVEY 0,4 mg/kg săptămânal a fost de 18,8 luni; răspunsul a fost menținut timp de cel puțin 9 luni la un procent estimat de 51,5% dintre pacienții cu răspuns la tratament.

Tabelul 8: Rezultate privind eficacitatea în studiul MMY1001 (MonumenTAL-1) la pacienții cărora li s-a administrat TALVEY 0,4 mg/kg săptămânal0,4 mg/kg pe săptămânăa(N=143)

Rata răspunsului global (RRG = RCr + RC + RPFB + RP) 106 (74,1%)

IÎ 95% (%) (66,1, 81,1)

Răspuns complet riguros (RCr) 23,8%

Răspuns complet (RC) 9,8%

Răspuns parțial foarte bun (RPFB) 25,9%

Răspuns parțial (RP) 14,7%

Durata răspunsului (DR)

Număr de respondenți 106

Mediana DR (IÎ 95%) (luni) 9,5 (6,7, 13,3)

Timpul până la primul răspuns

Număr de respondenți 106

Mediana (interval) (luni) 1,2 (0,2, 10,9)

Rata de negativitate a BRMa

Rata de negativitate a BRM la toți pacienții tratați, n (%) 44 (30,8%)

IÎ 95% (%) (23,3, 39,0)

Rata de negativitate a BRMb la pacienții care au obținut RC sau RCr,

Număr de pacienți cu RC sau un răspuns mai bun N=48

Rata de negativitate a BRM, n (%) 26 (54,2%)

IÎ 95% (%) (39,2, 68,6)

IÎ = interval de încredere; BRM = boală reziduală minimă;a Rata de negativitate a BRM este definită ca proporția de participanți care au ajuns la status BRM negativ (la 10-5) la orice reper temporal după doza inițială și înainte de progresia bolii (PB) sau de terapia ulterioară anti-mielom.b Au fost luate în considerare numai evaluările BRM (prag de testare 10-5) în primele 3 luni de la obținerea RC/RCr până la deces/progresia bolii/terapie ulterioară (exclusiv).

Mediana duratei de urmărire în rândul pacienților cărora li s-a administrat TALVEY 0,8 mg/kg la fiecare două săptămâni a fost de 12,7 luni; răspunsul a fost menținut timp de cel puțin 9 luni la un procent estimat de 76,3% dintre pacienții cu răspuns la tratament.

Tabelul 9: Rezultate privind eficacitatea în studiul MMY1001 (MonumenTAL-1) la pacienții cărora li s-a administrat TALVEY 0,8 mg/kg la fiecare 2 săptămâni0,8 mg/kg la fiecare 2 săptămânia(N=145)

Rata răspunsului global (RRG = RCr + RC + RPFB + RP) 104 (71,7%)

IÎ 95% (%) (63,7, 78,9)

Răspuns complet riguros (RCr) 29,7%

Răspuns complet (RC) 9,0%

Răspuns parțial foarte bun (RPFB) 22,1%

Răspuns parțial (RP) 11,0%

Durata răspunsului (DR)

Număr de respondenți 104

Mediana DR (IÎ 95%) (luni) NE (13,0, NE)

Timpul până la primul răspuns

Număr de respondenți 104

Mediana (interval) (luni) 1,3 (0,2, 9,2)

Rata de negativitate a BRMa

Rata de negativitate a BRM la toți pacienții tratați, n (%) 43 (29,7%)

IÎ 95% (%) (22,4, 37,8)

Rata de negativitate a BRMb la pacienții care au obținut RC sau

RCr

Număr de pacienți cu RC sau un răspuns mai bun N=56

Rata de negativitate a BRM, n (%) 24 (42,9%)

IÎ 95% (%) (29,7, 56,8)

IÎ=interval de încredere; BRM=boală reziduală minimă; NE=nu se poate estimaa Rata de negativitate a BRM este definită ca proporția de participanți care au ajuns la status BRM negativ (la 10-5) la orice reper temporal după doza inițială și înainte de progresia bolii (PB) sau de terapia ulterioară anti-mielom.b Au fost luate în considerare numai evaluările BRM (prag de testare 10-5) în cel mult 3 luni de la obținerea RC/RCr până la deces/progresia bolii/terapie ulterioară (exclusiv).

Rezultatele RRG au fost consecvente la nivelul subgrupurilor prespecificate, inclusiv referitor la numărul de linii de tratament anterioare, refractaritatea la tratamentul anterior și riscul citogenetic la momentul inițial.

În studiul MonumenTAL-1, 328 de pacienți cărora li s-a administrat talquetamab în monoterapie cu doză de 0,4 mg/kg pe săptămână sau 0,8 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, cu sau fără terapie anterioară de redirecționare a celulelor T, au fost evaluați pentru depistarea anticorpilor la talquetamab. După tratamentul cu doză de 0,4 mg/kg pe săptămână sau 0,8 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, 106 din 328 de pacienți (32,3%) au dezvoltat anticorpi anti-talquetamab.

Numărul limitat de pacienți pozitivi cu anticorpi anti-talquetamab (ADA) și lipsa de informații despre anticorpi neutralizanți, împiedică tragerea unei concluzii definitive cu privire la efectul anticorpilor neutralizanți asupra parametrilor clinici.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu TALVEY la toate subgrupele de copii și adolescenți în mielomul multiplu (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Talquetamab a demonstrat o farmacocinetică aproximativ proporțională cu doza ca urmare a administrării subcutanate a unei doze cuprinse între 0,005 mg/kg și 0,8 mg/kg pe săptămână (de la 0,0125 până la de 2 ori doza recomandată de 0,4 mg/kg pe săptămână). Rata medie de acumulare între prima și cea de-a șaptea doză săptămânală de talquetamab 0,4 mg/kg a fost de 3,9 și, respectiv, de 4,5 ori mai mare pentru Cmax și ASCtau.

Parametrii farmacocinetici ai talquetamab după administrarea primei și celei de-a șaptea doze săptămânale recomandate de 0,4 mg/kg sunt indicați în Tabelul 10.

Tabelul 10: Parametrii farmacocinetici ai talquetamab după prima și a șaptea doză săptămânală recomandată (0,4 mg/kg) la pacienții cu mielom multiplu recidivant sau refractar în studiul MonumenTAL-1

Parametri farmacocinetici Prima doză de 0,4 mg/kg A șaptea doză de 0,4 mg/kg2,93 (0,98-7,75) 2,01 (0,94-5,97)

Tmax (zile)(n=21) (n=13)1 568 ± 85 3 799 ± 2 411

Cmax (ng/ml)(n=21) (n=13)178 ± 124 2 548 ± 1 308

Creziduală (ng/ml)(n=19) (n=13)178 101 ± 130 802 607 297 ± 371 399

ASCtau (ng·h/ml)(n=17) (n=10)

Tmax = timpul până la atingerea Cmax; Cmax = concentrația serică maximă observată de talquetamab; Creziduală = concentrația serică observată înainte de administrarea următoarei doze; ASCtau = aria de sub curba concentrație-timp în intervalul dintre administrarea dozelor săptămânale. Datele sunt prezentate ca deviație standard medie ±, cu excepția Tmax care este prezentat ca mediană (minimum, maximum).

Talquetamab a demonstrat o farmacocinetică aproximativ proporțională cu doza ca urmare a administrării subcutanate a unei doze cuprinse între 0,8 și 1,2 mg/kg la fiecare două săptămâni (de la 1,0 până la de 1,5 ori doza recomandată de 0,8 mg/kg la fiecare 2 săptămâni). Rata medie de acumulare între prima și cea de-a cincea administrare a dozei de talquetamab 0,8 mg/kg la fiecare 2 săptămâni a fost de 2,3 și, respectiv, de 2,2 ori mai mare pentru Cmax și ASCtau.

Parametrii farmacocinetici ai talquetamab după administrarea primei și celei de-a cincea doze recomandate de 0,8 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sunt prezentați în Tabelul 11.

Tabelul 11: Parametrii farmacocinetici ai talquetamab după prima și a cincea doză recomandată (0,8 mg/kg) la fiecare 2 săptămâni la pacienții cu mielom multiplu recidivant sau refractar în studiul MonumenTAL-1

Parametri farmacocinetici Prima doză de 0,8 mg/kg A cincea doză de 0,8 mg/kg2,83 (1,68-13,98) 2,85 (0,96-7,82)

Tmax (zile)(n=33) (n=19)2 507 ± 1 568 4 161 ± 2 021

Cmax (ng/ml)(n=33) (n=19)597 ± 437 1 831 ± 841

Creziduală (ng/ml)(n=32) (n=17)675 764 ± 399 680 259 ± 383 417

ASCtau (ng·h/ml)(n=28) (n=17)

Tmax = timpul până la atingerea Cmax; Cmax = concentrația serică maximă observată de talquetamab; Creziduală = concentrația serică observată înainte de administrarea următoarei doze; ASCtau = aria de sub curba concentrație-timp în intervalul dintre administrarea dozelor la fiecare 2 săptămâni. Datele sunt prezentate ca deviație standard medie ±, cu excepția Tmax care este prezentat ca mediană (minimum, maximum).

Pe baza modelului de farmacocinetică populațională, valoarea normală a biodisponibilității talquetamab a fost de 62% în cazul administrării subcutanate comparativ cu administrarea intravenoasă.

În cazul schemei de administrare a dozei de 0,4 mg/kg pe săptămână, mediana (interval) Tmax a talquetamab după prima și a șaptea doză de tratament a fost de 3 (1-8) zile și, respectiv, 2 (1-6) zile.

În cazul schemei de administrare a dozei de 0,8 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, mediana (interval) Tmaxa talquetamab după prima și a cincea doză de tratament a fost de 3 (2-14) zile și, respectiv, 3 (1-8) zile.

Pe baza modelului de farmacocinetică populațională, valoarea normală a volumului de distribuție afost de 4,3 l [22% CV (coeficient de variație)] pentru compartimentul central și de 5,8 l (83% CV) pentru compartimentul periferic.

Talquetamab a demonstrat că eliminarea sa poate fi atât independentă de timp, cât și dependentă de timp. Pe baza modelului de farmacocinetică populațională și a parametrilor post-hoc ai participanților cărora li s-au administrat doze subcutanate (N = 392), valoarea mediană a eliminării totale este de 1,64 l/zi la tratamentul inițial și de 0,80 l/zi la starea de echilibru. Eliminarea dependentă de timp a reprezentat 48,8% din eliminarea totală la tratamentul inițial și ulterior a scăzut exponențial până la < 5% în jurul săptămânii 16. Profilul concentrație-timp în săptămâna 16 ar atinge 90% din concentrația la starea de echilibru atât pentru schema de administrare de 0,4 mg/kg pe săptămână cât și pentru cea de 0,8 mg/kg la fiecare 2 săptămâni. Mediana duratei de înjumătățire a fost de 7,56 zile la tratamentul inițial și de 12,2 zile la starea de echilibru.

Analiza farmacocinetică include 86% pacienți caucazieni (n=424), 9% pacienți de culoare (n=43), 2,2% pacienți asiatici (n=11) și 2,8% de alte rase (n=14).Pe baza analizei farmacocineticii populaționale, rasa sau etnicitatea, sexul și greutatea corporală (interval: 40-143 kg) nu au avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii talquetamab.

Farmacocinetica TALVEY la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 17 ani sau mai puțin nu a fost investigată.

Rezultatele analizelor farmacocineticii populaționale indică faptul că vârsta (între 33 și 86 de ani) nu a influențat farmacocinetica talquetamab. Au fost disponibile numai date limitate pentru pacienții cu vârsta ≥ 85 de ani (vezi Tabelul 12).

Tabelul 12: Proporția de subiecți vârstnici din studiile farmacocinetice (PK) efectuate cu talquetamab

Vârsta 65-74 de ani Vârsta 75-84 de ani Vârsta peste 85 de ani(Numărul subiecților (Numărul subiecților (Numărul subiecților mai vârstnici/numărul mai vârstnici/numărul mai vârstnici/numărul total) total) total)

Studii farmacocinetice 181/492 73/492 1/492

Nu au fost efectuate studii oficiale cu talquetamab la pacienți cu insuficiență renală.

Rezultatele analizelor farmacocineticii populaționale indică faptul că insuficiența renală ușoară (60 ml/min./ ≤ rata estimată de filtrare glomerulară (RFG) < 90 ml/min.) sau insuficiența renală moderată (30 ml/min./ ≤ RFG absolut< 60 ml/min.) nu au avut o influență semnificativă asupra farmacocineticii talquetamab. Nu sunt disponibile date cu privire la pacienții cu insuficiență renală severă.

Nu au fost efectuate studii formale cu talquetamab la pacienți cu insuficiență hepatică.

Folosind clasificarea Institutului Național al Cancerului, rezultatele analizelor farmacocinetice asupra grupelor de pacienți indică faptul că insuficiența hepatică ușoară (bilirubină totală > 1 până la 1,5 ori peste limita superioară a valorilor normale (LSN) și orice aspartat aminotransferază (AST) sau bilirubină totală ≤ LSN și AST > LSN) nu au avut o influență semnificativă asupra farmacocineticii talquetamab. Sunt disponibile date limitate (n=2) despre pacienții cu insuficiență hepatică moderată și nu există date disponibile despre pacienții cu insuficiență hepatică severă.

O moleculă instrument a fost bine tolerată în studiile generale privind toxicitatea la maimuțele cynomolgus, însă rezultatele acestor studii efectuate cu maimuțe sănătoase normale au o translatabilitate limitată la pacienții cu mielom multiplu.

Nu au fost efectuate studii la animale pentru evaluarea potențialului carcinogenic sau genotoxic al talquetamab.

Nu s-au efectuat studii la animale pentru evaluarea efectelor talquetamab asupra funcției de reproducere și asupra dezvoltării fetale. Nu au fost efectuate studii la animale pentru evaluarea efectelor talquetamab asupra fertilității.

Sare disodică dihidrat EDTA (E385)

Acid acetic glacial (E260)

Polisorbat 20 (E432)

Acetat de sodiu trihidrat (E262)

Sucroză (E473)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Flacon nedeschis2 ani

Stabilitatea chimică și fizică în utilizare a fost demonstrată timp de până la 24 ore la temperaturi de 2-8°C, perioadă urmată de până la 24 de ore la temperaturi de 15-30°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de păstrare în timpul utilizării și condițiile înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu ar trebui să depășească 24 ore la temperaturi de 2-8°C, cu excepția cazului în care prepararea a fost efectuată în condiții aseptice controlate și validate. Dacă este păstrat în frigider mai mult de 24 de ore sau la temperatura camerei mai mult de 24 de ore, medicamentul se elimină.

Seringa pregătită trebuie protejată de lumină.

A se păstra la frigider (2°C- 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după deschidere, vezi pct. 6.3.

TALVEY 2 mg/ml soluție injectabilă1,5 ml soluție injectabilă într-un flacon de sticlă de tip 1 cu capac elastomeric și sigiliu de aluminiu cu capac flip-off de culoare verde deschis care conține 3 mg de talquetamab.

Ambalaj cu 1 flacon.

TALVEY 40 mg/ml soluție injectabilă1 ml soluție injectabilă într-un flacon de sticlă de tip 1 cu capac elastomeric și sigiliu de aluminiu cu capac flip-off de culoare violet care conține 40 mg de talquetamab.

Ambalaj cu 1 flacon.

Flacoanele de TALVEY sunt furnizate sub formă de soluție injectabilă gata de utilizare, care nu necesită diluare înainte de administrare.

Flacoanele de TALVEY cu diferite concentrații nu trebuie combinate pentru a obține doza de tratament.

Se vor utiliza tehnici aseptice pentru prepararea și administrarea TALVEY.

- Pentru prepararea TALVEY, consultați următoarele tabele de referințăo Pentru a determina doza totală, volumul injecției și numărul de flacoane necesar în funcție de greutatea corporală efectivă a pacientului pentru doza de 0,01 mg/kg utilizând flaconul de TALVEY 2 mg/ml, utilizați Tabelul 13.

Tabelul 13: Doza de 0,01 mg/kg: volumele injecției utilizând flaconul de TALVEY 2 mg/ml

Greutatea Doză totalăa Volumul injecției Număr de corporală (mg) (ml) flacoane(kg) (1 flacon = 1,5 ml)35-39 0,38 0,19 140-45 0,42 0,246-55 0,5 0,25 156-65 0,6 0,3 166-75 0,7 0,35 1

Doză de 0,01 mg/kg 76-85 0,8 0,4 186-95 0,9 0,45 196-105 1,0 0,5 1106-115 1,,55 1116-125 1,2 0,6 1126-135 1,3 0,65 1136-145 1,4 0,7 1146-155 1,5 0,75 1156-160 1,6 0,8 1a Doza totală (mg) este calculată pe baza volumului de injecție rotunjit (ml)o Pentru a determina doza totală, volumul injecției și numărul de flacoane necesar în funcție de greutatea corporală efectivă a pacientului pentru doza de 0,06 mg/kg utilizând flaconul de TALVEY 2 mg/ml, utilizați Tabelul 14.

Tabelul 14: Doza de 0,06 mg/kg: volumele injecției utilizând flaconul de TALVEY 2 mg/ml

Greutatea Doză totalăa Volumul injecției Număr de corporală (mg) (ml) flacoane(kg) (1 flacon = 1,5 ml)35-39 2,2 1,40-45 2,6 1,3 146-55 3 1,5 156-65 3,6 1,8 266-75 4,2 2,

Doză de 0,06 mg/kg 76-85 4,8 2,4 286-95 5,4 2,7 296-105 6 3 2106-115 6,6 3,3 3116-125 7,2 3,6 3126-135 7,8 3,9 3136-145 8,4 4,2 3146-155 9 4,5 3156-160 9,6 4.8 4a Doza totală (mg) este calculată pe baza volumului de injecție rotunjit (ml)o Pentru a determina doza totală, volumul injecției și numărul de flacoane necesar în funcție de greutatea corporală efectivă a pacientului pentru doza de 0,4 mg/kg utilizând flaconul de TALVEY 40 mg/ml, utilizați Tabelul 15.

Tabelul 15: Doza de 0,4 mg/kg: volumele injecției utilizând flaconul de TALVEY 40 mg/ml

Greutatea Doză totalăa Volumul injecției Număr de corporală (mg) (ml) flacoane(kg) (1 flacon = 1,0 ml)35-39 14,8 0,37 140-45 16 0,4 146-55 20 0,5 156-65 24 0,6 166-75 28 0,7 1

Doză de 0,4 mg/kg 76-85 32 0,8 186-95 36 0,9 196-105 40 106-115 44 1,116-125 48 1,2 2126-135 52 1,3 2136-145 56 1,4 2146-155 60 1,5 2156-160 64 1,6 2a Doza totală (mg) este calculată pe baza volumului de injecție rotunjit (ml)o Pentru a determina doza totală, volumul injecției și numărul de flacoane necesar în funcție de greutatea corporală efectivă a pacientului pentru doza de 0,8 mg/kg utilizând flaconul de TALVEY 40 mg/ml, utilizați Tabelul 16.

Tabelul 16: Doza de 0,8 mg/kg: volumele injecției utilizând flaconul de TALVEY 40 mg/ml

Greutatea Doză totalăa Volumul injecției Număr de corporală (mg) (ml) flacoane(kg) (1 flacon = 1,0 ml)35-39 29,6 0,74 140-45 34 0,85 146-55 40 56-65 48 1,2 266-75 56 1,4 2

Doză de 0,8 mg/kg 76-85 64 1,6 286-95 72 1,8 296-105 80 2 2106-115 88 2,2 3116-125 96 2,4 3126-135 104 2,6 3136-145 112 2,8 3146-155 120 3 3156-160 128 3,2 4a Doza totală (mg) este calculată pe baza volumului de injecție rotunjit (ml)

- Verificați ca soluția injectabilă TALVEY să fie incoloră spre galben deschis. Nu utilizați dacă soluția prezintă modificări de culoare, este tulbure sau dacă sunt prezente particule străine.

- Scoateți flaconul de TALVEY cu concentrația potrivită de la frigider (2-8 °C) și lăsați-l să ajungă la temperatura ambientală (15-30 °C) timp de cel puțin 15 minute. Nu încălziți TALVEY în niciun alt fel.

- Odată ce a ajuns la temperatura ambientală, rotiți ușor flaconul timp de aproximativ 10 secunde pentru a-l amesteca. A nu se agita.

- Extrageți volumul necesar de injecție de TALVEY din flacon(flacoane) într-o seringă de dimensiuni adecvate utilizând un ac de transfer.o Fiecare volum de injecție ar trebui să nu depășească 2,0 ml. Împărțiți în mod egal în mai multe seringi dozele care necesită mai mult de 2,0 ml.

- TALVEY este compatibil cu acele pentru injecție din oțel inoxidabil și cu seringile din polipropilenă și policarbonat.

- Înlocuiți acul de transfer cu un ac de dimensiune adecvată pentru injecție.

- Dacă seringa pregătită este păstrată în frigider, lăsați soluția să ajungă la temperatura ambientală înainte de administrare.

- Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

EU/1/23/1748/001 (2 mg/ml)

EU/1/23/1748/002 (40 mg/ml)

Data primei autorizări: 21 august 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu/.