TALVEY 2mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Eine 1,5-ml-Durchstechflasche enthält 3 mg Talquetamab (2 mg/ml).

Eine 1-ml-Durchstechflasche enthält 40 mg Talquetamab (40 mg/ml).

Talquetamab ist ein humanisierter bispezifischer Immunglobulin-G4-Prolin, Alanin, Alanin(IgG4-PAA)-Antikörper, der gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren der Familie C, Gruppe 5,

Mitglied D (GPRC5D) und gegen Cluster of Differentiation 3 (CD3)-Rezeptoren gerichtet ist und derin Ovarialzellen des chinesischen Hamsters durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Die Lösung ist farblos bis hellgelb, hat einen pH-Wert von 5,2 und eine Osmolalität von287-290 mOsm/kg.

TALVEY wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mitrezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die zuvor bereits mindestens 3 Therapien erhaltenhaben, darunter einen immunmodulatorischen Wirkstoff, einen Proteasom-Inhibitor und einen

Anti-CD38-Antikörper, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigthaben.

Die Behandlung mit TALVEY soll von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung des multiplen

Myeloms eingeleitet und überwacht werden.

TALVEY soll von Ärzten mit entsprechend geschultem medizinischem Fachpersonal und mitgeeigneter medizinischer Ausrüstung angewendet werden, um schwere Reaktionen, einschließlich des

Zytokin-Freisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS) und neurologische Toxizitäten,einschließlich des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (Immune Effector Cell-

Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS), zu behandeln.

Vor jeder Dosis von TALVEY sind im Rahmen der Step-up Phase (siehe unten) Arzneimittel zur

Vorbehandlung anzuwenden.

TALVEY soll subkutan nach einem wöchentlichen oder zweiwöchentlichen (alle 2 Wochen)

Dosierungsschema gemäß Tabelle 1 angewendet werden. Patienten, die Talquetamab nach demwöchentlichen Dosierungsschema von 0,4 mg/kg Körpergewicht erhalten und ein adäquates klinisches

Ansprechen erreicht haben, das in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Krankheitsbeurteilungenbestätigt wurde, können für einen Wechsel auf das zweiwöchentliche Dosierungsschema von0,8 mg/kg Körpergewicht in Betracht gezogen werden.

Tabelle 1: Empfohlene TALVEY-Dosis

Dosierungsschema Phase Tag TALVEY-Dosisa

Tag 1 0,01 mg/kg

Wöchentliches Step-up Phase Tag 3b 0,06 mg/kg

Dosierungsschema Tag 5b 0,4 mg/kg

Behandlungsphase Danach einmal pro Wochec 0,4 mg/kg

Tag 1 0,01 mg/kg

Zweiwöchentliches Tag 3b 0,06 mg/kg

Step-up Phase(alle 2 Wochen) Tag 5b 0,4 mg/kg

Dosierungsschema Tag 7b 0,8 mg/kg

Behandlungsphase Danach einmal alle 2 Wochenc 0,8 mg/kga Basiert auf dem tatsächlichen Körpergewicht und subkutan angewendet.b Die Dosis kann 2 bis 4 Tage nach der vorangegangenen Dosis angewendet werden und bis zu 7 Tage nach der vorangegangenen

Dosis, um ein Abklingen von Nebenwirkungen zu ermöglichen.c Halten Sie einen Mindestabstand von 6 Tagen zwischen den wöchentlichen Dosen und einen Mindestabstand von 12 Tagen zwischenden zweiwöchentlichen (alle 2 Wochen) Dosen ein.

Die Patienten sollen angewiesen werden, sich nach Anwendung aller Dosen im Rahmen der TALVEY

Step-up Phase jeweils 48 Stunden lang in der Nähe einer medizinischen Einrichtung aufzuhalten, undauf Anzeichen und Symptome von CRS und ICANS überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten sollen so lange mit TALVEY behandelt werden, bis es zu einem Fortschreiten der

Erkrankung oder zu einer inakzeptablen Toxizität kommt.

Die folgenden Arzneimittel zur Vorbehandlung müssen 1 bis 3 Stunden vor jeder Dosis TALVEYwährend der Step-up Phase angewendet werden, um das Risiko für ein CRS zu verringern (siehe

Abschnitt 4.4).

- Kortikosteroid (orales oder intravenöses Dexamethason 16 mg oder Äquivalent)

- Antihistaminikum (orales oder intravenöses Diphenhydramin 50 mg oder Äquivalent)

- Antipyretika (orales oder intravenöses Paracetamol 650 bis 1 000 mg oder Äquivalent)

Bei Patienten, die innerhalb der TALVEY Step-up Phase aufgrund von Dosisverzögerungen (siehe

Tabelle 2) die Dosis wiederholen, oder bei Patienten, bei denen ein CRS auftrat (siehe Tabelle 3),sollen vor den nachfolgenden Dosen Arzneimittel zu Vorbehandlung angewendet werden.

Prävention von Infektionen

Vor Beginn der Behandlung mit TALVEY soll eine Prophylaxe zur Verhinderung einer Infektiongemäß den lokalen Behandlungsleitlinien der Einrichtung in Betracht gezogen werden.

Wenn eine Dosis TALVEY verzögert angewendet wird, soll die Therapie gemäß den Empfehlungen in

Tabelle 2 wieder aufgenommen werden und die wöchentliche oder zweiwöchentliche Dosierung sollentsprechend fortgesetzt werden (siehe 'Dosierung“ oben). Vor der Wiederaufnahme der Anwendungvon TALVEY sollen Arzneimittel zur Vorbehandlung angewendet und die Patienten sollenentsprechend überwacht werden.

Tabelle 2: Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TALVEY nach verzögerter

Letzte angewandte Zeit seit Anwendung Empfehlungen für TALVEY*

Dosierungsschema Dosis der letzten Dosis0,01 mg/kg Mehr als 7 Tage Wiederaufnahme von 0,01 mg/kg8 bis 28 Tage Wiederholung mit 0,06 mg/kg0,06 mg/kg

Wöchentliches Mehr als 28 Tage Wiederaufnahme von 0,01 mg/kg

Dosierungsschema 8 bis 35 Tage Wiederholung mit 0,4 mg/kg0,4 mg/kg 36 bis 56 Tage Wiederaufnahme von 0,06 mg/kg

Mehr als 56 Tage Wiederaufnahme von 0,01 mg/kg0,01 mg/kg Mehr als 7 Tage Wiederaufnahme von 0,01 mg/kg8 bis 28 Tage Wiederholung mit 0,06 mg/kg0,06 mg/kg

Mehr als 28 Tage Wiederaufnahme von 0,01 mg/kg

Zweiwöchentliches 8 bis 35 Tage Wiederholung mit 0,4 mg/kg(alle 2 Wochen) 0,4 mg/kg 36 bis 56 Tage Wiederaufnahme von 0,06 mg/kg

Dosierungsschema Mehr als 56 Tage Wiederaufnahme von 0,01 mg/kg14 bis 35 Tage Wiederholung mit 0,8 mg/kg0,8 mg/kg 36 bis 56 Tage Wiederaufnahme von 0,4 mg/kg

Mehr als 56 Tage Wiederaufnahme von 0,01 mg/kg

* Vor der Wiederaufnahme der Behandlung mit TALVEY müssen Arzneimittel zur Vorbehandlung angewendet werden. Nach

Wiederaufnahme der Behandlung mit TALVEY ist die wöchentliche oder zweiwöchentliche (alle 2 Wochen) Dosierungentsprechend wieder fortzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Zur Behandlung von Toxizitäten im Zusammenhang mit TALVEY können Dosisverzögerungenerforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Siehe Tabelle 2 für Empfehlungen zur Wiederaufnahme der

Behandlung mit TALVEY nach Dosisverzögerungen.

Siehe Tabellen 3 und 4 für empfohlene Maßnahmen zum Umgang mit CRS und ICANS. Siehe

Tabelle 6 für empfohlene Dosisänderungen bei weiteren Nebenwirkungen.

Ein CRS soll anhand des klinischen Erscheinungsbildes identifiziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie sollen untersucht und behandelt werden. Bei

Verdacht auf ein CRS soll die Behandlung mit TALVEY bis zum Abklingen des CRS ausgesetzt unddas CRS gemäß den Empfehlungen in Tabelle 3 behandelt werden. Es soll eine unterstützende

Therapie zur Behandlung des CRS durchgeführt werden, die bei schwerem oder lebensbedrohlichem

CRS auch eine intensivmedizinische Versorgung umfassen kann. Laboruntersuchungen zur

Überwachung in Hinblick auf eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) sowie derhämatologischen Parameter und der Lungen-, Herz-, Nieren- und Leberfunktion sind in Betracht zuziehen.

Tabelle 3: Empfehlungen für die Behandlung von CRSa Maßnahmen bez.

CRS-Grad Tocilizumabb Kortikosteroidec

TALVEY

Grad 1 Die Behandlung mit Kann in Betracht Nicht zutreffend.

TALVEY aussetzen, bis gezogen werden.

Temperatur ≥ 38 °Cd das CRS abgeklungen ist.

Anwendung von

Arzneimitteln zur

Vorbehandlung vor dernächsten Anwendung von

TALVEY.

Grad 2 Die Behandlung mit Anwendung von Wenn innerhalb von

TALVEY aussetzen, bis Tocilizumabc 8 mg/kg 24 Stunden nach

Temperatur ≥ 38 °Cd mit das CRS abgeklungen ist. intravenös über 1 Stunde Beginn der Anwendungentweder: (nicht mehr als 800 mg). von Tocilizumab keine

Anwendung von Besserung eintritt,

- Hypotonie, die auf Arzneimitteln zur Bei Bedarf Anwendung von

Flüssigkeitszufuhr Vorbehandlung vor der Wiederholung der Methylprednisolonanspricht und keine nächsten Anwendung von Anwendung von 1 mg/kg zweimal

Vasopressoren TALVEY. Tocilizumab alle täglich intravenös odererfordert, oder 8 Stunden, wenn der Dexamethason 10 mg

Überwachung des Patient nicht auf intravenös alle

- Sauerstoffbedarf über Patienten für 48 Stunden intravenöse 6 Stunden.

Low-Flow- nach der nächsten Flüssigkeitszufuhr oder

Nasenkanülee oder Anwendung von eine Erhöhung der Fortsetzung der

Blow-by. TALVEY. Anweisung des Sauerstoffzufuhr Anwendung von

Patienten, während der anspricht. Kortikosteroiden, bis

Überwachung in der Nähe das Ereignis auf Grad 1einer medizinischen Beschränkung auf oder weniger

Einrichtung zu bleiben. maximal 3 Dosen in abgeklungen ist;einem Zeitraum von anschließend über24 Stunden; insgesamt 3 Tage ausschleichen.maximal 4 Dosen.

Grad 3 Dauer < 48 Stunden Anwendung von Wenn keine Besserung

Tocilizumab 8 mg/kg eintritt, Anwendung

Temperatur ≥ 38 °Cd mit Wie Grad 2. intravenös über 1 Stunde von Methylprednisolonentweder: (nicht mehr als 800 mg). 1 mg/kg zweimal

Wiederkehrend oder täglich intravenös oder

- Hypotonie, die einen Dauer ≥ 48 Stunden Bei Bedarf Dexamethason (z. B.

Vasopressor mit oder Wiederholung der 10 mg intravenös alleohne Vasopressin Die Behandlung mit Anwendung von 6 Stunden).erfordert, oder TALVEY dauerhaft Tocilizumab alleabsetzen. 8 Stunden, wenn der Fortsetzung der

- Sauerstoffbedarf über Patient nicht auf Anwendung von

High-Flow- intravenöse Kortikosteroiden, bis

Nasenkanülee, eine Flüssigkeitszufuhr oder das Ereignis auf Grad 1

Sauerstoffmaske, eine eine Erhöhung der oder weniger

Maske ohne Sauerstoffzufuhr abgeklungen ist;

Rückatmung oder anspricht. anschließend übereine Venturi-Maske. 3 Tage ausschleichen.

Beschränkung aufmaximal 3 Dosen ineinem Zeitraum von24 Stunden; insgesamtmaximal 4 Dosen.

Grad 4 Die Behandlung mit Anwendung von Wie oben oder nach

TALVEY dauerhaft Tocilizumab 8 mg/kg ärztlichem Ermessen

Temperatur ≥ 38 °Cd mit absetzen. intravenös über 1 Stunde Anwendung vonentweder: (nicht mehr als 800 mg). Methylprednisolon1 000 mg täglich

- Hypotonie, die Bei Bedarf intravenös für 3 Tage.

mehrere Wiederholung der

Vasopressoren (außer Anwendung von Tritt keine Besserung

Vasopressin) Tocilizumab alle ein oder verschlechterterfordert, oder 8 Stunden, wenn der sich der Zustand,

Patient nicht auf alternative

- Sauerstoffbedarf mit intravenöse Immunsuppressivac inpositivem Druck Flüssigkeitszufuhr oder Betracht ziehen.

(z. B. kontinuierlicher eine Erhöhung derpositiver Sauerstoffzufuhr

Atemwegsdruck anspricht.

[CPAP], bilevelpositiver Beschränkung auf

Atemwegsdruck maximal 3 Dosen in[BiPAP], Intubation einem Zeitraum vonund mechanische 24 Stunden; insgesamt

Beatmung). maximal 4 Dosen.a Basierend auf der Einstufung der ASTCT für CRS (Lee et al. 2019).b Für Einzelheiten siehe die Fachinformation zu Tocilizumab.c Bei fehlendem Ansprechen des CRS gemäß den Behandlungsleitlinien der Einrichtung verfahren.d Auf ein CRS zurückzuführen. Fieber muss nicht immer gleichzeitig mit Hypotonie oder Hypoxie auftreten, da es durch

Interventionen wie Antipyretika oder Antizytokintherapie (z. B. Tocilizumab oder Kortikosteroide) maskiert werden kann.e Eine Low-Flow-Nasenkanüle entspricht ≤ 6 l/min, eine High-Flow-Nasenkanüle entspricht > 6 l/min.

Bei den ersten Anzeichen von neurologischen Toxizitäten, einschließlich eines ICANS, soll die

Behandlung mit TALVEY ausgesetzt und eine neurologische Untersuchung in Erwägung gezogenwerden, um andere Ursachen für neurologische Symptome auszuschließen. Es soll eine unterstützende

Therapie durchgeführt werden, die bei schwerem oder lebensbedrohlichem ICANS auch eineintensivmedizinische Versorgung umfassen kann (siehe Abschnitt 4.4). Die Empfehlungen für die

Behandlung von ICANS sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Empfehlungen für die Behandlung von ICANS

ICANS-Grada, b Mit gleichzeitigem CRS Ohne gleichzeitiges CRS

Grad 1 Behandlung des CRS gemäß Tabelle 3. Überwachung derneurologischen Symptome und

ICEc-Score 7-9 Überwachung der neurologischen ggf. neurologische Konsultation

Symptome und ggf. neurologische und Beurteilung nach ärztlichemoder getrübter Konsultation und Beurteilung nach Ermessen.

Bewusstseinszustandd: wacht ärztlichem Ermessen.spontan auf. Die Behandlung mit TALVEY aussetzen, bis das ICANS abgeklungen ist.

Nicht sedierende, anfallshemmende Arzneimittel (z. B. Levetiracetam) zur

Anfallsprophylaxe in Betracht ziehen.

Grad 2 Anwendung von Tocilizumab gemäß Anwendung von Dexamethasone

Tabelle 3 zur Behandlung des CRS. 10 mg intravenös alle 6 Stunden.

ICEc-Score 3-6 Die Anwendung von

Tritt nach Beginn der Behandlung mit Dexamethason ist bis zuroder getrübter Tocilizumab keine Besserung ein, Besserung auf Grad 1 oder

Bewusstseinszustandd: wacht Anwendung von Dexamethasone weniger fortzusetzen und dannauf Ansprache auf. 10 mg intravenös alle 6 Stunden, auszuschleichen.

sofern nicht bereits andere

Kortikosteroide angewendet werden.

Die Anwendung von Dexamethason istbis zur Besserung auf Grad 1 oderweniger fortzusetzen und dannauszuschleichen.

Die Behandlung mit TALVEY aussetzen, bis das ICANS abgeklungen ist.

Nicht sedierende, anfallshemmende Arzneimittel (z. B. Levetiracetam) zur

Anfallsprophylaxe in Betracht ziehen. Bei Bedarf Konsultation eines

Neurologen und anderer Spezialisten für weitere Beurteilung in Betrachtziehen.

Überwachung des Patienten für 48 Stunden nach der nächsten Anwendungvon TALVEY. Anweisung des Patienten, während der Überwachung inder Nähe einer medizinischen Einrichtung zu bleiben.

Grad 3 Anwendung von Tocilizumab gemäß Anwendung von Dexamethasone

Tabelle 3 zur Behandlung des CRS. 10 mg intravenös alle 6 Stunden.

ICEc-Score 0-2 Die Anwendung von(Wenn der ICE-Score 0, der Mit der ersten Dosis Tocilizumab Dexamethason ist bis zur

Patient aber ansprechbar (z. B. Dexamethasone 10 mg intravenös Besserung auf Grad 1 oderwach mit globaler Aphasie) anwenden und die Dosis alle weniger fortzusetzen und dannund in der Lage ist, eine 6 Stunden wiederholen. Die auszuschleichen.

Beurteilung durchzuführen) Anwendung von Dexamethason ist biszur Besserung auf Grad 1 oder wenigeroder getrübter fortzusetzen und dann

Bewusstseinszustandd: erwacht auszuschleichen.nur bei taktiler Reizung, Nicht sedierende, anfallshemmende Arzneimittel (z. B. Levetiracetam) zur

Anfallsprophylaxe in Betracht ziehen. Bei Bedarf Konsultation einesoder Krampfanfälled, entweder: Neurologen und anderer Spezialisten für weitere Beurteilung in Betracht

- jeder klinische ziehen.

Krampfanfall, fokal odergeneralisiert, der sich rasch Erstmaliges Auftreten:zurückbildet, oder Die Behandlung mit TALVEY aussetzen, bis das ICANS abgeklungen ist.

- nicht-konvulsive Anfälleauf dem Überwachung des Patienten für 48 Stunden nach der nächsten Anwendung

Elektroenzephalogramm von TALVEY. Anweisung des Patienten, während der Überwachung in(EEG), die bei Intervention der Nähe einer medizinischen Einrichtung zu bleiben.

abklingen,

Wiederkehrend:

oder erhöhter Hirndruck: Die Behandlung mit TALVEY dauerhaft absetzen.fokale/lokale Ödeme in der

Neurobildgebungd.

Grad 4 Anwendung von Tocilizumab gemäß Anwendung von Dexamethasone

Tabelle 3 zur Behandlung des CRS. 10 mg intravenös und

ICEc-Score 0 Wiederholung der Dosis alle(Patient nicht aufweckbar und Anwendung von Dexamethasone 6 Stunden. Die Anwendung vonnicht imstande, das ICE- 10 mg intravenös und Wiederholung Dexamethason ist bis zur

Assessment durchzuführen) der Dosis alle 6 Stunden. Die Besserung auf Grad 1 oder

Anwendung von Dexamethason ist bis weniger fortzusetzen und dannoder getrübter zur Besserung auf Grad 1 oder weniger auszuschleichen.

Bewusstseinszustandd fortzusetzen und dannentweder: auszuschleichen. Alternativ die Anwendung von

- der Patient ist nicht Methylprednisolon 1 000 mgaufweckbar oder benötigt Alternativ die Anwendung von täglich intravenös für 3 Tage instarke oder sich Methylprednisolon 1 000 mg täglich Betracht ziehen; bei Besserungwiederholende taktile intravenös mit der ersten Dosis von Behandlung wie oben.

Reize, um zu erwachen, Tocilizumab und Fortsetzung deroder intravenösen Anwendung von

- Stupor oder Koma, Methylprednisolon 1 000 mg täglichfür 2 oder mehr Tage in Betrachtoder Krampfanfälled, entweder: ziehen.

- lebensbedrohlicher länger Die Behandlung mit TALVEY dauerhaft absetzen.

anhaltender Krampfanfall(> 5 Minuten), oder Ggf. nicht sedierende, anfallshemmende Arzneimittel (z. B. Levetiracetam)

- sich wiederholende zur Anfallsprophylaxe. Ggf. bei Bedarf Konsultation eines Neurologen undklinische oder elektrische anderer Spezialisten für weitere Beurteilung.

Anfälle ohnezwischenzeitliche Bei erhöhtem Hirndruck/Hirnödem gemäß den lokalen

Rückkehr zum Behandlungsleitlinien der Einrichtung verfahren.

Ausgangszustand,oder motorische Befunded:

- tiefgreifende fokalemotorische Schwäche wie

Hemiparese oder

Paraparese,oder erhöhter

Hirndruck/Hirnödemd, mit

Anzeichen/Symptomen wiez. B.:

- diffuses Hirnödem in der

Neurobildgebung, oder

- dezerebrale oderdekortikale Körperhaltung,oder

- Lähmung des

VI. Hirnnervs, oder

- Papillenödem, oder

- Cushing-Triade.a Die Behandlung richtet sich nach dem schwerwiegendsten Ereignis, das nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen ist.b Einstufung der ASTCT 2019 für ICANS.c Ist der Patient aufweckbar und fähig, das Assessment der Immuneffektorzell-assoziierten Enzephalopathie (ICE) durchzuführen, istzu beurteilen: Orientierung (Orientierung bezüglich Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennen (3 Objekte benennen,z. B. auf Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte); Befolgen von Aufforderungen (z. B. 'Zeigen Sie mir 2 Finger“ oder 'Schließen Siedie Augen und strecken Sie Ihre Zunge heraus“ = 1 Punkt); Schreibfähigkeit (Fähigkeit, einen Standardsatz zuschreiben = 1 Punkt); Aufmerksamkeit (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Wenn der Patient nichtaufweckbar und nicht imstande ist, das ICE-Assessment durchzuführen (ICANS Grad 4) = 0 Punkte.

d Keiner anderen Ursache zuzuschreiben.e Alle Hinweise auf die Anwendung von Dexamethason beziehen sich auf Dexamethason oder ein Äquivalent.

Tabelle 5: Empfehlungen für die Behandlung neurologischer Toxizitäten (außer ICANS)

Nebenwirkung Schwerea Maßnahmen

Neurologische Grad 1 - Die Behandlung mit TALVEY aussetzen, bis die

Toxizitätena (außer Symptome der neurologischen Toxizitäten abklingen

ICANS) oder sich stabilisierenb.

Grad 2 - Die Behandlung mit TALVEY aussetzen, bis die

Grad 3 (erstmaliges Symptome der neurologischen Toxizitäten auf Grad 1

Auftreten) oder weniger verbessernb.

- Unterstützende Maßnahmen durchführen.

Grad 3 (wiederkehrend) - Die Behandlung mit TALVEY dauerhaft absetzen.

Grad 4 - Unterstützende Maßnahmen durchführen, was eineintensivmedizinische Versorgung einschließen kann.a Basierend auf den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Version 4.03.b Siehe Tabelle 2 für Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TALVEY nach verzögerter Anwendung.

Die empfohlenen Dosisänderungen bei weiteren Nebenwirkungen finden Sie in Tabelle 6.

Tabelle 6: Empfohlene Dosisänderungen bei weiteren Nebenwirkungen

Nebenwirkung Schweregrad Dosisänderung

Schwerwiegende Alle Grade - Wenden Sie das TALVEY Step-up

Infektionen Dosierungsschema bei Patienten mit aktiver(siehe Abschnitt 4.4) Infektion nicht an.

- Die Behandlung mit TALVEY in der Step-up

Phase aussetzen, bis die Infektion abgeklungen ist.

Grad 3-4 - Die Behandlung mit TALVEY während der

Behandlungsphase aussetzen, bis sich die

Infektion auf Grad 2 oder weniger gebessert hat.

Zytopenien Absolute - Die Behandlung mit TALVEY aussetzen, bis die(siehe Abschnitt 4.4) Neutrophilenzahl absolute Neutrophilenzahl 0,5 × 109/l oder mehrweniger als 0,5 × 109/l beträgt.

Febrile Neutropenie - Die Behandlung mit TALVEY aussetzen, bis dieabsolute Neutrophilenzahl 1,0 × 109/l oder mehrbeträgt und das Fieber abklingt.

Hämoglobin unter - Die Behandlung mit TALVEY aussetzen, bis der8 g/dl Hämoglobinspiegel 8 g/dl oder mehr beträgt.

Thrombozytenzahl - Die Behandlung mit TALVEY aussetzen, bis dieunter 25 000/µl Thrombozytenzahl 25 000/µl oder mehr beträgtund keine Anzeichen für Blutungen vorliegen.

Thrombozytenzahlzwischen 25 000/µlund 50 000/µl mit

Orale Toxizität, Toxizität, die nicht Die Behandlung mit TALVEY bis zur Stabilisierungeinschließlich auf die unterstützende oder Besserung aussetzen und die Wiederaufnahme

Gewichtsverlust Behandlung anspricht nach einem geänderten Schema wie folgt erwägen:(siehe Abschnitt 4.4) - Wenn die derzeitige Dosis 0,4 mg/kg pro Wochebeträgt, auf 0,4 mg/kg alle zwei Wochen ändern

- Wenn die derzeitige Dosis 0,8 mg/kg alle zwei

Wochen beträgt, auf 0,8 mg/kg alle vier Wochenändern

Hautreaktionen, Grad 3-4 - Die Behandlung mit TALVEY aussetzen, bis sicheinschließlich die Nebenwirkung auf Grad 1 oder den

Nagelerkrankungen Ausgangszustand gebessert hat.(siehe Abschnitt 4.4)

Weitere nicht- Grad 3-4 - Die Behandlung mit TALVEY aussetzen, bis sichhämatologische die Nebenwirkung auf Grad 1 oder den

Nebenwirkungena Ausgangszustand gebessert hat.(siehe Abschnitt 4.8)a Basierend auf den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Version 4.03.

Es gibt im Anwendungsgebiet der Behandlung des multiplen Myeloms keinen relevanten Nutzen von

TALVEY bei Kindern und Jugendlichen.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassungempfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen(siehe Abschnitt 5.2). Es liegen begrenzte oder keine Daten von Patienten mit mäßiger und starker

Einschränkung der Leberfunktion vor.

TALVEY ist zur subkutanen Anwendung bestimmt.

Die erforderliche Menge TALVEY soll in das Subkutangewebe am Bauch (bevorzugte

Injektionsstelle) injiziert werden. Alternativ kann TALVEY auch an anderen Stellen (z. B. am

Oberschenkel) in das Subkutangewebe injiziert werden. Wenn mehrere Injektionen erforderlich sind,sollen die TALVEY-Injektionen in einem Abstand von mindestens 2 cm zueinander erfolgen.

TALVEY darf nicht in Tätowierungen oder Narben oder in Bereiche, in denen die Haut gerötet,gequetscht, empfindlich, verhärtet oder nicht intakt ist, injiziert werden.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bei Patienten, die TALVEY erhalten, kann ein CRS, einschließlich lebensbedrohlicher oder tödlicher

Reaktionen, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Klinische Anzeichen und Symptome eines CRS könnenu. a. Fieber, Hypotonie, Schüttelfrost, Hypoxie, Kopfschmerzen, Tachykardie und erhöhte

Transaminasen sein. Zu den potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen eines CRS gehörenkardiale Dysfunktion, akutes Atemnotsyndrom, neurologische Toxizitäten, Nieren- und/oder

Leberversagen und disseminierte intravaskuläre Gerinnung (Disseminated Intravascular Coagulation,

DIC).

Die TALVEY-Therapie soll mit einer Step-up Phase eingeleitet werden, und vor jeder TALVEY-

Dosis während der Step-up Phase sollen Arzneimittel zur Vorbehandlung (Kortikosteroide,

Antihistaminika und Antipyretika) angewendet werden, um das Risiko für ein CRS zu verringern. Die

Patienten sollen nach der Anwendung entsprechend überwacht werden. Patienten, bei denen nach dervorangegangenen Dosis ein CRS auftritt, sollen vor der nächsten TALVEY-Dosis Arzneimittel zur

Vorbehandlung erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten, bei denen unter einer früheren T-Zell-Redirektionstherapie ein CRS Grad 3 oder höherauftrat, wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Es kann nicht ausgeschlossen werden,dass sich ein vorheriges schweres CRS unter einer chimären Antigenrezeptor(CAR)-T-Zelltherapieoder anderen T-Zell-Engagern auf die Sicherheit von TALVEY auswirkt. Der potenzielle Nutzen der

Behandlung soll sorgfältig gegen das Risiko neurologischer Ereignisse abgewogen werden, und beider Anwendung von TALVEY bei diesen Patienten soll mit erhöhter Vorsicht vorgegangen werden.

Die Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen eines CRS einen Arztaufzusuchen. Bei den ersten Anzeichen eines CRS müssen die Patienten sofort hinsichtlich einerstationären Krankenhausaufnahme beurteilt werden, und es sind unterstützende Therapiemaßnahmen,eine Behandlung mit Tocilizumab und/oder Kortikosteroiden entsprechend dem Schweregradeinzuleiten. Die Anwendung myeloischer Wachstumsfaktoren, insbesondere des Granulozyten-

Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors (GM-CSF), muss während des CRS vermieden werden.

Die Behandlung mit TALVEY soll ausgesetzt werden, bis das CRS abgeklungen ist (siehe

Abschnitt 4.2).

Nach der Behandlung mit TALVEY sind schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische

Toxizitäten, einschließlich ICANS (siehe Abschnitt 4.8), aufgetreten.

Nach der Behandlung mit TALVEY sind Fälle von ICANS, einschließlich tödlicher Reaktionen,aufgetreten. Der Beginn eines ICANS kann gleichzeitig mit einem CRS, nach Abklingen eines CRSoder bei Fehlen eines CRS auftreten. Zu den klinischen Anzeichen und Symptomen von ICANSkönnen unter anderem Verwirrtheit, Bewusstseinsstörungen, Desorientierung, Somnolenz, Lethargieund Bradyphrenie gehören.

Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizitäten überwacht undumgehend behandelt werden. Die Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder

Symptomen neurologischer Toxizitäten, einschließlich eines ICANS, einen Arzt aufzusuchen. Bei denersten Anzeichen von neurologischen Toxizitäten, einschließlich ICANS, soll der Patient sofortbeurteilt werden und je nach Schweregrad soll eine unterstützende Behandlung erfolgen. Patienten, beidenen ein ICANS Grad 2 oder höher auftritt, sollen angewiesen werden, nach der nächsten TALVEY-

Dosis 48 Stunden lang in der Nähe einer medizinischen Einrichtung zu bleiben und sollen auf

Anzeichen und Symptome überwacht werden.

Bei ICANS und anderen neurologischen Toxizitäten soll die Behandlung mit TALVEY je nach

Schweregrad ausgesetzt oder komplett abgesetzt werden, und die Behandlungsempfehlungen sollenwie in Tabelle 4 angegeben befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Talquetamab bei Patienten mit ZNS-Beteiligung eines

Myeloms oder anderen klinisch relevanten ZNS-Pathologien vor, da diese aufgrund des potenziellen

Risikos von ICANS von der Studie ausgeschlossen wurden.

Aufgrund des Potenzials für ICANS sollen die Patienten angewiesen werden, während der Step-up

Phase und für 48 Stunden nach Abschluss der Step-up Phase sowie bei erneutem Auftretenneurologischer Symptome bis zum Abklingen der Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine

Maschinen zu bedienen (siehe Abschnitt 4.7).

Bei den ersten Anzeichen neurologischer Toxizitäten, einschließlich eines ICANS, muss eineneurologische Beurteilung in Betracht gezogen werden. Andere Ursachen für neurologische

Symptome sollen ausgeschlossen werden. Die Behandlung mit TALVEY ist bis zum Abklingen der

Nebenwirkung auszusetzen (siehe Tabelle 4). Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen

Toxizitäten sollen eine intensivmedizinische Versorgung und unterstützende Maßnahmen erfolgen.

Orale Toxizitäten, einschließlich Dysgeusie, Mundtrockenheit, Dysphagie und Stomatitis treten sehrhäufig nach der Behandlung mit TALVEY auf (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome oraler Toxizität überwacht werden. Die Patientensollen angewiesen werden, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer oralen Toxizitäteinen Arzt aufzusuchen und eine unterstützende Behandlung soll eingeleitet werden. Zu derunterstützenden Behandlung können speichelstimulierende Mittel, steroidhaltige Mundspülungen oderdas Hinzuziehen eines Ernährungsberaters gehören. Die Behandlung mit TALVEY soll zeitweiseausgesetzt oder eine weniger häufige Anwendung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Im Laufe der Zeit kann es zu einem merklichen Gewichtsverlust kommen (siehe Abschnitt 4.8). Die

Gewichtsveränderung soll während der Therapie regelmäßig überwacht werden. Ein klinischrelevanter Gewichtsverlust soll weitergehend abgeklärt werden. Die Behandlung mit TALVEY sollzeitweise ausgesetzt oder eine weniger häufige Anwendung in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die TALVEY erhielten, wurden schwerwiegende, lebensbedrohliche oder tödliche

Infektionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen vor und während der Behandlung mit

TALVEY auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandeltwerden. Prophylaktische Antibiotika sollen entsprechend den lokalen Leitlinien gegeben werden.

TALVEY darf nicht bei Patienten mit aktiver schwerwiegender Infektion angewendet werden. Die

Behandlung mit TALVEY soll wie angegeben ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Patientensollen angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, dieauf eine Infektion hindeuten.

Bei Patienten, die TALVEY erhalten, wurde Hypogammaglobulinämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Der Immunglobulinspiegel soll während der Behandlung mit TALVEY überwacht werden. Bei den

Patienten wurde zur Behandlung der Hypogammaglobulinämie eine intravenöse oder subkutane

Immunglobulintherapie eingesetzt. Die Patienten sollen gemäß den lokalen Behandlungsleitlinien der

Einrichtung behandelt werden, dazu gehören u. a. Infektionsschutzmaßnahmen, antibiotische oderantivirale Prophylaxe und Anwendung einer Immunglobulinersatztherapie.

Bei Patienten, die TALVEY erhielten, wurde eine behandlungsbedingte Neutropenie Grad 3 oder 4,febrile Neutropenie und Thrombozytopenie beobachtet. Die Mehrzahl der Zytopenien trat in denersten 8 bis 10 Wochen auf. Das große Blutbild soll zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen

Abständen während der Behandlung kontrolliert werden. Es sollen unterstützende Maßnahmen gemäßden lokalen Behandlungsleitlinien der Einrichtung ergriffen werden.

Patienten mit Neutropenie sollen auf Anzeichen einer Infektion überwacht werden. Die Behandlungmit TALVEY soll in begründeten Fällen ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

TALVEY kann Hautreaktionen wie Hautausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, Erythem,erythematösen Ausschlag sowie Nagelerkrankungen hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8).

Hautreaktionen, einschließlich des Fortschreitens des Ausschlags, sollen im Hinblick auf einfrühzeitiges Eingreifen und eine Behandlung mit Kortikosteroiden überwacht werden. Bei

Hautausschlag Grad 3 oder höher oder bei einer Verschlechterung von Grad 1 oder 2 sollen außerdemorale Steroide angewendet werden. Bei nicht ausschlagartigen Hautreaktionen kann eine

Dosisanpassung in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 6).

Bei Hautreaktionen und Nagelerkrankungen soll die Behandlung mit TALVEY je nach Schweregradausgesetzt werden, und es sollen die Leitlinien der Einrichtung befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Immunreaktion auf Impfstoffe kann bei der Anwendung von TALVEY verringert sein. Die

Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendvirusimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit

TALVEY wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendvirusimpfstoffen wird für mindestens4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung und mindestens 4 Wochen nach der

Behandlung nicht empfohlen.

Bei unerwarteter Exposition während der Schwangerschaft, siehe Abschnitt 4.6.

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter soll vor Beginn der Behandlung mit

TALVEY überprüft werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung und bis3 Monate nach der letzten Dosis von TALVEY eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden(siehe Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Talquetamab verursacht die Freisetzung von Zytokinen (siehe Abschnitt 5.1), die die Aktivität von

Cytochrom P450 (CYP)-Enzymen unterdrücken können, was zu einer erhöhten Exposition von

CYP-Substraten führen kann. Das höchste Risiko für Arzneimittelwechselwirkungen wird ab Beginnder Talquetamab Step-up Phase bis zu 9 Tage nach der ersten Behandlungsdosis und während undnach einem CRS erwartet (siehe Abschnitt 4.4). Überwachen Sie den Patienten in Hinblick auf eine

Toxizität oder Konzentrationen von Arzneimitteln, die CYP-Substrate (z. B. CYP2C9, CYP2C19,

CYP3A4/5, CYP2D6) sind, bei denen minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden

Nebenwirkungen führen können. Die Dosis gleichzeitig angewendeter CYP-Substrate (z. B. CYP2C9,

CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6) soll bei Bedarf angepasst werden.

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter soll vor Beginn der Behandlung mit

TALVEY abgeklärt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung und bis 3 Monate nach der letzten Dosisvon TALVEY eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von TALVEY bei Schwangeren odertierexperimentelle Daten zur Bewertung des Risikos von TALVEY während der Schwangerschaft vor.

Humanes IgG passiert bekanntlich die Plazenta nach dem ersten Trimester der Schwangerschaft.

Talquetamab kann daher von der Mutter auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden. Die

Auswirkungen von TALVEY auf den sich entwickelnden Fetus sind nicht bekannt. Die Anwendungvon TALVEY während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nichtverhüten, wird nicht empfohlen.

Wenn TALVEY während der Schwangerschaft angewendet wird, ist beim Neugeborenen eineverminderte Immunreaktion auf Impfstoffe zu erwarten. Daher sollen Impfungen von Neugeborenenmit Lebendimpfstoffen wie BCG-Impfstoff bis zur vierten Woche aufgeschoben werden.

Es ist nicht bekannt, ob Talquetamab in die Muttermilch übergeht. Da das Potenzial fürschwerwiegende Nebenwirkungen von TALVEY bei gestillten Neugeborenen nicht bekannt ist, sollen

Frauen während der Behandlung mit TALVEY und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis nichtstillen.

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Wirkung von Talquetamab auf die Fertilität vor. Die

Auswirkungen von Talquetamab auf die männliche und weibliche Fertilität wurden intierexperimentellen Studien nicht untersucht.

TALVEY hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Aufgrund des Potenzials für das Auftreten eines ICANS besteht bei Patienten, die TALVEY erhalten,das Risiko für eine Bewusstseinstrübung (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sollen angewiesenwerden, während der Step-up Phase und für 48 Stunden nach Abschluss der Step-up Phase (siehe

Abschnitt 4.2) sowie bei erneutem Auftreten neurologischer Symptome bis zum Abklingen der

Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren CRS (77 %), Dysgeusie (72 %), Hypogammaglobulinämie(67 %), Nagelerkrankungen (56 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (48 %), Anämie(47 %), Hauterkrankungen (43 %), Fatigue (43 %), Gewicht erniedrigt (40 %), Ausschlag (39 %),

Mundtrockenheit (36 %), Neutropenie (35 %), Fieber (33 %), Xerose (32 %), Thrombozytopenie(30 %), Infektionen der oberen Atemwege (29 %), Lymphopenie (27 %), Dysphagie (24 %), Diarrhö(25 %), Juckreiz (23 %), Husten (23 %), Schmerzen (22 %), verminderter Appetit (22 %) und

Kopfschmerzen (20 %).

Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei den Patienten gemeldet wurden, gehörten CRS(13 %), Fieber (5 %), ICANS (3,8 %), Sepsis (3,8 %), COVID-19 (3,2 %), bakterielle Infektion(2,4 %), Pneumonie (2,4 %), Virusinfektion (2,4 %), Neutropenie (2,1 %) und Schmerzen (2,1 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren ICANS (1,1 %)und Gewicht erniedrigt (0,9 %).

Die Sicherheit von TALVEY wurde bei 339 erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktäremmultiplem Myelom untersucht, darunter Patienten, die im Rahmen der MonumenTAL-1-Studie mit

TALVEY in der empfohlenen Dosierung mit oder ohne vorherige T-Zellen-Umleitungstherapiebehandelt wurden. Die mediane Dauer der Behandlung mit TALVEY betrug 7,4 (Spanne: 0,0 bis 32,9)

Monate.

Tabelle 7 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei Patienten, die TALVEY erhielten, gemeldetwurden. Die Sicherheitsdaten von TALVEY wurden auch in der Gesamtpopulation (N = 501)ausgewertet, wobei keine zusätzlichen Nebenwirkungen festgestellt wurden.

Die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen werden im Folgenden geordnet nach ihrer

Häufigkeitskategorie aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig(≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000);sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen nach ihrer

Schwere in absteigender Reihenfolge aufgelistet.

Tabelle 7: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die in der MonumenTAL-1-Studie(N = 339) mit TALVEY behandelt wurden

Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Beliebiger Grad 3 oder

Nebenwirkung Grad 4 (%)(%)

Bakterielle Infektion* Sehr häufig 40 (12 %) 11 (3,2 %)

Pilzinfektion* Sehr häufig 39 (12 %) 1 (0,3 %)

COVID-19*# Sehr häufig 63 (19 %) 10 (2,9 %)

Infektion der oberen Atemwege* Sehr häufig 98 (29 %) 7 (2,1 %)

Sepsis*# Häufig 15 (4,4 %) 14 (4,1 %)

Pneumonie* Häufig 23 (7 %) 11 (3,2 %)

Virusinfektion* Häufig 23 (7 %) 6 (1,8 %)

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Neutropenie* Sehr häufig 119 (35 %) 103 (30 %)

Anämie* Sehr häufig 158 (47 %) 99 (29 %)

Thrombozytopenie Sehr häufig 101 (30 %) 71 (21 %)

Lymphopenie Sehr häufig 91 (27 %) 83 (25 %)

Leukopenie Sehr häufig 62 (18 %) 38 (11 %)

Hämorrhagie1 Häufig 27 (8 %) 5 (1,5 %)

Febrile Neutropenie Häufig 7 (2,1 %) 7 (2,1 %)

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) Sehr häufig 260 (77 %) 5 (1,5 %)

Hypogammaglobulinämie2 Sehr häufig 227 (67 %) 0

Verminderter Appetit Sehr häufig 76 (22 %) 4 (1,2 %)

Hypokaliämie Sehr häufig 55 (16 %) 12 (3,5 %)

Hypophosphatämie* Sehr häufig 49 (15 %) 21 (6 %)

Hypomagnesiämie Sehr häufig 35 (11 %) 0

Immuneffektorzell-assoziiertes Sehr häufig 26 (10 %) 6 (2,3 %)

Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)*

Enzephalopathie3 Sehr häufig 36 (11 %) 0

Kopfschmerzen* Sehr häufig 69 (20 %) 2 (0,6 %)

Motorische Funktionsstörung4 Sehr häufig 38 (11 %) 2 (0,6 %)

Schwindel* Sehr häufig 42 (12 %) 8 (2,4 %)

Sensorische Neuropathie5 Sehr häufig 34 (10 %) 0

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Husten* Sehr häufig 78 (23 %) 0

Dyspnoe6# Sehr häufig 39 (12 %) 5 (1,5 %)

Mundschmerzen* Sehr häufig 42 (12 %) 0

Dysgeusie‡7 Sehr häufig 245 (72 %) 0

Mundtrockenheit‡ Sehr häufig 122 (36 %) 0

Dysphagie Sehr häufig 82 (24 %) 3 (0,9 %)

Diarrhö Sehr häufig 84 (25 %) 4 (1,2 %)

Stomatitis8 Sehr häufig 67 (20 %) 4 (1,2 %)

Übelkeit Sehr häufig 64 (19 %) 0

Obstipation Sehr häufig 61 (18 %) 0

Abdominalschmerz* Sehr häufig 35 (10 %) 1 (0,3 %)

Erbrechen Sehr häufig 34 (10 %) 2 (0,6 %)

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautgewebes

Ausschlag* Sehr häufig 132 (39 %) 12 (3,5 %)

Hauterkrankung* Sehr häufig 145 (43 %) 0

Xerose9 Sehr häufig 109 (32 %) 0

Pruritus Sehr häufig 79 (23 %) 1 (0,3 %)

Nagelerkrankung* Sehr häufig 191 (56 %) 0

Alopezie Häufig 30 (9 %) 0

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems* Sehr häufig 164 (48 %) 12 (3,5 %)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerdenam Verabreichungsort

Fatigue* Sehr häufig 147 (43 %) 12 (3,5 %)

Gewichtsverlust Sehr häufig 134 (40 %) 11 (3,2 %)

Fieber* Sehr häufig 113 (33 %) 6 (1,8 %)

Schmerz* Sehr häufig 76 (22 %) 7 (2,1 %)

Ödem10 Sehr häufig 59 (17 %) 0

Reaktion an der Injektionsstelle11 Sehr häufig 45 (13 %) 0

Schüttelfrost Sehr häufig 39 (12 %) 1 (0,3 %)

Untersuchungen

Fibrinogen erniedrigt Sehr häufig 52 (15 %) 12 (3,5 %)aPTT verlängert Sehr häufig 49 (15 %) 0

Transaminasen erhöht12 Sehr häufig 48 (14 %) 12 (3,5 %)

INR erhöht Sehr häufig 47 (14 %) 1 (0,3 %)

Gamma-Glutamyltransferase erhöht Sehr häufig 36 (11 %) 16 (4,7 %)

Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA Version 24.0 kodiert.‡ Gemäß CTCAE v4.03 ist der maximale Toxizitätsgrad für Dysgeusie 2 und der maximale Toxizitätsgrad für Mundtrockenheit 3.

* Gruppierter Begriff# Beinhaltet letalen Ausgang1 Hämorrhagie umfasst: Konjunktivale Blutung, Epistaxis, Hämatom, Hämaturie, untere gastrointestinale Blutung, periorbitale

Blutung, Petechien, rektale Blutung, subdurales Hämatom und vaginale Blutung.2 Hypogammaglobulinämie umfasst: Hypogammaglobulinämie und/oder Patienten mit IgG-Laborwerten unter 500 mg/dl nach

Behandlung mit Talquetamab.3 Enzephalopathie umfasst: Unruhe, Amnesie, Aphasie, Bradyphrenie, Verwirrtheit, Delirium, Desorientierung, Enzephalopathie,

Halluzinationen, Lethargie, Gedächtnisstörungen, Unruhe, Schlafstörungen und Somnolenz.4 Motorische Funktionsstörung umfasst: Dysgraphie, Dysphonie, Gangstörung, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche und Tremor.5 Sensorische Neuropathie umfasst: Dysästhesie, Hypoästhesie, Hypoästhesie oral, Neuralgie, periphere sensorische Neuropathie,

Ischialgie und vestibuläre Neuronitis.6 Dyspnoe umfasst: akute respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, respiratorische Insuffizienz und Tachypnoe.7 Dysgeusie umfasst: Ageusie, Dysgeusie, Hypogeusie und Geschmacksstörung.8 Stomatitis umfasst: Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Mundgeschwüre, orale Beschwerden, Erythem der Mundschleimhaut,

Mundschmerzen, Stomatitis, geschwollene Zunge, Zungenbeschwerden, Zungenerythem, Zungenödem und Zungengeschwüre.9 Xerose umfasst: trockenes Auge, trockene Haut und Xerose.10 Ödem umfasst: Flüssigkeitsretention, Zahnfleischschwellung, Hypervolämie, Gelenkschwellung, Lippenschwellung, Ödem,peripheres Ödem, periorbitales Ödem, periphere Schwellung und Schwellung.

11 Reaktion an der Injektionsstelle umfasst: Beschwerden an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Blutung an der

Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Reizung an der Injektionsstelle, Plaque an der Injektionsstelle, Pruritus an der

Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle und Reaktion an der Injektionsstelle.

12 Transaminasen erhöht umfasst: Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht und Transaminasen erhöht.

In der MonumenTAL-1-Studie (N = 339) trat CRS bei 77 % der Patienten auf. Bei den Ereignissenhandelte es sich überwiegend um Grad 1 oder 2, wobei bei 1,5 % der Patienten Grad 3 auftrat. Beieinunddreißig Prozent (31 %) der Patienten trat mehr als ein CRS-Ereignis auf. Die meisten Ereignissetraten während der Step-up Phase nach der 0,01-mg/kg-Dosis (29 %), der 0,06-mg/kg-Dosis (44 %),der 0,3-mg/kg-Dosis (bei Patienten, die eine zweiwöchentliche [alle 2 Wochen] Dosis erhielten; 33 %)oder der ersten Behandlungsdosis (0,4 mg/kg [30 %] oder 0,8 mg/kg [12 %]) auf. Weniger als 4 % der

CRS-Ereignisse traten ab Woche 5 auf; alle diese Ereignisse waren Grad 1. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten von CRS betrug 27 Stunden nach der letzten Dosis, 91 % der Ereignisse traten innerhalbvon 48 Stunden nach der letzten Dosis auf, und die mediane Dauer betrug 17 Stunden. Zur

Behandlung des CRS wurden Tocilizumab, Kortikosteroide und Tocilizumab in Kombination mit

Kortikosteroiden bei 39 %, 5 % bzw. 3,5 % der CRS-Ereignisse eingesetzt. Klinische Anzeichen und

Symptome eines CRS können u. a. Fieber (76 %), Hypotonie (15 %), Schüttelfrost (12 %), Hypoxie(7 %), Kopfschmerzen (4,7 %), Tachykardie (5 %) und erhöhte Transaminasen (Aspartat-

Aminotransferase [1,5 %] und Alanin-Aminotransferase [0,9 %]) sein.

In der MonumenTAL-1-Studie (N = 339) wurden bei 29 % der Patienten, die TALVEY erhielten,neurologische Toxizitätsereignisse gemeldet. Die neurologischen Toxizitätsereignisse waren vom

Grad 1 (17 %), Grad 2 (11 %), Grad 3 (2,3 %) oder Grad 4 (0,3 %). Das am häufigsten berichteteneurologische Toxizitätsereignis waren Kopfschmerzen (9 %).

Daten zu ICANS wurden nur im Rahmen von Phase II der MonumenTAL-1-Studie erhoben. Von den265 Patienten in Phase II trat ICANS bei 9,8 % (n = 26) der Patienten auf. Bei den Ereignissenhandelte es sich überwiegend um Grad 1 oder 2, wobei bei 2,3 % der Patienten Grad 3 und Grad 4auftrat. Die am häufigsten berichteten klinischen Manifestationen von ICANS waren Verwirrtheit(3,8 %), Desorientierung (1,9 %), Somnolenz (1,9 %) und vermindertes Bewusstsein (1,9 %).

Achtundsechzig Prozent (68 %) der ICANS-Ereignisse traten gleichzeitig mit einem CRS auf(während oder innerhalb von 7 Tagen nach Abklingen des CRS). Bei drei Prozent (3 %) der Patiententrat mehr als ein ICANS-Ereignis auf. Darüber hinaus wurde in der MonumenTAL-1-Studie eintödliches ICANS-Ereignis gemeldet. Bei den meisten Patienten trat ICANS während der Step-up

Phase nach der 0,01-mg/kg-Dosis, der 0,06-mg/kg-Dosis oder der ersten Behandlungsdosis (0,4 mg/kgund 0,8 mg/kg) auf (jeweils 3 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten von ICANS betrug 28 Stundennach der letzten Dosis, 68 % der Ereignisse traten innerhalb von 48 Stunden nach der letzten Dosisauf, 32 % der Ereignisse traten nach 48 Stunden auf und die mediane Dauer der ICANS-Ereignissebetrug 9 Stunden.

In der MonumenTAL-1-Studie (N = 339) traten bei 78 % der Patienten Ereignisse Grad 1 oder 2 auf;

Ereignisse Grad 3 traten bei 2 % der Patienten auf. Es wurden orale Toxizitätsereignisse einschließlich

Dysgeusie, Mundtrockenheit, Dysphagie und Stomatitis berichtet.

In der MonumenTAL-1-Studie (N = 339) traten bei 19 % der Patienten Infektionen Grad 3 oder 4 auf;tödliche Infektionen - COVID-19-Pneumonie, Pilzsepsis, Infektion und septischer Schock - traten bei1,5 % der Patienten auf. Die am häufigsten gemeldete (≥ 2 %) Infektion Grad 3 oder 4 war

Pneumonie. Eine febrile Neutropenie wurde bei 1 % der Patienten festgestellt, wobei 1,2 % eineschwerwiegende febrile Neutropenie hatten. Siehe Abschnitt 4.4 für Hinweise zur Überwachung und

Post-Baseline-IgG-Werte von weniger als 500 mg/dl, die mit einer Hypogammaglobulinämievereinbar sind, wurden bei 64 % der mit Talquetamab in der wöchentlichen Dosierung von 0,4 mg/kgbehandelten Patienten, bei 66 % der mit Talquetamab in der zweiwöchentlichen Dosierung von0,8 mg/kg behandelten Patienten und bei 71 % der Patienten mit vorheriger T-Zellen-

Umleitungstherapie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In der MonumenTAL-1-Studie (N = 339) handelte es sich in den überwiegenden Fällen von Ausschlagum Grad 1 oder 2, wobei bei 3,5 % der Patienten Ausschlag Grad 3 auftrat. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten des Ausschlags nach der ersten Behandlungsdosis betrug 22 Tage. Die meisten

Hauttoxizitäten ohne Ausschlag waren Grad 1 oder 2, wobei bei 0,3 % der Patienten Pruritus Grad 3auftrat. Nagelerkrankungen traten bei 56 % der Patienten auf und waren Grad 1 oder 2. Siehe

Abschnitt 4.4 für Hinweise zur Behandlung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die maximal verträgliche Dosis von Talquetamab wurde nicht ermittelt. In klinischen Studien wurden

Dosen von bis zu 1,2 mg/kg alle 2 Wochen und 1,6 mg/kg einmal pro Monat angewendet.

Im Falle einer Überdosierung soll der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungenüberwacht werden, und es soll sofort eine angemessene Behandlung der Symptome eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-

Konjugate, ATC-Code: L01FX29

Talquetamab ist ein bispezifischer Immunglobulin-G4-Prolin-Alanin-Alanin(IgG4 PAA)-Antikörper,der gegen GPRC5D und den CD3-Rezeptor auf T-Zellen gerichtet ist.

Talquetamab fördert die verstärkte T-Zell-vermittelte Zytotoxizität durch Rekrutierung von

CD3-exprimierenden T-Zellen zu GPRC5D-exprimierenden Zellen. Dies führt zur Aktivierung von

T-Zellen und zur anschließenden Lyse von GPRC5D-exprimierenden Zellen durch sezerniertes

Perforin und verschiedene Granzyme, die in den sekretorischen Vesikeln der zytotoxischen T-Zellengespeichert sind. Basierend auf der Expression von GPRC5D auf Plasmazellen mit minimaler bis garkeiner Expression auf B-Zellen und B-Zell-Vorläufern, zielt Talquetamab besonders auf Zellen desmultiplen Myeloms ab.

Innerhalb des ersten Behandlungsmonats mit Talquetamab wurden eine Aktivierung und

Umverteilung der T-Zellen und eine Induktion von Serumzytokinen beobachtet.

Die Wirksamkeit der Monotherapie mit TALVEY wurde bei Patienten mit rezidiviertem oderrefraktärem multiplem Myelom in der einarmigen, offenen, multizentrischen MonumenTAL-1-Studieuntersucht. In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die zuvor mindestens drei Therapienerhalten hatten, darunter einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen Wirkstoff und einenmonoklonalen Antikörper gegen CD38. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer

T-Zell-Redirektionstherapie innerhalb der letzten 3 Monate, einem CRS Grad 3 oder höher im

Zusammenhang mit einer T-Zell-Redirektionstherapie, einer allogenen Stammzelltransplantationinnerhalb der letzten 6 Monate, einer autologen Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten,einem Schlaganfall oder Krampfanfall innerhalb der letzten 6 Monate, einer ZNS-Beteiligung oderklinischen Anzeichen einer meningealen Beteiligung des multiplen Myeloms, einer

Plasmazellleukämie, POEMS-Syndrom, primärer Leichtkettenamyloidose, und einer aktiven oderanamnestisch bekannten Autoimmunerkrankung, mit Ausnahme von Vitiligo, behobener atopischer

Dermatitis im Kindesalter, und früherem Morbus Basedow, der auf Grundlage klinischer Symptomeund Labortests euthyreot war.

Die Patienten erhielten TALVEY 0,4 mg/kg subkutan wöchentlich, nach zwei Step-up Dosen (0,01und 0,06 mg/kg) in der ersten Therapiewoche, oder TALVEY 0,8 mg/kg subkutan zweiwöchentlich(alle 2 Wochen), nach drei Step-up Dosen (0,01, 0,06 und 0,3 mg/kg), jeweils bis zum Fortschreitender Krankheit oder inakzeptabler Toxizität. Die Patienten wurden nach jeder Dosis TALVEY währendder Step-up Phase zur Überwachung für mindestens 48 Stunden hospitalisiert.

Bei den 143 Patienten, die mit TALVEY 0,4 mg/kg wöchentlich behandelt wurden und keinevorherige T-Zell-Redirektionstherapie erhalten hatten, betrug das Durchschnittsalter 67 Jahre (Spanne:46 bis 86 Jahre), 55 % waren männlich, 90 % waren weiß und 8 % waren schwarz oderafroamerikanisch. Die Patienten hatten im Median 5 (Spanne: 2 bis 13) vorangegangene Therapienerhalten, und 78 % der Patienten hatten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation (Autologous

Stem Cell Transplantation, ASCT) erhalten. Vierundneunzig Prozent (94 %) der Patienten warenrefraktär gegenüber ihrer letzten Therapie, und 74 % waren refraktär gegenüber einem Proteasom-

Inhibitor, einem immunmodulatorischen Wirkstoff und einem Anti-CD38-Antikörper. Von den132 Patienten, bei denen zytogenetische Ausgangsdaten verfügbar waren, lagen bei 31 % der Patientenzytogenetische Hochrisikofaktoren vor (Vorhandensein von t(4:14), t(14:16) und/oder del(17p)).

Dreiundzwanzig Prozent (23 %) der Patienten hatten ein extramedulläres Plasmozytom.

Bei den 145 Patienten, die mit TALVEY 0,8 mg/kg zweiwöchentlich (alle 2 Wochen) behandeltwurden und keine vorherige T-Zell-Redirektionstherapie erhalten hatten, betrug das Durchschnittsalter67 Jahre (Spanne: 38 bis 84 Jahre), 57 % waren männlich, 86 % waren weiß und 6 % waren schwarzoder afroamerikanisch. Die Patienten hatten im Median 5 (Spanne: 2 bis 17) vorangegangene

Therapien erhalten, und 79 % der Patienten hatten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation(ASCT) erhalten. Vierundneunzig Prozent (94 %) der Patienten waren refraktär gegenüber ihrerletzten Therapie, und 69 % waren refraktär gegenüber einem Proteasom-Inhibitor, einemimmunmodulatorischen Wirkstoff und einem Anti-CD38-Antikörper. Von den 128 Patienten, beidenen zytogenetische Ausgangsdaten verfügbar waren, lagen bei 29 % der Patienten zytogenetische

Hochrisikofaktoren vor (Vorhandensein von t(4:14), t(14:16) und/oder del(17p)). Sechsundzwanzig

Prozent (26 %) der Patienten hatten ein extramedulläres Plasmozytom.

Die Wirksamkeitsergebnisse basierten auf einer Gesamtansprechrate, die durch die Bewertung desunabhängigen Prüfungsausschusses (Independent Review Committee, ICR) anhand der

IMWG-Kriterien bestimmt wurde. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung bei den Patienten, die

TALVEY 0,4 mg/kg wöchentlich erhielten, betrug 18,8 Monate; schätzungsweise 51,5 % der

Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, behielten das Ansprechen für mindestens 9 Monate bei.

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse von MMY1001 (MonumenTAL-1) bei Patienten, die 0,4 mg/kg

TALVEY wöchentlich erhielten0,4 mg/kg wöchentlicha(N = 143)

Gesamtansprechrate (ORR = sCR+CR+VGPR+PR) 106 (74,1 %)95 %-KI (%) (66,1; 81,1)

Stringente komplette Remission (sCR) 23,8 %

Komplette Remission (CR) 9,8 %

Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) 25,9 %

Partielles Ansprechen (PR) 14,7 %

Dauer des Ansprechens (DOR)

Anzahl der Responder 106

Mediane DOR (95 %-KI) (Monate) 9,5 (6,7; 13,3)

Zeit bis zum ersten Ansprechen

Anzahl der Responder 106

Median (Spanne) (Monate) 1,2 (0,2; 10,9)

MRD-Negativitätsratea

MRD-Negativitätsrate bei allen behandelten Patienten, n (%) 44 (30,8 %)95 %-KI (%) (23,3; 39,0)

MRD-Negativitätsrateb bei Patienten mit CR oder sCR

Anzahl der Patienten mit CR oder besser N = 48

MRD-Negativitätsrate, n (%) 26 (54,2 %)95 %-KI (%) (39,2; 68,6)

KI: Konfidenzintervall; MRD: minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease)a Die MRD-Negativitätsrate ist definiert als der Anteil der Teilnehmer, die zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der ersten Dosis undvor dem Fortschreiten der Erkrankung (Progressive Disease, PD) oder einer anschließenden Anti-Myelom-Therapie einen MRD-negativen Status (Sensitivität bei 10-5) erreichten.

b Es wurden nur MRD-Bewertungen (Sensitivität bei10-5) innerhalb von 3 Monaten nach Erreichen einer CR/sCR bis zu

Tod/Progression/Anschlusstherapie (exklusiv) berücksichtigt.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtung bei den Patienten, die TALVEY 0,8 mg/kg zweiwöchentlicherhielten, betrug 12,7 Monate; schätzungsweise 76,3 % der Patienten, die auf die Behandlungansprachen, behielten das Ansprechen für mindestens 9 Monate bei.

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse von MMY1001 (MonumenTAL-1) bei Patienten, die 0,8 mg/kg

TALVEY zweiwöchentlich (alle 2 Wochen) erhielten0,8 mg/kg zweiwöchentlich (alle2 Wochen)a(N = 145)

Gesamtansprechrate (ORR = sCR+CR+VGPR+PR) 104 (71,7 %)95 %-KI (%) (63,7; 78,9)

Stringente komplette Remission (sCR) 29,7 %

Komplette Remission (CR) 9,0 %

Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) 22,1 %

Partielles Ansprechen (PR) 11,0 %

Dauer des Ansprechens (DOR)

Anzahl der Responder 104

Mediane DOR (95 %-KI) (Monate) NA (13,0; NA)

Zeit bis zum ersten Ansprechen

Anzahl der Responder 104

Median (Spanne) (Monate) 1,3 (0,2; 9,2)

MRD-Negativitätsratea

MRD-Negativitätsrate bei allen behandelten Patienten, n (%) 43 (29,7 %)95 %-KI (%) (22,4; 37,8)

MRD-Negativitätsrateb bei Patienten mit CR oder sCR

Anzahl der Patienten mit CR oder besser N = 56

MRD-Negativitätsrate, n (%) 24 (42,9 %)95 %-KI (%) (29,7; 56,8)

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse von MMY1001 (MonumenTAL-1) bei Patienten, die 0,8 mg/kg

TALVEY zweiwöchentlich (alle 2 Wochen) erhielten

KI: Konfidenzintervall; MRD: minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease); NA: nicht abschätzbara Die MRD-Negativitätsrate ist definiert als der Anteil der Teilnehmer, die zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der ersten Dosis undvor dem Fortschreiten der Erkrankung (Progressive Disease, PD) oder einer anschließenden Anti-Myelom-Therapie einen MRD-negativen Status (Sensitivität bei 10-5) erreichten.

b Es wurden nur MRD-Bewertungen (Sensitivität bei 10-5) innerhalb von 3 Monaten nach Erreichen einer CR/sCR bis zu

Tod/Progression/Anschlusstherapie (exklusiv) berücksichtigt.

Die ORR-Ergebnisse waren in allen vordefinierten Untergruppen konsistent, einschließlich der Anzahlder vorherigen Therapielinien, der Refraktärität gegenüber der vorherigen Therapie und deszytogenetischen Risikos bei Studienbeginn.

In der MonumenTAL-1-Studie wurden 328 Patienten, die mit einer subkutanen Talquetamab-

Monotherapie mit 0,4 mg/kg wöchentlich oder 0,8 mg/kg zweiwöchentlich (alle 2 Wochen), mit oderohne vorherige T-Zell-Redirektionstherapie, behandelt wurden, auf Antikörper gegen Talquetamabuntersucht. Nach einer Behandlung mit 0,4 mg/kg wöchentlich oder 0,8 mg/kg zweiwöchentlich (alle2 Wochen) bildeten 106 von 328 Patienten (32,3 %) Anti-Talquetamab-Antikörper (ADA).

Die begrenzte Zahl der ADA-positiven Studienteilnehmer und das Fehlen von Informationen über dieneutralisierenden ADA lassen keine eindeutigen Schlüsse über die Auswirkungen derneutralisierenden ADA auf klinische Parameter zu.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für TALVEY eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung vonmultiplem Myelom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestensjährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Talquetamab zeigte nach subkutaner Anwendung eine annähernd dosisproportionale Pharmakokinetiküber einen Dosisbereich von 0,005 bis 0,8 mg/kg wöchentlich (das 0,0125- bis 2-Fache derempfohlenen wöchentlichen Dosis von 0,4 mg/kg). Das mittlere Akkumulationsverhältnis zwischender 1. und der 7. wöchentlichen Dosis von Talquetamab 0,4 mg/kg betrug das 3,9- bzw. 4,5-Fache für

Cmax und AUCtau.

Die pharmakokinetischen Parameter von Talquetamab nach der 1. und 7. empfohlenen wöchentlichen

Dosis von 0,4 mg/kg sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Pharmakokinetische Parameter von Talquetamab nach der ersten und siebtenempfohlenen wöchentlichen Dosis (0,4 mg/kg) bei Patienten mit rezidiviertem oderrefraktärem multiplem Myelom in der MonumenTAL-1-Studie

Pharmakokinetische Parameter 1. Dosis von 0,4 mg/kg 7. Dosis von 0,4 mg/kg2,93 (0,98-7,75) 2,01 (0,94-5,97)

Tmax (Tage)(n = 21) (n = 13)1 568 ± 1 185 3 799 ± 2 411

Cmax (ng/ml)(n = 21) (n = 13)178 ± 124 2 548 ± 1 308

Ctrough (ng/ml)(n = 19) (n = 13)178 101 ± 130 802 607 297 ± 371 399

AUCtau (ng·h/ml)(n = 17) (n = 10)

Tmax: Zeit bis zum Erreichen der Cmax; Cmax: maximale beobachtete Serumkonzentration von Talquetamab; Ctrough: beobachtete

Serumkonzentration von Talquetamab vor der nächsten Dosis; AUCtau: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über daswöchentliche Dosierungsintervall. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben, mit Ausnahme von Tmax, welches als

Median (Minimum-Maximum) angegeben ist.

Talquetamab zeigte nach subkutaner Anwendung eine annähernd dosisproportionale Pharmakokinetiküber einen Dosisbereich von 0,8 mg/kg bis 1,2 mg/kg zweiwöchentlich (das 1,0- bis 1,5-Fache derempfohlenen zweiwöchentlichen Dosis von 0,8 mg/kg). Das mittlere Akkumulationsverhältniszwischen der 1. und der 5. zweiwöchentlichen Dosis von Talquetamab 0,8 mg/kg betrug das 2,3- bzw.2,2-Fache für Cmax und AUCtau.

Die pharmakokinetischen Parameter von Talquetamab nach der 1. und 5. empfohlenenzweiwöchentlichen Erhaltungsdosis von 0,8 mg/kg sind in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11: Pharmakokinetische Parameter von Talquetamab nach der ersten und fünftenempfohlenen zweiwöchentlichen (alle 2 Wochen) Dosis (0,8 mg/kg) bei Patienten mitrezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom in der MonumenTAL-1-Studie

Pharmakokinetische Parameter 1. Dosis von 0,8 mg/kg 5. Dosis von 0,8 mg/kg2,83 (1,68-13,98) 2,85 (0,96-7,82)

Tmax (Tage)(n = 33) (n = 19)2 507 ± 1 568 4 161 ± 2 021

Cmax (ng/ml)(n = 33) (n = 19)597 ± 437 1 831 ± 841

Ctrough (ng/ml)(n = 32) (n = 17)675 764 ± 399 680 1 021 059 ± 383 417

AUCtau (ng·h/ml)(n = 28) (n = 17)

Tmax: Zeit bis zum Erreichen der Cmax; Cmax: maximale beobachtete Serumkonzentration von Talquetamab; Ctrough: beobachtete

Serumkonzentration von Talquetamab vor der nächsten Dosis; AUCtau: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über daszweiwöchentliche Dosierungsintervall. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben, mit Ausnahme von Tmax,welches als Median (Minimum-Maximum) angegeben ist.

Basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell betrug der typische Wert der

Bioverfügbarkeit von Talquetamab bei subkutaner Anwendung 62 % im Vergleich zur intravenösen

Bei einem wöchentlichen Dosierungsschema von 0,4 mg/kg betrug die mediane (Spanne) Tmax von

Talquetamab nach der 1. und 7. Behandlungsdosis 3 (1 bis 8) Tage bzw. 2 (1 bis 6) Tage.

Bei einem zweiwöchentlichen (alle 2 Wochen) Dosierungsschema von 0,8 mg/kg betrug die mediane(Bereich) Tmax von Talquetamab nach der 1. und 5. Behandlungsdosis 3 (2 bis 14) Tage bzw.3 (1 bis 8) Tage.

Auf der Grundlage des populationspharmakokinetischen Modells betrug der typische Wert des

Verteilungsvolumens 4,3 l (22 % CV (Variationskoeffizient)) für das zentrale Kompartiment und 5,8 l(83 % CV) für das periphere Kompartiment.

Talquetamab wies sowohl eine lineare zeitunabhängige als auch eine zeitabhängige Clearance auf. Aufder Grundlage des populationspharmakokinetischen Modells und der Post-hoc-Parameter der

Teilnehmer, die subkutane Dosen erhielten (N = 392), beträgt die mediane Gesamt-Clearance1,64 l/Tag bei der ersten Dosis und 0,80 l/Tag im Steady State. Die zeitabhängige Clearance machtebei der ersten Dosis 48,8 % der Gesamtclearance aus und nahm dann exponentiell auf < 5 % in

Woche 16 ab. Das Konzentrations-Zeit-Profil in Woche 16 würde sowohl für das wöchentliche

Schema mit 0,4 mg/kg als auch für das zweiwöchentliche Schema mit 0,8 mg/kg 90 % der Steady-

State-Konzentration erreichen. Die mediane Halbwertszeit in der terminalen Phase betrug 7,56 Tagebei der ersten Dosis und 12,2 Tage im Steady State.

Die pharmakokinetische Analyse umfasste 86 % Weiße (n = 424), 9 % Schwarze (n = 43), 2,2 %

Asiaten (n = 11) und 2,8 % Sonstige (n = 14). Auf der Grundlage der populationspharmakoinetischen

Analyse hatten die Hautfarbe oder ethnische Abstammung, das Geschlecht und das Körpergewicht(Spanne: 40 bis 143 kg) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von

Talquetamab.

Die Pharmakokinetik von TALVEY wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 17 Jahren undjünger nicht untersucht.

Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analysen zeigen, dass das Alter (33 bis 86 Jahre)keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Talquetamab hat. Für Patienten ≥ 85 Jahre lagen nurwenige Daten vor (siehe Tabelle 12).

Tabelle 12: Anteil älterer Studienteilnehmer in den pharmakokinetischen (PK) Studien zu

Talquetamab

Alter 65-74 Alter 75-84 Alter 85+(Anzahl älterer (Anzahl älterer (Anzahl älterer

Teilnehmer/Gesamtzahl) Teilnehmer/Gesamtzahl) Teilnehmer/Gesamtzahl)

PK Studien 181/492 73/492 1/492

Es wurden keine formellen Studien zu Talquetamab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktiondurchgeführt.

Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analysen deuten darauf hin, dass eine leicht(60 ml/min ≤ absolute glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 90 ml/min) oder mäßig(30 ml/min ≤ absolute GFR < 60 ml/min) eingeschränkte Nierenfunktion die Pharmakokinetik von

Talquetamab nicht wesentlich beeinflusst. Es liegen keine Daten von Patienten mit starkeingeschränkter Nierenfunktion vor.

Es wurden keine formellen Studien zu Talquetamab bei Patienten mit Einschränkung der

Leberfunktion durchgeführt.

Unter Verwendung der NCI-Klassifikation deuten die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen

Analysen darauf hin, dass eine leicht eingeschränkteLeberfunktion (Gesamtbilirubin > 1 bis1,5 × obere Normgrenze (ULN) und beliebige Werte der Aspartataminotransferase (AST) oder des

Gesamtbilirubins ≤ ULN und AST > ULN) die Pharmakokinetik von Talquetamab nicht signifikantbeeinflussen. Es liegen nur begrenzte Daten (n = 2) von Studienteilnehmern mit mäßigeingeschränkter Leberfunktion vor; es liegen keine Daten von Studienteilnehmern mit starkeingeschränkter Leberfunktion vor.

Ein Werkzeugmolekül (Tool Molecule) war in allgemeinen Toxizitätsstudien bei Cynomolgus-Affengut verträglich, aber die Ergebnisse dieser Studien, die bei normalen, gesunden Affen durchgeführtwurden, lassen sich nur begrenzt auf Patienten mit multiplem Myelom übertragen.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung des kanzerogenen oder genotoxischen

Potenzials von Talquetamab durchgeführt.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Talquetamab aufdie Reproduktion und die fetale Entwicklung durchgeführt. Es wurden keine Studien zur Beurteilungder Auswirkungen von Talquetamab auf die Fertilität durchgeführt.

Natriumedetat (Ph.Eur.) (E 385)

Essigsäure 99 % (E 260)

Polysorbat 20 (E 432)

Natriumacetat-Trihydrat (E 262)

Saccharose (E 473)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche2 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität bei der Verwendung wurde für bis zu 24 Stunden bei 2 °Cbis 8 °C und anschließend bis zu 24 Stunden bei 15 °C bis 30 °C nachgewiesen.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten soll das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nichtsofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der

Verantwortung des Anwenders und sollen normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °Cbetragen, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen. Das Produkt ist zu verwerfen, wenn es länger als 24 Stunden gekühlt oder länger als24 Stunden bei Raumtemperatur gelagert wurde.

Die vorbereitete Spritze soll vor Licht geschützt aufbewahrt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

TALVEY 2 mg/ml Injektionslösung1,5 ml Injektionslösung in einer Typ-1-Glasdurchstechflasche mit Elastomerstopfen und

Aluminiumdichtung mit hellgrüner Flip-off-Kappe, die 3 mg Talquetamab enthält.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

TALVEY 40 mg/ml Injektionslösung1 ml Injektionslösung in einer Typ-1-Glasdurchstechflasche mit Elastomerstopfen und

Aluminiumdichtung mit violetter Flip-off-Kappe, die 40 mg Talquetamab enthält.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Die TALVEY Durchstechflaschen werden als gebrauchsfertige Injektionslösung geliefert, die vor der

Anwendung nicht verdünnt werden muss.

Durchstechflaschen mit unterschiedlichen Konzentrationen von TALVEY sollen nicht kombiniertwerden, um die Behandlungsdosis zu erreichen.

Bei der Vorbereitung und Anwendung von TALVEY ist eine aseptische Technik anzuwenden.

- Für die Vorbereitung von TALVEY wird auf die folgenden Referenztabellen verwiesen.o Bestimmen Sie anhand von Tabelle 13 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die

Anzahl der benötigten Durchstechflaschen auf der Grundlage des tatsächlichen

Körpergewichts des Patienten für die Dosis von 0,01 mg/kg unter Verwendung der

Durchstechflasche TALVEY 2 mg/ml.

Tabelle 13: Dosis 0,01 mg/kg: Injektionsvolumen unter Verwendung der Durchstechflaschen

TALVEY 2 mg/mla Anzahl der

Körpergewicht Gesamtdosis Injektionsvolumen

Durchstechflaschen(kg) (mg) (ml)(1 Durchstechflasche = 1,5 ml)35 bis 39 0,38 0,19 140 bis 45 0,42 0,21 146 bis 55 0,5 0,25 156 bis 65 0,6 0,3 166 bis 75 0,7 0,35 1

Dosis76 bis 85 0,8 0,4 10,01 mg/kg:86 bis 95 0,9 0,45 196 bis 105 1,0 0,5 1106 bis 115 1,1 0,55 1116 bis 125 1,2 0,6 1126 bis 135 1,3 0,65 1136 bis 145 1,4 0,7 1146 bis 155 1,5 0,75 1156 bis 160 1,6 0,8 1a Die Gesamtdosis (mg) wird auf der Grundlage des gerundeten Injektionsvolumens (ml) berechnet.

o Bestimmen Sie anhand von Tabelle 14 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die

Anzahl der benötigten Durchstechflaschen auf der Grundlage des tatsächlichen

Körpergewichts des Patienten für die Dosis von 0,06 mg/kg unter Verwendung der

Durchstechflasche TALVEY 2 mg/ml.

Tabelle 14: Dosis 0,06 mg/kg: Injektionsvolumen unter Verwendung der Durchstechflaschen

TALVEY 2 mg/ml

Anzahl der

Körpergewicht Gesamtdosisa Injektionsvolumen

Durchstechflaschen(kg) (mg) (ml)(1 Durchstechflasche = 1,5 ml)35 bis 39 2,2 1,1 140 bis 45 2,6 1,3 146 bis 55 3 1,5 156 bis 65 3,6 1,8 266 bis 75 4,2 2,1 2

Dosis76 bis 85 4,8 2,4 20,06 mg/kg:86 bis 95 5,4 2,7 296 bis 105 6 3 2106 bis 115 6,6 3,3 3116 bis 125 7,2 3,6 3126 bis 135 7,8 3,9 3136 bis 145 8,4 4,2 3146 bis 155 9 4,5 3156 bis 160 9,6 4,8 4a Die Gesamtdosis (mg) wird auf der Grundlage des gerundeten Injektionsvolumens (ml) berechnet.

o Bestimmen Sie anhand von Tabelle 15 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die

Anzahl der benötigten Durchstechflaschen auf der Grundlage des tatsächlichen

Körpergewichts des Patienten für die Dosis von 0,4 mg/kg unter Verwendung der

Durchstechflasche TALVEY 40 mg/ml.

Tabelle 15: Dosis 0,4 mg/kg: Injektionsvolumen mit TALVEY 40 mg/ml Durchstechflaschena Anzahl der

Körpergewicht Gesamtdosis Injektionsvolumen

Durchstechflaschen(kg) (mg) (ml)(1 Durchstechflasche = 1,0 ml)35 bis 39 14,8 0,37 140 bis 45 16 0,4 146 bis 55 20 0,5 156 bis 65 24 0,6 166 bis 75 28 0,7 1

Dosis76 bis 85 32 0,8 10,4 mg/kg:86 bis 95 36 0,9 196 bis 105 40 1 1106 bis 115 44 1,1 2116 bis 125 48 1,2 2126 bis 135 52 1,3 2136 bis 145 56 1,4 2146 bis 155 60 1,5 2156 bis 160 64 1,6 2a Die Gesamtdosis (mg) wird auf der Grundlage des gerundeten Injektionsvolumens (ml) berechnet.

o Bestimmen Sie anhand von Tabelle 16 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die

Anzahl der benötigten Durchstechflaschen auf der Grundlage des tatsächlichen

Körpergewichts des Patienten für die Dosis von 0,8 mg/kg unter Verwendung der

Durchstechflasche TALVEY 40 mg/ml.

Tabelle 16: Dosis 0,8 mg/kg: Injektionsvolumen mit TALVEY 40 mg/ml Durchstechflaschen

Anzahl der

Körpergewicht Gesamtdosisa Injektionsvolumen

Durchstechflaschen(kg) (mg) (ml)(1 Durchstechflasche = 1,0 ml)35 bis 39 29,6 0,74 140 bis 45 34 0,85 146 bis 55 40 1 156 bis 65 48 1,2 266 bis 75 56 1,4 2

Dosis76 bis 85 64 1,6 20,8 mg/kg:86 bis 95 72 1,8 296 bis 105 80 2 2106 bis 115 88 2,2 3116 bis 125 96 2,4 3126 bis 135 104 2,6 3136 bis 145 112 2,8 3146 bis 155 120 3 3156 bis 160 128 3,2 4a Die Gesamtdosis (mg) wird auf der Grundlage des gerundeten Injektionsvolumens (ml) berechnet.

- Überprüfen Sie, ob die TALVEY Injektionslösung farblos bis hellgelb ist. Nicht verwenden,wenn die Lösung verfärbt oder trüb ist oder wenn Fremdpartikel vorhanden sind.

- Die TALVEY Durchstechflasche in der entsprechenden Stärke aus der Kühlung (2 °C - 8 °C)nehmen und bei Bedarf mindestens 15 Minuten lang auf Umgebungstemperatur (15 °C - 30 °C)bringen. Erwärmen Sie TALVEY nicht auf andere Art und Weise.

- Sobald Temperaturgleichheit erreicht ist, schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig füretwa 10 Sekunden, um den Inhalt zu mischen. Nicht schütteln.

- Ziehen Sie das erforderliche Injektionsvolumen von TALVEY mit einer Transferkanüle ausder/den Durchstechflasche(n) in eine entsprechend große Spritze auf.o Das einzelne Injektionsvolumen darf 2,0 ml nicht überschreiten. Teilen Sie Dosen, beidenen mehr als 2,0 ml benötigt werden, gleichmäßig auf mehrere Spritzen auf.

- TALVEY ist mit Injektionskanülen aus Edelstahl und Spritzenmaterial aus Polypropylen oder

Polycarbonat kompatibel.

- Ersetzen Sie die Transferkanüle durch eine Injektionskanüle der entsprechenden Größe.

- Wenn die vorbereitete Spritze im Kühlschrank aufbewahrt wird, lassen Sie die Lösung vor der

Anwendung auf Umgebungstemperatur kommen.

- Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/23/1748/001 (2 mg/ml)

EU/1/23/1748/002 (40 mg/ml)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. August 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.