TAKHZYRO 300mg soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

TAKHZYRO 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

TAKHZYRO 300 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

TAKHZYRO 300 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

TAKHZYRO 300 mg soluție injectabilă

TAKHZYRO 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

O unitate (seringă preumplută) conține lanadelumab* 150 mg, în 1 ml soluție.

TAKHZYRO 300 mg soluție injectabilă (seringă preumplută, stilou injector (pen) preumplut sau flacon)

O unitate (seringă preumplută, stilou injector (pen) preumplut sau flacon) conține lanadelumab* 300 mg, în 2 ml soluție.

*Lanadelumab este produs în celule ovariene de hamster chinezesc (CHO), prin tehnologia de recombinare a ADN-ului.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct 6.1.

Soluție injectabilă.

Soluția este incoloră până la slab gălbuie, cu aspect limpede sau ușor opalescent.

Soluția are un pH de aproximativ 6,0 și o osmolalitate de aproximativ 300 mOsm/kg.

TAKHZYRO este indicat pentru prevenirea de rutină a episoadelor recurente de angioedem ereditar (AEE) la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste.

Tratamentul cu acest medicament trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu angioedem ereditar (AEE).

Adulți și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și sub 18 ani

Doza inițială recomandată este de 300 mg lanadelumab, o dată la 2 săptămâni. La pacienții care sunt în stare stabilă și nu mai prezintă episoade în timpul tratamentului poate fi luată în considerare o reducere a dozei la 300 mg lanadelumab o dată la 4 săptămâni, în special la pacienții cu o greutate redusă.

La pacienții cu greutate corporală mai mică de 40 kg, poate fi luată în considerare și o doză inițială de 150 mg lanadelumab, o dată la 2 săptămâni. La pacienții care sunt în stare stabilă și nu mai prezintă episoade în timpul tratamentului poate fi luată în considerare o reducere a dozei la 150 mg lanadelumab o dată la 4 săptămâni.

Copii cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 12 ani

Doza recomandată de lanadelumab pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 12 ani depinde de greutatea corporală (vezi tabelul de mai jos) și trebuie administrată doar printr-o seringă preumplută sau flacon.

Stiloul injector (pen) preumplut nu a fost studiat la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 12 ani și astfel nu trebuie utilizat.

Pacienții cu greutate corporală cuprinsă între 20 și mai puțin de 40 kg, care sunt în stare stabilă și nu mai prezintă episoade pot continua cu aceeași doză atunci când împlinesc vârsta de 12 ani.

Tabelul 1. Doza recomandată la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 12 ani

Greutatea corporală (kg) Doza inițială recomandată Ajustarea dozei

La pacienții care nu au control suficient asupra episoadelor poate

Între 10 și mai puțin de 150 mg lanadelumab o dată la fi luată în considerare o creștere a 20 kg 4 săptămâni dozei la 150 mg lanadelumab o dată la 3 săptămâni

La pacienții care sunt în stare stabilă și nu mai prezintă episoade

Între 20 și mai puțin de 150 mg lanadelumab o dată la în timpul tratamentului poate fi 40 kg 2 săptămâni luată în considerare o reducere a dozei la 150 mg lanadelumab o dată la 4 săptămâni

La pacienții care sunt în stare stabilă și nu mai prezintă episoade 300 mg lanadelumab o dată la în timpul tratamentului poate fi 40 kg sau peste 2 săptămâni luată în considerare o reducere a dozei la 300 mg lanadelumab o dată la 4 săptămâni

Trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a tratamentului la pacienții cu AEE cu activitate normală a C1 inhibitor esterazei (nC1-INH) care au prezentat o reducere insuficientă a episoadelor după 3 luni de tratament (vezi pct. 4.4 și 5.1).

TAKHZYRO nu este destinat pentru tratamentul episoadelor acute de AEE (vezi pct. 4.4)

În cazul în care a fost omisă o doză de TAKHZYRO, pacientul sau persoana care are grijă de pacient trebuie instruiți să administreze doza cât mai repede posibil. Este posibil ca schema terapeutică ulterioară să necesite o ajustare în funcție de frecvența de administrare a dozelor prevăzută, pentru a asigura:

- cel puțin 10 zile între utilizarea dozelor pentru pacienții cu schemă terapeutică cu administrare o dată la 2 săptămâni,

- cel puțin 17 zile între utilizarea dozelor pentru pacienții cu schemă terapeutică cu administrare o dată la 3 săptămâni,

- cel puțin 24 de zile între utilizarea dozelor pentru pacienții cu schemă terapeutică cu administrare o dată la 4 săptămâni.

Nu este de așteptat ca vârsta să influențeze expunerea la lanadelumab. Nu este necesară nicio modificare a dozei pentru pacienții cu vârsta de peste 65 de ani (vezi pct. 5.2).

Nu au fost desfășurate studii la pacienți cu insuficiență hepatică. Nu este de așteptat ca insuficiența hepatică să influențeze expunerea la lanadelumab. Nu este necesară nicio modificare a dozei pentru pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Nu au fost desfășurate studii la pacienți cu insuficiență renală gravă. Nu este de așteptat ca insuficiența renală să influențeze expunerea la lanadelumab sau profilul de siguranță. Nu este necesară nicio modificare a dozei pentru pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea medicamentului TAKHZYRO la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

TAKHZYRO este destinat doar pentru administrare subcutanată (s.c.).

Fiecare unitate (seringă preumplută, stilou injector (pen) preumplut sau flacon) de TAKHZYRO este destinată pentru o singură utilizare (vezi pct. 6.6).

Administrarea injecției trebuie restricționată doar pentru locurile de injectare recomandate: abdomen, coapse și partea supero-externă a brațelor (vezi pct. 5.2). Se recomandă alternarea locului de injectare.

Pentru adulți și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și sub 18 ani): TAKHZYRO poate fi auto-administrat sau administrat de către persoana care are grijă de pacient, doar după instruirea în tehnica de injectare subcutanată din partea unui profesionist din domeniul sănătății.

Pentru copii (cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 12 ani): TAKHZYRO trebuie administrat doar de către persoana care are grijă de pacient, după instruirea în tehnica de injectare subcutanată de către un profesionist din domeniul sănătății.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacții de hipersensibilitate au fost observate. În cazul unei reacții de hipersensibilitate severă, administrarea de TAKHZYRO trebuie oprită imediat și trebuie început un tratament corespunzător.

TAKHZYRO nu este destinat pentru tratamentul episoadelor acute de AEE. În cazul unui episod acut de AEE, trebuie început un tratament individualizat, cu medicamente de urgență autorizate.

Datele clinice privind utilizarea lanadelumab la pacienții cu AEE cu activitate C1-INH normală sunt limitate (vezi pct. 5.1).

Nu este de așteptat ca pacienții cu AEE nC1-INH care prezintă mutații care nu sunt asociate căilor sistemului kalikrein-kininic (SKK) să răspundă la tratamentul cu TAKHZYRO. Dacă este disponibilă, se recomandă testarea genetică conform recomandărilor curente din ghidurile pentru AEE și oprirea tratamentului dacă nu se observă un răspuns clinic (vezi pct. 4.2 și 5.1).

Interferențe cu testul de coagulare

Lanadelumab poate mări timpul de tromboplastină parțial activat (aPTT), din cauza unei interacțiuni a lanadelumab cu testul aPTT. Reactivii utilizați în testul de laborator aPTT inițiază coagularea intrinsecă prin activarea kalikreinei plasmatice din sistemul de contact. Inhibarea kalikreinei plasmatice de către lanadelumab poate mări timpul aPTT în cazul utilizării acestui test. Nicio creștere a aPTT la pacienții cu TAKHZYRO nu a fost asociată cu evenimente adverse de sângerare anormală.

Nu au fost diferențe ale valorilor raportului internațional normalizat (INR) între grupurile de tratament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per seringă preumplută, stilou injector (pen) preumplut sau flacon, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu au fost desfășurate studii de interacțiune medicament-medicament. Conform caracteristicilor substanței lanadelumab, nu sunt de așteptat interacțiuni farmacocinetice cu medicamentele administrate concomitent.

După cum este de așteptat, utilizarea concomitentă a unui tratament de urgență cu C1 inhibitor esterază cauzează un efect suplimentar asupra răspunsului lanadelumab-cHMWK, bazat pe mecanismul de acțiune al lanadelumab și al C1 inhibitor esterazei (vezi pct. 5.1).

Datele provenite din utilizarea lanadelumab la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea lanadelumab în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă lanadelumab se excretă în laptele uman. Se cunoaște faptul că anticorpii IgG umani sunt excretați în laptele matern în primele câteva zile după naștere, dar titrele scad repede la concentrații reduse. Prin urmare, un risc pentru copilul alăptat nu poate fi exclus în această perioadă scurtă. După aceea, lanadelumab poate fi utilizat în timpul alăptării, dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Efectul lanadelumab asupra fertilității nu a fost evaluat la om. Lanadelumab nu a avut niciun efect asupra fertilității masculilor și femelelor de maimuțe cynomolgus (vezi pct. 5.3).

TAKHZYRO nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cel mai des observate (52,4%) reacții adverse asociate cu TAKHZYRO au fost reacțiile la locul injectării (RLI), care includ dureri la locul injectării, eritem la locul injectării și echimoze la locul injectării. Dintre aceste RLI, 97% au fost de intensitate ușoară, iar 90% s-au remis în decurs de 1 zi de la apariție, având o durată mediană de 6 minute.

Au fost observate reacții de hipersensibilitate (prurit ușor și moderat, disconfort și furnicături la nivelul limbii) (1,2%), vezi pct. 4.4.

Tabelul 2 prezintă rezumatul reacțiilor adverse observate în studiul HELP, care a inclus 84 de pacienți cu AEE, aceștia utilizând cel puțin o doză de TAKHZYRO.

Frecvența reacțiilor adverse prezentate în Tabelul 2 este definită prin următoarea convenție:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000).

Tabelul 2: Reacții adverse raportate cu lanadelumab

Clasificare în funcție de aparate,

Reacție adversă la medicament Frecvență sisteme și organe

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate* Frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Amețeală Frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Erupții cutanate tranzitorii maculopapulare Frecvente subcutanat

Tulburări musculo-scheletice și ale

Mialgie Frecvente țesutului conjunctiv

Tulburări generale și la nivelul locului

Reacții la locul injectării** Foarte frecvente de administrare

Valori serice crescute ale alanin

Frecvente aminotrasferazei

Valori serice crescute ale aspartat

Frecvente aminotransferazei

*Hipersensibilitatea include: prurit, disconfort și furnicături la nivelul limbii.

**Reacțiile la locul injectării includ: durere, eritem, echimoze, disconfort, hematom, hemoragie, prurit, tumefiere, indurație, parestezie, reacții, căldură locală, edem și erupții cutanate tranzitorii.

Datele de siguranță disponibile din extensia studiului HELP sunt în concordanță cu datele de siguranță din studiul HELP (descrise în Tabelul 2).

Siguranța TAKHZYRO 300 mg/2 ml a fost evaluată într-un subgrup de 23 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și sub 18 ani în studiul HELP și în extensia studiului HELP. În studiul SPRING, siguranța TAKHZYRO a fost evaluată și pentru doza de 150 mg/1 ml administrată la 21 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 12 ani (vezi pct. 5.1). Niciunui pacient cu vârsta sub 3,5 ani nu i s-a administrat lanadelumab în cadrul studiului. Nu au fost identificate reacții adverse noi. Rezultatele privind siguranța și tolerabilitatea pentru pacienții copii și adolescenți au fost în concordanță cu rezultatele generale ale studiului pentru toți pacienții.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu a fost raportat niciun caz de supradozaj. Nu există informații disponibile pentru identificarea semnelor și simptomelor potențiale de supradozaj. În cazul în care apar simptome, se recomandă tratamentul simptomatic. Nu este disponibil niciun antidot.

Grupa farmacoterapeutică: Alți agenți hematologici, medicamente folosite în angioedemul ereditar, codul ATC: B06AC05

Lanadelumab este un anticorp monoclonal integral uman (IgG1/lanț ușor - κ). Lanadelumab inhibă activitatea proteolitică a kalikreinei plasmatice active. Activitatea crescută a kalikreinei plasmatice cauzează proteoliza kininogenului cu masă moleculară mare (HMWK - high molecular weight kininogen) cu generarea de HMWK clivat (cHMWK) și bradikinină, care este asociată cu inflamația și tumefierea din episoadele de AEE.

La pacienții adulți și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și sub 18 ani), inhibarea dependentă de concentrație a kalikreinei plasmatice, măsurată ca reducere a valorilor cHMWK, a fost demonstrată după administrarea subcutanată de TAKHZYRO în doze de 150 mg o dată la 4 săptămâni, 300 mg o dată la 4 săptămâni sau 300 mg o dată la 2 săptămâni la pacienții cu AEE.

Relația farmacocinetică-farmacodinamică (FC-FD) dintre TAKHZYRO și cHMWK este descrisă printr-un model farmacologic indirect de răspuns la expunerea indirectă. Rata de formare a cHMWK a fost redusă la maximum cu 53,74%, iar concentrația de TAKHZYRO asociată cu o inhibare de 50% (CI50) a fost 5 705 ng/ml.

Pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 6 ani (150 mg o dată la 4 săptămâni) și între 6 și sub 12 ani (150 mg o dată la 2 săptămâni), modificarea procentuală medie observată față de nivelurile inițiale de cHMWK a fost similară cu cea observată la pacienții adulți și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și sub 18 ani).

Studiul HELP

Studiul HELP a fost un studiu cu grupuri paralele, multicentric, randomizat, dublu orb, placebo controlat, efectuat la 125 de pacienți (115 adulți și 10 adolescenți) cu AEE simptomatic de tip I sau II.

Pacienții au fost randomizați în 1 dintre cele 4 brațe de tratament paralele, stratificate în funcție de rata inițială de episoade, într-un raport de 3:2:2:2 [placebo, lanadelumab 150 mg o dată la 4 săptămâni, lanadelumab 300 mg o dată la 4 săptămâni sau lanadelumab 300 mg o dată la 2 săptămâni, administrate prin injecție subcutanată] pentru o perioadă de tratament de 26 de săptămâni.

Vârsta mediană (intervalul) a populației de studiu a fost de 42 (de la 12 la 73) de ani, cu 88 de pacienți de sex feminin (70%). La 65% (81/125) dintre subiecți au fost raportate antecedente de episoade de angioedem la nivel laringian, iar 56% (70/125) au fost supuși anterior profilaxiei pe termen lung (PTL). În timpul perioadei de introducere în studiu, rata medie a episoadelor a fost de 3,7 episoade/lună, iar 52% (65/125) dintre subiecți au avut ≥ 3 episoade/lună.

La populația cu intenție de tratament (ITT), în toate brațele de tratament cu TAKHZYRO s-au înregistrat reduceri statistic semnificative ale ratei medii de episoade de AEE, comparativ cu brațul la care s-a administrat placebo, pentru toate criteriile de evaluare principale și secundare (Tabelul 3).

Tabelul 3. Rezultatele măsurătorilor principale și secundare de eficacitate - populația ITT

Lanadelumab

Placebo 150 mg o 300 mg o 300 mg o

Statistici ale criteriilor de evaluarea (N = 41) dată la dată la dată la 4 săptămâni 4 săptămâni 2 săptămâni (N = 28) (N = 29) (N = 27)

Criteriul principal - Numărul episoadelor de AEE din ziua 0 până în ziua 182

Rata lunară de episoade media LS 1,97 (1,64, 0,48 (0,31, 0,53 (0,36, 0,26 (0,14, (IÎ 95%)b 2,36) 0,73) 0,77) 0,46) % reducerii relative față de placebo 76 (61, 85) 73 (59, 82) 87 (76, 93) (IÎ 95%)c

Valori-p ajustated < 0,001 < 0,001 < 0,001

Criteriul secundar - Numărul episoadelor de AEE care au necesitat tratament de urgență din ziua 0 până în ziua 182

Rata lunară de episoade media LS 1,64 (1,34, 0,31 (0,18, 0,42 (0,28, 0,21 (0,11, (IÎ 95%) b 2,00) 0,53) 0,65) 0,40) % reducerii relative față de placebo 81 (66, 89) 74 (59, 84) 87 (75, 93) (IÎ 95%)c

Valori-p ajustated < 0,001 < 0,001 < 0,001

Criteriul secundar - Numărul episoadelor de AEE moderate sau severe din ziua 0 până în ziua 182

Rata lunară de episoade media LS 1,22 (0,97, 0,36 (0,22, 0,32 (0,20, 0.20 (0,11, (IÎ 95%)b 1,52) 0,58) 0,53) 0,39) % reducerii relative față de placebo 70 (50, 83) 73 (54, 84) 83 (67, 92) (IÎ 95%)c

Valori-p ajustated < 0,001 < 0,001 < 0,001

Notă: IÎ=interval de încredere; LS = cele mai mici pătrate. a Rezultatele provin dintr-un model de regresie Poisson, care calculează supradispersia cu efecte fixe pentru grupul de tratament (categoric) și rata de episod inițial normalizată (continuă), precum și logaritmul de timp pe zile în care fiecare subiect a fost observat în timpul perioadei de tratament, ca o variabilă compensată în model. b Rata de episoade de AEE în perioada de tratament, pe baza modelului (episoade/4 săptămâni).

c % reducerii relative față de placebo corespunde cu 100% * (1 minus raportul ratei). Raportul ratei este raportul ratelor de episoade de AEE din perioada de tratament pe baza modelului. d Valorile-p ajustate pentru testarea multiplă.

Reducerea medie a ratei de episoade de AEE a fost uniform mai mare în brațele de tratament cu

TAKHZYRO, comparativ cu placebo, indiferent de antecedentele legate de PTL, de episoadele cu implicare laringiană sau de rata episoadelor în timpul perioadei de introducere. Procentul pacienților care nu au prezentat episoade este furnizat în Tabelul 4.

Tabelul 4. Procentul de subiecți care nu au prezentat episoade în perioada de tratament

Lanadelumab

Criteriu Placebo 150 mg o 300 mg o 300 mg o dată la dată la dată la 4 săptămâni 4 săptămâni 2 săptămâni

Perioada de tratament (între ziua 0 și ziua 182, 26 de săptămâni) n 48 29 27

Fără episoade 2% 39% 31% 44%

Procentul pacienților care nu au avut episoade de AEE în ultimele 16 săptămâni ale studiului (ziua 70 până în ziua 182) a fost de 77% în grupul la care s-a administrat doza de 300 mg o dată la 2 săptămȃni, comparativ cu 3% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo.

100% dintre subiecții cărora li s-a administrat doza de 300 mg o dată la 2 săptămȃni sau o dată la 4 săptămȃni și 89% dintre subiecții cărora li s-a administrat doza de 150 mg o dată la 4 săptămȃni au obținut o reducere de cel puțin 50% a ratei de episoade de AEE, comparativ cu perioada de introducere.

Calitatea vieții din punct de vedere al sănătății

Toate grupurile de tratament cu TAKHZYRO au prezentat o îmbunătățire în ceea ce privește scorul total al Chestionarului privind calitatea vieții cu angioedem (AE-QoL) și scorurile pe domenii (activitate, oboseală/dispoziție, frică/rușine și nutriție), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Cea mai bună îmbunătățire a fost observată pentru scorul de funcționare, prezentat în

Tabelul 5. O reducere de 6 puncte este considerată o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic. Procentul de pacienți care au obținut o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic în scorul total AE-QoL a fost de 65% (raportul șanselor versus placebo, [IÎ 95%] = 3,2 [1,1, 9,2]), 63% (29 [1,1, 8,1]) și 81% (7,2 [2,2, 23,4]), pentru grupurile de tratament cu TAKHZYRO 150 mg o dată la 4 săptămȃni, 300 mg o dată la 4 săptămȃni și respectiv 300 mg o dată la 2 săptămȃni, comparativ cu 37% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo.

Tabelul 5. Modificarea scoruluia AE-QoL - Placebo vs TAKHZYRO în săptămâna 26 din studiul HELP.

Modificare media LS (DS) de la valoarea

Placebo Total TAKHZYRO inițială în săptămâna 26

Scor total AE-QoL -4,7 (18,8) -19,5 (18,6)

Scor funcționare -5,4 (22,7) -29,3 (22,9)

Scor oboseală/dispoziție -1,8 (23,3) -13,0 (23,1)

Scor frică/rușine -9,0 (24,0) -18,8 (23,7)

Scor nutriție 0,5 (22,5) -17,0 (22,3)

Notă: AE-QoL = Calitatea vieții cu angioedem; LS = cele mai mici pătrate; DS = deviere standard. a Scorurile mai mici indică o afectare mai mică (sau o calitate a vieții mai bună din punct de vedere al sănătății).

Extensia studiului HELP

Siguranța și eficacitatea pe termen lung, FC și impactul asupra calității vieții în ceea ce privește starea de sănătate (HRQoL) ale TAKHZYRO pentru profilaxia în vederea prevenirii episoadelor de AEE au fost evaluate într-o extensie deschisă, necontrolată, a studiului HELP.

Unui total de 212 pacienți adulți și adolescenți (≥ 12 ani) cu AEE simptomatic de tip I sau II li s-a administrat cel puțin o doză de lanadelumab 300 mg o dată la 2 săptămȃni în cadrul acestui studiu, incluzând 109 subiecți care au fost incluși ca pacienți transferați din studiul HELP. Pacienților transferați, indiferent de grupul randomizat în studiul HELP, li s-a administrat o doză unică de lanadelumab 300 mg la intrarea în studiu și nu au primit tratament suplimentar până la apariția unui episod AEE. După primul episod AEE, toți pacienții au primit tratament deschis cu lanadelumab 300 mg o dată la 2 săptămȃni. Studiul a inclus și 103 pacienți noi sau care nu au mai fost înrolați (inclusiv 19 subiecți din studiul de fază 1b), care au avut în antecedente o rată de episoade de AEE ≥ 1 în decurs de 12 săptămâni. Pacienții care nu au mai fost înrolați au fost tratați cu lanadelumab 300 mg o dată la 2 săptămȃni la intrarea în studiu. Pacienții au avut permisiunea să înceapă auto-administrarea, după ce li s-au administrat în spital primele 2 doze de către un profesionist din domeniul sănătății și după finalizarea instruirii corespunzătoare.

Majoritatea pacienților (173/212; 81,6%) care au fost tratați în acest studiu au finalizat cel puțin 30 de luni de tratament (fie ca subiecți transferați, fie ca pacienți care nu au mai fost înrolați). Durata medie (DS) în extensia studiului HELP a fost de 29,6 (8,20) luni. Majoritatea pacienților și-au auto-administrat lanadelumab (60,6% din 8 018 injecții).

S-a înregistrat o reducere susținută a ratelor episoadelor de AEE comparativ cu valoarea de referință în timpul extensiei studiului HELP, cu un răspuns similar la TAKHZYRO observat atât în grupurile de subiecți transferați (92,4%), cât și în cele de subiecți care nu au mai fost înrolați (82,0%) și o rată globală a reducerii de 87,4%. Deși magnitudinea reducerii ratelor episoadelor de AEE în studiul HELP a limitat potențialul de reduceri ulterioare în studiul de extensie HELP, ratele medii ale episoadelor pentru subiecții transferați au scăzut în continuare la momentul analizei finale și au variat de la 0,08 la 0,26 episoade de AEE pe lună. În plus, procentul mediu (DS) al zilelor fără episoade de AEE a fost de 97,7 (6,0)%, iar durata medie (DS) a perioadei fără episoade de AEE a fost de 415,0 (346,1) zile.

Proporția pacienților cu o perioadă maximă fără episoade de AEE de 6 luni sau mai mult sau 12 luni sau mai mult a fost de 81,8% și, respectiv, de 68,9%.

Studiul CASPIAN

Studiul CASPIAN a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, efectuat la 77 de subiecți adulți pentru evaluarea eficacității lanadelumab în prevenirea episoadelor acute de angioedem non-histaminergic la subiecții cu C1-INH normal. Dintre subiecții înrolați, 5 (6,5%) erau subiecți cu AEE nC1-INH cu mutații cunoscute (FXII, PLG), 13 (16,9%) erau subiecți cu AEE nC1-INH cu antecedente familiale de angioedem dar fără o mutație cunoscută, iar 59 (76,6%) erau subiecți cu angioedem non-histaminergic idiopatic care nu întruneau definiția clinică a AEE. Nu au fost observate efecte semnificative statistic comparativ cu placebo în nicio subgrupă.

Studiul SPRING

Siguranța și eficacitatea TAKHZYRO pentru profilaxia prevenirii episoadelor de AEE la copii au fost evaluate în studiul SPRING deschis, multicentric, de fază 3. Schemele terapeutice au avut la bază următoarele grupe de vârstă predefinite: la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 6 ani s-a administrat lanadelumab 150 mg o dată la 4 săptămâni iar la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 12 ani s-a administrat lanadelumab 150 mg o dată la 2 săptămâni. Perioada totală de tratament a fost de 52 de săptămâni, împărțită în mod egal în perioadele de tratament A și B. În cadrul studiului au fost înscriși 21 de pacienți copii care au avut o rată inițială a episoadelor de ≥ 1 episod la 3 luni (12 săptămâni) și un diagnostic confirmat de AEE de tip I sau II.

În perioada de tratament A, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani (n = 4) și între 6 și < 12 ani (n = 17) s-a administrat lanadelumab 150 mg o dată la 4 săptămâni și, respectiv, 150 mg o dată la 2 săptămâni. Cel mai tânăr pacient inclus în studiu a avut vârsta de 3,5 ani.

În perioada de tratament B, la subiecții la care s-a administrat lanadelumab 150 mg o dată la 2 săptămâni (adică pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 12 ani) s-a permis reducerea dozei la 150 mg o dată la 4 săptămâni dacă au fost bine controlați (de exemplu, fără episoade) timp de 26 de săptămâni prin tratamentul cu lanadelumab. Șapte pacienți din grupa de vârstă cuprinsă între 6 și sub 12 ani au trecut la administrarea dozei de 150 mg o dată la 4 săptămâni în timpul perioadei de tratament B, iar un pacient (înrolat în grupa de vârstă cuprinsă între 2 și sub 6 ani) a împlinit vârsta de 6 ani în timpul perioadei de tratament A și a trecut la administrarea dozei 150 mg o dată la 2 săptămâni în timpul perioadei de tratament B după ce a prezentat episoade recurente.

Expunerea totală a fost de 5,5 ani-pacient în grupul cu schemă de admnistrare a dozei 'o dată la 4 săptămâni” (interval de vârstă 3,5-10,4 ani) și de 14,47 ani-pacient în grupul cu schemă de administrare a dozei 'o dată la 2 săptămâni” (interval de vârstă 6-10,9 ani).

Schema terapeutică TAKHZYRO la ambele grupe de vârstă a produs o reducere a ratei medii a episoadelor de AEE comparativ cu valoarea inițială și un procent crescut de pacienți fără episoade în perioada de tratament A (Tabelul 6). Rezultate similare au fost observate pentru întreaga perioadă de tratament de 52 de săptămâni.

Tabelul 6. Rezultatele parametrilor de eficacitate

TAKHZYRO

Criterii 150 mg 150 mg o dată la o dată la Total 4 săptămâni a 2 săptămâni a

Perioada de tratament A (26 de săptămâni)

N 4 17 21

Rata de episoade inițială (episoade/lunăb 1,9 (1,0) 1,8 (1,6) 1,8 (1,5) ), medie (DS)

Rata de episoade sub tratament b 0,2 (0,3) 0,1 (0,2) 0,1 (0,2) (episoade/lună ), medie (DS)

Pacienți care nu au prezentat niciun 3 (75,0) 14 (82,4) 17 (81,0) episod, N (%) a Tratamentul efectiv administrat în timpul perioadei de studiu date. b Luna este definită ca fiind de 28 de zile. Ratele de episoade la momentul inițial și sub tratament au fost calculate pe o perioadă de observație de 4-12 săptămâni și, respectiv, Perioada A de tratament de 26 de săptămâni.

Au fost detectați foarte frecvent anticorpi anti-medicament (AAM). Nu s-au observat dovezi de impact al AAM asupra farmacineticii, eficacității sau siguranței.

Farmacocinetica lanadelumab a fost studiată la pacienții cu AEE după administrarea unei doze unice și unor doze multiple. Farmacocinetica lanadelumab prezintă un răspuns doză-expunere de tip liniar, pentru doze de până la 400 mg și o expunere reproductibilă de până la 12 luni după administrarea subcutanată. Biodisponibilitatea absolută a lanadelumab după administrarea subcutanată nu a fost determinată. În studiul HELP, pacienții tratați cu doza de 300 mg o dată la 2 săptămȃni au prezentat o valoare medie (DS) a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp în intervalul de doze la starea de echilibru (ASCtau,se) de 408 µg*zi/ml (138), o concentrație plasmatică maximă la starea de echilibru (Cmax,se) de 34,4 µg/ml (11,2) și o concentrație plasmatică minimă la starea de echilibru (Cmin,se) de 25,4 µg/ml (9,18). Perioada anticipată pentru atingerea concentrației plasmatice la starea de echilibru a fost de aproximativ 70 de zile.

După administrarea subcutanată, perioada până la atingerea concentrației plasmatice maxime este de aproximativ 5 zile. Locul injecției subcutanate (coapsă, braț sau abdomen) și auto-administrarea nu au influențat absorbția de lanadelumab.

Volumul mediu (DS) de distribuție pentru lanadelumab la pacienții cu AEE este de 14,5 litri (4,53).

Lanadelumab este un anticorp monoclonal terapeutic și se presupune că nu se leagă de proteinele plasmatice.

Lanadelumab are un clearance corporal total mediu (DS) de 0,0297 l/oră (0,0124) și un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare terminal de aproximativ 14 zile.

Nu au fost desfășurate studii speciale pentru evaluarea parametrilor farmacocineticii lanadelumab la grupe speciale de pacienți în funcție de sex sau gravide.

Analiza farmacocinetică a populației a arătat că vârsta, sexul și rasa nu au influențat în mod semnificativ farmacocinetica lanadelumab. Greutatea corporală a fost identificată ca fiind o covariabilă importantă care descrie variabilitatea clearance-ului și volumului de distribuție a lanadelumab.

În urma administrării subcutanate a dozei de 150 mg o dată la 4 săptămâni (la vârste cuprinse între 2 și sub 6 ani) și 150 mg o dată la 2 săptămâni (la vârste cuprinse între 6 și sub 12 ani), expunerea globală (adică Cmed, se) la lanadelumab a fost similară cu cea observată la pacienții adulți și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și sub 18 ani) tratați cu TAKHZYRO 300 mg o dată la 2 săptămâni (raportul față de adulți a variat între 0,8 și 1,11).

Deoarece anticorpii monoclonali IgG sunt eliminați în principal prin catabolism intracelular, nu este de așteptat ca insuficiența renală sau hepatică să influențeze clearance-ul lanadelumab.

Prin urmare, într-o analiză farmacocinetică efectuată la pacienți, insuficiența renală (RFG estimată: între 60 și 89 ml/minut/1,73 m2 [insuficiență renală ușoară, N = 98] și între 30 și 59 ml/minut/1,73 m2 [insuficiență renală moderată, N = 9]) nu a avut niciun efect asupra clearance-ului sau volumului de distribuție ale lanadelumab.

În evaluarea studiilor cu doze repetate, adică injecție subcutanată o dată pe săptămână, efectuate la șobolani (maximum 28 de zile) și maimuțe cynomolgus (maximum 6 luni), lanadelumab a fost foarte bine tolerat la doze de maximum 50 mg/kg (cea mai mare doză testată), fără toxicități de organ identificate. Expunerile la maimuțele cynomolgus după 6 luni de administrare au fost de aproximativ 23 de ori mai mari decât cele observate la om pentru doza de 300 mg o dată la 2 săptămȃni, pe baza

ASC.

Nu se preconizează ca lanadelumab să interacționeze direct cu ADN-ul sau cu alt material cromozomial, deoarece acesta este compus în întregime din aminoacizi proveniți pe cale naturală și nu conține legături anorganice sau sintetice sau alte porțiuni non-proteice. Prin urmare, nu a fost desfășurată nicio evaluare a genotoxicității. Carcinogenitatea nu a fost evaluată la animale deoarece, pe baza evidenței probelor, se consideră că lanadelumab prezintă un risc redus de carcinogenitate.

Efectele lanadelumab asupra fertilității au fost evaluate la maimuțe cynomolgus mature din punct de vedere sexual. Într-un studiu cu durata de 13 săptămâni, administrarea subcutanată de lanadelumab o dată pe săptămână nu a avut niciun efect asupra fertilității masculilor sau femelelor, la doze de 10 sau 50 mg/kg (cea mai mare doză testată). Expunerile la maimuțele cynomolgus mature din punct de vedere sexual din studiul de fertilitate au fost de aproximativ 20 și 22 de ori mai mari decât cele observate la om pentru doza de 300 mg o dată la 2 săptămȃni, pe baza Cmax și, respectiv, ASC.

În studiul ePPND efectuat la maimuțe cynomolgus gestante s-au administrat o dată pe săptămână doze de 10 sau 50 mg/kg (cea mai mare doză testată) și nu au existat efecte legate de lanadelumab asupra sarcinii și parturiției, asupra dezvoltării embriofetale, supraviețuirii, creșterii și/sau asupra dezvoltării postnatale a puiului. Expunerile din studiul ePPND au fost de aproximativ 32 de ori mai mari decât cele observate la om pentru doza de 300 mg o dată la 2 săptămȃni, pe baza ASC.

Fosfat disodic dihidrat

Acid citric monohidrat

Histidină

Clorură de sodiu

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

Nu este cazul.

TAKHZYRO 150 mg și 300 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 2 ani

TAKHZYRO 300 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut 2 ani

TAKHZYRO 300 mg soluție injectabilă în flacon 2 ani

Injecția trebuie administrată în decurs de 2 ore de la prepararea seringii de dozare. În cazul în care nu este administrat imediat după preparare, seringa poate fi păstrată în frigider (2°C - 8°C), protejată de lumină și medicamentul trebuie administrat în decurs de 8 ore.

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 2 ore la 25°C și timp de 8 ore între 2°C și 8°C. Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de preparare elimină riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu este utilizat imediat, durata și condițiile de păstrare în cursul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra soluția (seringa preumplută, stiloul injector (pen) preumplut sau flaconul) în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină.

Soluția (seringa preumplută, stiloul injector (pen) preumplut sau flaconul) poate fi păstrată la temperaturi sub 25 °C pentru o perioadă unică de 14 zile, însă fără a se depăși data expirării. A nu se reintroduce TAKHZYRO în frigider, după ce a fost păstrat o perioadă la temperatura camerei.

Când o seringă preumplută sau un stilou injector (pen) preumplut dintr-un ambalaj multiplu sunt scoase de la frigider, puneți seringile preumplute sau stilourile injectoare (pen) preumplute rămase înapoi în frigider, până la următoarea utilizare, când va fi nevoie de ele.

Pentru condițiile de păstrare a medicamentului după prima deschidere a medicamentului în flacon, vezi pct. 6.3.

TAKHZYRO 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 1 ml soluție în seringă preumplută cu un dop din bromobutil, un ac atașat 27G x 13 mm și un capac rigid, fără filet, al acului. TAKHZYRO este disponibil sub formă de ambalaje unitare ce conțin 1 sau 2 seringi preumplute și sub formă de ambalaje multiple ce conțin 6 seringi preumplute (3 ambalaje a câte două).

TAKHZYRO 300 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 2 ml soluție în seringă preumplută cu un dop din bromobutil, un ac atașat 27G x 13 mm și un capac rigid, fără filet, al acului. TAKHZYRO este disponibil sub formă de ambalaje unitare ce conțin 1 sau 2 seringi preumplute și sub formă de ambalaje multiple ce conțin 6 seringi preumplute (3 ambalaje a câte două).

TAKHZYRO 300 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut 2 ml soluție în seringă preumplută cu un dop din bromobutil, un ac atașat 27G x 13 mm și un capac rigid, fără filet, al acului, conținută într-un stilou injector (pen) preumplut. TAKHZYRO este disponibil sub formă de ambalaje unitare ce conțin 1 sau 2 stilouri injectoare (pen) preumplute și sub formă de ambalaje multiple ce conțin 6 stilouri injectoare (pen) preumplute (3 ambalaje a câte 2).

TAKHZYRO 300 mg soluție injectabilă în flacon 2 ml soluție într-un flacon (sticlă de tipul I) cu un dop din cauciuc butilic tamponat și un sigiliu din aluminiu, cu un capac fără filet, violet, detașabil. TAKHZYRO este disponibil sub formă de ambalaj unic ce conține un flacon de 2 ml și sub formă de ambalaje multiple ce conțin 2 sau 6 cutii, fiecare cutie conținând un flacon.

Fiecare ambalaj conține următoarele componente:

- Seringă goală de 3 ml

- Ac de acces pentru flacon 18 G

- Ac pentru injectare 27 G x 13 mm

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Lanadelumab este furnizat în seringi preumplute, stilouri injectoare (pen) preumplute și flacoane pentru o singură utilizare.

Înainte de utilizare, soluția TAKHZYRO trebuie verificată vizual. Soluția trebuie să fie limpede sau ușor gălbuie. Soluțiile care prezintă modificări de culoare sau care conțin particule nu trebuie utilizate.

A se evita agitarea puternică.

Etape de administrare

TAKHZYRO 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

După îndepărtarea seringii preumplute pentru o singură utilizare din frigider, așteptați 15 minute înainte de injectare, astfel încât soluția să ajungă la temperatura camerei. Persoana care are grijă de pacient trebuie să injecteze TAKHZYRO subcutanat la nivelul abdomenului, coapsei sau părții superioare a brațului (vezi pct. 4.2).

TAKHZYRO 300 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

După îndepărtarea seringii preumplute pentru o singură utilizare din frigider, așteptați 15 de minute înainte de injectare, astfel încât soluția să ajungă la temperatura camerei. Se injectează TAKHZYRO subcutanat la nivelul abdomenului, coapsei sau părții superioare a brațului (vezi pct. 4.2).

Fiecare seringă preumplută este pentru o singură utilizare. Aruncați seringa preumplută după injectare.

TAKHZYRO 300 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

După îndepărtarea stiloului injector (pen) preumplut pentru o singură utilizare din frigider, așteptați 30 de minute înainte de injectare, astfel încât soluția să ajungă la temperatura camerei. Se injectează

TAKHZYRO subcutanat la nivelul abdomenului, coapsei sau părții superioare a brațului (vezi pct. 4.2).

Fiecare stilou injector (pen) preumplut este pentru o singură utilizare. Aruncați stiloul injector (pen) preumplut după injectare.

TAKHZYRO 300 mg soluție injectabilă în flacon

Folosind tehnica aseptică, se extrage doza prescrisă de TAKHZYRO din flacon în seringă, cu un ac de mărimea 18 G.

Se schimbă acul seringii cu un ac de mărimea 27 G sau cu alt ac potrivit pentru injecția subcutanată.

Se injectează TAKHZYRO subcutanat la nivelul abdomenului, coapsei sau părții superioare a brațului (vezi pct. 4.2).

Se elimină flaconul cu conținutul neutilizat.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Toate acele, seringile și stilourile trebuie eliminate într-un recipient pentru obiecte ascuțite

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch

Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower

Dublin 2

D02 HW68

Irlanda medinfoEMEA@takeda.com 8. NUMELE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/18/1340/001

EU/1/18/1340/002

EU/1/18/1340/003

EU/1/18/1340/004

EU/1/18/1340/005

EU/1/18/1340/006

EU/1/18/1340/007

EU/1/18/1340/008

EU/1/18/1340/009

EU/1/18/1340/010

EU/1/18/1340/011

EU/1/18/1340/012

Data primei autorizări: 22 noiembrie 2018

Data ultimei reînnoiri: 11 august 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.