TAKHZYRO 300mg injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

TAKHZYRO 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

TAKHZYRO 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

TAKHZYRO 300 mg Injektionslösung im Fertigpen

TAKHZYRO 300 mg Injektionslösung

TAKHZYRO 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Einheit (Fertigspritze) enthält 150 mg Lanadelumab* in 1 ml Lösung.

TAKHZYRO 300 mg Injektionslösung (Fertigspritze, Fertigpen oder Durchstechflasche)

Eine Einheit (Fertigspritze, Fertigpen oder Durchstechflasche) enthält 300 mg Lanadelumab* in 2 ml

Lösung.

*Lanadelumab wird in der Ovarienzelllinie des chinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary,

CHO) mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Die Lösung ist farblos bis leicht gelb und erscheint klar oder leicht opaleszent.

Die Lösung hat einen pH-Wert von ca. 6,0 und eine Osmolarität von ca. 300 mOsm/kg.

TAKHZYRO wird bei Patienten ab 2 Jahren zur routinemäßigen Prophylaxe von wiederkehrenden

Attacken des hereditären Angioödems (HAE) angewendet.

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte nur durch einen in der Behandlung von Patienten mithereditärem Angioödem (HAE) erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Erwachsene und Jugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 300 mg Lanadelumab alle 2 Wochen. Bei Patienten, die untereiner Behandlung stabil attackenfrei sind, kann eine Dosisreduktion auf 300 mg Lanadelumab alle4 Wochen in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit geringem Körpergewicht.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg kann auch eine Anfangsdosis von 150 mg

Lanadelumab alle 2 Wochen in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten, die unter einer Behandlungstabil attackenfrei sind, kann eine Dosisreduktion auf 150 mg Lanadelumab alle 4 Wochen in

Erwägung gezogen werden.

Kinder im Alter von 2 bis unter 12 Jahren

Die empfohlene Dosis Lanadelumab für Kinder im Alter von 2 bis unter 12 Jahren basiert auf dem

Körpergewicht (siehe nachstehende Tabelle) und darf nur über eine Fertigspritze oder aus einer

Durchstechflasche verabreicht werden.

Der Fertigpen wurde bei Kindern im Alter von 2 bis unter 12 Jahren nicht untersucht und darf deshalbnicht angewendet werden.

Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis unter 40 kg, die stabil attackenfrei sind, können bei

Vollendung des 12. Lebensjahres die Behandlung mit der gleichen Dosis fortsetzen.

Tabelle 1. Empfohlene Dosis bei Kindern im Alter von 2 bis unter 12 Jahren

Körpergewicht (kg) Empfohlene Anfangsdosis Dosisanpassung

Eine Dosiserhöhung auf 150 mg

Lanadelumab alle 3 Wochen kann10 bis unter 20 kg 150 mg Lanadelumab alle 4 Wochen bei Patienten mit unzureichender

Kontrolle der Attacken in

Erwägung gezogen werden

Eine Dosisreduktion auf 150 mg

Lanadelumab alle 4 Wochen kann20 bis unter 40 kg 150 mg Lanadelumab alle 2 Wochen bei Patienten, die unter einer

Behandlung stabil attackenfrei sind,in Erwägung gezogen werden

Eine Dosisreduktion auf 300 mg

Lanadelumab alle 4 Wochen kann40 kg oder mehr 300 mg Lanadelumab alle 2 Wochen bei Patienten, die unter einer

Behandlung stabil attackenfrei sind,in Erwägung gezogen werden

TAKHZYRO ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine TAKHZYRO-Dosis versäumt wird, ist der Patient oder die Betreuungsperson anzuweisen,die Dosis so schnell wie möglich zu verabreichen. Das nachfolgende Dosierungsschema mussabhängig von der beabsichtigten Häufigkeit der Dosisgabe gegebenenfalls angepasst werden, umfolgende Abstände zu gewährleisten:

- mindestens 10 Tage zwischen den Dosen für Patienten, die alle 2 Wochen eine Dosis erhalten,

- mindestens 17 Tage zwischen den Dosen für Patienten, die alle 3 Wochen eine Dosis erhalten,

- mindestens 24 Tage zwischen den Dosen für Patienten, die alle 4 Wochen eine Dosis erhalten.

Es ist nicht zu erwarten, dass das Alter Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Lanadelumab hat.

Für Patienten ab einem Alter von 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Es wurden keine Studien zu Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Es ist nicht zuerwarten, dass eine Leberfunktionsstörung Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Lanadelumabhat. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Es wurden keine Studien zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Es ist nichtzu erwarten, dass eine Nierenfunktionsstörung Auswirkungen auf die Exposition gegenüber

Lanadelumab oder auf das Sicherheitsprofil hat. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAKHZYRO bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

TAKHZYRO ist ausschließlich zur subkutanen (s. c.) Anwendung vorgesehen.

Jede Einheit (Fertigspritze, Fertigpen oder Durchstechflasche) TAKHZYRO ist nur für den einmaligen

Gebrauch vorgesehen (siehe Abschnitt 6.6).

Die Injektion ist auf die empfohlenen Injektionsstellen zu beschränken: das Abdomen, die

Oberschenkel und die äußeren Oberarme (siehe Abschnitt 5.2). Es wird empfohlen, die Injektionsstelleturnusmäßig zu wechseln.

Bei Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) darf TAKHZYRO nur vom

Patienten selbst oder von einer Betreuungsperson angewendet werden, nachdem eine Schulung in der

Technik zur subkutanen Injektion durch einen Angehörigen der Gesundheitsberufe erfolgt ist.

Bei Kindern (im Alter von 2- bis unter 12 Jahren) soll TAKHZYRO nur von einer Betreuungspersonverabreicht werden, die zuvor von einer medizinischen Fachkraft in der Technik der subkutanen

Injektion geschult wurde.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet. Im Falle einer schweren

Überempfindlichkeitsreaktion muss die Anwendung von TAKHZYRO unverzüglich abgebrochen undeine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

TAKHZYRO ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen. Im Falle einer HAE-

Durchbruchsattacke ist eine individuell auf den Patienten abgestimmte Behandlung mit einerzugelassenen Bedarfsmedikation einzuleiten.

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Lanadelumab bei HAE-Patienten mit normaler

C1-INH-Aktivität vor.

Beeinflussung von Gerinnungstests

Lanadelumab kann die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) aufgrund einer Wechselwirkungvon Lanadelumab mit dem aPTT-Assay erhöhen. Die im aPTT-Labortest verwendeten Reagenzieninitiieren durch die Aktivierung von Plasmakallikrein im Kontaktsystem die intrinsische Gerinnung.

Die Hemmung von Plasmakallikrein durch Lanadelumab kann die aPTT in diesem Assay erhöhen.

Keine der aPTT-Erhöhungen bei mit TAKHZYRO behandelten Patienten war mit anomalenunerwünschten Blutungsereignissen assoziiert. Zwischen den Behandlungsgruppen bestanden keine

Unterschiede im Hinblick auf die International Normalized Ratio (INR).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze, Fertigpen oder

Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu 'natriumfrei“.

Es wurden keine speziellen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.

Auf der Grundlage der Merkmale von Lanadelumab sind keine pharmakokinetischen

Wechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln zu erwarten.

Wie erwartet führt die gleichzeitige Anwendung der Bedarfsmedikation C1-Esterase-Inhibitor,basierend auf dem Wirkmechanismus von Lanadelumab und C1-Esterase-Inhibitor, zu einer additiven

Wirkung auf die Lanadelumab-cHMWK-Reaktion (siehe Abschnitt 5.1).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lanadelumab bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität (siehe

Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Lanadelumab während der

Schwangerschaft vermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Lanadelumab in die Muttermilch übergeht. Humane IgG gehenbekanntermaßen während der ersten Tage nach der Geburt in die Muttermilch über, welche kurzdanach auf geringe Konzentrationen absinken; während dieses kurzen Zeitraums kann ein Risiko fürdas gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Anschließend könnte Lanadelumab während der

Stillzeit angewendet werden, wenn eine klinische Notwendigkeit dazu besteht.

Die Wirkung von Lanadelumab auf die Fertilität wurde beim Menschen nicht untersucht. Bei Java-

Affen hatte Lanadelumab keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

TAKHZYRO hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten (52,4 %) im Zusammenhang mit TAKHZYRO beobachteten Nebenwirkungenwaren Reaktionen an der Injektionsstelle (Injection Site Reactions, ISR), einschließlich Schmerzen ander Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle und blaue Flecken an der Injektionsstelle. Vondiesen ISR waren 97 % leicht, und 90 % klangen innerhalb von 1 Tag nach Beginn ab, wobei diemediane Dauer 6 Minuten betrug.

Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (leichter und mittelschwerer Pruritus, Unbehagen und

Kribbeln der Zunge) beobachtet (1,2 %), siehe Abschnitt 4.4.

In Tabelle 2 sind die in der HELP-Studie beobachteten Nebenwirkungen zusammengefasst; in diese

Studie wurden 84 Teilnehmer mit HAE aufgenommen, die mindestens eine TAKHZYRO-Dosiserhielten.

Die Häufigkeit der in der Tabelle 2 aufgelisteten unerwünschten Wirkungen ist wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 2. Im Zusammenhang mit Lanadelumab berichtete Nebenwirkungen

Systemorganklasse Unerwünschte Arzneimittelwirkung Häufigkeit

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit* Häufig

Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl Häufig

Erkrankungen der Haut und des

Makulo-papulöser Ausschlag Häufig

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-

Myalgie Häufigund Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und

Reaktionen an der Injektionsstelle** Sehr häufig

Beschwerden am Verabreichungsort

Alaninaminotransferase erhöht Häufig

Untersuchungen

Aspartataminotransferase erhöht Häufig

*Überempfindlichkeit umfasst: Pruritus, Unbehagen und Kribbeln der Zunge.

**Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen: Schmerz, Erythem, blaue Flecken, Unbehagen,

Hämatom, Blutung, Pruritus, Schwellung, Induration, Parästhesie, Reaktion, Wärmegefühl, Ödem und

Ausschlag.

Die vorliegenden Sicherheitsdaten aus der Erweiterungsstudie zu HELP stimmen mit den

Sicherheitsdaten aus der HELP-Studie überein (siehe Tabelle 2).

Die Sicherheit von TAKHZYRO 300 mg/2 ml wurde in der HELP-Studie und in der

Erweiterungsstudie zu HELP an einer Untergruppe von 23 Studienteilnehmern im Alter von 12 bisunter 18 Jahren untersucht. In der SPRING-Studie wurde die Sicherheit von TAKHZYRO außerdembei einer Dosierung von 150 mg/1 ml an 21 Studienteilnehmern im Alter von 2 bis unter 12 Jahrenuntersucht (siehe Abschnitt 5.1). Kein Studienteilnehmer unter 3,5 Jahren erhielt in dieser Studie

Lanadelumab. Es wurden keine neuen Nebenwirkungen identifiziert. Die Ergebnisse zur Sicherheitund Verträglichkeit der pädiatrischen Studienteilnehmer stimmten mit den Studienergebnissen für alle

Studienteilnehmer überein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet. Es liegen keine Informationen zur Identifizierungmöglicher Anzeichen und Symptome einer Überdosierung vor. Falls Symptome auftreten, wird einesymptomatische Behandlung empfohlen. Es ist kein Antidot verfügbar.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Hämatologika, Mittel zur Behandlung des Hereditären

Angioödems, ATC-Code: B06AC05

Lanadelumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper (IgG1/κ-Leichtkette).

Lanadelumab hemmt die proteolytische Aktivität von aktivem Plasmakallikrein. Eine erhöhte

Plasmakallikrein-Aktivität führt bei Patienten mit HAE durch die Proteolyse von hochmolekularem

Kininogen (HMWK), bei der gespaltenes HMWK (cHMWK) und Bradykinin entstehen, zu

Angioödem-Attacken. Lanadelumab ermöglicht eine anhaltende Kontrolle der Plasmakallikrein-

Aktivität und beschränkt daher die Bradykinin-Bildung bei Patienten mit HAE.

In einer Studie bei erwachsenen und jugendlichen HAE-Patienten (im Alter von 12 bis unter18 Jahren) wurde nach subkutaner Gabe von TAKHZYRO 150 mg alle 4 Wochen, 300 mg alle4 Wochen oder 300 mg alle 2 Wochen eine konzentrationsabhängige Hemmung von Plasmakallikrein,gemessen als Reduktion der cHMWK-Spiegel, nachgewiesen.

Die Pharmakokinetik-Pharmakodynamik (PK-PD)-Beziehung zwischen TAKHZYRO und cHMWKwird durch ein pharmakologisches Modell der indirekten Beziehung zwischen Exposition und

Reaktion beschrieben. Die Bildungsgeschwindigkeit von cHMWK wurde maximal um 53,7 %reduziert und die mit der 50 %igen Hemmung (IC50) assoziierte TAKHZYRO-Konzentration betrug5 705 ng/ml.

Bei Kindern im Alter von 2 bis unter 6 Jahren (150 mg alle 4 Wochen) und im Alter von 6 bis unter12 Jahren (150 mg alle 2 Wochen) ähnelte die beobachtete mittlere prozentuale Veränderung dercHMWK-Spiegel gegenüber dem Ausgangszeitpunkt denen der, bei erwachsenen und jugendlichen(im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) Patienten beobachteten.

HELP-Studie

Die HELP-Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte

Parallelgruppenstudie bei 125 Studienteilnehmern (115 Erwachsene und 10 Jugendliche) mitsymptomatischem HAE Typ I oder II. Die Studienteilnehmer wurden für die 26-wöchige

Behandlungsphase zu 1 von 4 parallelen Behandlungsarmen randomisiert, stratifiziert nach

Attacken-Rate zum Ausgangszeitpunkt, in einem Verhältnis von 3:2:2:2 (Placebo, Lanadelumab150 mg alle 4 Wochen, Lanadelumab 300 mg alle 4 Wochen oder Lanadelumab 300 mg alle2 Wochen mittels subkutaner Injektion).

Das mediane (Bereich) Alter der Studienpopulation betrug 42 (12 bis 73) Jahre, wobei88 Studienteilnehmer (70 %) weiblich waren. Bei 65 % (81/125) der Studienteilnehmer wurdenlaryngeale Angioödem-Attacken in der Anamnese berichtet, und 56 % (70/125) hatten zuvor eine

Langzeitprophylaxe erhalten. Während der Einleitungsphase der Studie betrug die mittlere

Attacken-Rate 3,7 Attacken/Monat, wobei 52 % (65/125) der Studienteilnehmer ≥ 3 Attacken/Monaterlitten.

Alle TAKHZYRO-Behandlungsarme erreichten im Vergleich zu Placebo für den primären Endpunktsowie alle sekundären Endpunkte in der Intention-to-treat(ITT)-Population statistisch signifikante

Reduktionen der mittleren Rate der HAE-Attacken (Tabelle 3).

Tabelle 3. Ergebnisse des primären Wirksamkeitsendpunkts und der sekundären

Wirksamkeitsendpunkte - ITT-Population

Lanadelumab

Endpunktstatistika Placebo 150 mg alle 300 mg alle 300 mg alle(N = 41) 4 Wochen 4 Wochen 2 Wochen(N = 28) (N = 29) (N = 27)

Primärer Endpunkt - Anzahl der HAE-Attacken von Tag 0 bis Tag 182

Mittlere (95 %-KI) monatliche Attacken- 1,97 (1,64; 0,48 (0,31; 0,53 (0,36; 0,26 (0,14;

Rate (LS)b 2,36) 0,73) 0,77) 0,46)%-Reduktion im Verhältnis zu Placebo 76 (61, 85) 73 (59, 82) 87 (76, 93)(95 %-KI)c

Adjustierte p-Werte d < 0,001 < 0,001 < 0,001

Sekundärer Endpunkt - Anzahl der HAE-Attacken, die eine akute Behandlung erforderten, von

Tag 0 bis Tag 182

Mittlere (95 %-KI) monatliche Attacken- 1,64 (1,34; 0,31 (0,18; 0,42 (0,28; 0,21 (0,11;

Rate (LS)b 2,00) 0,53) 0,65) 0,40)%-Reduktion im Verhältnis zu Placebo 81 (66, 89) 74 (59, 84) 87 (75, 93)(95 %-KI)c

Adjustierte p-Werte d < 0,001 < 0,001 < 0,001

Sekundärer Endpunkt - Anzahl der mittelschweren oder schweren HAE-Attacken von Tag 0 bis

Tag 182

Mittlere (95 %-KI) monatliche Attacken- 1,22 (0,97; 0,36 (0,22; 0,32 (0,20; 0,20 (0,11;

Rate (LS)b 1,52) 0,58) 0,53) 0,39)%-Reduktion im Verhältnis zu Placebo 70 (50, 83) 73 (54, 84) 83 (67, 92)(95 %-KI)c

Adjustierte p-Werte d < 0,001 < 0,001 < 0,001

Hinweis: KI = Konfidenzintervall; LS = kleinste Quadrate.a Die Ergebnisse stammen aus einem Poisson-Regressionsmodell unter Berücksichtigung der

Überdispersion mit festen Effekten für Behandlungsgruppe (kategorisch) und normalisierte Attacken-

Rate zum Ausgangszeitpunkt (kontinuierlich) und dem Logarithmus der Zeit in Tagen, an denen jeder

Studienteilnehmer während der Behandlungsphase beobachtet wurde, als Offset-Variable im Modell.b Modellbasierte Rate von HAE-Attacken in der Behandlungsphase (Attacken/4 Wochen).c %-Reduktion im Verhältnis zu Placebo entspricht 100 % × (1-Ratenverhältnis). Das Ratenverhältnisist das Verhältnis der modellbasierten Raten von HAE-Attacken in der Behandlungsphase.d Adjustierte p-Werte für Mehrfachtests.

Die mittlere Reduktion der Rate von HAE-Attacken war in allen TAKHZYRO-Behandlungsarmenbeständig höher als bei Placebo, und zwar unabhängig von folgenden Faktoren zum

Ausgangszeitpunkt: Langzeitprophylaxe in der Anamnese, laryngeale Attacken oder Attacken-Ratewährend der Einleitungsphase. Der prozentuale Anteil der Studienteilnehmer, bei denen keine

Attacken auftraten, ist in Tabelle 4 angegeben.

Tabelle 4. Prozentualer Anteil der Studienteilnehmer, bei denen während der gesamten

Behandlung keine Attacken auftraten

Lanadelumab

Kriterien Placebo 150 mg alle 300 mg alle 300 mg alle4 Wochen 4 Wochen 2 Wochen

Behandlungsphase (Tag 0 bis Tag 182, 26 Wochen)n 41 28 29 27

Keine Attacken 2 % 39 % 31 % 44 %

Der prozentuale Anteil der Patienten, die während der letzten 16 Wochen (Tag 70 bis Tag 182) der

Studie keine Attacken hatten, betrug in der Gruppe mit 300 mg alle 2 Wochen 77 %, verglichen mit3 % der Patienten in der Placebogruppe.

100 % der Studienteilnehmer unter 300 mg alle 2 Wochen oder alle 4 Wochen und 89 % unter150 mg alle 4 Wochen erreichten im Vergleich zur Einleitungsphase mindestens eine 50%ige

Reduktion der HAE-Attacken-Rate.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

In allen TAKHZYRO-Behandlungsgruppen wurde eine Verbesserung der Punktwerte (Scores) im

Angioedema Quality of Life Questionnaire (Fragebogen zur Lebensqualität von Patienten mit

Angioödem, AE-QoL), sowohl im Hinblick auf die Gesamtpunktezahl als auch auf die einzelnen

Domänen (Funktionsfähigkeit, Erschöpfung/Gemütslage, Ängste/Schamgefühl und Ernährung), im

Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet; die größte Verbesserung wurde im Score'Funktionsfähigkeit“ beobachtet, wie in Tabelle 5 gezeigt. Eine Reduktion von 6 Punkten gilt alsklinisch bedeutsame Verbesserung. Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine klinisch bedeutsame

Verbesserung des AE-QoL-Gesamtscore erreichten, betrug in den TAKHZYRO-Gruppen 150 mg alle4 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen und 300 mg alle 2 Wochen 65 % (Chancenverhältnis vs. Placebo,[95 %-KI]= 3,2 [1,1; 9,2]), 63 % (2,9 [1,1; 8,1]) bzw. 81 % (7,2 [2,2; 23,4]), verglichen mit 37 % der

Patienten in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 5. Veränderung des AE-QoL-Scorea - Placebo vs. TAKHZYRO in Woche 26 in der

HELP-Studie

Mittlere Veränderung, LS (SD) gegenüber Baseline in TAKHZYRO

Placebo

Woche 26 gesamt

AE-QoL-Gesamtscore -4,7 (18,8) -19,5 (18,6)

Funktionsfähigkeit-Score -5,4 (22,7) -29,3 (22,9)

Erschöpfung/Gemütslage-Score -1,8 (23,3) -13,0 (23,1)

Mittlere Veränderung, LS (SD) gegenüber Baseline in TAKHZYRO

Placebo

Woche 26 gesamt

Ängste/Schamgefühl-Score -9,0 (24,0) -18,8 (23,7)

Ernährung-Score 0,5 (22,5) -17,0 (22,3)

Hinweis: AE-QoL = Angioedema-Quality-of-Life-Fragebogen; LS = kleinste Quadrate;

SD = Standardabweichung.a Niedrigere Scores stehen für eine geringere Beeinträchtigung (oder eine besseregesundheitsbezogene Lebensqualität).

Erweiterungsstudie zu HELP

Die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit, PK und Auswirkungen auf die gesundheitsbezogene

Lebensqualität (health-related quality of life, HRQoL) von TAKHZYRO zur Prophylaxe von HAE-

Attacken wurden in einer offenen, unkontrollierten Erweiterungsstudie zu HELP untersucht.

Insgesamt 212 erwachsene und jugendliche (≥ 12 Jahre) Studienteilnehmer mit symptomatischem

HAE Typ I oder Typ II erhielten in dieser Studie mindestens eine Dosis Lanadelumab (300 mg alle2 Wochen), einschließlich 109 Studienteilnehmern, die aus der HELP-Studie übernommen wurden.

Übernommene Teilnehmer (Rollovers) erhielten, unabhängig von ihrer Randomisierungsgruppe in der

HELP-Studie, bei Eintritt in die Studie eine Einzeldosis mit 300 mg Lanadelumab und anschließendkeine weitere Behandlung bis zum Auftreten einer HAE-Attacke. Nach der ersten HAE-Attackeerhielten alle Rollovers eine unverblindete Behandlung mit 300 mg Lanadelumab alle 2 Wochen. Ander Studie nahmen außerdem 103 neue oder nichtübernommene Studienteilnehmer (Non-Rollovers)(einschließlich 19 Studienteilnehmern aus der Phase-1b-Studie) teil, die zum Ausgangszeitpunkt eine

Attacken-Rate in der Anamnese von ≥ 1 Attacke pro 12 Wochen aufwiesen. Die Non-Rolloverserhielten beim Eintritt in die Studie alle 2 Wochen 300 mg Lanadelumab. Die Studienteilnehmerdurften mit der Selbstinjektion beginnen, nachdem sie die ersten 2 Dosen von einem Angehörigen der

Gesundheitsberufe in der Klinik erhalten sowie eine entsprechende Schulung abgeschlossen hatten.

Die meisten Teilnehmer (173/212; 81,6 %), die in der Studie behandelt wurden, schlossen einemindestens 30-monatige Behandlung ab (entweder als Rollovers oder als Non-Rollovers). Die mittlere(SD) Zeit in der Erweiterungsstudie zu HELP betrug 29,6 (8,20) Monate. Die meisten Teilnehmerinjizierten sich Lanadelumab selbst (60,6 % von 8 018 Injektionen).

In der Erweiterungsstudie zu HELP wurde eine anhaltende Reduktion der Attacken-Rate im Vergleichzum Ausgangswert festgestellt, mit einem ähnlichen Ansprechen auf TAKHZYRO in der Gruppe der

Rollovers (92,4 %) und Non-Rollovers (82,0 %). Die Rate der Reduktion insgesamt betrug 87,4 %.

Obwohl das Ausmaß der Reduktion der Attacken-Rate in der HELP-Studie das Potenzial für eineweitere Reduktion in der HELP-Erweiterungsstudie begrenzte, sanken die mittleren Attacken-Ratenfür die Rollovers zum Zeitpunkt der finalen Analyse weiter und lagen zwischen 0,08 und0,26 Attacken pro Monat. Des Weiteren lag der mittlere (SD) prozentuale Anteil der attackenfreien

Tage bei 97,7 (6,0) % und die mittlere (SD) Dauer der attackenfreien Phase bei 415,0 (346,1) Tagen.

Der Anteil der Patienten mit einer maximalen attackenfreien Phase von 6 Monaten oder mehr bzw.12 Monaten oder mehr lag bei jeweils 81,8 % bzw. 68,9 %.

SPRING-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAKHZYRO zur Prophylaxe von HAE-Attacken bei Kindernwurden in der offenen, multizentrischen Phase-3-Studie SPRING untersucht. Die Dosierungsschematabasierten auf den folgenden vorab definierten Altersgruppen: Kinder im Alter von 2 bis unter 6 Jahrenerhielten Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen, und Kinder im Alter von 6 bis unter 12 Jahren erhielten

Lanadelumab 150 mg alle 2 Wochen. Die Gesamtbehandlungsdauer betrug 52 Wochen, die zugleichen Teilen in Behandlungsphase A und Behandlungsphase B aufgeteilt war. In die Studie wurden21 pädiatrische Studienteilnehmer aufgenommen, die zum Ausgangszeitpunkt eine Attacken-Rate von≥ 1 Attacke pro 3 Monate (12 Wochen) und eine bestätigte Diagnose von HAE Typ I oder IIaufwiesen.

In Behandlungsphase A erhielten Teilnehmer im Alter von 2 bis < 6 Jahren (N = 4) Lanadelumab150 mg alle 4 Wochen und Teilnehmer im Alter von 6 bis < 12 Jahren (N = 17) 150 mg alle2 Wochen. Der jüngste in die Studie aufgenommene Patient war 3,5 Jahre alt.

In Behandlungsphase B konnten Studienteilnehmer, die Lanadelumab 150 mg alle 2 Wochen erhielten(d. h. Studienteilnehmer im Alter von 6 bis unter 12 Jahren), die Dosierung auf 150 mg alle 4 Wochenreduzieren, wenn ihre Erkrankung unter der Behandlung mit Lanadelumab 26 Wochen lang guteingestellt war (z. B., wenn sie attackenfrei waren). Sieben Studienteilnehmer in der Altersgruppe im

Alter von 6 bis unter 12 Jahren wurden während Behandlungsphase B auf 150 mg alle 4 Wochenumgestellt. Ein Studienteilnehmer (der in die Altersgruppe im Alter von 2 bis unter 6 Jahrenaufgenommen worden war) wurde während Behandlungsphase A 6 Jahre alt und wurde während

Behandlungsphase B auf 150 mg alle 2 Wochen umgestellt, nachdem bei diesem Patientenwiederkehrende Attacken aufgetreten waren.

Die Gesamtexposition betrug 5,5 Patientenjahre in der Gruppe mit dem Dosierungsschema 'alle4 Wochen“ (Altersbereich 3,5-10,4 Jahre) und 14,47 Patientenjahre in der Gruppe mit dem

Dosierungsschema 'alle 2 Wochen“ (Altersbereich 6-10,9 Jahre).

Das TAKHZYRO-Dosierungsschema führte in beiden Altersgruppen in der Behandlungsphase A zueiner Reduzierung der mittleren HAE-Attacken-Rate im Vergleich zum Ausgangszeitpunkt und zueinem höheren prozentualen Anteil an attackenfreien Studienteilnehmern (Tabelle 6). Für die52-wöchige Gesamtbehandlungsphase wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet.

Tabelle 6: Ergebnisse der Wirksamkeitsendpunkte

TAKHZYRO

Kriterien 150 mg 150 mg

Gesamtalle 4 Wochena alle 2 Wochena

Behandlungsphase A (26 Wochen)n 4 17 21

Attacken-Rate zum1,9 (1,0) 1,8 (1,6) 1,8 (1,5)

Ausgangszeitpunkt, Mittelwert (SD)

Attacken-Rate (Attacken/Monatb),0,2 (0,3) 0,1 (0,2) 0,1 (0,2)

Mittelwert (SD)

Attackenfreie Studienteilnehmer,3 (75,0) 14 (82,4) 17 (81,0)

N (%)a Die tatsächlich während des jeweiligen Studienzeitraums erhaltene Behandlung.b Ein Monat ist definiert als 28 Tage. Berechnet über die 26-wöchige Behandlungsphase.

Sehr häufig wurden Anti-Wirkstoff-Antikörper (Anti-drug antibodies, ADA) nachgewiesen. Eswurden jedoch keine Hinweise auf Auswirkungen von ADA auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeitoder Sicherheit beobachtet.

Die Pharmakokinetik von Lanadelumab bei einfacher und mehrfacher Dosisgabe wurde bei Patientenmit HAE untersucht. Die Pharmakokinetik von Lanadelumab zeigte bei Dosen von bis zu 400 mg einlineares Verhältnis zwischen Dosis und Exposition sowie eine reproduzierbare Exposition nachsubkutaner Gabe über bis zu 12 Monate. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lanadelumab nachsubkutaner Gabe wurde nicht bestimmt. In der HELP-Studie wiesen mit 300 mg alle 2 Wochenbehandelte Patienten eine mittlere (SD) Fläche unter der Kurve über das Dosierungsintervall hinwegim Steady-State (AUCtau,ss), eine maximale Konzentration im Steady-State (Cmax,ss) und eine minimale

Konzentration im Steady-State (Cmin,ss) von 408 µg*Tag/ml (138), 34,4 µg/ml (11,2) bzw.25,4 µg/ml (9,18) auf. Die erwartete Dauer bis zum Erreichen der Steady-State-Konzentration betrugca. 70 Tage.

Nach subkutaner Anwendung beträgt die Zeit bis zur maximalen Konzentration ca. 5 Tage. Die Stelleder subkutanen Injektion (Oberschenkel, Arm oder Abdomen) sowie die Selbstinjektion hatten keine

Auswirkungen auf die Resorption von Lanadelumab.

Das mittlere (SD) Verteilungsvolumen von Lanadelumab bei Patienten mit HAE beträgt 14,5 Liter(4,53). Lanadelumab ist ein therapeutischer monoklonaler Antikörper, und es wird nicht davonausgegangen, dass er an Plasmaproteine bindet.

Lanadelumab hat eine mittlere (SD) Gesamtkörper-Clearance von 0,0297 l/h (0,0124) und eineterminale Eliminationshalbwertszeit von ca. 14 Tagen.

Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Lanadelumab beibesonderen Patientengruppen wie Geschlecht oder Schwangeren durchgeführt.

Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass Alter, Geschlecht und ethnische Herkunftkeinen bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lanadelumab hatten. Das Körpergewichtwurde als wichtige Kovariante zur Beschreibung der Variabilität der Clearance und des

Verteilungsvolumens von Lanadelumab identifiziert.

Nach subkutaner Anwendung von 150 mg alle 4 Wochen (im Alter von 2 bis unter 6 Jahren) und150 mg alle 2 Wochen (im Alter von 6 bis unter 12 Jahren) war die Gesamtexposition (d. h. Cavg,ss)gegenüber Lanadelumab ähnlich wie bei erwachsenen und jugendlichen (im Alter von 12 bis unter18 Jahren) Patienten, die TAKHZYRO 300 mg alle 2 Wochen erhielten, (das Verhältnis zu den

Erwachsenen lag im Bereich von 0,8 bis 1,11).

Da monoklonale IgG-Antikörper hauptsächlich über den intrazellulären Stoffabbau eliminiert werden,ist nicht davon auszugehen, dass eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung Einfluss auf die Clearancevon Lanadelumab hat.

Dementsprechend hatte in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse eine Nierenfunktionsstörung(geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [GFR]: 60 bis 89 ml/min/1,73 m2 [leicht, N = 98] und30 bis 59 ml/min/1,73 m2 [mittelschwer, N = 9]) keine Auswirkungen auf die Clearance oder das

Verteilungsvolumen von Lanadelumab.

In Studien mit wiederholter Dosisgabe zur Bewertung einer einmal wöchentlichen subkutanen

Injektion bei Ratten (bis zu 28 Tage) und Java-Affen (bis zu 6 Monate) wurde Lanadelumab in Dosenvon bis zu 50 mg/kg (höchste getestete Dosis) gut vertragen, ohne dass von Toxizität betroffene

Organe identifiziert wurden. Die Expositionen bei Java-Affen nach 6-monatiger Gabe waren ca.23-mal höher als jene, die beim Dosisschema 300 mg alle 2 Wochen basierend auf der AUCfestgestellt wurden.

Es wird nicht davon ausgegangen, dass Lanadelumab direkt in Interaktion mit DNA- oder anderem

Chromosomen-Material tritt, da es vollständig aus natürlich vorkommenden Aminosäuren besteht undkeine anorganischen oder synthetischen Linker oder anderen Nichtprotein-Anteile enthält; daherwurde keine Untersuchung der Genotoxizität durchgeführt.

Die Karzinogenität wurde nicht an Tieren untersucht, da man der Auffassung ist, dass Lanadelumabbasierend auf dem 'evidenzbasierten Bewertungsansatz“ (Weight of Evidence) ein geringes

Karzinogenitätsrisiko aufweist.

Die Auswirkungen von Lanadelumab auf die Fertilität wurden an geschlechtsreifen Java-Affenuntersucht. Im Rahmen einer 13-wöchigen Studie hatte die einmal wöchentliche subkutane

Anwendung von Lanadelumab in Dosen von 10 oder 50 mg/kg (höchste getestete Dosis) keine

Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität. Die Expositionen bei den geschlechtsreifen

Java-Affen in der Fertilitätsstudie waren ca. 20- und 22-mal höher als jene, die beim

Dosierungsschema 300 mg alle 2 Wochen basierend auf der Cmax bzw. der AUC festgestellt wurden.

In der ePPND-Studie an trächtigen Java-Affen, denen einmal wöchentlich Dosen von 10 mg/kg oder50 mg/kg (höchste getestete Dosis) gegeben wurden, wurden keine durch Lanadelumab bedingten

Auswirkungen auf die Trächtigkeit und den Geburtsvorgang, die embryofetale Entwicklung, das

Überleben, das Wachstum und/oder die postnatale Entwicklung der Nachkommen beobachtet. Die

Expositionen in der ePPND-Studie waren ca. 32-mal höher als jene, die beim Dosisschema300 mg alle 2 Wochen basierend auf der AUC festgestellt wurden.

Dinatriumphosphat-Dihydrat

Citronensäure-Monohydrat

Histidin

Natriumchlorid

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend.

TAKHZYRO 150 mg und 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze2 Jahre

TAKHZYRO 300 mg Injektionslösung im Fertigpen2 Jahre

TAKHZYRO 300 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche2 Jahre

Die Injektion sollte innerhalb von 2 Stunden nach Vorbereitung der Applikationsspritze angewendetwerden. Wenn die Anwendung nicht unmittelbar nach der Vorbereitung erfolgt, kann die Spritze im

Kühlschrank (2 °C - 8 °C) lichtgeschützt aufbewahrt und innerhalb von 8 Stunden angewendetwerden.

Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für einen Zeitraum von2 Stunden bei 25 °C sowie für einen Zeitraum von 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Ausmikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, durch die

Zubereitungsmethode werden die Risiken einer mikrobiellen Kontamination ausgeschlossen. Sollte esnicht umgehend verwendet werden, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen bis zum

Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Lösung (Fertigspritze, Fertigpen oder Durchstechflasche) im Umkarton aufbewahren, um den

Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Lösung (Fertigspritze, Fertigpen oder Durchstechflasche) kann für eine einmalige Zeitdauer von14 Tagen unterhalb von 25 °C aufbewahrt werden, jedoch nicht über das Verfalldatum hinaus.

Bewahren Sie TAKHZYRO nach der Aufbewahrung bei Raumtemperatur nicht wieder im

Kühlschrank auf.

Wenn eine Fertigspritze oder ein Fertigpen aus einer Bündelpackung aus dem Kühlschrankentnommen wird, legen Sie die verbleibenden Fertigspritzen oder Fertigpens bis zur späteren

Verwendung in den Kühlschrank zurück.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Präparats in der Durchstechflasche, siehe

Abschnitt 6.3.

TAKHZYRO 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze1 ml Lösung in einer Fertigspritze mit Brombutyl-Stopfen, fester (eingeklebter) 27-G-x-13-mm-

Kanüle und festem Nadelschutz (rigid needle shield, RNS). TAKHZYRO ist als Einzelpackungen mit1 oder 2 Fertigspritzen und als Bündelpackungen mit 6 (3 Packungen à 2) Fertigspritzen erhältlich.

TAKHZYRO 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze2 ml Lösung in einer Fertigspritze mit Brombutyl-Stopfen, fester (eingeklebter) 27-G-x-13-mm-

Kanüle und festem Nadelschutz (rigid needle shield, RNS). TAKHZYRO ist als Einzelpackungen mit1 oder 2 Fertigspritzen und als Bündelpackungen mit 6 (3 Packungen à 2) Fertigspritzen erhältlich.

TAKHZYRO 300 mg Injektionslösung im Fertigpen2 ml Lösung in einer Fertigspritze mit Brombutyl-Stopfen, fester (eingeklebter) 27-G-x-13-mm-

Kanüle und festem Nadelschutz (rigid needle shield, RNS) enthalten im Fertigpen. TAKHZYRO istals Einzelpackungen mit 1 oder 2 Fertigpens und als Bündelpackungen mit 6 (3 Packungen à 2)

Fertigpens erhältlich.

TAKHZYRO 300 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche2 ml Lösung in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit einem beschichteten Butylkautschuk-

Stopfen mit Aluminiumsiegel und violettfarbener Flip-off-Kappe. TAKHZYRO ist als Einzelpackungmit einer 2-ml-Durchstechflasche und als Bündelpackung zu 2 bzw. 6 Kartons, die jeweils eine

Durchstechflasche enthalten, erhältlich.

Jede Einzelpackung enthält außerdem Folgendes:

- Eine leere 3-ml-Spritze

- Eine 18-G-Aufziehkanüle zur Entnahme aus der Durchstechflasche

- Eine 27-G-x-13-mm-Injektionskanüle

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Lanadelumab ist in Einweg-Fertigspritzen, -Fertigpens und -Durchstechflaschen erhältlich.

Vor der Anwendung ist das Aussehen der TAKHZYRO-Lösung visuell zu überprüfen. Die Lösungsollte klar oder leicht gelb sein. Lösungen, die verfärbt sind oder Partikel enthalten, dürfen nichtverwendet werden.

Kräftiges Schütteln vermeiden.

Anwendungsschritte

TAKHZYRO 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Warten Sie nach dem Herausnehmen der Einweg-Fertigspritze aus dem Kühlschrank 15 Minuten vorder Injektion, damit die Lösung Raumtemperatur annehmen kann. TAKHZYRO ist durch die

Betreuungsperson subkutan in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm zu injizieren (siehe

Abschnitt 4.2).

TAKHZYRO 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Warten Sie nach dem Herausnehmen der Einweg-Fertigspritze aus dem Kühlschrank 15 Minuten vorder Injektion, damit die Lösung Raumtemperatur annehmen kann. TAKHZYRO subkutan in das

Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm injizieren (siehe Abschnitt 4.2).

Jede Fertigspritze ist für die einmalige Anwendung bestimmt. Entsorgen Sie die Fertigspritze nachabgeschlossener Injektion.

TAKHZYRO 300 mg Injektionslösung im Fertigpen

Warten Sie nach dem Herausnehmen des Einweg-Fertigpens aus dem Kühlschrank 30 Minuten vor der

Injektion, damit die Lösung Raumtemperatur annehmen kann. TAKHZYRO subkutan in das

Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm injizieren (siehe Abschnitt 4.2).

Jeder Fertigpen ist nur für die einmalige Anwendung bestimmt. Entsorgen Sie den Fertigpen nachabgeschlossener Injektion.

TAKHZYRO 300 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Die verschriebene TAKHZYRO-Dosis unter Anwendung aseptischer Verfahren aus der

Durchstechflasche mithilfe einer 18-G-Aufziehkanüle in die Spritze aufziehen.

Die Kanüle auf der Spritze durch eine 27-G-Injektionskanüle oder eine andere für die subkutane

Injektion geeignete Kanüle austauschen. TAKHZYRO subkutan in das Abdomen, den Oberschenkeloder den Oberarm injizieren (siehe Abschnitt 4.2).

Die Durchstechflasche mit nicht verbrauchtem Inhalt entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Alle Kanülen, Spritzen und Pens sind in einem durchstichsicheren Behälter für spitze Gegenstände zuentsorgen.

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. November 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11. August 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.