Prospect STELARA 90mg 90mg / ml SOLUȚIE INJECTABILĂ ÎN SERINGĂ PREUMPLUTĂ

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC05.

Ustekinumab este un anticorp monoclonal complet IgG1k uman care se leagă cu specificitate de subunitatea proteică p40 comună a citokinelor umane interleukina (IL)-12 şi IL-23. Ustekinumab inhibă bio-activitatea IL-12 şi IL-23 împiedicând p40 să se lege de receptorul proteic IL-12Rβ1 exprimat pe suprafaţa celulelor imune. Ustekinumab nu se poate lega de IL-12 sau IL-23 care sunt deja legate de receptorii IL-12Rβ1 de pe suprafaţa celulei. Prin urmare, este puţin probabil ca ustekinumab să contribuie la citotoxicitatea mediată de anticorpi sau de complement a celulelor cu receptori pentru IL-12 şi/sau IL-23. IL-12 şi IL-23 sunt citokine heterodimerice secretate de celule prezentatoare de antigen activate, de exemplu macrofagele şi celulele dendritice şi ambele citokine participă la funcţia imună; IL-12 stimulează celulele natural killer (NK) şi participă la diferenţierea celulei-T CD4+ în fenotipul T helper 1(Th1), IL-23 induce calea fenotipului T helper 17 (Th17). Cu toate acestea, reglarea anormală a IL-12 şi IL-23 a fost asociată cu boli imuno-mediate, cum suntpsoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn şi colită ulcerativă.

Prin legarea la subunitatea comună p40 a IL-12 şi IL-23, se presupune că ustekinumab îşi exercită efectele clinice în psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn şi colită ulcerativă prin întreruperea căilor citokinelor Th1 şi Th17, care sunt importante în patologia acestor boli.

La pacienții cu boală Crohn tratamentul cu ustekinumab a avut ca rezultat o scădere a markerilor inflamatori inclusiv a proteinei C reactive (CRP) și a calprotectinei fecale în timpul fazei de inducție, care s-au menținut ulterior pe parcursul fazei de întreținere. CRP a fost evaluată în timpul extinderii studiului și reducerile observate în timpul întreținerii au fost în general susținute până în săptămâna 252.

La pacienții cu colită ulcerativă, tratamentul cu ustekinumab a determinat o scădere a markerilor inflamatori, inclusiv CRP și calprotectina fecală în timpul fazei de inducție, care a fost menținută pe tot parcursul fazei de întreținere și a extinderii studiului până în săptămâna 200.

În timpul extensiei pe termen lung a Studiului 2 pentru psoriazis (PHOENIX 2), pacienţii adulți care au fost trataţi cu STELARA timp de minimum 3,5 ani au prezentat un răspuns în anticorpi atât la vaccinul pneumococic polizaharidic cât şi la cel antitetanos, similar cu un grup de control cu psoriazisla care nu s-a utilizat tratament sistemic. Proporţii similare de pacienţi adulți au dezvoltat titruri protective de anticorpi antipneumococici şi antitetanus, iar titrurile de anticorpi au fost similare în rândul pacienţilor trataţi cu STELARA şi la cei din grupul de control.

Siguranţa şi eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 1996 pacienţi în două studii clinicerandomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienţi cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe şi care erau selectaţi pentru fototerapie sau terapie sistemică. În plus, un studiu clinic randomizat, orb, controlat activ, a comparat ustekinumab şi etanercept la pacienţii cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au avut un răspuns inadecvat, intoleranţă, sau contraindicaţii la ciclosporină, MTX sau PUVA.

Studiul 1 pentru psoriazis (PHOENIX 1) a evaluat 766 pacienţi. 53% dintre aceşti pacienţi erau fie rezistenţi, fie intoleranţi, fie aveau o contraindicaţie la altă terapie sistemică. Pacienţii randomizaţi pentru tratament cu ustekinumab au primit doze de 45 mg sau 90 mg în săptămânile 0 şi 4, urmată de aceeaşi doză la interval de 12 săptămâni. Pacienţii randomizaţi pentru tratament cu placebo în săptămânile 0 şi 4 au fost trecuţi la ustekinumab (fie 45 mg, fie 90 mg) în săptămânile 12 şi 16, urmate de doze la interval de 12 săptămâni. Pacienţii randomizaţi iniţial pentru tratament cu ustekinumab, care au avut un răspuns de 75 al Indexului de suprafaţă afectată şi de gravitate a psoriazisului (Psoriasis Area and Severity Index) (îmbunătăţirea PASI cu minimum 75% faţă de valoarea iniţială) în săptămânile 28 şi 40 au fost re-randomizaţi pentru a primi ustekinumab la interval de 12 săptămâni sau la placebo (de exemplu întreruperea terapiei). Pacienţii care au fost re-randomizaţi pentru a primi placebo în săptămâna 40 au reînceput tratamentul cu ustekinumab cu dozajul lor iniţial când au suferit o pierdere de minimum 50% din ameliorarea PASI obţinută în săptămâna 40. Toţi pacienţii au fost urmăriţi până la 76 săptămâni după prima administrare a tratamentului studiat.

Studiul 2 pentru psoriazis (PHOENIX 2) a evaluat 1230 pacienţi. 61% dintre aceşti pacienţi erau fie rezistenţi, fie intoleranţi, fie aveau o contraindicaţie la altă terapie sistemică. Pacienţii care au fost randomizaţi pentru tratament cu ustekinumab au primit doze de 45 mg sau 90 mg în săptămânile 0 şi 4, urmată de o doză suplimentară în săptămâna 16. Pacienţii randomizaţi să primească placebo în săptămânile 0 şi 4 au fost trecuţi la ustekinumab (fie 45 mg, fie 90 mg) în săptămânile 12 şi 16.

Toţi pacienţii au fost urmăriţi până la 52 săptămâni după prima administrare a tratamentului studiat.

Studiul 3 pentru psoriazis (ACCEPT) a evaluat 903 pacienţi cu forme clinice moderate până la severe care au răspuns inadecvat la, au avut intoleranţă la, sau au avut contraindicaţii pentru alte tratamente sistemice, şi a comparat eficacitatea ustekinumab faţă de etanercept şi a evaluat siguranţa ustekinumab şi etanercept. În cursul perioadei controlate activ a studiului, de 12 săptămâni, pacienţii au fost randomizaţi să primească etanercept (50 mg de două ori pe săptămână), ustekinumab 45 mg în săptămânile 0 şi 4, sau ustekinumab 90 mg în săptămânile 0 şi 4.

Caracteristicile iniţiale ale bolii au fost în general comparabile pentru toate grupele de tratament în studiile de psoriazis 1 şi 2, cu un scor PASI iniţial median de la 17 la 18, o arie a suprafeţei corporale iniţială mediană (BSA ≥ 20) şi un Indice Dermatologic al Calităţii Vieţii (IDCV) mediu variind de la 10 la 12. Aproximativ o treime (Studiul 1 pentru psoriazis) şi un sfert (Studiul 2 pentru psoriazis) dintre subiecţi au avut Artrită Psoriazică (APs). Un grad similar de severitate a bolii a fost de asemenea observat în Studiul 3 pentru psoriazis.

Criteriul final principal de evaluare din aceste studii a fost proporţia de pacienţi care au atins răspunsul

PASI 75 faţă de valoarea iniţială, în săptămâna 12 (vezi Tabelele 5 şi 6).

Tabelul 5: Rezumatul răspunsului clinic în studiul 1 pentru psoriazis (PHOENIX 1) şi studiul 2pentru psoriazis (PHOENIX 2)

Săptămâna 28

Săptămâna 12 3 doze (săptămâna 0, 2 doze (săptămâna 0 şi săptămâna 4) săptămâna 4 şi săptămâna 16)

PBO 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg

Studiul 1 pentru psoriazis

Numărul de pacienţi 255 255 256 250 243randomizaţi

Răspuns PASI 50 N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%)

Răspuns PASI 75 N (%) 8(3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%)

Răspuns PASI 90 N (%) 5 (2%) 106 (42%)a 94 (37%)a 123 (49%) 135 (56%)

EGMb liber sau minimal N (%) 10 (4%) 151 (59%)a 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%)

Numărul de pacienţi ≤ 100 kg 166 168 164 164 153

Răspuns PASI 75 N (%) 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%)

Numărul de pacienţi > 100 kg 89 87 92 86 90

Răspuns PASI 75 N (%) 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%)

Studiul 2 pentru psoriazis

Numărul de pacienţi 410 409 411 397 400randomizaţi

Răspuns PASI 50 N (%) 41 (10%) 342 (84%)a 367 (89%)a 369 (93%) 380 (95%)

Răspuns PASI 75 N (%) 15 (4%) 273 (67%)a 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%)

Răspuns PASI 90 N (%) 3 (1%) 173 (42%)a 209 (51%)a 178 (45%) 217 (54%)

EGM b liber sau minimal N18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%)(%)

Numărul de pacienţi ≤ 100 kg 290 297 289 287 280

Răspuns PASI 75 N (%) 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%)

Numărul de pacienţi > 100 kg 120 112 1210 119

Răspuns PASI 75 N (%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%)a p < 0,001 pentru ustekinumab 45 mg sau 90 mg comparativ cu placebo (PBO)b EGM = Evaluarea Globală a Medicului

Tabelul 6: Rezumatul răspunsului clinic în săptămâna 12 în studiul 3 pentru psoriazis (ACCEPT)

Studiul 3 pentru psoriazis

Etanercept Ustekinumab24 de doze 2 doze (săptămâna 0 şi săptămâna 4)(50 mg de două ori 45 mg 90 mgpe săptămână)

Numărul de pacienţi 347 209 347randomizaţi

Răspuns PASI 50 N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a

Răspuns PASI 75 N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a

Răspuns PASI 90 N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a

EGM liber sau minimal N (%) 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a

Numărul de pacienţi ≤ 100 kg 25544

Răspuns PASI 75 N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%)

Numărul de pacienţi > 100 kg 96 58 103

Răspuns PASI 75 N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%)a p < 0,001 pentru ustekinumab 45 mg sau 90 mg comparativ cu etanerceptb p = 0,012 pentru ustekinumab 45 mg comparativ cu etanercept

În Studiul 1 pentru psoriazis menţinerea PASI 75 a fost în mod semnificativ superioară în grupul de tratament continuu comparativ cu grupul cu tratament întrerupt (p < 0,001). Rezultate asemănătoare au fost observate cu fiecare doză de ustekinumab. La 1 an (în săptămâna 52), 89% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru tratamentul de întreţinere aveau un răspuns PASI 75 comparativ cu 63% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru a primi placebo (întreruperea tratamentului) (p < 0,001). La 18 luni (în săptămâna 76), 84% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru tratamentul de întreţinere aveau un răspuns

PASI 75, comparativ cu 19% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru a primi placebo (întreruperea tratamentului). La 3 ani (în săptămâna 148), 82% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru tratamentul de întreţinere aveau un răspuns PASI 75. La 5 ani (săptămâna 244), 80% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru tratamentul de întreţinere aveau un răspuns PASI 75.

La pacienţii re-randomizaţi pentru a primi placebo, şi care au reînceput tratamentul lor iniţial cu ustekinumab după pierderea a ≥ 50% din ameliorarea PASI, 85% dintre aceştia au avut un nou răspuns

PASI 75 în decurs de 12 săptămâni după reînceperea terapiei.

În Studiul 1 pentru psoriazis, la săptămâna 2 şi săptămâna 12, au fost demonstrate ameliorări semnificativ mai mari faţă de nivelul de bază în IDCV (Indice Dermatologic al Calităţii Vieţii) în fiecare grup tratat cu ustekinumab, comparativ cu placebo. Ameliorarea a fost menţinută până însăptămâna 28. Similar, ameliorări semnificative s-au observat în Studiul 2 pentru psoriazis în săptămâna 4 şi 12, care au fost menţinute până în săptămâna 24. În Studiul 1 pentru psoriazis, ameliorările din psoriazisul unghial (Indice de Severitate al Psoriazisului Unghial), componentele fizice şi mentale ale scorurilor SF-36 şi Scala Analog Vizuală a Pruritului (SAV) au fost de asemenea semnificative la fiecare grup de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. În Studiul 2 pentru psoriazis, Scala de Anxietate şi Depresie în Spital (SADS) şi Chestionarul Limitărilor în Muncă (CLM) au fost de asemenea în mod semnificativ îmbunătăţite în fiecare grup de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo.

La pacienţii adulţi cu APs activă, s-a demonstrat că tratamentul cu ustekinumab îmbunătăţeşte semnele şi simptomele, funcţia fizică şi calitatea vieţii corelată cu starea de sănătate şi reduce rata de progresie a leziunilor articulaţiilor periferice.

Siguranţa şi eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 927 pacienţi în cadrul a două studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienţi cu APs activă (≥ 5 articulaţii inflamate şi≥ 5 articulaţii sensibile) în ciuda terapiei cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB). Pacienţii din aceste studii aveau un diagnostic de APs de minimum 6 luni. Au fost înrolaţi pacienţi cu fiecare subtip de APs, inclusiv cu artrită poliarticulară fără dovezi de noduli reumatoizi (39%), spondilită cu artrită periferică (28%), artrită periferică asimetrică (21%), implicare interfalangeală distală (12%) şi artrită mutilantă (0,5%). Peste 70% şi 40% dintre pacienţii din ambele studii aveau entezită şi respectiv dactilită la momentul iniţial. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi tratament cu ustekinumab 45 mg, 90 mg, sau placebo, subcutanat, în săptămânile 0 şi 4, urmat de administrarea dozei o dată la 12 săptămâni (q12w). Aproximativ 50% dintre pacienţi au continuat tratamentul cu doze stabile de metotrexat (≤ 25 mg/săptămână).

În Studiul 1 pentru APs (PSUMMIT I) şi Studiul 2 pentru APs (PSUMMIT II), 80% şi respectiv 86% dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu MARMB. În Studiul 1, tratamentul anterior cu agenţi antifactor de necroză tumorală (TNF)α nu a fost permis. În studiul 2, majoritatea pacienţilor (58%, n = 180) au fost trataţi anterior cu unul sau mai mulţi agenţi anti-TNFα, iar peste 70% dintre aceştia au întrerupt tratamentul cu anti-TNFα din cauza lipsei de eficacitate sau a intoleranţei în orice moment.

Tratamentul cu ustekinumab a condus la îmbunătăţiri semnificative ale măsurilor de activitate a bolii comparativ cu placebo, în săptămâna 24. Criteriul de evaluare final principal a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 20 (Colegiul American de Reumatologie) în săptămâna 24.

Rezultatele principale referitoare la eficacitate sunt prezentate în Tabelul 7 de mai jos.

Tabelul 7: Numărul de pacienţi care au obţinut un răspuns clinic în studiul 1 pentru artrita psoriazică (PSUMMIT I) şi în studiul 2 pentru artrita psoriazică (PSUMMIT II) în săptămâna 24

Studiul 1 pentru artrita Studiul 2 pentru artrita psoriazică psoriazică

PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg

Numărul de pacienţi 206 205 204 104 103 105randomizaţi87 45 46

Răspuns ACR 20, N (%) 47 (23%) aa 101 (50%) 21 (20%)(42%) (44%)a (44%)a51 57 18 24

Răspuns ACR 50, N (%) 18 (9%) a a 7 (7%)(25%) (28%) (17%)b (23%)a25 29

Răspuns ACR 70, N (%) 5 (2%) a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c(12%) (14%)a

Numărul de pacienţi cu146 145 149 80 80 81≥ 3% BSAd83 93 41 45

Răspuns PASI 75, N (%) 16 (11%) 4 (5%)(57%)a (62%)a (51%)a (56%)a60 65 24 36

Răspuns PASI 90, N (%)4 (3%) (41%)a (44%)a 3 (4%) (30%)a (44%)a

Răspuns combinat40 62 24 31

PASI 75 şi ACR 20, N 8 (5%)(28%)a 2 (3%)(42%)a (30%)a (38%)a(%)

Numărul de pacienţi154 153 154 74 74 73≤ 100 kg

Răspuns ACR 20, N (%) 39 (25%) 67 (44%) 78 (51%) 17 (23%) 32 (43%) 34 (47%)

Numărul de pacienţi cud 105 105 111 54 58 57≥ 3% BSA

Răspuns PASI 75, N (%) 14 (13%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%)

Numărul de pacienţi 52 52 50 30 29 31> 100 kg

Răspuns ACR 20, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%)

Numărul de pacienţi cud 41 40 38 26 22 24≥ 3% BSA

Răspuns PASI 75, N (%) 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%)a p < 0,001b p < 0,05c p = NSd Numărul de pacienţi cu afectare cutanată cauzată de psoriazis ≥ 3% BSA la momentul iniţial

Răspunsurile ACR 20, 50 şi 70 s-au îmbunătăţit în continuare sau s-au menţinut până în săptămâna 52 (Studiul 1 şi 2 în APs) şi săptămâna 100 (Studiul 1 în APs). În Studiul 1 în APs, un procent de 57% şi 64% au obţinut răspunsuri ACR 20 în săptămâna 100 pentru 45 mg şi respectiv 90 mg. În Studiul 2 în

APs, un procent de 47% şi 48% au obţinut răspunsuri ACR 20 în săptămâna 52 pentru 45 mg şi respectiv 90 mg.

Procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns conform criteriilor modificate de răspuns în APs (PsARC) a fost de asemenea semnificativ mai mare în grupurile tratate cu ustekinumab comparativ cu placebo, în săptămâna 24. Răspunsurile PsARC s-au menţinut până în săptămânile 52 şi 100. Un procent mai mare de pacienţi trataţi cu ustekinumab şi care aveau spondilită însoţită de artrită periferică ca prezentare primară, au demonstrat o îmbunătăţire de 50 şi 70 de procente a scorului

Indicelui Bath de activitate în spondilita anchilozantă (BASDAI), comparativ cu placebo, în săptămâna 24.

Răspunsurile observate în grupurile de tratament cu ustekinumab au fost similare atât la pacienţii careprimeau terapie simultană cu MTX cât şi la cei fără terapie simultană cu MTX şi s-au menţinut până în săptămânile 52 şi 100. Pacienţii trataţi anterior cu agenţi anti-TNFα şi care au utilizat ustekinumab au obţinut un răspuns mai bun în săptămâna 24 comparativ cu pacienţii care au utilizat placebo (răspunsul

ACR 20 în săptămâna 24 pentru dozele de 45 mg şi 90 mg a fost de 37% şi respectiv 34%, comparativ cu placebo 15%; p < 0,05), iar răspunsurile s-au menţinut până în săptămâna 52.

În Studiul 1 în APs, în săptămâna 24, la pacienţii cu entezită şi/sau dactilită la momentul iniţial, s-a observat o îmbunătăţire semnificativă a scorului pentru entezită şi dactilită la grupurile de tratament cuustekinumab comparativ cu placebo. În studiul 2 în APs, în săptămâna 24, s-a observat o îmbunătăţire semnificativă a scorului pentru entezită şi o îmbunătăţire numerică (fără semnificaţie statistică) a scorului pentru dactilită la grupul tratat cu ustekinumab 90 mg (p = NS) comparativ cu placebo.

Îmbunătăţirile scorurilor pentru entezită şi dactilită s-au menţinut până în săptămânile 52 şi 100.

Leziunile structurale la nivelul mâinilor şi picioarelor au fost exprimate prin modificarea scorului total van der Heijde-Sharp (scorul vdH-S), modificat pentru APs prin adăugarea articulaţiilor interfalangiene distale de la mână, comparativ cu momentul iniţial. S-a efectuat o analiză integrată pre-specificată ce a combinat date de la 927 subiecţi din Studiul 1 şi 2 în APs. Ustekinumab a demonstrat o scădere statistic semnificativă a ratei de progresie a leziunilor structurale comparativ cu placebo, măsurată prin modificarea de la momentul iniţial până în săptămâna 24 a scorului total modificat vdH-

S (scorul mediu ± DS a fost de 0,97 ± 3,85 în grupul placebo comparativ cu 0,40 ± 2,11 şi 0,39 ± 2,40 în grupurile de tratament cu ustekinumab 45 mg (p < 0,05) şi, respectiv 90 mg (p < 0,001). Acest efect a fost determinat de Studiul 1 pentru APs. Efectul este considerat demonstrat indiferent de utilizarea concomitentă de MTX şi s-a menţinut până în săptămânile 52 (analiza integrată) şi 100 (Studiul 1pentru APs).

Pacienţii trataţi cu ustekinumab au demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a funcţiei fizice conformevaluării din săptămâna 24 prin intermediul Chestionarului de Evaluare a Stării de Sănătate - Indicele de Dizabilitate (HAQ-DI). Procentul de pacienţi care au obţinut o îmbunătăţire clinic semnificativă a scorului HAQ-DI faţă de momentul iniţial a fost de asemenea semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. Îmbunătăţirea scorului HAQ-DI comparativ cu momentul iniţial s-a menţinut până în săptămânile 52 şi 100.

În săptămâna 24, a existat o îmbunătăţire semnificativă a scorurilor DLQI la grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo, care s-a menţinut până în Săptămânile 52 şi 100.

În Studiul 2 pentru APs a existat o îmbunătăţire semnificativă a scorurilor la Evaluarea Funcţională a terapiei pentru boli cronice - Fatigabilitate (FACIT-F) la grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo, în săptămâna 24. Procentul de pacienţi care a obţinut o îmbunătăţire clinic semnificativă a scorului pentru fatigabilitate (4 puncte la FACIT-F) a fost de asemenea semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. Îmbunătăţirile scorurilor

FACIT s-au menţinut până în săptămâna 52.

Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate în cadrul a trei studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, multicentrice, desfășurate la pacienți adulți cu boala Crohn activă, moderată până la severă (Index de activitate al bolii Crohn [CDAI] cu un scor între ≥ 220 și ≤ 450). Programul de dezvoltare clinică a constat din două studii cu inducție intravenoasă cu durata de 8 săptămâni (UNITI-1 și UNITI-2) urmate de un studiu de întreținere și retragere, cu administrare subcutanată și cu durata de 44 de săptămâni (IM-UNITI), reprezentând 52 de săptămâni de tratament.

Studiile de inducție au inclus 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacienți. Criteriul final de evaluare principal pentru ambele studii de inducție a fost procentul de subiecți cu răspuns clinic (definit ca o scădere a scorului CDAI de ≥ 100 de puncte) în săptămâna 6. Datele referitoare la eficacitate au fost colectate și analizate până în săptămâna 8 pentru ambele studii. A fost permisăadministrarea concomitentă, pe cale orală, a unor doze de corticosteroizi, imunomodulatoare, aminosalicilați și antibiotice, iar 75% dintre pacienți au continuat să utilizeze cel puțin unul dintre aceste medicamente. În ambele studii, pacienții au fost randomizați în săptămâna 0 pentru a utiliza o singură administrare intravenoasă, fie la doza în trepte recomandată de aproximativ 6 mg/kg (vezi pct. 4.2 din RCP-ul STELARA 130 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă ), o doză fixă de ustekinumab130 mg, fie placebo.

Pacienții din UNITI-1 au înregistrat eșec sau au dezvoltat intoleranță la terapia anterioară anti-TNF.

Aproximativ 48% dintre pacienții au avut eșec la 1 terapie anterioară anti-TNF, iar 52% au eșuat la 2 sau 3 terapii anterioare anti-TNF. În acest studiu, 29,1% dintre pacienți au avut un răspuns inițial inadecvat (non-responderi primari), 69,4% au răspuns, dar au pierdut răspunsul (non-responderi secundari), iar 36,4% au demonstrat intoleranță la terapiile anti-TNF.

Pacienții din UNITI-2 au înregistrat eșec la cel puțin un tratament convențional, incluzând corticosteroizi sau imunomodulatoare, și fie nu fuseseră tratați anterior cu anti-TNF (68,6%), fie au fost tratați anterior, dar nu au avut eșec la terapia anti-TNF (31,4%).

În ambele studii UNITI-1 și UNITI-2, o proporție semnificativ mai mare de pacienți au înregistrat răspuns și remisiune clinică în grupul tratat cu ustekinumab comparativ cu placebo (Tabelul 8).

Răspunsul și remisiunea clinică au fost semnificative chiar începând din săptămâna 3 la pacienții tratați cu ustekinumab și au continuat să se îmbunătățească până în săptămâna 8. În aceste studii de inducție, eficacitatea a fost mai mare și mai bine susținută în grupul tratat la doze în trepte comparativ cu grupul tratat la doza de 130 mg, și prin urmare pentru inducția intravenoasă doza recomandată este cea în trepte.

Tabelul 8: Inducerea răspunsului clinic și a remisiunii în studiile UNITI-1 și UNITI 2

UNITI-1* UNITI-2**

Placebo Doza Placebo Doza

N = 247 recomandată N = 209 recomandată de de ustekinumab ustekinumab

N = 249 N = 209

Remisiune clinică, săptămâna 8 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a

Răspuns clinic (100 puncte), 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)asăptămâna 6

Răspuns clinic (100 puncte), 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)asăptămâna 8

Răspuns de 70 puncte, săptămâna 3 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a

Răspuns de 70 puncte, săptămâna 6 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a

Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca scăderea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică

Răspunsul de 70 puncte este definit ca o scădere a scorului CDAI cu minimum 70 de puncte

* Pacienți cu eșec la terapii anti-TNFα

** Pacienți cu eșec la terapii convenționalea p < 0,001b p < 0,01

Studiul privind tratamentul de întreținere (IM-UNITI) a evaluat 388 pacienți care au obținut un răspuns clinic de 100 de puncte în săptămâna 8 de tratament cu ustekinumab în studiile UNITI-1 și

UNITI-2. Pacienții au fost randomizați pentru a utiliza un tratament de întreținere administrat subcutanat ce consta fie din ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni, ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni, fie placebo, timp de 44 de săptămâni (pentru doza de întreținere recomandată, vezi pct. 4.2).

Un procent semnificativ mai mare de pacienți au menținut remisiunea clinică și răspunsul în grupurile de tratament cu ustekinumab, comparativ cu grupul placebo, în săptămâna 44 (vezi Tabelul 9).

Tabelul 9: Menținerea răspunsului clinic și al remisiunii în studiul IM-UNITI (săptămâna 44; 52 săptămâni de la inițierea dozei de inducție)

Placebo* ustekinumab ustekinumab 90 mg la 90 mg la interval de 8 interval de 12 săptămâni săptămâni

N = 131† N = 128† N = 129†

Remisiune clinică 36% 53%a 49%b

Răspuns clinic 44% 59%b 58%b

Remisiune clinică în absența corticosteroizilor 30% 47%a 43%c

Remisiune clinică la pacienții:în remisiune la începutul terapiei de 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78)întreținereproveniți din studiul CRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72)netratați anterior cu Anti-TNFα 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53)proveniți din studiul CRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57)

Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca reducerea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică

* Pacienții din grupul placebo erau pacienți care au răspuns la ustekinumab și care au fost randomizați să utilizezeplacebo la inițierea terapiei de întreținere.† Pacienți care au avut un răspuns clinic de 100 de puncte la ustekinumab la începutul terapiei de întreținere‡ Pacienți care au eșuat la terapia convențională dar nu și la terapia cu anti-TNFα§ Pacienții care sunt refractari/prezintă intoleranță la terapia cu anti-TNFαa p < 0,01b p < 0,05c nominal semnificativ (p < 0,05)

În studiul IM-UNITI, 29 din 129 pacienți nu au menținut răspunsul la ustekinumab atunci când au primit tratament la interval de 12 săptămâni și li s-a permis ajustarea dozei pentru a primi ustekinumab la interval de 8 săptămâni. Pierderea răspunsului a fost definită ca un scor CDAI ≥ 220 de puncte și o creștere de ≥ 100 de puncte față de scorul CDAI la momentul inițial. La acești pacienți, remisiunea clinică a fost atinsă de 41,4% dintre pacienți la 16 săptămâni după ajustarea dozei.

Pacienții care nu au înregistrat răspuns clinic la inducția cu ustekinumab în săptămâna 8 a studiilor de inducție UNITI-1 și UNITI-2 (476 pacienți) au intrat în faza ne-randomizată a studiului de întreținere (IM-UNITI) și au utilizat la momentul respectiv o injecție subcutanată cu ustekinumab 90 mg. Opt săptămâni mai târziu, 50,5% dintre pacienți au obținut un răspuns clinic și au continuat să utilizezedoze de întreținere la interval de 8 săptămâni; dintre acești pacienți la care s-a administrat în continuare doza de întreținere, majoritatea au menținut răspunsul (68,1%) și au obținut remisiunea (50,2%) în săptămâna 44, în procente similare pacienților care au răspuns inițial la tratamentul cu ustekinumab.

Din 131 pacienți care au răspuns la tratamentul de inducție cu ustekinumab și au fost randomizați în grupul placebo la începutul studiului de întreținere, 51 au pierdut ulterior răspunsul și au primit ustekinumab 90 mg subcutanat administrat la interval de 8 săptămâni. Majoritatea pacienților care au pierdut răspunsul și au reluat tratamentul cu ustekinumab au făcut acest lucru în termen de 24 de săptămâni după perfuzia de inducție. Dintre acești 51 de pacienți, 70,6% au obținut răspuns clinic, iar 39,2% la sută au obținut remisiune clinică la 16 săptămâni după ce au primit prima doză de ustekinumab administrată subcutanat.

În studiul IM-UNITI, pacienţii care au rămas în studiu până la săptămâna 44 au fost eligibili pentru continuarea tratamentului într-un studiu de extensie. Dintre cei 567 pacienţi care au intrat şi au fost trataţi cu ustekinumab în studiul de extensie, remisiunea clinică şi răspunsul la tratament au fost, în general, menţinute până în săptămâna 252 atât pentru pacienţii la care terapiile cu TNF au eşuat, cât şi pentru pacienţii la care terapiile convenţionale au eşuat.

Nu au fost identificate motive noi de îngrijorare cu privire la siguranţă în cazul pacienţilor cu boală

Crohn la care s-a administrat tratamentul timp de până la 5 ani în acest studiu de extensie.

Aspectul endoscopic al mucoasei a fost evaluat în cadrul unui substudiu la 252 pacienți care au fost eligibili, deoarece prezentau activitate endoscopică a bolii la momentul inițial. Criteriul final de evaluare principal a fost modificarea valorii inițiale a Scorului Endoscopic Simplificat de Severitate a bolii pentru Boala Crohn (SES-CD), un scor compus pentru 5 segmente ileo-colonice privind existența/dimensiunea ulcerelor, procentul suprafeței mucoasei acoperite de ulcere, procentulsuprafeței mucoasei afectate de orice alte leziuni și prezența/tipul de îngustare/stricturi. În săptămâna 8, după o doză unică de inducție intravenoasă, modificarea scorului SES-CD a fost mai mare în grupul de tratament cu ustekinumab (n = 155, modificarea medie = -2,8) comparativ cu grupul placebo (n = 97, modificarea medie = -0,7, p = 0,012).

La un subgrup de pacienți cu fistulă de drenaj la momentul inițial (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) dintre pacienții tratați cu ustekinumab au obținut un răspuns al fistulei în decurs de 44 săptămâni (definit ca o scădere de ≥ 50% a numărului fistulelor de drenaj față de valoarea inițială în studiul de inducție), comparativ cu 5/11 (45,5%) dintre pacienții care au primit placebo.

Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate a fost evaluată prin chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii interstinale (IBDQ) și chestionarul SF-36. În săptămâna 8, pacienții care au utilizatustekinumab au demonstrat îmbunătățiri statistic semnificativ superioare și clinic semnificative ascorului total din IBDQ și a scorului rezumat al Componentei Mentale din SF-36, atât în studiul

UNITI-1, cât și în studiul UNITI-2, precum și a scorului rezumat al Componentei Fizice din SF-36 în studiul UNITI-2, comparativ cu placebo. Aceste îmbunătățiri au fost, în general, mai bine menținute la pacienții tratați cu ustekinumab în studiul IM-UNITI până în săptămâna 44, comparativ cu placebo.

Îmbunătăţirea calităţii vieţii corelată cu starea de sănătate a fost, în general, menţinută în timpul studiului de extensie până în săptămâna 252.

Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate în cadrul a două studii randomizate, placebo controlate, dublu-orb, multicentrice, desfășurate la pacienți adulți cu colită ulcerativă activă, moderată până la severă (scor Mayo între 6 și 12; subscor endoscopic ≥ 2). Programul de dezvoltare clinică a constat într-un studiu cu inducție intravenoasă (numit UNIFI-I) în care s-a administrat tratament cu o durată de până la 16 săptămâni, urmat de un studiu randomizat privind tratamentul de întreținere și retragerea randomizată a tratamentului, cu administrare subcutanată și durata de 44 de săptămâni (numit UNIFI-M), reprezentând cumulat minimum 52 de săptămâni de tratament.

Rezultatele referitoare la eficacitate prezentate pentru studiile UINIFI-I și UNIFI-M s-au bazat pe analiza centralizată a endoscopiilor.

UNIFI-I a inclus 961 de pacienți. Criteriul final principal de evaluare pentru studiul de inducție a fost procentul de subiecți aflați în remisiune clinică în săptămâna 8. Pacienții au fost randomizați în săptămâna 0 pentru a utiliza o singură administrare intravenoasă, fie la doza în trepte recomandată de aproximativ 6 mg/kg (vezi Tabelul 1, pct. 4.2), o doză fixă de ustekinumab 130 mg, fie placebo.

A fost permisă administrarea concomitentă, pe cale orală, a unor doze de corticosteroizi, imunomodulatoare și aminosalicilați, iar 90% dintre pacienți au continuat să utilizeze cel puțin unul dintre aceste medicamente. Pacienții înrolați trebuiau să fi înregistrat eșec la terapia convențională (corticosteroizi sau imunomodulatoare) sau la cel puțin o terapie biologică (anti-TNF sau vedolizumab). Patruzeci și nouă la sută dintre pacienți avuseseră eșec la terapia convențională, dar nu și la o terapie biologică (dintre aceștia, 94% nu fuseseră tratați cu medicamente biologice), Cincizeci și unu la sută dintre pacienți avuseseră eșec sau prezentau intoleranță la un medicament biologic.

Aproximativ 50% dintre pacienți avuseseră eșec la cel puțin 1 terapie anterioară anti-TNF (dintre aceștia, 48% au fost non-responderi primari), iar 17% avuseseră eșec la cel puțin 1 terapie anterioară anti-TNF și vedolizumab.

În studiul UNIFI-I, o proporție semnificativ mai mare de pacienți se aflau în remisiune clinică în grupul de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo în săptămâna 8 (Tabelul 10). Un procent mai mare de pacienți tratați cu ustekinumab comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo nu au prezentat sângerare rectală sau au obținut o frecvență normală a scaunelor chiar începând din săptămâna 2, când a fost programată prima vizită de studiu, și ulterior la fiecare vizită. Încă din săptămâna 2, au fost observate diferențe semnificative între ustekinumab și placebo din perspectiva scorului Mayo parțial și a remisiunii simptomatice.

La anumite criterii finale de evaluare, eficacitatea a fost mai mare în grupul tratat cu doze în trepte (6 mg/kg) comparativ cu grupul tratat cu doză de 130 mg și, prin urmare, pentru inducția intravenoasă doza recomandată este cea în trepte.

Tabelul 10: Rezumatul principalelor rezultate privind eficacitatea în cadrul studiului UNIFI-I (săptămâna 8)

Placebo Doza recomandată

N = 319 de ustekinumab£

N = 322

Remisiune clinică* 5% 16%a

La pacienții care au eșuat la terapia convențională 9% (15/158) 19% (29/156)cdar nu și la o terapie biologică

La pacienții care au eșuat la terapia biologică¥ 1% (2/161) 13% (21/166)b

La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un TNF 0% (0/47) 10% (6/58)ccât și cu vedolizumab

Răspuns clinic§ 31% 62%a

La pacienții care au eșuat la terapia convențională 35% (56/158) 67% (104/156)bdar nu și la o terapie biologică

La pacienții care au eșuat la terapia biologică¥ 27% (44/161) 57% (95/166)b

La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un TNF 28% (13/47) 52% (30/58)ccât și cu vedolizumab

Vindecarea mucoasei† 14% 27%a

La pacienții care au eșuat la terapia convențională 21% (33/158) 33% (52/156)cdar nu și la o terapie biologică

La pacienții care au eșuat la terapia biologică 7% (11/161) 21% (35/166)b

Remisiune simptomatic㇠23% 45%b

Combinație de remisiune simptomatică și vindecare a 8% 21%bmucoasei⸸£ Doza de ustekinumab pentru perfuzie utilizând un regim de doze în funcție de greutatea corporală conform

Tabelului 1.

* Remisiunea clinică este definită ca scor Mayo ≤ 2 puncte, fără nici un subscor individual > 1.§ Răspunsul clinic este definit ca o scădere a scorului Mayo cu ≥ 30% și ≥ 3 puncte față de momentul inițial, însoțită fie de o scădere a subscorului de sângerare rectală ≥ 1 față de momentul inițial, fie de un subscor 0 sau 1 pentru sângerare rectală.

¥ Un antagonist al TNFα și/sau vedolizumab.† Vindecarea mucoasei este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru endoscopie.‡ Remisiunea simptomatică este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor și subscor 0 pentru sângerare rectală.⸸ Combinația de remisiune simptomatică și vindecare a mucoasei este definită ca subscor 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor, subscor 0 pentru sângerare rectală și subscor 0 sau 1 pentru endoscopie.a p < 0,001b Nominal semnificativ (p < 0,001)c Nominal semnificativ (p < 0,05)

Studiul UNIFI-M a evaluat 523 de pacienți care obținuseră răspuns clinic cu o singură administrare intravenoasă de ustekinumab în studiul UNIFI-I. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra fie ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni, ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni, fie placebo timp de 44 săptămâni ca tratament de întreținere administrat subcutanat (pentru dozele de întreținere recomandate, vezi pct. 4.2 din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru STELARA

Soluție injectabilă (flacon de sticlă) și Soluție injectabilă în seringă preumplută sau în stilou injector (pen) preumplut).

În săptămâna 44, procentele de pacienți care erau în remisiune clinică în ambele grupuri de tratament cu ustekinumab erau semnificativ mai mari comparativ cu grupul de tratament cu placebo (vezi

Tabelul 11).

Tabelul 11: Rezumatul principalelor rezultate privind eficacitatea în cadrul studiului UNIFI-M (săptămâna 44; 52 de săptămâni de la inițierea dozei de inducție)

Placebo* ustekinumab ustekinumab

N = 175 90 mg la 90 mg la interval de 8 interval de 12 săptămâni săptămâni

N = 176 N = 172

Remisiune clinică** 24% 44%a 38%b

La pacienții care au eșuat la terapia 31% (27/87) 48% (41/85)d 49% (50/102)dconvențională dar nu și la o terapie biologică

La pacienții care au eșuat la terapia ¥ 17% (15/88) 40% (36/91)c 23% (16/70)dbiologică

La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un 15% (4/27) 33% (7/21)e 23% (5/22)e

TNF cât și cu vedolizumab

Menținerea răspunsului clinic până în § 45% 71%a 68%asăptămâna 44

La pacienții care au eșuat la terapia 51% (44/87) 78% (66/85)c 77% (78/102)cconvențională dar nu și la o terapie biologică

La pacienții care au eșuat la terapia ¥ 39% (34/88) 65% (59/91)c 56% (39/70)dbiologică

La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un 41% (11/27) 67% (14/21)e 50% (11/22)e

TNF cât și cu vedolizumab

Vindecarea mucoasei† 29% 51%a 44%b

Menținerea remisiunii clinice până în £ 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40)csăptămâna 44

Remisiune clinică în absența corticosteroizilor€ 23% 42%a 38%b

Remisiune durabilăǁ 35% 57%c 48%d

Remisiune simptomatic㇠45% 68%c 62%d

Combinație de remisiune simptomatică și 28% 48%c 41%dvindecare a mucoasei⸸

* În urma răspunsului la tratamentul cu ustekinumab IV

** Remisiunea clinică este definită ca scor Mayo ≤ 2 puncte, fără nici un subscor individual > 1.§ Răspunsul clinic este definit ca o scădere a scorului Mayo cu ≥ 30% și ≥ 3 puncte față de momentul inițial, însoțită fie de o scădere a subscorului de sângerare rectală ≥ 1 față de momentul inițial fie de un subscor 0 sau 1 pentru sângerare rectală.

¥ Un antagonist al TNFα și/sau vedolizumab.† Vindecarea mucoasei este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru endoscopie.£ Menținerea remisiunii clinice până în săptămâna 44 este definită ca pacienții aflați în remisiune clinică până în săptămâna 44 în rândul pacienților aflați în remisiune clinică la momentul inițial al tratamentului de înreținere€ Remisiunea clinică în absența corticosteroizilor este definită ca pacienți aflați în remisiune clinică și care nu sunt tratați cu corticosteroizi în săptămâna 44.l Remisiunea durabilă este definită ca remisiune parțială pe baza scorului Mayo ≥ 80% la toate vizitele înainte de săptămâna 44 și remisiune parțială pe baza scorului Mayo la ultima vizită (săptămâna 44).‡ Remisiunea simptomatică este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor și scubscor 0 pentru sângerarea rectală.⸸ Combinația de remisiune simptomatică și vindecare a mucoasei este definită ca subscor 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor, subscor 0 pentru sângerare rectală și subscor 0 sau 1 pentru endoscopie.a p < 0,001b p < 0,05c Nominal semnificativ (p < 0,001)d Nominal semnificativ (p < 0,05)e Nesemnificativ statistic

Efectul benefic al ustekinumab asupra răspunsului clinic, vindecării mucoasei și remisiunii clinice a fost observat în tratamentul de inducție și cel de întreținere la pacienții care au avut eșec la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică, precum și la cei care au avut eșec la minimum o terapie anterioară anti-TNFα, inclusiv pacienți care au fost non-responderi primari la terapia anti-TNFα. De asemenea, a fost observat un efect benefic și în tratamentul de inducție la pacienții care au eșuat la minimum o terapie anterioară anti-TNFα și vedolizumab, dar numărul pacienților din acest subgrup a fost totuși prea mic pentru a formula concluzii finale cu privire la efectul benefic în acest grup pe parcursul tratamentului de întreținere.

Pacienții care au răspuns la tratamentul de inducție cu ustekinumab în săptămâna 16

Pacienților tratați cu ustekinumab care nu au avut răspuns până în săptămâna 8 a studiului UNIFI-I li s-a administrat ustekinumab 90 mg s.c. în săptămâna 8 (36% dintre pacienți). Dintre aceștia, 9% dintre pacienții randomizați inițial pentru a li se administra doza de inducție recomandată au obținut remisiunea clinică, iar 58% au obținut răspuns clinic în săptămâna 16.

Pacienții care nu au avut răspuns clinic la tratamentul de inducție cu ustekinumab în săptămâna 8 din studiul UNFI-I, dar aveau răspuns în săptămâna 16 (157 de pacienți) au intrat în partea nerandomizată a studiului UNIFI-M și au primit în continuare doza de întreținere o dată la interval de 8 săptămâni; dintre acești pacienți, majoritatea (62%) au menținut răspunsul, iar 30% au obținut remisiune în săptămâna 44.

În UNIFI, pacienții care au finalizat studiul în săptămâna 44 au fost eligibili să continue tratamentul într-o extensie a studiului. Dintre cei 400 de pacienți care au intrat în faza de extensie a studiului și au fost tratați cu ustekinumab la interval de 12 sau 8 săptămâni, remisiunea simptomatică a fost în general menținută până în săptămâna 200 pentru pacienții care nu au răspuns la terapia convențională (dar nu la o terapie biologică) și pentru cei care au eșuat în terapia biologică, inclusiv cei care nu au răspunsatât la anti-TNF cât și la vedolizumab. Dintre pacienții care au utilizat tratament cu ustekinumab timp de 4 ani și au fost evaluați folosind scorul Mayo complet la săptămâna 200 de menținere a tratamentului, la 74,2% (69/93), respectiv 68,3 (41/60) s-a menținut vindecarea mucoasei și remisia clinică.

Analiza de siguranță care a inclus 457 de pacienți (1289,9 pacient-ani) urmăriți până la 220 de săptămâni a arătat un profil de siguranță între săptămâna 44 și 220 care a fost comparabil cu cel observat până în săptămâna 44.

Nu au fost identificate noi probleme de siguranță în această fază de extensie a studiului cu până la 4 ani de tratament la pacienții cu colită ulcerativă.

Normalizarea endoscopică a fost definită ca un subscor Mayo 0 pentru endoscopie și a fost observată încă din săptămâna 8 a studiului UNIFI-I. În săptămâna 44 a studiului UNIFI-M, normalizarea endoscopică a fost obținută la 24% și 29% dintre pacienții tratați cu ustekinumab la interval de 12 sau, respectiv, 8 săptămâni, comparativ cu 18% dintre pacienții din grupul de tratament cu placebo.

Vindecarea histologică (definită ca infiltrarea neutrofilelor în < 5% dintre cripte, absența distrugerii criptelor și absența eroziunilor, a ulcerațiilor sau a țesutului granular) a fost evaluată în săptămâna 8 din studiul UNIFI-I și în săptămâna 44 din studiul UNIFI-M. În săptămâna 8, după administrarea unei singure doze de inducție intravenoasă, procente semnificativ mai mari de pacienți din grupul de tratament cu doza recomandată au obținut vindecarea histologică (36%) comparativ cu pacienții din grupul în care s-a administrat placebo (22%). Menținerea acestui efect a fost observată în săptămâna 44, când numărul de pacienți care prezentau vindecare histologică era semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab la interval de 12 săptămâni (54%) și la interval de 8 săptămâni (59%) comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (33%).

În săptămâna 8 din studiul UNIFI-I și în săptămâna 44 din studiul UNIFI-M, a fost evaluat un criteriu final de evaluare combinat constând în vindecarea histoendoscopică a mucoasei, definită ca subiecți care au prezentat atât vindecarea mucoasei, cât și vindecarea histologică. Pacienții tratați cu ustekinumab în doza recomandată au prezentat ameliorări semnificative din perspectiva criteriuluifinal de evaluare în săptămâna 8, constând în vindecarea histoendoscopică a mucoasei în grupul de tratament cu ustekinumab (18%) comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (9%).

Menținerea acestui efect a fost observată în săptămâna 44, când numărul de pacienți care prezentau vindecare histoendoscopică a mucoasei era semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab la interval de 12 săptămâni (39%) și la interval de 8 săptămâni (46%) comparativ cugrupul în care s-a administrat placebo (24%).

Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate a fost evaluată cu ajutorul chestionarului de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ) și a chestionarelor SF-36 și EuroQoL-5D (EQ-5D).

În săptămâna 8 din cadrul studiului UNIFI-I, pacienții care au utilizat ustekinumab au demonstrat îmbunătățiri semnificativ superioare și clinic relevante ale scorului total din IBDQ, EQ-5D și EQ-5D

VAS, precum și în ceea ce privește scorul rezumat al Componentei Mentale din SF-36 și scorul rezumat al Componentei Fizice din SF-36 comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Aceste îmbunătățiri au fost menținute la pacienții tratați cu ustekinumab în studiul UNIFI-M până în săptămâna 44. Îmbunătățirea calității vieții corelată cu starea de sănătate, măsurată prin IBDQ și SF-36, a fost în general menținută în timpul extensiei studiului până în săptămâna 200.

Pacienții cărora li s-a administrat ustekinumab au prezentat mai multe îmbunătățiri semnificative în ceea ce privește productivitatea muncii, conform evaluării prin reduceri mai ample ale afectării globalea activității profesionale și a activității, conform evaluării cu ajutorul chestionarului WPAI-GH comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Până în săptămâna 8 din studiul UNIFI-I, procentele de subiecți cu spitalizări legate de colita ulcerativă au fost semnificativ mai mici pentru subiecții din grupul de tratament cu doza recomandată de ustekinumab (1,6%, 5/322) comparativ cu subiecții din grupul în care s-a administrat placebo (4,4%, 14/319) și niciun subiect dintre cei tratați cu ustekinumab în doza de inducție recomandată nu a fost supus niciunei intervenții chirurgicale legate de colita ulcerativă comparativ cu 0,6% (2/319) dintre subiecții din grupul în care s-a administrat placebo.

Până în săptămâna 44 din studiul UNIFI-M, în grupul de tratament asociat cu ustekinumab a fost observat un număr semnificativ mai mic de spitalizări legate de colita ulcerativă (2,0%, 7/348) comparativ cu subiecții din grupul de tratament cu placebo (5,7%, 10/175). Un număr mai mic de subiecți din grupul de tratament cu ustekinumab (0,6%, 2/348) au fost supuși intervențiilor chirurgicale legate de colita ulcerativă comparativ cu subiecții din grupul în care s-a administratplacebo (1,7%, 3/175) până în săptămâna 44.

În timpul tratamentului cu ustekinumab se pot dezvolta anticorpi la ustekinumab, majoritatea fiind neutralizanți. Formarea anticorpilor anti-ustekinumab este asociată atât cu clearance crescut, cât şi cu eficacitate redusă a ustekinumab, cu excepţia pacienţilor cu boală Crohn sau colită ulcerativă la care nu s-a observat o scădere a eficacităţii. Nu există nicio corelaţie aparentă între prezenţa anticorpilor anti-ustekinumab şi apariţia reacţiilor la locul injectării.

S-a demonstrat că ustekinumab îmbunătățește semnele și simptomele, precum și calitatea vieții corelată cu starea de sănătate la copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, cu psoriazis în plăci.

Pacienți adolescenți (cu vârste între 12 și 17 ani)

Eficacitatea ustekinumab a fost studiată la 110 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, în cadrul unui studiu de fază 3, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (CADMUS). Pacienții au fost randomizați să primească fie placebo (n = 37), fie doza recomandată de ustekinumab (vezi pct. 4.2; n = 36), fie jumătate din doza recomandată de ustekinumab (n = 37), prin injectare subcutanată în săptămânile 0 și 4, urmată de administrarea dozei la interval de 12 săptămâni (q12w). În săptămâna 12, pacienții la care s-a administrat placebo au fost trecuți pe ustekinumab.

Pacienții cu scor PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 și implicare de minimum 10% BSA, care s-au încadrat pentru terapie sistemică sau fototerapie au fost eligibili pentru studiu. Aproximativ 60% dintre pacienți aveau o expunere anterioară la terapie sistemică sau fototerapie convențională. Aproximativ 11% dintre pacienți aveau expunere anterioară la medicamente biologice.

Criteriul final de evaluare principal a fost proporția de pacienți care au atins un scor PGA de vindecare (0) sau manifestări minime ale bolii (1) în săptămâna 12. Criteriile finale secundare de evaluare au inclus PASI 75, PASI 90, modificarea față de valoarea inițială a Indicelui Dermatologic al Calității

Vieții (IDCV) la copii şi adolescenţi, modificarea față de valoarea inițială a scorului total al PedsQL (Inventarul privind calitatea vieții la copii și adolescenți) în săptămâna 12. În săptămâna 12, pacienții tratați cu ustekinumab au prezentat o ameliorare semnificativ mai mare a calității vieții corelate cu psoriazisul și starea de sănătate, comparativ cu placebo (Tabelul 12).

Toți pacienții au fost urmăriți pentru eficacitate timp de până la 52 săptămâni după prima administrare a medicamentului de studiu. În săptămâna 4, la prima vizită după momentul inițial, proporția de pacienți cu un scor PGA de vindecare (0) sau manifestări minime ale bolii (1) și proporția care a obținut PASI 75 a indicat o delimitare între grupul tratat cu ustekinumab și grupul placebo, atingând un scor maxim în săptămâna 12. Îmbunătățirea scorurilor PGA, PASI, IDCV și PedsQL s-a menținut până în săptămâna 52 (Tabelul 12).

Tabelul 12: Rezumatul criteriilor finale de evaluare principale și secundare în săptămâna 12 și săptămâna 52

Studiul pentru psoriazis la copii și adolescenți (CADMUS)(cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani)

Săptămâna 12 Săptămâna 52

Doza recomandată Doza recomandată

Placebode ustekinumab de ustekinumab

N (%) N (%) N (%)

Pacienți randomizați 37 36 35

PGA

PGA de vindecare (0) sau 2 (5,4%) 25 (69,4%)a 20 (57,1%)manifestări minime (1)

PGA de vindecare (0) 1 (2,7%) 17 (47,2%)a 13 (37,1%)

PASI

Responderi PASI 75 4 (10,8%) 29 (80,6%)a 28 (80,0%)

Responderi PASI 90 2 (5,4%) 22 (61,1%)a 23 (65,7%)

Responderi PASI 100 1 (2,7%) 14 (38,9%)a 13 (37,1%)

IDCV

IDCV de 0 sau 1b 6 (16,2%) 18 (50,0%)c 20 (57,1%)

PedsQL

Modificarea față de valoarea inițială 3,35 (10,04) 8,03 (10,44)e 7,26 (10,92)

Media (DS)da p < 0,001b IDCV: IDCV este un instrument dermatologic pentru a evalua efectul unei probleme la nivel cutanat asupra calității vieții corelate cu starea de sănătate la pacienți copii și adolescenți, IDCV de 0 sau 1 indică faptul că nu există niciun efect asupra calității vieții copilului,c p = 0,002d PedsQL: Scorul total PedsQL este un instrument general privind calitatea vieții corelată cu starea de sănătate, dezvoltat pentru utilizare la pacienți copii și adolescenți. Pentru grupul placebo în săptămâna 12, N = 36e p = 0,028

În timpul perioadei controlate cu placebo până în săptămâna 12, eficacitatea în cadrul grupului de tratament la doza recomandată, cât și în cadrul grupului tratat cu jumătate din doza recomandată a fost în general comparabilă la criteriul final de evaluare principal (69,4% și, respectiv 67,6%), deși au existat dovezi privind răspunsul corelat cu doza pentru criterii de eficacitate de nivel superior (de exemplu, PGA de vindecare (0), PASI 90). După săptămâna 12, eficacitatea a fost, în general, superioară și mai bine susținută în grupul tratat cu doza recomandată, comparativ cu grupul tratat cu jumătate din doza recomandată, la care spre sfârșitul fiecărui interval de administrare a dozei de 12 săptămâni a fost mai frecvent observată o pierdere modestă a eficacității. Profilurile de siguranță ale dozei recomandate și ale unei jumătăți din doza recomandată au fost comparabile.

Pacienți copii (cu vârste între 6 și 11 ani)

Eficacitatea ustekinumab a fost studiată la 44 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani, cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, în cadrul unui studiu de fază 3, multicentric, în regim deschis, cu un singur braț de tratament (CADMUS Jr.). Pacienții au fost tratați cu doza recomandată de ustekinumab (vezi pct. 4.2; n = 44) prin injectare subcutanată în săptămânile 0 și 4, urmată de administrarea dozei la interval de 12 săptămâni (q12w).

Pentru studiu au fost eligibili pacienții cu PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 și BSA de cel puțin 10%, care au fost candidați pentru terapie sistemică sau fototerapie. Aproximativ 43% dintre pacienți au fost expuși anterior unei terapii sistemice sau fototerapii convenționale. Aproximativ 5% dintre pacienți au fost expuși anterior la un tratament cu medicamente biologice.

Criteriul final de evaluare principal a fost proporția pacienților care au obținut un scor PGA de vindecare (0) sau manifestări minime (1) în săptămâna 12. Criteriile finale de evaluare secundare au inclus PASI 75, PASI 90 și modificarea nivelului de referință al indicelui dermatologic al calității vieții la copii (Children’s Dermatology Life Quality Index - CDLQI) în săptămâna 12. În săptămâna 12, pacienții tratați cu ustekinumab au prezentat îmbunătățiri clinic semnificative în ceea ce privește calitatea vieții legată de psoriazis și starea de sănătate (Tabelul 13).

Toți pacienții au fost monitorizați în ceea ce privește eficacitatea până la 52 de săptămâni de la prima administrare a agentului studiat. Proporția pacienților cu un scor PGA de vindecare (0) sau cu manifestări minime (1) în săptămâna 12 a fost de 77,3%. Eficacitatea (definită ca PGA de 0 sau 1) a fost observată încă de la prima vizită ulterioară nivelului de referință, în săptămâna 4, iar proporția subiecților care au obținut un scor PGA de 0 sau 1 a crescut până în săptămâna 16 și a rămas apoi relativ stabilă până în săptămâna 52. Îmbunătățirile PGA, PASI și CDLQI s-au menținut până în săptămâna 52 (Tabelul 13).

Tabelul 13: Rezumatul criteriilor finale de evaluare principale și secundare în săptămâna 12 și în săptămâna 52

Studiul pentru psoriazis la copii și adolescenți (CADMUS Jr.)(cu vârsta cuprinsa între 6 și 11 ani)

Săptămâna 12 Săptămâna 52

Doza recomandată de Doza recomandată de ustekinumab ustekinumab

N (%) N (%)

Pacienți participanți 44 41

PGA

PGA de vindecare (0) sau cu 34 (77,3%) 31 (75,6%)manifestări minime (1)

PGA de vindecare (0) 17 (38,6%) 23 (56,1%)

PASI

Responderi PASI 75 37 (84,1%) 36 (87,8%)

Responderi PASI 90 28 (63,6%) 29 (70,7%)

Responderi PASI 100 15 (34,1%) 22 (53,7%)

CDLQIa

Pacienți cu CDLQI > 1 la nivelul (N=39) (N=36)de referință

CDLQI de 0 sau 4 (61,5%) 21 (58,3%)a CDLQI: CDLQI este un instrument dermatologic de evaluare a efectului unei probleme de piele asupra calității vieții legate de starea de sănătate a populației pediatrice. Un CDLQI de 0 sau 1 indică faptul că nu există niciun efect asupra calității vieții copilului.

Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 101 pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani și peste și cu o greutate corporală de cel puțin 10 kg, într-un studiu de fază 3, multicentric(UNITI-Jr), efectuat la copii și adolescenți cu boală Crohn activă, moderată până la severă (definită printr-un scor al Indicelui de activitate al bolii Crohn la copii și adolescenți [PCDAI] >30) până la 48de săptămâni de tratament (8 săptămâni de tratament de inducție și 40 de săptămâni de tratament de întreținere). Studiul a inclus 2 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani și 18 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani; 29 de pacienți aveau o greutate corporală mai mică de 40 kg, inclusiv 11 pacienți cu o greutate corporală mai mică de 30 kg. Pacienții incluși în studiu fie nu răspunseseră adecvat la, fie nu toleraseră tratamentul biologic anterior sau tratamentul convențional pentru boala

Crohn. Studiul a inclus o fază în regim deschis cu tratament de inducție cu o doză unică de ustekinumab administrată intravenos de aproximativ 6 mg/kg (pacienți cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg) sau 250 mg/m2 (pacienți cu o greutate corporală mai mică de 40 kg, pe baza BSA) (vezipct. 4.2), urmată de o fază randomizată, în regim dublu-orb, cu tratament de întreținere cu administraresubcutanată, cu doză de ustekinumab 90 mg (pacienți cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg) sau 60 mg/m2 (pacienți cu o greutate corporală mai mică de 40 kg, pe baza BSA) (vezi pct. 4.2 din

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru STELARA soluție injectabilă (flacon) și soluție injectabilă în seringă preumplută), administrată fie la interval de 8 săptămâni, fie la interval de 12 săptămâni.

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost remisiunea clinică în săptămâna 8 a tratamentului de inducție (definită ca scor PCDAI ≤ 10). Proporția pacienților care au obținut remisiunea clinică a fost de 46,5% (47/101) și este comparabilă cu cea observată în studiile de fază 3 cu ustekinumab la adulți.

Răspunsul clinic a fost observat încă din săptămâna 3. Proporția pacienților cu răspuns clinic în săptămâna 8 (definit ca o reducere față de momentul inițial al scorului PCDAI cu >12,5 puncte, cu un scor PCDAI total de cel mult 30) a fost de 84,2% (85/101).

Dintre cei 101 pacienți cărora li s-a administrat tratament de inducție i.v., 97 (96,0%) au intrat în perioada cu tratament de întreținere, dintre care 85 au prezentat răspuns la tratamentul de inducție.

Tabelul 14 prezintă analizele pentru criteriile finale secundare de evaluare până în săptămâna 44 a tratamentului de întreținere.

Tabelul 14: Rezumatul criteriilor finale secundare de evaluare până în săptămâna 44 a tratamentului de întreținere90 mg sau 90 mg sau Număr total de 60 mg/m2 60 mg/m2 paciențiustekinumab la ustekinumab la N = 85interval de interval de 8 săptămâni 12 săptămâni

N = 41 N = 44

Remisiune clinică* 48,8% (20/41) 59,1% (26/44) 54,1% (46/85)

Remisiune clinică în absența § 46,3% (19/41) 59,1% (26/44) 52,9% (45/85)administrării de corticosteroizi

Remisiune clinică la pacienții care au fost în remisiune clinică în 73,9% (17/23) 62,5% (15/24) 68,1% (32/47)săptămâna 8 a tratamentului de inducție*

Răspuns clinic† 56,1% (23/41) 63,6% (28/44) 60,0% (51/85)

Răspuns endoscopic£ 25,0% (10/40) 30,2% (13/43) 27,7% (23/83)

* Remisiunea clinică este definită ca scor PCDAI ≤10 puncte.§ Remisiunea în absența administrării de corticosteroizi este definită ca scor PCDAI ≤10 puncte și fără administrarea de corticosteroizi timp de cel puțin 90 de zile înainte de săptămâna 44 a tratamentului de întreținere.† Răspunsul clinic este definit ca o scădere față de momentul inițial a scorului PCDAI de ≥12,5 puncte, cu un scor

PCDAI total de cel mult 30.£ Răspunsul endoscopic este definit ca o scădere a scorului SES-CD de ≥50% sau un scor SES-CD ≤2, la pacienții cu un scor inițial SES-CD ≥3.

Ajustarea frecvenței schemei terapeutice

Pacienții care au intrat în schema de tratament de întreținere și au prezentat pierdere a răspunsului (LOR), definită pe baza scorului PCDAI, au fost eligibili pentru ajustarea dozei. Pacienții fie au fost trecuți de la schema de tratament cu administrare la interval de 12 săptămâni la schema de tratament cu administrare la interval de 8 săptămâni, fie au continuat schema de tratament cu administrare la interval de 8 săptămâni (ajustare simulată). 2 pacienţi au avut frecvența schemei terapeutice ajustată la intervalul mai scurt de administrare a dozei. La aceşti pacienţi, remisiunea clinică a fost obţinută la 100% (2/2) dintre pacienţi, la 8 săptămâni după ajustarea dozei.

Pacienții care au urmat schemele de tratament (tratament cu administrare la interval de 12 săptămâni sau tratament cu administrare la interval de 8 săptămâni) și care nu au prezentat răspuns până în săptămâna 8 de tratament de întreținere sau care au prezentat pierdere a răspunsului și aveau niveluri scăzute de ustekinumab (nivelul minim la starea de echilibru al ustekinumab administrat la interval de 8 săptămâni <1,4 µg/ml) au fost eligibili pentru participarea la un substudiu opțional de optimizare a expunerii (Exposure Optimisation Substudy). Acest substudiu în regim deschis a avut o durată minimă de 16 săptămâni, cu administrare subcutanată a tratamentului de întreținere cu ustekinumab 90 mg sau 60 mg/m2 (pe baza BSA) la interval de 4 săptămâni. Un număr total de 26 pacienți au fost incluși în substudiu. Dintre pacienții participanți, 11 (42,3%) au făcut conversia de la schema de tratament cu administrare la interval de 12 săptămâni la schema de tratament cu administrare la interval de 4 săptămâni, iar 15 (57,7%) au făcut conversia de la schema de tratament cu administrare la interval de 8 săptămâni la schema de tratament cu administrare la interval de 4 săptămâni. La 16 săptămâni, după modificarea frecvenței de administrare a tratamentului, 95,0% (19/20) dintre pacienții evaluabili au prezentat răspuns clinic și 50,0% (10/20) au prezentat remisiune clinică.

Profilul de siguranță al schemei pentru tratamentul de inducție și al ambelor scheme pentru tratamentul de întreținere la copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani și peste este comparabil cu cel stabilit la pacienții adulți cu boală Crohn (vezi pct. 4.8).

Biomarkeri inflamatori serici și fecali

Modificarea medie (DS) față de valoarea inițială în săptămâna 44 a tratamentului de întreținere a concentrațiilor proteinei C-reactive (CRP) și a calprotectinei fecale a fost de -6,65 mg/l (18,609) și,respectiv, -716,9 mg/kg (2597,66).

Calitatea vieții legate de sănătate

Scorurile totale IMPACT-III și toate subdomeniile (simptome intestinale, simptome sistemice legate de oboseală și stare de bine) au demonstrat îmbunătățiri semnificative clinic după 52 de săptămâni.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor cu ustekinumab la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi cu artrită idiopatică juvenilă și colită ulcerativă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).