Prospect SPRIMEO 300mg comprimate filmate

Sprimeo 300 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine aliskiren 300 mg (sub formă de hemifumarat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimat oval, biconvex, de culoare roşu deschis, inscripţionat cu ‚IU’ pe o faţă şi cu ‚NVR’ pe cealaltă.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.

Doza recomandată de Sprimeo este de 150 mg o dată pe zi. La pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 300 mg o dată pe zi.

Efectul antihipertensiv este prezent în mod substanţial (85-90%) în decurs de două săptămâni după începerea tratamentului cu o doză de 150 mg o dată pe zi.

Sprimeo poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive, cu excepţia utilizării în asociere cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau cu blocanţi ai receptorilor angiotensinei II (BRA) la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (rată de filtrare glomerulară (RFG) < 60 ml/min şi 1,73 m ) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Sprimeo trebuie administrat cu o masă uşoară, o dată pe zi, preferabil în acelaşi moment al zilei, în fiecare zi. Sucul de grapefruit nu trebuie să fie consumat împreună cu Sprimeo.

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Sprimeo nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min şi 1,73 m ). Administrarea concomitentă a Sprimeo cu BRA sau IECA este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m ) (vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă (vezi pct. 5.2).

Pacienţii vârstnici (peste 65 ani)

Doza iniţială recomandată de aliskiren la pacienţii vârstnici este de 150 mg. Nu se observă nicio reducere suplimentară, semnificativă din punct de vedere clinic, a tensiunii arteriale în urma măririi dozei la 300 mg la majoritatea pacienţilor vârstnici.

Pacienţi copii şi adolescenţi (sub 18 ani)

Sprimeo nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Antecedente de angioedem la administrarea de aliskiren.

Angioedem ereditar sau idiopatic.

Al doilea şi al treilea trimestru al sarcinii (vezi pct. 4.6).

Este contraindicată utilizarea concomitentă de aliskiren cu ciclosporină şi itraconazol, doi foarte potenţi inhibitori ai glicoproteinei P şi cu alţi inhibitori potenţi ai glicoproteinei P (de exemplu, chinidină,) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de aliskiren cu BRA sau IECA este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m ) (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1).

Aliskirenul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă gravă (clasa funcţională III-IV New York Heart Association [NYHA]).

În cazul apariţiei diareei severe şi persistente, tratamentul cu Sprimeo trebuie oprit.

La subiecţii cu predispoziţie, au fost raportate hipotensiune arterială, sincopă, accident vascular cerebral, hiperkaliemie şi modificări ale funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), mai ales când au fost asociate medicamente care influenţează acest sistem (vezi pct. 5.1). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron în urma asocierii de aliskiren cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau a unui blocant al receptorilor angiotensinei II (BRA) este, prin urmare, nerecomandată.

Utilizarea de aliskiren în asociere cu BRA sau IECA este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m ) (vezi pct. 4.3).

Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, angioedemul sau simptome care sugerează existenţa unui angioedem (umflarea feţei, buzelor, gâtului şi/sau limbii) au fost raportate la pacienţi trataţi cu aliskiren.

Unii dintre aceşti pacienţi au avut antecedente de angioedem sau simptome care sugerau existenţa angioedemului, care, în unele cazuri, au urmat utilizării altor medicamente care pot determina apariţia angioedemului, incluzând blocanţi ai SRA (inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau blocanţi ai receptorilor angiotensinei) (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu antecedente de angioedem pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul tratamentului cu aliskiren (vezi pct.4.3 şi 4.8). Ca urmare, aliskiren trebuie prescris cu precauţie la pacienţi cu antecedente de angioedem, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8), în special la începutul tratamentului.

Dacă apare angioedemul, Sprimeo trebuie întrerupt imediat şi trebuie să se asigure terapie şi monitorizare corespunzătoare până la dispariţia completă şi de durată a semnelor şi simptomelor. În cazul în care există o afectare a limbii, glotei sau laringelui, trebuie să se administreze adrenalină. În plus, trebuie luate măsurile necesare pentru a menţine permeabilitatea căilor respiratorii.

Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau lichidiană

La pacienţii care prezintă depleţie pronunţată lichidiană şi/sau salină (de exemplu, cei cărora li se administrează doze mari de diuretice), poate apare hipotensiune arterială simptomatică după începerea tratamentului cu Sprimeo. Această stare trebuie corectată înainte de administrarea Sprimeo sau tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală.

În cadrul studiilor clinice, nu s-a investigat Sprimeo la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală severă (creatininemie ≥ 150 μmol/l sau 1,70 mg/dl la femei şi ≥ 177 μmol/l sau 2,00 mg/dl la bărbaţi şi/sau valoarea estimată a RFG < 30 ml/min şi 1,73 m ), antecedente de dializă, sindrom nefrotic sau hipertensiune renovasculară. Sprimeo nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min şi 1,73 m ).

Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, este necesară prudenţă la administrarea de aliskiren în prezenţa afecţiunilor care predispun la disfuncţie renală, cum ar fi hipovolemie (de exemplu, datorită pierderii de sânge, diareii severe prelungite, vărsăturilor prelungite etc.), boală cardiacă, boală hepatică, diabet zaharat sau boală renală. Administrarea concomitentă de aliskiren şi IECA sau BRA este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m ). În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-a raportat insuficienţă renală acută, reversibilă în urma întreruperii tratamentului, la pacienţii aflaţi în situaţie de risc care sunt trataţi cu aliskiren. În cazul în care apar orice semne de insuficienţă renală, administrarea de aliskiren trebuie întreruptă imediat.

În cadrul experienţei după punerea pe piaţă s-au observat creşteri ale concentraţiilor serice de potasiu la administrarea aliskiren, acestea putând fi exacerbate de utilizarea concomitentă a altor medicamente care acţionează asupra SRAA sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Conform cu practica medicală standard, se recomandă determinarea periodică a funcţiei renale, inclusiv a concentraţiilor electroliţilor serici dacă administrarea concomitentă este considerată necesară.

Stenoza arterei renale

Nu sunt disponibile date clinice controlate privind utilizarea Sprimeo la pacienţii cu stenoză unilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic. Cu toate acestea, similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, există un risc crescut de insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală acută, când pacienţii cu stenoză de arteră renală sunt trataţi cu aliskiren. Prin urmare, este necesară prudenţă la aceşti pacienţi. Dacă apare insuficienţă renală, tratamentul trebuie întrerupt.

Inhibitori moderaţi ai P-gp

Administrarea concomitentă de aliskiren 300 mg cu ketoconazol 200 mg sau verapamil 240 mg a condus la o creştere cu 76% sau 97% respectiv a ASC a aliskiren. De aceea, se recomandă prudenţă atunci când aliskiren este administrat în asociere cu inhibitori moderaţi ai glicoproteinei P, cum este ketoconazolul sau verapamilul (vezi pct. 4.5).

Asocierea de aliskiren cu BRA sau IECA este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m ) şi nu este recomandată la alţi pacienţi (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Între compuşii care s-au investigat în studiile farmacocinetice clinice se numără acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazonă, alopurinol, izosorbid-5-mononitrat şi hidroclorotiazidă. Nu s-au identificat interacţiuni.

Administrarea concomitentă de aliskiren cu metformin (↓28%), amlodipină (↑29%) sau cimetidină (↑19%) a condus la modificări ale Cmax sau ASC ale Sprimeo între 20% şi 30%. În cazul administrării împreună cu atorvastatină, la starea de echilibru, ASC şi Cmax ale Sprimeo au crescut cu 50%.

Administrarea concomitentă de Sprimeo nu a avut niciun impact semnificativ asupra farmacocineticii atorvastatinei, metforminului sau amlodipinei. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de

Sprimeo sau a acestor medicamente administrate concomitent.

Biodisponibilitatea digoxinei şi verapamilului poate fi uşor scăzută de către Sprimeo.

În experimentele la animale, s-a demonstrat că P-gp este un factor determinant principal al biodisponibilităţii Sprimeo. Astfel, inductorii P-gp (sunătoare, rifampicină) pot scădea biodisponibilitatea Sprimeo.

Interacţiuni cu CYP450

Aliskiren nu inhibă izoenzimele CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A). Aliskiren nu induce CYP3A4. Prin urmare, nu se anticipează ca aliskiren să afecteze expunerea sistemică a substanţelor care inhibă, induc sau sunt metabolizate de aceste enzime. Aliskiren este metabolizat în proporţie minimă de enzimele citocromului P450. De aceea, nu se anticipează interacţiuni datorate efectului inhibitor sau inductor asupra activităţii izoenzimelor CYP450. Totuşi, inhibitorii CYP3A4 afectează adesea şi P-gp. Prin urmare, poate fi anticipată creşterea expunerii la aliskiren în timpul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4 care inhibă şi P-gp (vezi Interacţiuni cu glicoproteina P, de mai jos).

Interacţiuni cu glicoproteina P

În studiile preclinice s-a descoperit că MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ar fi sistemul principal de eflux implicat în absorbţia intestinală şi excreţia biliară a aliskiren. În cadrul unui studiu clinic, rifampicina, care este un inductor al P-gp, a redus biodisponibilitatea aliskirenului cu aproximativ 50%. Alţi inductori de P-gp (sunătoare) ar putea să scadă biodisponibilitatea Sprimeo. Deşi acest efect nu a fost studiat pentru aliskiren, se cunoaşte că P-gp controlează, de asemenea, şi preluarea tisulară a unei varietăţi de substraturi şi inhibitorii P-gp pot creşte valoarea raportului dintre concentraţia tisulară şi cea plasmatică. Prin urmare, inhibitorii P-gp pot creşte concentraţiile tisulare mai mult decât concentraţiile plasmatice. Potenţialul de interacţiuni medicamentoase la nivelul sit-ului P-gp va depinde de gradul de inhibare a acestui transportor.

Inhibitori potenţi ai P-gp

Un studiu de interacţiune medicamentoasă cu doză unică realizat la subiecţi sănătoşi a demonstrat că ciclosporina (200 şi 600 mg) creşte Cmax a aliskiren 75 mg de aproximativ 2,5 ori şi ASC de aproximativ 5 ori. Creşterea poate fi mai mare la doze mai mari de aliskiren. La subiecţii sănătoşi, itraconazol (100 mg) creşte ASC şi Cmax ale aliskirenului (150 mg) de 6,5, respectiv 5,8 ori. Prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a aliskiren şi a inhibitorilor potenţi ai P-gp (vezi pct. 4.3).

Inhibitori moderaţi ai P-gp

Administrarea concomitentă de ketoconazol (200 mg) sau verapamil (240 mg) cu aliskiren (300 mg) a condus la o creştere cu 76%, respectiv 97% a ASC a aliskiren. Modificarea concentraţiilor plasmatice ale aliskiren în prezenţa ketoconazolului sau verapamilului se estimează a se încadra în intervalul care ar fi obţinut dacă doza de aliskiren ar fi dublată; dozele de aliskiren de până la 600 mg, sau de două ori doza terapeutică maximă recomandată, s-au dovedit a fi bine tolerate în studii clinice controlate.

Studiile preclinice indică faptul că administrarea concomitentă de aliskiren şi ketoconazol măreşte absorbţia gastro-intestinală a aliskiren şi scade excreţia biliară. De aceea, se recomandă prudenţă atunci când aliskiren este administrat în asociere cu ketoconazol, verapamil sau cu alţi inhibitori moderaţi ai P-gp (claritromicină, telitromicină, eritromicină, amiodaronă).

Substraturi ale P-gp sau inhibitori slabi

Nu s-au observat interacţiuni relevante cu atenolol, digoxină, amlodipină sau cimetidină. În cazul administrării împreună cu atorvastatină (80 mg), la starea de echilibru, ASC şi Cmax ale aliskiren (300 mg) au crescut cu 50%.

Inhibitori ai polipeptidei anionice organice transportoare (OATP)

Studiile preclinice indică faptul că aliskirenul ar putea fi un substrat al polipeptidelor anionice organice transportoare. Prin urmare, există un potenţial de interacţiuni între inhibitorii OATP şi aliskiren când sunt administraţi concomitent (vezi interacţiunea cu sucul de grapefruit).

Când aliskiren a fost administrat concomitent cu furosemidul, ASC şi Cmax ale furosemidului au scăzut cu 28%, respectiv, 49%. Prin urmare, se recomandă monitorizarea efectelor la iniţierea şi ajustarea tratamentului cu furosemid pentru a evita eventuala utilizare subterapeutică în situaţiile clinice de supraîncărcare lichidiană.

Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, AINS pot reduce efectul antihipertensiv al aliskirenului. La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici), aliskiren administrat concomitent cu AINS poate conduce la o deteriorare suplimentară a funcţiei renale, inclusiv la o posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Prin urmare, este necesară prudenţă la asocierea aliskirenului cu un AINS, în special la pacienţi vârstnici.

Medicamente care influenţează concentraţiile serice ale potasiului

Administrarea concomitentă a altor medicamente care influenţează SRAA, AINS sau a altor substanţe care cresc concentraţiile serice de potasiu (de exemplu, diuretice care reţin potasiu, suplimente care conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu, heparină) poate conduce la creşterea concentraţiilor serice ale potasiului. Dacă se consideră necesară administrarea concomitentă cu o substanţă care influenţează concentraţia serică de potasiu, se recomandă prudenţă. Asocierea de aliskiren cu BRA sau IECA este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m ) şi nu este recomandată la alţi pacienţi (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Suc de grapefruit

Consumul de suc de grapefruit împreună cu aliskiren a condus la o reducere a ASC şi Cmax ale aliskirenului. Administrarea concomitentă cu aliskiren 150 mg a condus la o reducere cu 61% a ASC a aliskirenului, iar administrarea concomitentă cu aliskiren 300 mg a condus la o reducere cu 38% a

ASC a aliskirenului. Această reducere este probabil cauzată de o inhibare a captării aliskirenului mediată prin polipeptidul transportor al anionului organic de către sucul de grapefruit la nivelul tractului gastro-intestinal. Ca urmare, din cauza riscului de eşec terapeutic, sucul de grapefruit nu trebuie consumat împreună cu Sprimeo.

Nu au fost evaluate efectele Sprimeo asupra farmacocineticii warfarinei.

S-a demonstrat că mesele cu un conţinut mare de lipide reduc considerabil absorbţia Sprimeo.

Nu există date privind utilizarea aliskirenului la femeile gravide. Sprimeo nu s-a dovedit a fi teratogen la şobolan sau iepure (vezi pct. 5.3). Alte substanţe care acţionează direct asupra SRAA au fost asociate cu malformaţii fetale grave şi deces neonatal. Ca în cazul oricărui medicament care acţionează direct asupra SRAA, Sprimeo nu trebuie utilizat în timpul primului trimestru de sarcină sau de către femeile care intenţionează să rămână gravide şi este contraindicat în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3). Personalul medical care prescrie orice substanţă care acţionează asupra SRAA trebuie să sfătuiască femeile cu potenţial fertil în legătură cu posibilul risc al acestor substanţe în timpul sarcinii. Dacă se detectează sarcina în timpul tratamentului, administrarea Sprimeo trebuie, în consecinţă, întreruptă.

Nu se ştie dacă aliskiren se excretă în laptele matern la om. Sprimeo a fost secretat în laptele femelelor de şobolan care alăptau. Astfel, nu se recomandă utilizarea sa de către femeile care alăptează.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, în timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul oricărui tratament antihipertensiv, ocazional poate apărea ameţeală sau slăbiciune. Sprimeo are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Siguranţa Sprimeo a fost evaluată la peste 7800 pacienţi, între care mai mult de 2300 trataţi timp de peste 6 luni şi mai mult de 1200, timp de peste 1 an. Incidenţa reacţiilor adverse nu a prezentat nicio asociere cu sexul, vârsta, indicele masei corporale, rasa sau etnia. Tratamentul cu Sprimeo a condus la o incidenţă totală a reacţiilor adverse asemănătoare cu placebo la doze de până la 300 mg. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi trecătoare şi doar rareori au necesitat întreruperea tratamentului.

Cea mai frecventă reacţie adversă la medicament este diareea.

Reacţiile adverse la medicament (tabelul 1) sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Ameţeli

Tulburări vasculare Mai puţin Hipotensiune arterială frecvente:

Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Diaree

Tulburări ale sistemului imunitar Rare: Reacţii de hipersensibilitate

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin Erupţii cutanate, reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv frecvente: necroliză epidermică toxică (NET) şi reacţii la nivelul mucoasei bucale Rare: Angioedem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Artralgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală frecvente:

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin Edeme periferice frecvente:

Investigaţii diagnostice Frecvente: Hiperkaliemie Rare: Concentraţie scăzută a hemoglobinei, valoare scăzută a hematocritului Rare: Valori crescute ale creatininei sanguine

În timpul tratamentului cu aliskiren au apărut angioedemul şi reacţii de hipersensibilitate. În studiile clinice controlate, angioedemul şi reacţiile de hipersensibilitate au apărut rar în timpul tratamentului cu aliskiren, în procente comparabile cu tratamentul cu placebo sau comparatori.

Au fost, de asemenea, raportate cazuri de angioedem sau simptome care sugerează existenţa unui angioedem (umflarea feţei, buzelor, gâtului şi/sau limbii) în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă. Unii dintre aceşti pacienţi au avut antecedente de angioedem sau simptome care sugerau existenţa angioedemului, care, în unele cazuri, au fost asociate cu utilizarea altor medicamente despre care se cunoaşte că pot determina apariţia angioedemului, inclusiv blocanţi SRAA (inhibitori ECA sau BRA).

Reacţiile de hipersensibilitate au fost, de asemenea, raportate în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă.

În cazul apariţiei oricărui semn atribuit unei reacţii de hipersensibilitate/angioedem (în special dificultăţi ale respiraţiei sau deglutiţiei, erupţie cutanată tranzitorie, mâncărimi, urticarie sau umflarea feţei, extremităţilor, ochilor, buzelor şi/sau limbii, ameţeli) pacienţii trebuie să întrerupă tratamentul şi să informeze medicul (vezi pct. 4.4).

Artralgia a fost raportată în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă. În unele cazuri, aceasta a apărut ca parte a unei reacţii de hipersensibilitate.

Rezultate ale analizelor de laborator

În studiile clinice controlate, modificări relevante din punct de vedere clinic ale parametrilor de laborator standard au fost mai puţin frecvent asociate cu administrarea de Sprimeo. În studiile clinice asupra pacienţilor hipertensivi, Sprimeo nu a avut efecte importante din punct de vedere clinic asupra valorii colesterolului total, valorii colesterolului lipoproteinic cu densitate mare (HDL-C), valorii à jeun de trigliceride, valorii à jeun de glucoză sau acidului uric.

Hemoglobina şi hematocritul: S-au observat mici scăderi ale valorilor hemoglobinei şi hematocritului (scăderi medii de aproximativ 0,05 mmol/l, respectiv, 0,16 procente de volum). Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul datorită anemiei. Acest efect se observă, de asemenea, la alte substanţe care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, cum sunt IECA şi BRA.

Kaliemia: Creşterile kaliemiei au fost observate la administrarea de aliskiren, iar acestea pot fi exacerbate prin utilizarea concomitentă a altor medicamente care acţionează asupra SRAA sau AINS.

Conform cu practica medicală standard, se recomandă determinarea periodică a funcţiei renale, inclusiv concentraţiile electroliţilor serici dacă administrarea concomitentă este considerată necesară.

Asocierea de aliskiren cu BRA sau IECA este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m ) şi nu este recomandată la alţi pacienţi (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat disfuncţie renală şi cazuri de insuficienţă renală acută la pacienţii aflaţi în situaţie de risc (vezi pct. 4.4). De asemenea, s-au raportat edeme periferice, creşterea valorilor creatininei serice şi reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv necroliză epidermică toxică (NET) şi reacţii la nivelul mucoasei bucale.

Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Cea mai probabilă manifestare a supradozajului ar fi hipotensiunea arterială, asociată efectului antihipertensiv al aliskirenului. În cazul în care se produce hipotensiune arterială simptomatică, trebuie iniţiat un tratament de susţinere.

În cadrul unui studiu desfăşurat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) cărora li se efectuează şedinţe de hemodializă, clearance-ul aliskirenului prin dializă a fost scăzut (< 2% din clearance-ul oral). Prin urmare, dializa nu este întotdeauna adecvată pentru a aborda terapeutic supradozajul cu aliskiren.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai reninei, codul ATC: C09XA02

Aliskiren este un inhibitor direct potent şi selectiv al reninei umane, non-peptidic, activ în administrare orală.

Prin inhibarea enzimei renină, aliskirenul inhibă SRAA în momentul activării, blocând conversia angiotensinogenului în angiotensina I şi reducând valorile angiotensinei I şi angiotensinei II. În timp ce alte substanţe care inhibă SRAA (IECA şi blocanţi ai receptorilor de angiotensină II (BRA)) determină o creştere compensatorie a activităţii reninei plasmatice (ARP), tratamentul cu aliskiren reduce ARP la pacienţii hipertensivi cu aproximativ 50 până la 80%. Reduceri similare s-au constatat când aliskiren a fost asociat cu alte medicamente antihipertensive. În prezent, nu se cunosc implicaţiile clinice ale diferenţelor în ceea ce priveşte efectul asupra ARP.

La pacienţii hipertensivi, administrarea de Sprimeo o dată pe zi în doze de 150 mg şi 300 mg a asigurat reduceri dependente de doză ale tensiunii arteriale sistolice, precum şi ale celei diastolice, care s-au menţinut în întregul interval de dozare de 24 ore (menţinând beneficiul în primele ore ale dimineţii), cu un raport mediu valoare maximă - valoare minimă pentru răspunsul diastolic de până la 98% la doza de 300 mg. 85 până la 90% din efectul maxim de reducere a tensiunii arteriale s-a observat după 2 săptămâni. Efectul de scădere a tensiunii arteriale a fost susţinut în cursul tratamentului pe termen lung şi a fost independent de vârstă, sex, indicele masei corporale şi etnie.

Sprimeo a fost studiat la 1864 pacienţi cu vârste de 65 ani sau peste şi la 426 pacienţi cu vârste de 75 ani sau peste.

Studiile privind monoterapia cu Sprimeo au demonstrat efecte de reducere a tensiunii arteriale comparabile cu alte clase de medicamente antihipertensive, inclusiv IECA şi BRA. Comparativ cu un diuretic (hidroclorotiazidă - HCTZ), Sprimeo 300 mg a redus tensiunea arterială sistolică/diastolică cu 17,0/12,3 mmHg, faţă de 14,4/10,5 mmHg pentru HCTZ 25 mg după 12 săptămâni de tratament.

Studiile privind tratamentul asociat sunt disponibile pentru Sprimeo adăugat la tratamentul cu diureticul hidroclorotiazidă, blocantul canalelor de calciu amlodipină şi beta-blocantul, atenolol.

Aceste asocieri au fost bine tolerate. Sprimeo a indus un efect adiţional de scădere a tensiunii arteriale, atunci când a fost adăugat la tratamentul cu hidroclorotiazidă. La pacienţii care nu au avut un răspuns adecvat la blocantul canalelor de calciu, amlodipină 5 mg, adăugarea de Sprimeo 150 mg a avut un efect de reducere a tensiunii arteriale similar cu cel obţinut prin creşterea dozei de amlodipină la 10 mg, dar a prezentat o incidenţă mai mică a edemului (aliskiren 150 mg/amlodipină 5 mg 2,1%, comparativ cu amlodipină 10 mg 11,2%).

Eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu aliskiren au fost comparate cu tratamentul cu ramipril în cadrul unui studiu de non-inferioritate, cu durata de 9 luni, la 901 de pacienţi vârstnici (≥ 65 ani) cu hipertensiune arterială sistolică esenţială. Aliskiren 150 mg sau 300 mg pe zi sau ramipril 5 mg sau 10 mg pe zi au fost administrate timp de 36 de săptămâni împreună cu terapie suplimentară, opţională, cu hidroclorotiazidă (12,5 mg sau 25 mg) în săptămâna 12 şi cu amlodipină (5 mg sau 10 mg) în săptămâna 22. În perioada de 12 săptămâni, monoterapia cu aliskiren a redus tensiunea arterială sistolică/diastolică cu 14,0/5,1 mmHg în comparaţie cu 11,6/3,6 mmHg pentru ramipril, conform cu faptul că aliskiren este non-inferior ramipril la dozele alese, iar diferenţele dintre tensiunea arterială sistolică şi diastolică au fost statistic semnificative. Tolerabilitatea a fost comparabilă la ambele grupe de tratament, cu toate acestea, tusea a fost mai frecvent raportată la administrarea regimului de tratament cu ramipril decât la administrarea regimului de tratament cu aliskiren (14,2% faţă de 4,4%), în timp ce diareea a fost mai frecventă la administrarea regimului de tratament cu aliskiren decât la administrarea regimului de tratament cu ramipril (6,6% faţă de 5,0%).

În cadrul unui studiu cu durata de 8 săptămâni la 754 de pacienţi hipertensivi vârstnici (≥ 65 ani) şi foarte vârstnici (30% ≥ 75 ani), aliskiren administrat în doze de 75 mg, 150 mg şi 300 mg a condus la o reducere superioară a tensiunii arteriale, semnificativă din punct de vedere statistic (atât sistolică, cât şi diastolică) când este comparat cu placebo. Nu s-a detectat niciun efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale la adminstrarea de 300 mg aliskiren comparativ cu 150 mg aliskiren. Toate cele trei doze au fost bine tolerate atât la pacienţii vârstnici, cât şi la pacienţii foarte vârstnici.

La pacienţii hipertensivi obezi care nu au avut un răspuns adecvat la HCTZ 25 mg, tratamentul suplimentar cu Sprimeo 300 mg a asigurat o reducere adiţională a tensiunii arteriale comparabilă cu tratamentul suplimentar cu irbesartan 300 mg sau amlodipină 10 mg.

Nu au existat manifestări de hipotensiune arterială în urma primei doze şi niciun efect asupra pulsului, la pacienţii trataţi în studii clinice controlate. Mai puţin frecvent (0,1%) s-a observat hipotensiune arterială marcată la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii trataţi cu Sprimeo în monoterapie. Hipotensiunea arterială a fost, de asemenea, mai puţin frecventă (< 1%) în timpul tratamentului asociat cu alte medicamente antihipertensive. La încetarea tratamentului, tensiunea arterială a revenit treptat la valorile iniţiale într-o perioadă de câteva săptămâni, fără semne ale unui efect de rebound asupra tensiunii arteriale sau ARP.

În cadrul unui studiu cu durata de 36 de săptămâni, la 820 de pacienţi cu disfuncţie ischemică ventriculară stângă, nu au fost detectate modificări privind remodelarea ventriculară, evaluată, în principal, după volumul ventricular stâng, la administrarea aliskiren comparativ cu placebo suplimentar tratamentului de fond.

Ratele combinate de deces de cauză cardiovasculară, spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, infarct miocardic recurent, accident vascular cerebral şi moarte subită resuscitată au fost similare la grupul căruia i s-a administrat aliskiren comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo. Cu toate acestea, la pacienţii cărora li s-a administrat aliskiren, a existat o rată semnificativ mai mare de hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi disfuncţie renală comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.

Aliskiren a fost evaluat cu privire la beneficiile cardiovasculare şi/sau renale în cadrul unui studiu dublu-orb, placebo controlat, randomizat, care a inclus 8606 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi boală renală cronică (evidenţiate prin proteinurie şi/sau RFG < 60 ml/min şi 1,73 m ) cu sau fără boală cardiovasculară. La majoritatea pacienţilor, tensiunea arterială a fost iniţial bine controlată.

Criteriul final principal de evaluare a fost un criteriu compus din prezenţa complicaţiilor cardiovasculare şi renale.

În cadrul acestui studiu, aliskiren 300 mg a fost comparat cu placebo când a fost adăugat la tratamentul standard care a inclus fie un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, fie un blocant al receptorilor angiotensinei. Studiul a fost oprit prematur din cauza improbabilităţii ca pacienţii să beneficieze în urma administrării de aliskiren. Rezultatele preliminare ale studiului au indicat un raport de risc pentru criteriul final principal de 1,09 în favoarea placebo (95% interval de încredere: 0,97, 1,22, bilateral p=0,17). În plus, s-a observat o incidenţă crescută a reacţiilor adverse grave la administrarea de aliskiren comparativ cu placebo pentru complicaţii renale (4,7% comparativ cu 3,3%), hiperkaliemie (36,9% comparativ cu 27,1%), hipotensiune arterială (18,4% comparativ cu 14,6%) şi accident cerebal vascular (2,7% comparativ cu 2,0%). Incidenţa crescută a accidentului vascular cerebral non-letal a fost mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală.

În prezent, nu se cunosc efectele benefice ale Sprimeo asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare şi afectării organului ţintă.

Nu s-a raportat niciun efect asupra intervalului QT în studiile clinice randomizate, dublu-orb, placebo sau activ-controlate, utilizând electrocardiografie standard şi Holter.

După absorbţia orală, concentraţiile plasmatice maxime ale aliskirenului sunt atinse după 1-3 ore.

Biodisponibilitatea absolută a aliskirenului este de aproximativ 2-3%. Mesele cu un conţinut mare de lipide reduc Cmax cu 85% şi ASC cu 70%. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 5-7 zile după administrarea o dată pe zi, iar concentraţiile la starea de echilibru sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât după doza iniţială.

După administrarea intravenoasă, volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 135 litri, indicând faptul că aliskirenul se distribuie în mare măsură în spaţiul extravascular. Proporţia de legare de proteinele plasmatice a aliskirenului este moderată (47-51%) şi independentă de concentraţie.

Timpul de înjumătăţire mediu este de aproximativ 40 ore (interval de 34-41 ore). Aliskirenul se elimină în principal sub formă de compus nemetabolizat prin fecale (78%). Aproximativ 1,4% din doza orală totală se metabolizează. Enzima responsabilă pentru această metabolizare este CYP3A4.

După administrarea orală, aproximativ 0,6% din doză se regăseşte în urină. În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 9 l/h.

Expunerea la aliskiren a crescut mai mult decât proporţional odată cu creşterea dozei. După administrarea unei singure doze cuprinsă în intervalul de la 75 la 600 mg, o creştere de 2 ori a dozei a condus la o creştere de ~2,3 şi 2,6 ori a ASC, respectiv a Cmax. La starea de echilibru non-liniaritatea poate fi mai pronunţată. Nu a fost identificat mecanismul responsabil pentru deviaţia de la liniaritate.

Un mecanism posibil este saturarea transportorilor la locul de absorbţie sau la nivelul căii de eliminare hepatobiliare.

Aliskirenul este un tratament antihipertensiv eficace administrat o dată pe zi pacienţilor adulţi, indiferent de sex, vârstă, indicele masei corporale şi etnie.

ASC este cu 50% mai mare la vârstnici (> 65 ani) decât la subiecţii tineri. Sexul, greutatea corporală şi etnia nu au influenţe relevante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii aliskirenului.

Farmacocinetica aliskirenului a fost evaluată la pacienţii cu diverse grade de insuficienţă renală. ASC şi Cmax relative ale aliskirenului la subiecţii cu insuficienţă renală au fost de 0,8 până la de 2 ori mai mari decât valorile observate la subiecţii sănătoşi în urma administrării unei doze unice şi în starea de echilibru. Aceste modificări observate însă nu s-au corelat cu gravitatea insuficienţei renale. Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale de Sprimeo la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Sprimeo nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (rată de filtrare glomerulară (RFG) < 30 ml/min şi 1,73 m ). Administrarea concomitentă a Sprimeo cu BRA sau IECA este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m ) (vezi pct. 4.3).

Farmacocinetica aliskirenului a fost evaluată la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal cărora li se efectuează şedinţe de hemodializă. Administrarea unei doze unice orale de 300 mg aliskiren a fost asociată cu modificări minore ale farmacocineticii aliskirenului (modificare a Cmax de mai puţin de 1,2 ori; creştere a ASC de până la 1,6 ori) comparativ cu subiecţii sănătoşi. Durata hemodializei nu a modificat semnificativ farmacocinetica aliskirenlui la pacienţii cu BRST. Prin urmare, dacă administrarea aliskirenului la pacienţi cu BRST cărora li se efectuează şedinţe de hemodializă este considerată necesară, nu se justifică modificarea dozei. Cu toate acestea, utilizarea aliskirenlui nu este recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4).

Farmacocinetica aliskireului nu a fost afectată semnificativ la pacienţii cu boală hepatică uşoară până la severă. În consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale de aliskiren la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă.

Potenţialul carcinogen a fost evaluat în cadrul unui studiu de 2 ani la şobolan şi în cadrul unui studiu de 6 luni la şoareci transgenici. Nu s-a detectat potenţial carcinogen. Un adenom al colonului şi un adenocarcinom al cecumului înregistrate la şobolani la doza de 1500 mg/kg şi zi nu au fost statistic semnificative. Deşi aliskirenul are potenţial cunoscut de iritare, limitele de siguranţă obţinute la om la doza de 300 mg în cursul unui studiu la voluntari sănătoşi au fost considerate adecvate la un nivel de 9-11 ori mai mare, pe baza concentraţiilor din fecale, sau de 6 ori mai mare, pe baza concentraţiilor din mucoase, decât 250 mg/kg şi zi în cadrul studiului de carcinogenitate la şobolan.

Aliskiren s-a dovedit lipsit de orice potenţial mutagen în studiile de mutagenitate in vitro şi in vivo.

Testele au inclus analize in vitro ale celulelor bacteriene şi de mamifere şi evaluări in vivo la şobolan.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu aliskiren nu au indicat semne de toxicitate embriofetală sau teratogenitate la doze de până la 600 mg/kg şi zi la şobolan sau de 100 mg/kg şi zi la iepure. Fertilitatea, dezvoltarea prenatală şi dezvoltarea postnatală nu au fost afectate la şobolan la doze de până la 250 mg/kg şi zi. Dozele administrate la şobolan şi iepure au condus la expuneri sistemice de 1 până la 4, respectiv, de 5 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om (300 mg).

Studiile farmacologice de siguranţă nu au evidenţiat nicio reacţie adversă asupra funcţiei nervoase centrale, respiratorii sau cardiovasculare. Observaţiile din timpul studiilor de toxicitate cu doze repetate la animale au fost în concordanţă cu potenţialul cunoscut de iritare locală şi efectele farmacologice previzibile ale aliskirenului.

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Povidonă

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Hipromeloză

Macrogol

Talc

Oxid negru de fer (E 172)

Oxid roşu de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Nu este cazul

2 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere din PA/Al/PVC - Al:

Cutii conţinând 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 sau 280 comprimate.

Cutiile conţinând 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) sau 280 (20x14) comprimate sunt ambalaje colective.

Blistere din PVC/policlorotrifluoroetilen (PCTFE) - Al:

Cutii conţinând 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 sau 280 comprimate.

Cutiile conţinând 98 (2x49) sau 280 (20x14) comprimate sunt ambalaje colective.

În cutiile conţinând 56 şi 98 (2x49) comprimate sunt blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Marea Britanie

EU/1/07/407/011-020

EU/1/07/407/031-040

22.08.2007

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu