Merkblatt SPRIMEO 300mg filmtabletten

Sprimeo 300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Aliskiren (als Hemifumarat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Hellrote, bikonvexe, ovale Tablette mit dem Aufdruck 'IU“ auf der einen und 'NVR“ auf der anderen

Seite.

Behandlung der essenziellen Hypertonie.

Die empfohlene Dosierung von Sprimeo beträgt einmal täglich 150 mg. Bei Patienten, deren

Blutdruck nicht ausreichend kontrolliert wird, kann die Dosis auf einmal täglich 300 mg erhöhtwerden.

Der blutdrucksenkende Effekt zeigt sich im Wesentlichen innerhalb von zwei Wochen (85-90%) nach

Therapiebeginn mit einmal täglich 150 mg.

Sprimeo kann entweder allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva angewendetwerden. Ausgenommen ist die Anwendung in Kombination mit Inhibitoren des Angiotensinkonvertierenden Enzyms (ACEI) oder mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (ARB) bei Patienten mit

Diabetes mellitus oder einer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR]< 60 ml/min/1,73 m ) (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

Sprimeo sollte einmal täglich mit einer leichten Mahlzeit und vorzugsweise jeden Tag zur selben Zeiteingenommen werden. Sprimeo sollte nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der

Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Sprimeo wird bei Patienten mit starkeingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m ) nicht empfohlen. Die gleichzeitige

Anwendung von Sprimeo mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion(GFR < 60 ml/min/1,73 m ) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion ist keine Anpassung der Initialdosiserforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Anfangsdosierung von Aliskiren bei älteren Patienten beträgt 150 mg. Bei der

Mehrzahl der älteren Patienten werden keine klinisch bedeutsamen zusätzlichen Blutdrucksenkungenbeobachtet, wenn die Dosierung auf 300 mg erhöht wird.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre)

Sprimeo wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahrenaufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Angioödem unter Aliskiren in der Vorgeschichte.

Angeborenes oder idiopathisches Angioödem.

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit Ciclosporin und Itraconazol, zwei hochpotenten P-gp-Inhibitoren, und anderen potenten P-gp-Inhibitoren (z. B. Chinidin) ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern oder mit

Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms ist bei Patienten mit Diabetes mellitus odereingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m ) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4,4.5 und 5.1).

Aliskiren sollte mit Vorsicht bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (New York Heart

Association [NYHA] Klasse III - IV) angewendet werden.

Bei schwerer und anhaltender Diarrhö sollte Sprimeo abgesetzt werden.

Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Bei prädisponierten Personen wurden Hypotonie, Synkopen, Schlaganfälle, Hyperkaliämien und

Änderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) berichtet, insbesondere wenn

Arzneimittel, die dieses System beeinflussen, kombiniert werden (siehe Abschnitt 5.1). Daher wirdeine doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Kombination von Aliskirenmit einem Inhibitor des Angiotensin konvertierenden Enzyms (ACEI) oder einem Angiotensin-II-

Rezeptor-Blocker (ARB) nicht empfohlen.

Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetesmellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m ) kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, wurde auch bei

Patienten, die mit Aliskiren behandelt wurden, über Angioödeme oder Symptome, die auf

Angioödeme hindeuten (Schwellungen des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge),berichtet.

Einige dieser Patienten hatten in der Vorgeschichte Angioödeme oder Symptome, die auf

Angioödeme hinwiesen, in einigen Fällen nach Anwendung anderer Arzneimittel, die Angioödemeverursachen können, einschließlich RAAS-Inhibitoren (Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden

Enzyms oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker) (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, währendder Behandlung mit Aliskiren ein Angioödem zu entwickeln (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Daher istbei Verschreibung von Aliskiren für Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte Vorsichtangezeigt. Diese Patienten sollten während der Behandlung, besonders zu Behandlungsbeginn,engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sprimeo sollte unverzüglich abgesetzt und eine angemessene Therapie und Überwachungdurchgeführt werden, bis diese Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig verschwundensind. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sollte Adrenalin verabreicht werden.

Darüber hinaus sind Maßnahmen zu ergreifen, um die Atemwege offenzuhalten.

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Bei Patienten mit ausgeprägtem Volumen- und/oder Salzmangel (z.B. bei Behandlung mithochdosierten Diuretika) könnte nach Einleitung der Behandlung mit Sprimeo eine symptomatische

Hypotonie auftreten. Dieser Zustand ist vor der Verabreichung von Sprimeo auszugleichen,andernfalls sollte die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung begonnen werden.

In klinischen Studien wurde Sprimeo nicht bei Patienten mit Hypertonie und schwerer

Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin ≥ 150 μmol/l oder 1,70 mg/dl bei Frauen und ≥ 177 μmol/l oder2,00 mg/dl bei Männern und/oder geschätzte GFR < 30 ml/min/1,73 m ), Dialyse, nephrotischem

Syndrom oder renovaskulärer Hypertonie in der Anamnese untersucht. Sprimeo wird bei Patientenmit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m ) nicht empfohlen.

Wie andere Arzneistoffe, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, sollte auch Aliskiren bei

Zuständen, die das Entstehen von Nierenfunktionsstörungen begünstigen, wie Volumenmangel (z. B.

wegen Blutverlusts, schwerer anhaltender Diarrhö, anhaltendem Erbrechen usw.), Herz-, Leber- oder

Nierenerkrankungen oder Diabetes mellitus mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige

Anwendung von Aliskiren mit ACEIs oder ARBs ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion(GFR < 60 ml/min/1,73 m ) kontraindiziert. Ein nach Beendigung der Behandlung reversibles akutes

Nierenversagen wurde nach Markteinführung bei Risikopatienten beobachtet, die Aliskiren erhielten.

Für den Fall, dass irgendwelche Anzeichen eines akuten Nierenversagens auftreten, sollte Aliskirenunverzüglich abgesetzt werden.

Nach Markteinführung wurden unter Aliskiren Anstiege des Serumkaliumspiegels beobachtet. Diesekönnen bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen auf das RAAS wirkenden Substanzen odernichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAIDs) noch verstärkt werden. Übereinstimmend mit derüblichen medizinischen Praxis wird eine regelmäßige Bestimmung der Nierenfunktion einschließlichder Serumelektrolyte empfohlen, wenn eine gleichzeitige Anwendung für notwendig erachtet wird.

Nierenarterienstenose

Für die Anwendung von Sprimeo bei Patienten mit unilateraler oder bilateraler Nierenarterienstenoseoder Stenose bei einer Einzelniere liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor. Wiebei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, besteht jedoch einerhöhtes Risiko für eine Niereninsuffizienz, einschließlich akuten Nierenversagens, wenn Patientenmit einer Nierenarterienstenose mit Aliskiren behandelt werden. Deshalb ist bei diesen Patienten

Vorsicht geboten. Wenn ein Nierenversagen auftritt, sollte die Behandlung beendet werden.

Die gleichzeitige Gabe von 300 mg Aliskiren und 200 mg Ketoconazol bzw. 240 mg Verapamil führtezu einer Zunahme der Aliskiren-AUC um 76% bzw. 97%. Deshalb ist Vorsicht angebracht, wenn

Aliskiren zusammen mit moderaten P-gp-Inhibitoren wie Ketoconazol oder Verapamil angewendetwird (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetesmellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m ) kontraindiziert und wirdbei anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

Die in klinischen Pharmakokinetikstudien untersuchten Arzneistoffe umfassten Acenocoumarol,

Atenolol, Celecoxib, Pioglitazon, Allopurinol, Isosorbid-5-Mononitrat und Hydrochlorothiazid. Eswurden keine Wechselwirkungen festgestellt.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Aliskiren mit Metformin (↓28%), Amlodipin (↑29%) oder

Cimetidin (↑19%) änderte sich die Cmax oder AUC von Sprimeo um 20% bis 30%. Bei Verabreichungmit Atorvastatin stiegen AUC und Cmax von Sprimeo im Steady-State um 50%. Die gleichzeitige Gabevon Sprimeo hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin,

Metformin oder Amlodipin. Daher ist weder für Sprimeo noch für diese gleichzeitig verabreichten

Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich.

Die Bioverfügbarkeit von Digoxin und Verapamil kann durch Sprimeo leicht verringert werden.

In Tierversuchen wurde gezeigt, dass P-gp eine wesentliche Einflussgröße für die Bioverfügbarkeitvon Sprimeo ist. Substanzen, die P-gp induzieren (Johanniskraut, Rifampicin), könnten daher die

Bioverfügbarkeit von Sprimeo erniedrigen.

Aliskiren hemmt nicht die CYP450-Isoenzyme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A).

Aliskiren führt nicht zur Induktion von CYP3A4. Deshalb kann angenommen werden, dass Aliskirendie systemische Exposition von Substanzen, die diese Enzyme hemmen, induzieren oder von ihnenabgebaut werden, nicht beeinflusst. Aliskiren wird nur geringfügig über Cytochrom-P450-Enzymemetabolisiert. Deshalb sind Wechselwirkungen aufgrund einer Hemmung oder Induktion von

CYP450-Isoenzymen nicht zu erwarten. Allerdings beeinflussen CYP3A4-Inhibitoren häufig auch P-gp. Deshalb kann eine erhöhte Exposition gegenüber Aliskiren erwartet werden, wenn gleichzeitig

CYP3A4-Inhibitoren gegeben werden, die auch P-gp hemmen (siehe unter 'Wechselwirkungen mit P-

Glykoprotein“).

Wechselwirkungen mit P-Glykoprotein

In präklinischen Studien erwies sich MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) als das wichtigste an der intestinalen

Aufnahme und biliären Ausscheidung von Aliskiren beteiligte Efflux-System. In einer klinischen

Studie verringerte Rifampizin, ein Induktor von P-gp, die Bioverfügbarkeit von Aliskiren um ungefähr50%. Andere Induktoren von P-gp (Johanniskraut) könnten die Bioverfügbarkeit von Sprimeoverringern. Obwohl nicht für Aliskiren untersucht ist bekannt, dass P-gp auch die Aufnahmeverschiedenster Substanzen in das Gewebe kontrolliert und dass P-gp-Inhibitoren das 'Gewebe-zu-

Plasma Konzentrationsverhältnis“ erhöhen können. Deshalb könnten P-gp-Inhibitoren die

Gewebespiegel mehr als die Plasmaspiegel erhöhen. Das Potenzial von

Arzneimittelwechselwirkungen über P-gp hängt wahrscheinlich vom Ausmaß der Hemmung dieses

Transporters ab.

Eine Interaktionsstudie mit Einzelgabe an gesunden Freiwilligen zeigte, dass Ciclosporin (200 und600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg um das ca. 2,5-Fache und die AUC um das ca. 5-Fache erhöht.

Die Zunahme könnte bei höheren Dosierungen von Aliskiren größer sein. Bei gesunden Probandenerhöhte Itraconazol (100 mg) die AUC und die Cmax von Aliskiren (150 mg) um das 6,5- bzw. 5,8-

Fache. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und potenten P-gp-Inhibitorenkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol (200 mg) bzw. Verapamil (240 mg) und Aliskiren (300 mg)führte zu einer Zunahme der AUC von Aliskiren um 76% bzw. 97%. Die Veränderung der Aliskiren-

Plasmaspiegel bei Anwesenheit von Ketoconazol oder Verapamil liegt schätzungsweise in dem

Bereich, der bei Verdoppelung der Aliskiren-Dosis erreicht würde. Aliskiren-Dosen von bis zu600 mg, also das Doppelte der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis, erwiesen sich inkontrollierten klinischen Studien als gut verträglich. Präklinische Studien weisen darauf hin, dass diegleichzeitige Gabe von Aliskiren und Ketoconazol die gastrointestinale Absorption von Aliskirenfördert und die biliäre Exkretion vermindert. Deshalb ist Vorsicht angebracht, wenn Aliskirenzusammen mit Ketoconazol, Verapamil oder anderen moderaten P-gp-Inhibitoren (Clarithromycin,

Telithromycin, Erythromycin, Amiodaron) angewendet wird.

Es wurden keine relevanten Wechselwirkungen mit Atenolol, Digoxin, Amlodipin oder Cimetidinbeobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe mit Atorvastatin (80 mg) erhöhten sich für Aliskiren (300 mg) im

Steady-State AUC und Cmax um 50%.

Präklinische Studien zeigen, dass Aliskiren ein Substrat von organischen Anionen transportierenden

Polypeptiden sein könnte. Deshalb besteht bei gleichzeitiger Verabreichung die Möglichkeit von

Interaktionen zwischen OATP-Inhibitoren und Aliskiren (siehe Wechselwirkung mit Grapefruitsaft).

Bei gleichzeitiger Gabe von SprimeoAliskiren und Furosemid wurden AUC und Cmax von Furosemidum 28% bzw. 49% reduziert. Daher wird empfohlen, bei Einleitung und Anpassung einer Therapiemit Furosemid die Wirkung zu überwachen, um in klinischen Fällen von Volumenüberlastung einemögliche Unterversorgung zu vermeiden.

Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, könnten NSAIDs auchdie blutdrucksenkende Wirkung von Aliskiren verringern. Bei einigen Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion (dehydrierte oder ältere Patienten) könnte die gleichzeitige Gabe von Aliskiren und

NSAIDs zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichenakuten Nierenversagens, das üblicherweise reversibel ist, führen. Deshalb ist vor allem bei älteren

Patienten bei gleichzeitiger Gabe von Aliskiren und NSAIDs Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Substanzen, die das RAAS beeinflussen, NSAIDs oder

Substanzen, die den Serumkaliumspiegel erhöhen (z. B. kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate,kaliumhaltige Salzersatzmittel, Heparin), kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Sollteeine Co-Medikation mit einer Substanz, die den Serumkaliumspiegel beeinflusst, für notwendigerachtet werden, ist Vorsicht geboten. Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder

ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR< 60 ml/min/1,73 m ) kontraindiziert und wird bei anderen Patienten nicht empfohlen (siehe

Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

Grapefruitsaft

Die Gabe von Grapefruitsaft zusammen mit Aliskiren führte zu einer Abnahme der AUC und der Cmaxvon Aliskiren. Die gleichzeitige Gabe von Aliskiren 150 mg führte zu einer 61%igen Abnahme der

AUC von Aliskiren und die gleichzeitige Gabe von Aliskiren 300 mg zu einer 38%igen Abnahme der

AUC von Aliskiren. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine durch Grapefruitsaft verursachte

Hemmung der Aufnahme von Aliskiren aus dem Gastrointestinaltrakt, die durch einen Polypeptid-vermittelten Transport von organischen Anionen erfolgt, zurückzuführen. Daher sollte Sprimeowegen des Risikos eines Therapieversagens nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Die Auswirkungen von Sprimeo auf die Pharmakokinetik von Warfarin wurden nicht untersucht.

Nahrungsaufnahme

Es wurde gezeigt, dass sehr fettreiche Nahrung die Aufnahme von Sprimeo deutlich verringert.

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Aliskiren bei Schwangeren vor. Sprimeo war bei

Ratten und Kaninchen nicht teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Andere Substanzen mit direkter Wirkungauf das RAAS wurden mit schweren fetalen Missbildungen und neonatalen Todesfällen in

Verbindung gebracht. Wie andere Arzneimittel mit direkter Wirkung auf das RAAS, sollte Sprimeonicht während des ersten Schwangerschaftstrimesters oder von Frauen, die eine Schwangerschaftplanen, angewendet werden und ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesterskontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ärzte, die auf das RAAS wirkende Präparate verschreiben,sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potenzielle Risiko dieser Substanzen während der

Schwangerschaft aufklären. Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt wird,sollte Sprimeo entsprechend abgesetzt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Aliskiren beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Sprimeowird in die Milch von stillenden Ratten abgegeben. Daher wird die Anwendung bei stillenden Frauennicht empfohlen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von

Maschinen sollte jedoch beachtet werden, dass bei jeder antihypertensiven Therapie gelegentlich

Schwindel oder Müdigkeit auftreten können. Sprimeo hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Unbedenklichkeit von Sprimeo wurde an mehr als 7.800 Patienten untersucht; davon wurdenmehr als 2.300 länger als 6 Monate und mehr als 1.200 länger als 1 Jahr behandelt. Die Inzidenz von

Nebenwirkungen zeigte keine Abhängigkeit von Geschlecht, Alter, Body Mass Index, Rasse oderethnischer Zugehörigkeit. Die Behandlung mit Sprimeo führte zu einer Gesamtinzidenz von

Nebenwirkungen, die bis zu einer Dosierung von 300 mg mit Placebo vergleichbar war. Die

Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht und vorübergehend, und erforderten nur selten einen

Therapieabbruch. Als häufigste Nebenwirkung trat Diarrhö auf.

Die unerwünschten Wirkungen (Tabelle 1) sind unter folgenden Überschriften entsprechend ihrer

Häufigkeit geordnet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100);selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlageder verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1

Häufig: Schwindel

Gelegentlich: Hypotonie

Häufig: Diarrhö

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs)einschließlich toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) und Reaktionender Mundschleimhaut

Selten: Angioödeme

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie

Gelegentlich: Akutes Nierenversagen, eingeschränkte Nierenfunktion

Gelegentlich: Periphere Ödeme

Untersuchungen

Häufig: Hyperkaliämie

Selten: Abfall des Hämoglobins, Abfall des Hämatokrits

Selten: Anstieg des Blutkreatinins

Während der Behandlung mit Aliskiren kam es zum Auftreten von Angioödemen und

Überempfindlichkeitsreaktionen. In kontrollierten klinischen Studien traten während der Behandlungmit Aliskiren selten Angioödeme und Überempfindlichkeitsreaktionen auf, wobei. die Ratevergleichbar mit derjenigen unter Placebo oder Vergleichspräparat war.

Fälle von Angioödemen oder Symptome, die auf Angioödeme hindeuten (Schwellungen des Gesichts,der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge), wurden auch nach Markteinführung berichtet . Einigedieser Patienten hatten in der Vorgeschichte Angioödeme oder Symptome, die auf Angioödemehinwiesen, in einigen Fällen nach Anwendung anderer Arzneimittel, die Angioödeme verursachenkönnen, einschließlich RAAS-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren oder ARBs).

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden auch nach Markteinführung berichtet.

Falls Anzeichen auftreten, die auf eine Überempfindlichkeitsreaktion/Angioödem hinweisen(insbesondere Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria,

Schwellungen des Gesichts, der Extremitäten, Augen, Lippen und/oder Zunge, Schwindel), sollten die

Patienten die Behandlung abbrechen und den Arzt kontaktieren (siehe Abschnitt 4.4).

Arthralgien wurden nach Markteinführung beobachtet. In einigen Fällen traten sie als Teil einer

Überempfindlichkeitsreaktion auf.

In kontrollierten klinischen Studien waren klinisch relevante Veränderungen von

Standardlaborparametern selten mit der Verabreichung von Sprimeo assoziiert. In klinischen Studienan Patienten mit Hypertonie hatte Sprimeo keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf

Gesamtcholesterin, High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C), Nüchterntriglyzeride,

Nüchternglukose oder Harnsäure.

Hämoglobin und Hämatokrit: Es wurde ein geringgradiger Abfall von Hämoglobin und Hämatokrit(mittlerer Abfall um etwa 0,05 mMol/l bzw. 0,16 Volumenprozent) beobachtet. Bei keinem Patientenwurde die Therapie aufgrund einer Anämie abgebrochen. Dieser Effekt wird auch bei anderen

Substanzen beobachtet, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, zum Beispiel bei ACEIs und

ARBs.

Serumkalium: Unter Aliskiren wurden Anstiege des Serumkaliums beobachtet. Diese können beigleichzeitiger Anwendung von anderen Substanzen, die auf das RAAS wirken, oder von NSAIDsverstärkt werden. Übereinstimmend mit der üblichen medizinischen Praxis wird eine regelmäßige

Bestimmung der Nierenfunktion einschließlich der Serumelektrolyte empfohlen, wenn einegleichzeitige Anwendung für notwendig erachtet wird. Die Anwendung von Aliskiren in Kombinationmit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion(GFR < 60 ml/min/1,73 m ) kontraindiziert und wird bei anderen Patienten nicht empfohlen (siehe

Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

Bei Risikopatienten wurde nach Markteinführung über Nierenfunktionsstörungen und über akutes

Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Periphere Ödeme, Anstieg des Blutkreatinins undschwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) einschließlich toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) und

Reaktionen der Mundschleimhaut wurden ebenfalls berichtet.

Zur Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Das wahrscheinlichste Anzeicheneiner Überdosierung wäre ein Blutdruckabfall, bedingt durch den antihypertensiven Effekt von

Aliskiren. Sollte eine symptomatische Hypotonie auftreten, ist eine supportive Behandlungeinzuleiten.

In einer Studie an hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD = End

Stage Renal Disease) war die Clearance von Aliskiren gering (< 2% der oralen Clearance). Daher istdie Dialyse nicht zur Behandlung einer Aliskiren-Überdosierung geeignet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Renin-Inhibitor, ATC-Code: C09XA02

Aliskiren ist ein oral wirksamer, nicht peptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor deshumanen Renins.

Durch Hemmung des Enzyms Renin blockiert Aliskiren das RAAS am Aktivierungspunkt. Dadurchwird die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I blockiert und die Angiotensin-I- und

Angiotensin-II-Spiegel gesenkt. Während andere RAAS-Hemmer (ACEI und Angiotensin-II-

Rezeptorblocker (ARB)) einen kompensatorischen Anstieg der Plasmareninaktivität (PRA)verursachen, nimmt die PRA bei Bluthochdruckpatienten durch die Behandlung mit Aliskiren umetwa 50 bis 80% ab. Bei der Kombination von Aliskiren mit anderen Antihypertensiva wurdenähnliche Reduktionen gefunden. Die klinischen Implikationen der unterschiedlichen Wirkung auf die

PRA sind derzeit nicht bekannt.

Bei Bluthochdruckpatienten senkte Sprimeo bei einmal täglicher Gabe in Dosierungen von 150 mgund 300 mg den systolischen und diastolischen Blutdruck. Diese Wirkung hielt über das gesamte

Dosierungsintervall von 24 Stunden an (die Wirkung bleibt am frühen Morgen erhalten). Bei einer

Dosierung von 300 mg betrug das durchschnittliche 'Peak-Trough“-Verhältnis für das diastolische

Ansprechen bis zu 98%. 85 bis 90% des maximalen blutdrucksenkenden Effekts wurden nach2 Wochen beobachtet. Die Blutdrucksenkung wurde während der Langzeitbehandlungaufrechterhalten und war unabhängig von Alter, Geschlecht, Body Mass Index und ethnischer

Zugehörigkeit. Sprimeo wurde an 1.864 Patienten ab 65 Jahren und an 426 Patienten ab 75 Jahrenuntersucht.

In Monotherapiestudien mit Sprimeo zeigte sich, dass der blutdrucksenkende Effekt mit dem anderer

Klassen von Antihypertensiva einschließlich ACEI und ARB vergleichbar war. Im Vergleich miteinem Diuretikum (Hydrochlorothiazid - HCTZ) senkte 300 mg Sprimeo nach einer 12-wöchigen

Behandlung den systolischen/diastolischen Blutdruck um 17,0/12,3 mmHg gegenüber14,4/10,5 mmHg unter 25 mg HCTZ.

Es liegen Studien zur Kombinationstherapie vor, bei denen Sprimeo zusätzlich mit dem Diuretikum

Hydrochlorothiazid, dem Calcium-Kanalblocker Amlodipin und dem Beta-Blocker Atenolol gegebenwurde. Diese Kombinationen wurden gut vertragen. Sprimeo bewirkte einen additivenblutdrucksenkenden Effekt, wenn es zusammen mit Hydrochlorothiazid gegeben wurde. Bei

Patienten, die nicht ausreichend auf 5 mg des Kalziumkanalblockers Amlodipin ansprachen, bewirktedie zusätzliche Gabe von Sprimeo 150 mg eine Blutdrucksenkung, die vergleichbar war mit einer

Dosiserhöhung von Amlodipin auf 10 mg, jedoch traten weniger Ödeme auf (Aliskiren150 mg/Amlodipin 5 mg 2,1% vs. Amlodipin 10 mg 11,2%).

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Aliskiren-basierten Therapie wurde mit einer Ramipril-basierten

Therapie in einer 9-monatigen Nicht-Unterlegenheitsstudie an 901 älteren Patienten (≥ 65 Jahre) mitessenzieller systolischer Hypertonie verglichen. Über 36 Wochen wurden 150 mg oder 300 mg

Aliskiren pro Tag bzw. 5 mg oder 10 mg Ramipril pro Tag verabreicht mit einer optionalen add-on-

Therapie mit Hydrochlorothiazid (12,5 mg oder 25 mg) in Woche 12, und Amlodipin (5 mg oder10 mg) in Woche 22. Über einen Zeitraum von 12 Wochen senkte die Aliskiren-Monotherapie densystolischen/diastolischen Blutdruck um 14,0/5,1 mmHg, verglichen mit 11,6/3,6 mmHg für

Ramipril. Dies bestätigt, dass Aliskiren bei den gewählten Dosierungen Ramipril nicht unterlegen ist.

Die Unterschiede beim systolischen und diastolischen Blutdruck waren statistisch signifikant. Die

Verträglichkeit war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar, jedoch wurde Husten unter der

Ramipril-Behandlung häufiger berichtet als unter der Aliskiren-Behandlung (14,2% vs. 4,4%),während Diarrhö häufiger unter Aliskiren- als unter Ramipril-Behandlung berichtet wurde (6,6% vs.

5,0%).

In einer 8-wöchigen Studie an 754 hypertensiven älteren (≥ 65 Jahre) und sehr alten (30% ≥ 75 Jahre)

Patienten ergab die Behandlung mit Aliskiren in Dosierungen von 75 mg, 150 mg und 300 mg einestatistisch signifikant überlegene Blutdrucksenkung (sowohl systolisch als auch diastolisch) im

Vergleich zu Placebo. Mit 300 mg Aliskiren wurden im Vergleich zu 150 mg Aliskiren keinezusätzlichen blutdrucksenkenden Wirkungen beobachtet. Alle drei Dosierungen wurden sowohl vonden älteren als auch den sehr alten Patienten gut vertragen.

Bei adipösen Patienten mit Hypertonie, die nicht ausreichend auf 25 mg HCTZ ansprachen, bewirktedie zusätzliche Gabe von Sprimeo 300 mg eine weitere Blutdrucksenkung, die mit derjenigen einerzusätzlichen Behandlung mit Irbesartan 300 mg oder Amlodipin 10 mg vergleichbar war.

Bei den Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, gab es keine Hinweiseauf eine 'First-Dose“-Hypotonie oder einen Einfluss auf die Pulsfrequenz. Übermäßige

Blutdrucksenkung trat gelegentlich (0,1%) bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie auf, die mit

Sprimeo allein behandelt wurden. Hypotonie wurde auch gelegentlich (< 1%) während einer

Kombinationstherapie mit anderen Antihypertensiva beobachtet. Nach Absetzen der Behandlungkehrte der Blutdruck in einem Zeitraum von einigen Wochen schrittweise zum Ausgangswert zurück.

Es gab keine Hinweise auf einen Rebound-Effekt für Blutdruck oder PRA.

In einer 36-wöchigen Studie, in die 820 Patienten mit ischämischer linksventrikulärer Dysfunktioneingeschlossen waren, führte die zusätzliche Gabe von Aliskiren zur Standardtherapie verglichen mit

Placebo zu keinen Änderungen hinsichtlich des ventrikulären Remodellings, bewertet mittels deslinksventrikulären Volumens.

Die kombinierte Rate an kardiovaskulären Todesfällen, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz,erneut auftretenden Herzinfarkten, Schlaganfällen und Wiederbelebung nach plötzlichem Tod war inder Aliskiren- und Placebogruppe vergleichbar. Jedoch war die Gabe von Aliskiren mit einersignifikant erhöhten Inzidenz einer Hyperkaliämie, Hypotonie und renalen Dysfunktion im Vergleichzur Placebogruppe verbunden.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie mit 8.606 Patienten mit Typ-2-

Diabetes und chronischer Nierenerkrankung (nachgewiesen durch Proteinurie und/oder GFR< 60 ml/min/1,73 m ) mit kardiovaskulärer oder ohne kardiovaskuläre Erkrankung wurde Aliskirenhinsichtlich seines kardiovaskulären und/oder renalen Nutzens untersucht. Bei den meisten Patientenwar der arterielle Blutdruck bei Studienbeginn gut kontrolliert. Der primäre Endpunkt war einzusammengesetzter Endpunkt aus kardiovaskulären und renalen Komplikationen.

In dieser Studie wurde die Gabe von Aliskiren 300 mg verglichen mit der Gabe von Placebozusätzlich zur Standardtherapie, die entweder einen Hemmer des Angiotensin konvertierenden

Enzyms oder einen Angiotensin-Rezeptor-Blocker beinhaltete. Die Studie wurde vorzeitig beendet, daes unwahrscheinlich war, dass die Studienpatienten von der Behandlung mit Aliskiren profitieren. Dievorläufigen Studienergebnisse zeigten für den primären Endpunkt eine Hazard-Ratio von 1,09zugunsten des Placebos (95% Konfidenzintervall: 0,97, 1,22, zweiseitiges p=0,17). Zusätzlich wurdeim Vergleich zu Placebo unter Aliskiren eine erhöhte Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten

Ereignissen beobachtet: renale Komplikationen (4,7% versus 3,3%), Hyperkaliämie (36,9% versus27,1%), Hypotonie (18,4% versus 14,6%) und Schlaganfall (2,7% versus 2,0%). Die erhöhte Inzidenzvon nicht tödlichen Schlaganfällen war größer bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Eine vorteilhafte Wirkung von Sprimeo auf Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität ist derzeitnicht bekannt.

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo- und aktiv kontrollierten Studie mit Standard- und

Holter-EKG wurden keine Effekte auf das QT-Intervall beobachtet.

Nach oraler Resorption von Aliskiren werden die Spitzenkonzentrationen im Plasma nach1-3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt etwa 2-3%. Sehr fettreiche

Nahrung verringert die Cmax um 85% und die AUC um 70%. Steady-State-Plasmakonzentrationenwerden bei einmal täglicher Verabreichung innerhalb von 5-7 Tagen erreicht und sind etwa doppelt sohoch wie die Werte nach der Initialdosis.

Nach intravenöser Verabreichung beträgt das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-Stateetwa 135 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Aliskiren weitgehend im extravaskulären Raumverteilt. Die Bindung von Aliskiren an Plasmaproteine ist mittelstark (47-51%) undkonzentrationsunabhängig.

Metabolismus und Elimination

Die mittlere Halbwertszeit beträgt etwa 40 Stunden (Bereich von 34-41 Stunden). Der größte Teil von

Aliskiren wird unverändert in den Fäzes ausgeschieden (78%). Etwa 1,4% der oralen Gesamtdosiswerden metabolisiert. Das für den Metabolismus verantwortliche Enzym ist CYP3A4. Etwa 0,6% der

Dosis werden nach oraler Verabreichung im Urin gefunden. Die durchschnittliche Plasma-Clearancenach intravenöser Verabreichung beträgt etwa 9 l/h.

Linearität/Nichtlinearität

Die Aliskiren-Exposition steigt mit zunehmender Dosis überproportional an. Nach Einmalgabe gilt im

Dosisbereich von 75 bis 600 mg, dass eine Verdopplung der Dosis einen ca. 2,3- bzw. 2,6fachen

Anstieg der AUC und Cmax bewirkt. Im 'Steady-State“ kann die Nichtlinearität noch ausgeprägtersein. Mechanismen, die für die Abweichung von der Linearität verantwortlich sind, wurden nichtidentifiziert. Ein möglicher Mechanismus ist die Sättigung von Transportern am Ort der Resorptionoder der hepatobiliären Ausscheidung.

Aliskiren ist ein wirksames Antihypertensivum zur einmal täglichen Anwendung bei erwachsenen

Patienten, unabhängig von Geschlecht, Alter, Body Mass Index und ethnischer Zugehörigkeit.

Bei älteren Personen (> 65 Jahre) ist die AUC im Vergleich zu jüngeren um 50% erhöht. Geschlecht,

Gewicht und ethnische Zugehörigkeit haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Aliskiren.

Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden einer

Niereninsuffizienz ermittelt. Nach einer Einzeldosis und im Steady-State waren die relative AUC und

Cmax für Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion zwischen 0,8- und 2-mal höher alsbei gesunden Freiwilligen. Diese beobachteten Veränderungen korrelierten jedoch nicht mit dem

Schweregrad der Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter

Nierenfunktion ist keine Anpassung der Initialdosis von Sprimeo erforderlich (siehe Abschnitte 4.2und 4.4). Sprimeo wird bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre

Filtrationsrate [GFR] < 30 ml/min/1,73 m ) nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von

Sprimeo mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR< 60 ml/min/1,73 m ) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde auch an hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz untersucht. Die Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren führte im Vergleichzu entsprechenden gesunden Probanden.zu sehr geringen Änderungen in der Pharmakokinetik von

Aliskiren (Änderung der Cmax weniger als 1,2-fach; Anstieg der AUC um bis zu 1,6-fach). Der

Zeitpunkt der Hämodialyse änderte die Pharmakokinetik von Aliskiren bei den Patienten mit ESRDnicht signifikant. Daher ist bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD, bei denen eine

Anwendung von Aliskiren als notwendig erachtet wird, keine Dosisanpassung erforderlich. Jedochwird die Anwendung von Aliskiren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

Die Pharmakokinetik von Aliskiren war bei Patienten mit leichten bis schweren Lebererkrankungennicht signifikant beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktionkeine Anpassung der Initialdosis von Aliskiren erforderlich.

Das karzinogene Potenzial wurde in einer 2-jährigen Studie an Ratten und einer 6-monatigen Studiean transgenen Mäusen untersucht. Es wurde kein karzinogenes Potenzial festgestellt. Ein Dickdarm-

Adenom und ein Adenokarzinom im Blinddarm, aufgetreten bei Ratten unter einer Dosis von1.500 mg/kg/Tag, waren statistisch nicht signifikant. Obwohl Aliskiren bekanntermaßen ein

Irritationspotenzial aufweist, wurde die Sicherheitsgrenze, die für den Menschen im Lauf einer Studiean gesunden Freiwilligen mit einer Dosis von 300 mg ermittelt wurde als ausreichend bewertet undzwar im Vergleich zu einer 9- bis 11fach höheren Konzentration im Stuhl oder der 6fach höheren

Schleimhautkonzentration, die bei einer Dosis von 250 mg/kg/Tag in der Kanzerogenitätsstudie an

Ratten ermittelt wurde.

In-vitro- und In-vivo-Studien zur Mutagenität von Aliskiren zeigten keinerlei mutagenes Potenzial.

Die Untersuchungen beinhalteten In-vitro-Tests mit Zellen von Bakterien und Säugetieren und In-vivo-Beurteilungen an Ratten.

In Studien zur Reproduktionstoxizität von Aliskiren traten unter einer Dosierung bis zu600 mg/kg/Tag bei Ratten oder 100 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine Hinweise auf eine embryofetale

Toxizität oder Teratogenität auf. Die Fertilität sowie die prä- und postnatale Entwicklung wurden bei

Ratten unter einer Dosierung bis zu 250 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt. Die Dosierung bei Ratten und

Kaninchen führte zu systemischen Belastungen, die 1- bis 4- bzw. 5-mal höher waren als diemaximale empfohlene Dosis für den Menschen (300 mg).

Sicherheitspharmakologische Studien zeigten keine Nebenwirkungen auf zentralnervöse,respiratorische oder kardiale Funktionen. Befunde in den Tierstudien zur Toxikologie beiwiederholter Anwendung standen in Übereinstimmung mit dem bekannten lokalen Irritationspotenzialoder den erwarteten pharmakologischen Effekten von Aliskiren.

Crospovidon

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose

Macrogol

Talkum

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend

2 Jahre

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zuschützen.

Blisterpackungen (PA/Alu/PVC - Alu Blister)

Die Packungen enthalten 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 oder 280 Tabletten.

Die Packungen mit 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) und 280 (20x14) Tabletten sind

Bündelpackungen..

Blisterpackungen (Polychlortrifluorethylen (PCTFE)/PVC - Alu Blister)

Die Packungen enthalten 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 oder 280 Tabletten.

Die Packungen mit 98 (2x49) oder 280 (20x14) Tabletten sind Bündelpackungen.

Die Packungen mit 56 und 98 (2x49) Tabletten sind perforierte Einzeldosenblister.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

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Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Vereinigtes Königreich

EU/1/07/407/011-020

EU/1/07/407/031-040

22.08.2007

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.