Prospect SPINRAZA 28mg 5.6mg / ml soluție injectabilă

Spinraza 12 mg soluție injectabilă

Spinraza 28 mg soluție injectabilă

Spinraza 50 mg soluție injectabilă

Spinraza 12 mg

Fiecare flacon de 5 ml de unică folosință conține nusinersen sodic echivalent cu nusinersen 12 mg.

Fiecare ml conține nusinersen 2,4 mg.

Spinraza 28 mg

Fiecare flacon de 5 ml de unică folosință conține nusinersen sodic echivalent cu nusinersen 28 mg.

Fiecare ml conține nusinersen 5,6 mg.

Spinraza 50 mg

Fiecare flacon de 5 ml de unică folosință conține nusinersen sodic echivalent cu nusinersen 50 mg.

Fiecare ml conține nusinersen 10 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă.

Soluție limpede și incoloră, cu o valoare aproximativă a pH-ului de 7,2.

Spinraza este indicat pentru tratamentul atrofiei musculare spinale 5q.

Tratamentul cu Spinraza trebuie inițiat numai de către un medic cu experiență în abordarea terapeutică a atrofiei musculare spinale (AMS).

Decizia de tratament trebuie să se bazeze pe o evaluare individualizată realizată de un specialist cu privire la beneficiile tratamentului pentru persoana respectivă în raport cu riscul potențial al tratamentului cu nusinersen. Este posibil ca pacienții cu hipotonie profundă și insuficiență respiratorie la naștere, la care Spinraza nu a fost studiat, să nu prezinte un beneficiu semnificativ din punct de vedere clinic, ca urmare a deficitului sever de proteină pentru supraviețuirea neuronului motor (SMN).

Sunt disponibile două scheme de dozare. O schemă de dozare redusă de 12 mg și o schemă de dozare mare de 50/28 mg. Tratamentul cu Spinraza trebuie inițiat cât mai curând posibil după diagnostic.

Schema de dozare redusă

Această schemă de dozare se administrează cu o doză de încărcare de 12 mg în Zilele 0, 14, 28 și 63 și o doză de întreținere de 12 mg o dată la fiecare 4 luni după aceea.

Schema de dozare mare

O doză de încărcare de 50 mg trebuie administrată în Ziua 0 și în Ziua 14. O doză de întreținere de 28 mg trebuie administrată o dată la fiecare 4 luni după aceea.

Trecerea de la schema de dozare mare la schema de dozare redusă

Pacienții tratați în prezent cu Spinraza 12 mg pot trece la schema de dozare cu 50/28 mg, cu o doză de încărcare de 50 mg administrată o dată la cel puțin 4 luni (+/- 14 zile) după ultima doză de 12 mg.

Doza de întreținere de 28 mg trebuie administrată o dată la fiecare 4 luni după aceea.

Necesitatea de a continua tratamentul trebuie revizuită cu regularitate și individualizată, în funcție de starea clinică a pacientului și de răspunsul la tratament.

Dacă o doză de încărcare sau întreținere este întârziată sau omisă, Spinraza trebuie administrat conform schemei din Tabelul 1 și Tabelul 2 de mai jos pentru schemele de dozare de 12 mg și, respectiv, 50/28 mg.

Tabelul 1: Recomandări pentru doza întârziată sau omisă pentru schema de dozare de 12 mg

Doză întârziată sau omisă Momentul administrării dozei

* Se administrează doza de încărcare întârziată sau omisă cât mai curând posibil, cu un interval de cel puțin 14 zile între doze; se continuă cu doza următoare, la intervalele prescrise de la ultima doză.

De exemplu, dacă a treia doză de încărcare este administrată cu 30 de zile întârziere în ziua 58 (în loc de schema inițială în ziua 28), atunci a patra doză de încărcare trebuie administrată 35 de zile mai târziu, în ziua 93 (în loc de schema inițială în ziua 63), iar doza de întreținere trebuie administrată la 4 luni după aceea.

Doză de întreținere Momentul administrării dozei

La > 4 și < 8 luni de la * Se administrează doza de întreținere întârziată cât mai curând ultima doză posibil; apoi

* Următoarea doză de întreținere conform datei din schema inițială, atât timp cât aceste două doze sunt administrate la un interval de cel puțin 14 zile una de cealaltă*;

La ≥ 8 și < 16 luni de la * Se administrează doza omisă cât mai curând posibil și apoi ultima doză următoarea doză după 14 zile*;

La ≥ 16 și < 40 luni de la * Se administrează doza omisă cât mai curând posibil și apoi ultima doză următoarea doză după 14 zile, urmată de a treia doză după 14 zile*;

La ≥ 40 luni de la ultima * Se administrează întreaga schemă de încărcare la intervalele doză prescrise (zilele 0, 14, 28 și 63) *;

* Conform recomandărilor de mai sus, o doză de întreținere trebuie administrată la 4 luni de la ultima doză și repetată la interval de 4 luni.

Tabelul 2: Recomandări pentru doza întârziată sau omisă pentru schema de dozare de 50/28 mg

Doză întârziată sau omisă Momentul administrării dozei

A doua doză de încărcare

* Dacă timpul trecut de la ultima doză este mai mic de 4,5 luni, administrați doza de încărcare omisă de 50 mg cât mai curând posibil; administrați doza de întreținere de 28 mg la data programată inițială, atât timp cât aceste două doze sunt administrate la un interval de cel puțin 14 zile; apoi administrați 28 mg o dată la fiecare 4 luni după aceea.

* Dacă timpul trecut de la ultima doză este între 4,5 luni și mai puțin de 8,5 luni, administrați doza de încărcare omisă de 50 mg cât mai curând posibil; urmată de doza de întreținere de 28 mg după 14; apoi administrați următoarea doză de întreținere de 28 mg la fiecare 4 luni după aceea.

* Dacă timpul trecut de la ultima doză depășește 8,5 luni, reîncepeți schema.

La < 8 luni de la ultima doză * Se administrează doza omisă cât mai curând posibil; apoi

* Se administrează următoarea doză de întreținere conform datei din schema inițială, atât timp cât aceste două doze sunt administrate la un interval de cel puțin 14 zile una de cealaltă; apoi

* Se administrează următoarele doze de întreținere o dată la fiecare 4 luni după aceea.

La 8 luni și < 12 luni de la * Se administrează doza omisă cât mai curând posibil; apoi ultima doză * Se administrează o doză de întreținere suplimentară 14 zile mai târziu; apoi

* Se administrează următoarele doze de întreținere o dată la fiecare 4 luni după aceea

La ≥ 12 luni de la ultima * Se reîncepe schema doză

Nusinersen nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală. Siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență renală nu au fost stabilite și trebuie monitorizate cu atenție.

Nusinersen nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică. Nusinersen nu este metabolizat prin sistemul enzimatic al citocromului P450 din ficat, prin urmare este improbabil să fie necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Spinraza este destinat administrării intratecale, prin puncție lombară.

Tratamentul trebuie administrat de către profesioniști în domeniul sănătății cu experiență în efectuarea puncțiilor lombare.

Spinraza este administrat sub formă de injecție intratecală în bolus, pe parcursul a 1 până la 3 minute, folosind un ac de anestezie spinală. Injecția nu trebuie să se administreze în zonele de piele care prezintă semne de infecție sau inflamație. Se recomandă ca volumul de lichid cefalorahidian (LCR), echivalent cu volumul de Spinraza care urmează a fi injectat, să fie eliminat de la pacient înainte de administrarea Spinraza.

Sedarea poate fi necesară pentru administrarea Spinraza, după cum o indică starea clinică a pacientului.

Ecografia (sau altă tehnică imagistică) poate fi luată în considerare pentru a ghida administrarea intratecală de Spinraza, în special la pacienții cu vârsta mai mică și la pacienții cu scolioză; a se vedea instrucțiunile de utilizare la pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Procedura de puncție lombară

Există un risc de apariție a reacțiilor adverse ca urmare a procedurii de puncție lombară (de exemplu, arahnoidită, cefalee, dorsalgie, vărsături, vezi pct. 4.8). Dificultățile potențial asociate cu această cale de administrare pot fi observate la pacienții cu vârsta foarte mică și la pacienții cu scolioză. Utilizarea ecografiei sau a altor tehnici imagistice pentru a ajuta la administrarea intratecală a Spinraza rămâne la latitudinea medicului. În cazul în care se suspectează arahnoidita, trebuie efectuată o examinare IRM pentru a confirma arahnoidita și amploarea inflamației. Identificarea arahnoiditei reprezintă o contraindicație de utilizare a locului de injectare respectiv până la infirmarea inflamației locale.

Trombocitopenie și anomalii de coagulare

S-au observat anomalii de coagulare și trombocitopenie, inclusiv trombocitopenie severă cu evoluție acută, după administrarea altor oligonucleotide antisens administrate subcutanat sau intravenos. Dacă este clinic indicat, se recomandă testarea numărului de trombocite și efectuarea testelor de coagulare înainte de administrarea Spinraza.

S-a observat toxicitate renală după administrarea altor oligonucleotide antisens administrate subcutanat și intravenos. Dacă este clinic indicat, se recomandă testarea proteinelor urinare (preferabil, folosind o probă din prima urină de dimineață). În cazul valorilor ridicate persistente ale proteinelor urinare, trebuie luată în considerare evaluarea suplimentară.

Hidrocefalie

Au fost raportate cazuri de hidrocefalie comunicantă neasociată cu meningită sau hemoragie la pacienții tratați cu nusinersen 12 mg după punerea pe piață. La unii pacienți s-a implantat un șunt ventriculo-peritoneal. La pacienții cu un grad redus de conștiență, trebuie luată în considerare o evaluare pentru depistarea hidrocefaliei. Beneficiile și riscurile tratamentului cu nusinersen la pacienții cu șunt ventriculo-peritoneal sunt necunoscute în prezent și menținerea tratamentului trebuie considerată cu atenție.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon de 5 ml, adică practic 'nu conține sodiu”.

Acest medicament conține potasiu mai puțin de 1 mmol (39 mg) per flacon de 5 ml, adică practic 'nu conține potasiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Studiile in vitro indică faptul că nusinersen nu este un inductor sau un inhibitor al metabolismului mediat de CYP450. Studiile in vitro indică o probabilitate scăzută de interacțiuni cu nusinersen ca urmare a competiţiei de legare de proteinele plasmatice sau a competiţiei cu sau inhibarea agenţilor de transport.

Datele provenite din utilizarea nusinersen la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea nusinersen în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă nusinersen/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu nusinersen luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

În studiile de toxicitate la animale nu s-au observat efecte asupra fertilității masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date cu privire la potențialele efecte asupra fertilității la oameni.

Nusinersen nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse (RA) asociate cu administrarea nusinersen prin puncție lombară au fost cefalee, vărsături și dorsalgie.

Experiența în administrarea schemei de dozare de 12 mg

Siguranța Spinraza 12 mg a fost evaluată în studii clinice, pe baza a două studii clinice de fază 3 la sugari (CS3B) și la copii (CS4) cu AMS, alături de un studiu de fază 2 la sugari și copii cu AMS (CS7) și studii în regim deschis, incluzând sugari presimptomatici (CS5) diagnosticați din punct de vedere genetic cu AMS și sugari și copii cu AMS. Studiul CS11 a înrolat pacienți cu debut infantil și cu debut tardiv, incluzându-i pe cei care au încheiat studiile CS3B, CS4 și CS12.

În total, 385 pacienți cu AMS au fost tratați cu Spinraza 12 mg sau mai puțin, iar durata totală a participării la studiu a variat între 1 și 3 940 zile (> 10 ani) (mediană 2 388 zile).

Experiența în administrarea schemei de dozare de 50/28 mg

Siguranța Spinraza la doza de 50/28 mg la sugari, copii și adulți cu AMS a fost evaluată în studiile

SM203 și SM302 efectuate la pacienți cu AMS simptomatică, cu vârsta cuprinsă între 14 zile și 65 ani la momentul administrării primei doze de studiu.

În total, 128 pacienți cu AMS au fost tratați cu Spinraza 50 mg sau 28 mg, iar durata totală a participării la studiu a variat între 13 și 1 521 zile (> 4 ani) (mediană 740,5 zile).

Evaluarea siguranței nusinersen se bazează pe datele de la pacienții din studii clinice și monitorizarea după punerea pe piață. RA asociate cu administrarea nusinersen sunt centralizate în Tabelul 2.

Evaluarea reacțiilor adverse se bazează pe următoarele date de frecvență:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabelul 3: Reacții adverse asociate administrării Spinraza

Clasificarea MedDRA pe Reacție adversă Categoria de frecvență aparate, sisteme și organe

Infecții și infestări Meningită Cu frecvență necunoscută

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate* Cu frecvență necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee** Foarte frecvente

Meningită aseptică Cu frecvență necunoscută

Arahnoidită Cu frecvență necunoscută

Tulburări gastro-intestinale Vărsături** Foarte frecvente

Tulburări musculo-scheletice și Dorsalgie** Foarte frecvente ale țesutului conjunctiv

Tulburări generale și la nivelul Pirexie Foarte frecvente locului de administrare

*De exemplu, angiodem, urticarie și erupție cutanată tranzitorie.

**Reacții adverse considerate ca fiind asociate procedurii de puncție lombară. Aceste reacții pot fi considerate manifestări ale sindromului post-puncție lombară. Aceste reacții adverse au fost raportate în CS4 (AMS cu debut tardiv) cu o incidență cu cel puțin 5% mai mare la pacienții tratați cu Spinraza 12 mg (n = 84), comparativ cu grupul de control cu procedură simulată.

Evenimente de hidrocefalie comunicantă au fost observate în experiența de după punerea pe piață (vezi pct. 4.4).

S-au observat reacții adverse asociate cu administrarea nusinersen prin puncție lombară. Majoritatea acestora sunt raportate în decurs de până la 72 de ore după procedură. Incidența și severitatea acestor evenimente au fost compatibile cu evenimentele preconizate să apară în cazul puncției lombare. În studiile clinice efectuate cu nusinersen, nu au fost observate complicații grave ale puncției lombare, cum ar fi infecțiile grave.

Este posibil ca unele reacții adverse asociate în mod frecvent puncției lombare (de exemplu, cefaleea și dorsalgia) să nu poată fi evaluate la populația de sugari expusă la nusinersen, ca urmare a capacităților limitate de comunicare specifice acestei grupe de vârstă.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În cadrul studiilor clinice nu au fost raportate cazuri de supradozaj asociate cu reacții adverse.

În cazul unui supradozaj, trebuie să se acorde îngrijire medicală de susținere, inclusiv consult din partea unui profesionist din domeniul sănătății și observarea atentă a stării clinice a pacientului.

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tulburări ale sistemului musculo-scheletic, codul

ATC: M09AX07

Nusinersen este o oligonucleotidă antisens (ASO - antisense oligonucleotide) care crește proporția de includere a exonului 7 în procesul de transcripţie al acidului ribonucleic mesager (ARNm) care codifică proteina pentru supraviețuirea neuronului motor 2 (SMN2 = survival motor neuron 2) prin legarea la un situs de asamblare intronic pentru expresie genică (ISS-N1 = intronic splice silencing site-N1) care se găsește în intronul 7 al acidului ribonucleic pre-mesager (pre-ARNm) din SMN2. Prin legare, ASO dislocă factorii de asamblare, care în mod normal suprimă expresia genică. Dislocarea acestor factori duce la retenția exonului 7 din ARNm al SMN2 și, astfel, atunci când se produce

ARNm al SMN2, acesta poate fi tradus în proteina SMN funcțională cu lungime completă.

AMS este o boală neuromusculară progresivă care rezultă din mutații la nivelul cromozomului 5q din gena SMN1. O a doua genă, SMN2, situată în apropierea SNM1, este responsabilă pentru o mică parte din producția de proteină SMN. AMS este un spectru de manifestări clinice ale bolii, severitatea bolii fiind corelată cu numărul mai mic de copii ale genei SMN2 și cu vârsta mai mică în momentul debutului simptomelor.

Lanțul ușor al neurofilamentului plasmatic (Nf-L)

Nivelurile lanțului ușor al neurofilamentului plasmatic (Nf-L), un marker sanguin al leziunilor axonale, au fost măsurate la momentul inițial și la mai multe momente în cadrul studiului SM203, care a evaluat schema de dozare de 50/28 mg la pacienții cu AMS cu debut infantil și cu debut tardiv.

Nivelurile plasmatice ale Nf-L au fost reduse mai rapid în grupul tratat cu 50/28 mg comparativ cu grupul tratat cu 12 mg, cu o reducere de 88% de la momentul inițial până în ziua 64 în grupul tratat cu 50/28 mg, comparativ cu o reducere de 77% în grupul tratat cu 12 mg (diferența în raporturile mediilor geometrice pentru grupul tratat cu 50/28 mg față de grupul tratat cu 12 mg: 49%; (p = 0,0020) (Figura 1).

În mod similar, pacienții cu AMS cu debut tardiv, care nu fuseseră tratați anterior, au avut reduceri de 66% ale nivelurilor plasmatice de Nf-L în grupul tratat cu 50/28 mg de la momentul inițial până în ziua 64, comparativ cu o reducere de 42% în grupul tratat cu 12 mg (diferența în raporturile mediilor geometrice pentru grupul tratat cu 50/28 mg față de grupul tratat cu 12 mg: 42%; (p = 0,0495).

Figura 1: Raportul mediei CMMP a Nf-L plasmatic față de momentul inițial în partea B a studiului SM203 - AMS cu debut infantil (IÎ 95%) în funcție de vizită, pe baza analizei

ANCOVA utilizând MI: ITT, cu set corespunzător cu procedură simulată 1,50 1,25 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00

Vizita de studiu

Sim. CS3B (N=20) nusinersen 12 mg (N=25) nusinersen 50/28 mg (N=50)

Sim. CS3B = nusinersen 12 mg = nusinersen 50/28 mg =

Sursă: isis396443/integration-hd/label-figures-summer24/f-pnf-rbase-vis-itt-msham-eu.sas Data analizării: 05NOV2024

Ziua 64 este criteriul de evaluare secundar pentru compararea tratamentului cu 12 mg față de 50/28 mg.

Ziua 183 este criteriul de evaluare secundar pentru compararea tratamentului simulat corespunzător față de 50/28 mg.

Prezența anticorpilor anti-medicament (AAM) a părut să scadă clearance-ul plasmatic al Spinraza. Nu s-au observat efecte perceptibile ale AAM asupra Nf-L plasmatic sau valorilor funcțiilor clinice la scheme de dozare a Spinraza de 12 mg și 50/28 mg. AAM nu au avut niciun efect asupra siguranței, măsurate prin incidența evenimentelor adverse (EA), inclusiv hipersensibilitate, reacție anafilactică și angioedem.

Pacienți simptomatici tratați cu schema de Spinraza 50/28 mg

Studiul SM203 Partea B a fost o evaluare randomizată, în regim dublu-orb, a siguranței și eficacității nusinersen 50/28 mg la pacienți cu debut infantil și debut tardiv, netratați anterior. Partea B a avut puterea statistică de a evalua eficacitatea la pacienții cu debut infantil pentru grupul de 50/28 mg comparativ cu un grup de tratament cu procedură simulată specificată în prealabil, corespunzător, din

Studiul CS3B. Schema de dozare de 12 mg din Studiul SM203 Partea B a furnizat dovezi suplimentare, dar studiul nu a avut suficientă putere statistică pentru a detecta diferențe de tratament semnificative din punct de vedere statistic între cei randomizați la nusinersen 50/28 mg și 12 mg.

Partea C a fost o evaluare în regim deschis a siguranței și eficacității, la copii și adulți cu AMS cu debut infantil sau debut tardiv, care au trecut de la schema de 12 mg la cea de 50/28 mg.

Debut la sugari

În Studiul SM203 Partea B, pacienții cu AMS cu debut infantil (2 copii SMN2; debutul simptomelor înainte de vârsta de 6 luni) au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra schema de 50/28 mg sau 12 mg. Analizele specificate în prealabil au corelat 20 din 37 de pacienți cu procedură simulată din Studiul CS3B, pe baza similarităților atât în ceea ce privește durata bolii la momentul inițial, cât și scorul Testului pentru sugari al Children’s Hospital of Philadelphia privind boala neuromusculară (test CHOP INTEND - Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for

Neuromuscular Disease). Criteriul finalde evaluare principal a fost modificarea CHOP INTEND în Raportul mediei geometrice CMMP a NF-L față de momentul inițial inițială (IÎ 95%) ziua 183 la pacienții cu debut infantil din grupul cu 50/28 mg, comparativ cu acest grup cu procedură simulată corespunzător din Studiul CS3B.

În cohorta cu debut infantil din Studiul SM203, participanții au fost stratificați în funcție de vârsta la momentul randomizării pentru a crea grupuri echilibrate de 50/28 mg și 12 mg. Caracteristicile demografice cheie la momentul inițial (vârsta la prima doză, vârsta la momentul testării, vârsta la debutul simptomelor, numărul de copii SMN2 și funcția motorie la momentul inițial) au fost echilibrate între grupul cu 50/28 mg, grupul cu 12 mg și grupul cu procedură simulată corespunzător.

Comparativ cu populația cu debut infantil din Studiul CS3B, pacienții înrolați în Studiul SM203 au prezentat o progresie mai rapidă a bolii și erau mai avansati în cursul acesteia, acești pacienți având o durată mai scurtă a bolii (timpul de la debutul simptomelor până la selecție) și scoruri CHOP INTEND la momentul inițial mai mici. Potrivirea prespecificată cu un subgrup al grupului de control cu procedură simulată din Studiul CS3B a ajutat la minimizarea parțială a acestui dezechilibru; cu toate acestea, durata medie (AS) a bolii la momentul inițial a rămas mai scurtă, iar scorul CHOP INTEND la momentul inițial a rămas mai mic în grupurile cu 50/28 mg și 12 mg comparativ cu grupul cu procedură simulară corespunzător din studiul CS3B (Tabelul 4). Alte caracteristici demografice cheie la momentul inițial (vârsta la prima doză, vârsta la momentul testării, vârsta la debutul simptomelor, numărul de copii SMN2 și funcția motorie la momentul inițial) au fost echilibrate între grupul cu 50/28 mg, grupul cu 12 mg și grupul cu procedură simulată corespunzător.

Tabelul 4: Caracteristicile inițiale ale pacienților în studiul SM203 Partea B

Caracteristicile Spinraza 50/28 mg Spinraza 12 mg Procedură simulată pacienților (n = 50) (n = 25) corespunzătoare din

CS3B (n = 20)

Vârsta mediană 18,4 (2 până la 33) 15,9 (3 până la 31) 22,2 (4 până la 34) (interval) inițială la prima doză (săptămâni)

Vârsta medie inițială 7,5 (5,26) 5,8 (4,44) 8,8 (5,11) (AS) la debutul simptomelor (săptămâni)

Durata medie inițială 9,6 (5,29) 9,2 (6,11) 11,1 (4,92) (AS) a bolii (timpul de la debutul simptomelor până la momentul testării) (săptămâni)

Scorul CHOP INTEND 20,9 (10,23) 19,9 (9,63) 23,6 (5,84) mediu inițial (AS) (puncte)

Criteriul final de evaluare principal, modificarea medie a CHOP INTEND de la momentul inițial până în ziua 183, a fost semnificativ statistic mai mare în grupul cu 50/28 mg (îmbunătățire de 15,1 puncte) comparativ cu grupul cu procedură simulată (înrăutățire de 11,1 puncte) (diferența mediei CMMP: 26,19 puncte [IÎ 95%: 20,7, 31,7] p < 0,0001).

Modificarea valorii CHOP INTEND de la momentul inițial până la ziua 302 a fost numeric mai mare în grupul cu 50/28 mg decât în grupul de 12 mg, pe baza diferenței de ranguri, dar această diferență nu a fost semnificativă statistic pe baza JRT (diferența medie LS în ranguri (1,00 (IÎ 95%: −9,290, 11,299); JRT p = 0,8484). Modificarea mediei CMMP de la momentul inițial până la ziua 302, pe baza

ANCOVA cu MI, a fost numeric mai mare în grupul cu 12 mg; grupul cu 50/28 mg (îmbunătățire de 19,6 puncte), grupul cu 12 mg (îmbunătățire de 21,6 puncte; [IÎ 95%; 16,5, 22,8]) (diferența mediei

CMMP −1,94 [7,77, 3,88]).

Într-o analiză suplimentară similară cu criteriul final de evaluare principal din studiul CS3B, 60% dintre pacienții din grupul cu 50/28 mg și 44% dintre pacienții din grupul cu 12 mg a îndeplinit definiția respondenților din secțiunea 2 a HINE (HINE-2) în ziua 302. Modificarea reperului motoriu

HINE-2 de la momentul inițial până în ziua 302 a fost numeric mai mare în grupul cu 50/28 mg (îmbunătățire de 5,9 puncte) comparativ cu grupul cu 12 mg (îmbunătățire de 5,3 puncte) (diferența mediei CMMP 0,58 (1,89, 3,04)), dar aceste diferențe nu au fost semnificative statistic.

Comparativ cu procedura simulată, o proporție semnificativ mai mare din punct de vedere statistic de pacienți din grupul cu 50/28 mg a îndeplinit definiția respondenților din secțiunea 2 a HINE (HINE-2) în ziua 183 (58% față de 0%; p < 0,0001) (Tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultate motorii în grupul cu 50/28 mg față de grupul cu 12 mg și grupul cu 50/28 mg față de grupul cu procedură simulată corespunzător - Studiul SM203 Partea B - debut infantil

Grupul cu Spinraza Procedură simulată Diferențe între

Parametru de eficacitate 50/28 mg (n = 50) corespunzătoare din brațele de tratament

Studiul CS3B (IÎ 95%) (n = 20)

CHOP-INTEND

Media CMMP (IÎ 95%) pentru scorul rangurilor 42,9 (38,7, 47,2) 16,9 (10,1, 23,7) 26,06 (17,94, 34,17) modificării de la momentul inițial până în ziua 183 p < 0,00013

Media CMMP a modificării (IÎ 95%) de la 15,1 (12,4, 17,8) −11,1 (−15,9, −6,2) 26,1 (20,7, 31,7)2 momentul inițial până în ziua 1831,2

Respondent HINE-25

Proporția celor care au îndeplinit criteriile de 29 (58%) 0 (0%) 58% (39,5, 71,8)4 răspuns la reperul motoriu în ziua 183 p < 0,0001

Scorul total HINE-2

Media CMMP (IÎ 95%) pentru scorul rangurilor 43,1 (39,0, 47,2) 16,5 (9,9, 23,0) 26,67 (18,81, 35,53) modificării de la momentul inițial până în ziua 183 p < 0,00013

Media CMMP a modificării (IÎ 95%) scorului total 3,7 (3,0, 4,4) −0,2 (−1,5, 1,0) 3,94 (2,46,5,42)2

HINE-2 de la momentul inițial până în ziua 1831,2 1S-au aplicat ANCOVA și imputarea multiplă 2 Diferența mediei celor mai mici pătrate 3 Testul de rang comun 4 Testul exact Fisher 5 Definiția respondentului: creștere cu ≥ 2 puncte [sau scor maxim] a capacității de a lovi cu piciorul sau creștere cu ≥ 1 punct a reperelor motorii precum controlul capului, rostogolirea, șezut, târârea, statul în picioare sau mersul și îmbunătățirea în mai multe categorii de repere motorii decât agravarea), definit ca respondent pentru această analiză primară.

Grupul cu 50/28 mg a prezentat o reducere de 29,9% față de grupul cu 12 mg (p = 0,2775) și o reducere semnificativă statistic nominal[ de 68% a riscului de deces sau ventilație permanentă față de grupul cu procedură simulată corespunzător (p = 0,0006). Timpul median până la deces sau ventilație permanentă nu a fost atins în grupul cu 50/28 mg, fiind de 24,7 săptămâni în grupul cu 12 mg și de 19,1 săptămâni în grupul cu procedură simulată corespunzător. Observații similare au fost observate pentru supraviețuirea generală (Figura 2).

Figura 2: Partea B: AMS cu debut infantil: curbe Kaplan-Meier pentru timpul până la deces sau ventilație permanentă (evenimente evaluate conform EAC): ITT, set de tratament cu procedură simulată corespunzător 1,0

RR pentru nusinersen 50/28 mg față de sim. CS3B: 0,322

RR pentru nusinersen 50/28 mg față de nusinersen 12/12 mg: 0,701 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

Timp (săptămâni)

Sim. CS3B nusinersen 12/12 mg nusinersen 50/28 mg

Sim. CS3B nusinersen 12 mg nusinersen 50/28 mg

Debut tardiv

Studiul SM203 Partea B a inclus 24 de pacienți cu AMS cu debut tardiv (majoritatea cu 3 copii SMN2; debutul simptomelor după vârsta de 6 luni) care au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra schema cu 50/28 mg (n = 16) sau schema cu 12 mg (n = 8). Analizele au fost prespecificate pentru a compara schema cu 50/28 mg cu grupul cu procedura simulată corespunzător din studiul CS4.

Analizele nu au avut putere statistică pentru a detecta diferențe semnificative între grupurile de tratament.

Caracteristicile demografice inițiale ale grupului cu 50/28 mg, cu tratament corespunzător și cu procedură simulată corespunzător au fost în general echilibrate, cu excepția vârstei la prima doză.

Vârsta medie (AS) la prima doză a fost de 6,1 (3,0) ani pentru grupul cu 50/28 mg, 5,7 (3,0) ani pentru grupul cu 12 mg și 5,13 (1,8) ani pentru grupul cu procedură simulată corespunzător.

Modificarea scorului HFMSE (media CMMP [IÎ 95%]) de la momentul inițial până la ziua 302 a fost numeric mai mare în grupul cu 50/28 mg (3,3 [1,5, 5,0]) decât în grupul cu 12 mg (2,6 [0,2, 5,1]) (diferența mediei CMMP: 0,63 (-2,5, 3,8; p = 0,70). Modificarea scorului HFMSE de la momentul inițial până la ziua 279 a fost, de asemenea, numeric mai mare în grupul cu 50/28 mg decât în grupul cu procedură simulată corespunzător din studiul CS4 (diferența mediei CMMP: 3,2 (0,2, 6,2); p = 0,037).

Modificarea scorului RULM (modulul revizuit al membrelor superioare) de la momentul inițial până la ziua 302 (media CMMPT [IÎ 95%]) a fost numeric mai mare în grupul cu 50/28 mg (2,5 [0,7, 4,2]) decât în grupul cu 12 mg (1,8 [−0,8, 4,4]), dar diferența nu a fost semnificativă statistic (p = 0,66).

Modificarea scorului RULM de la momentul inițial până în ziua 279 a fost, de asemenea, numeric mai mare în grupul cu 50/28 mg decât în grupul cu procedură simulată corespunzător din studiul CS4 (diferența mediei CMMP: 1,7 (−0,2, 3,5); p = 0,076).

Studiul SM203 Partea C a fost o cohortă în regim deschis care a înrolat 40 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 4 și 65 de ani, cu 1-4 copii SMN2, care au trecut de la schema cu 12 mg la cea cu 50/28 mg. Pacienților li s-a administra o doză de 50 mg, urmată de două doze de întreținere de 28 mg (la iinterval de 4 luni).

Probabilitatea de supraviețuire fără ventilație

Doi pacienți (5%) au avut debut infantil, iar 38 (95%) pacienți au avut debut tardiv. Șaisprezece pacienți aveau vârsta sub 18 ani, iar 24 de pacienți aveau vârsta peste 18 ani la momentul administrării dozei de încărcare de 50 mg. Vârsta mediană (interval) la debutul simptomelor de AMS a fost de 24 (4 până la 192) de luni. Timpul median (interval) cu schema de tratament cu Spinraza 12 mg a fost de 3,9 ani (1, 5). Douăzeci și unu de pacienți (53%) au putut merge independent 15 pași la momentul inițial.

Participanții au prezentat o îmbunătățire medie a scorului HFMSE de 1,8 puncte [AS 3,99] de la momentul inițial până în ziua 302, cu o îmbunătățire medie de 2,3 puncte [AS 3,95] în subgrupul de adulți (n = 24). În general, 53% dintre pacienți (n = 38) au prezentat o creștere a scorului HFMSE de la momentul inițial până în ziua 302.

În ceea ce privește RULM, participanții au prezentat o îmbunătățire medie de 1,2 puncte [AS 2,14] de la momentul inițial până în ziua 302, cu o îmbunătățire de 0,9 puncte [AS 1,89] în subgrupul de adulți.

Dintre cei cu oportunitate de îmbunătățire (un scor sub maximul posibil la momentul inițial; n = 26), 62% au prezentat o creștere a scorului RULM de la momentul inițial până în ziua 302.

Pacienți simptomatici tratați cu schema de Spinraza 12 mg

Debut la sugari

Studiul CS3B (ENDEAR) a fost un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu procedură simulată, efectuat la 121 de sugari simptomatici cu vârsta ≤ 7 luni, diagnosticați cu AMS (debutul simptomelor înaintea vârstei de 6 luni). CS3B a fost conceput pentru a evalua efectul Spinraza asupra funcției motorii și a supraviețuirii. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 fie la Spinraza 12 mg (conform schemei de dozare aprobate), fie la grupul de control la care se mimează procedura de administrare (procedura simulată), cu o durată a tratamentului variind între 6 și 442 de zile.

Vârsta mediană a debutului semnelor și simptomelor clinice de AMS a fost de 6,5 săptămâni la pacienții tratați cu Spinraza 12 mg, comparativ cu 8 săptămâni la pacienţii din grupul de control cu procedura simulată, 99% dintre pacienți având 2 copii ale genei SMN2 și considerându-se astfel ca fiind cel mai probabil să dezvolte AMS tipul I. Vârsta mediană la momentul în care pacienților li s-a administrat prima doză a fost de 164,5 zile pentru pacienții tratați și de 205 zile pentru cei din grupul de control cu procedură simulată. Caracteristicile bolii la intrarea în studiu au fost în mare parte similare la pacienții tratați cu Spinraza 12 mg și la pacienții din grupul de control cu procedura simulată, cu excepția faptului că pacienții tratați cu Spinraza 12 mg la intrarea în studiu au prezentat un procent mai mare, comparativ cu pacienții din grupul de control cu procedura simulată, de respirație paradoxală (89% față de 66%), pneumonie sau simptome respiratorii (35% față de 22%), dificultăți de înghițire sau hrănire (51% față de 29%) și necesitatea de asistență respiratorie (26% față de 15%).

La analiza finală, un procent mai mare de pacienți, semnificativ din punct de vedere statistic, au atins un punct de reper al răspunsului motor, conform definiției, în grupul de tratament cu Spinraza 12 mg (51%), faţă de grupul de control cu procedură simulată (0%) (p < 0,0001). Timpul până la deces sau ventilație permanentă (≥16 ore de ventilație/zi continuu timp de > 21 de zile, în absența unui eveniment reversibil acut sau a traheostomiei) a fost analizat drept obiectiv principal final de evaluare.

Efectele semnificative statistic asupra supraviețuirii fără evenimente, supraviețuirii generale, procentului de pacienți care ating un punct de reper al răspunsului motor, conform definiției și procentul de pacienți cu o îmbunătățire de cel puțin 4 puncte față de intrarea în studiu a scorului

CHOP INTEND au fost observate la pacienții din grupul de tratament cu Spinraza 12 mg, comparativ cu cei din grupul de control cu procedură simulată (Tabelul 6).

În analiza de eficacitate, 18 (25%) pacienți din grupul de tratament cu Spinraza 12 mg și 12 (32%) pacienți din grupul de control cu procedură simulată au necesitat ventilație permanentă.

Dintre acești pacienți, 6 (33%) din grupul de tratament cu Spinraza 12 mg și 0 (0%) din grupul de control cu procedură simulată au întrunit criteriile definite în protocol pentru atingerea unui punct de reper al răspunsului motor.

Tabelul 6: Obiective finale principale și secundare de evaluare la analiza finală - Studiul CS3B

Parametru de eficacitate Pacienți tratați cu Pacienți din grupul de

Spinraza 12 mg control cu procedură simulată

Supraviețuire

Supraviețuire fără evenimente2

Numărul de pacienți care au decedat 31 (39%) 28 (68%) sau cărora li s-a administrat ventilație permanentă

Rată de risc (IÎ 95%) 0,53 (0,32 - 0,89)

Valoare p6 p = 0,0046

Supraviețuire generală2

Numărul de pacienți care au decedat 13 (16%) 16 (39%)

Rată de risc (IÎ 95%) 0,37 (0,18 - 0,77)

Valoare p6 p=0,0041

Funcție motorie

Punct de reper al răspunsului motor3

Procentul de pacienţi care au 37 (51%) (0%) îndeplinit criteriile predefinite pentru p<0,0001 atingerea unui punct de reper al răspunsului motor (HINE secțiunea 2)4,5

Procentul în Ziua 183 41% 5%

Procentul în Ziua 302 45% 0%

Procentul în Ziua 394 54% 0%

Procentul de pacienţi cu îmbunătățire 49 (67%) 5 (14%) a scorului total pentru punctele de reper ale răspunsului motor

Procentul de pacienţi cu agravare a 1 (1%) 8 (22%) scorului total pentru punctele de reper ale răspunsului motor

CHOP INTEND3

Procentul de pacienţi care au obținut 52 (71%) 1 (3%) o îmbunătățire de 4 puncte p<0,0001

Procentul de pacienţi care au obținut 2 (3%) 17 (46%) o agravare de 4 puncte

Procentul de pacienţi cu orice fel de 53 (73%) 1 (3%) îmbunătățire

Procentul de pacienţi cu orice fel de 5 (7%) 18 (49%) agravare 1CS3B a fost oprit după analiza statistică pozitivă asupra obiectivului principal final de evaluare, la analiza intermediară (un procent semnificativ statistic mai mare de pacienți au atins un punct de reper al răspunsului motor, conform definiției, în grupul de tratament cu Spinraza 12 mg (41%), comparativ cu grupul de control cu procedură simulată (0%), p<0,0001). 2La analiza finală, supraviețuirea fără evenimente și supraviețuirea globală au fost evaluate folosind populația cu intenție de tratament (intenție de tratament cu Spinraza 12 mg n=80; grup de control cu procedură simulată n=41). 3La analiza finală, analizele privind scorul CHOP INTEND și punctele de reper ale răspunsului motor au fost efectuate folosind datele din analiza de eficacitate (Spinraza 12 mg n=73; grup de control cu procedură simulată n=37). 4Evaluat la vizita de studiu din Ziua 183, Ziua 302 și Ziua 394, oricare este mai târziu. 5Conform Examinării neurologice Hammersmith pentru sugari (HINE - Hammersmith Infant Neurological Examination) secțiunea 2: creștere ≥2 puncte [sau scor maximal] a capacității de a lovi SAU creștere ≥1 punct în punctele de reper ale răspunsului motor de control al capului, rostogolit, stat în șezut, mers de-a bușilea, stat în picioare sau mers ȘI îmbunătățire la mai multe puncte de reper ale răspunsului motor decât cele care prezintă agravare), definită ca răspuns pentru această analiză primară. 6Pe baza testului log-rank stratificat în funcție de durata bolii

Amploarea îmbunătățirii scorului CHOP INTEND este indicată în Figura 3 (modificarea față de scorul la intrarea în studiu pentru fiecare subiect).

Figura 3: Modificarea scorului CHOP INTEND față de intrarea la vizita de studiu din Ziua 183,

Ziua 302 și Ziua 394, oricare este mai târziu - Studiul clinic ENDEAR /CS3B (analiza de eficacitate, SE)

N = 78 Tratament Spinraza Control Notă 1: Barele cele mai scurte de la linia 0 indică valoarea 0.

Notă 2: Dintre cei 110 pacienți din analiza de eficacitate, 29 au decedat (13 (18%) în grupul de tratament cu Spinraza și 16 (43%) în grupul de control) și 3 s-au retras din alte motive decât decesul (2 (3%) în grupul de tratament cu Spinraza și 1 (3%) în grupul de control), nefiind astfel incluși în această analiză de eficacitate.

Pentru a permite urmărirea pe termen lung a acestor pacienți, la finalul studiului CS3B, 89 de pacienți (Spinraza: n=65; grup de control cu procedură simulată: n=24) au fost înrolați în studiul CS11 (SHINE). Studiul CS11 este un studiu de extensie în regim deschis pentru pacienții cu AMS care au participat anterior la alte studii clinice cu Spinraza. La pacienții randomizați la Spinraza în Studiul

CS3B și incluzând extensia tratamentului cu Spinraza în studiul CS11, medicația a fost administrată pacienților timp de 6 până la 3 043 de zile (mediana 2 443 de zile). La pacienții randomizați la placebo în Studiul CS3B și care au inițiat tratamentul cu Spinraza în Studiul CS11, medicația a fost administrată pacienților timp de 65 până la 2 520 de zile (mediana 2 090 de zile).

Ameliorarea funcției motorii a fost observată la pacienții care au continuat tratamentul cu Spinraza din studiul CS3B, precum și la cei care au inițiat tratamentul cu Spinraza în studiul CS11 (Figura 5), beneficiul cel mai mare fiind observat la pacienții care au început tratamentul mai timpuriu.

Majoritatea pacienților erau în viață la ultima vizită după inițierea tratamentului cu Spinraza fie în

Studiul CS3B, fie în Studiul CS11.

Pacienții care au inițiat tratamentul cu Spinraza în studiul CS3B aveau o vârstă mediană de 5,5 luni (interval: 1,7 până la 14,9 luni). De la inițierea Spinraza și inclusiv extensia tratamentului din studiul

CS11, timpul median până la deces sau ventilație permanentă a fost de 1,4 ani. La sfârșitul studiului

CS11, supraviețuiseră 60 din 81 de pacienți (74%) și 41 din 81 de pacienți (51%) supraviețuiseră și nu întruniseră definiția ventilației permanente în studiul CS11. Scorul mediu al reperelor motorii totale

HINE-2 a crescut cu 5,3 (SD 4,6; n=52) și scorul CHOP INTEND a crescut cu 18,4 (DS 14,7; n=38) puncte de la inițierea tratamentului cu Spinraza până la vizita de monitorizare din ziua 394 și, respectiv, 2 198.

Pacienții randomizați la placebo în Studiul CS3B și care au inițiat tratamentul cu Spinraza în studiul

CS11 aveau vârsta mediană de 17,8 luni (interval 10,1 până la 23,0 luni). Înainte de inițierea tratamentului cu Spinraza, 12 din 24 de pacienți (50%) nu întruniseră definiția ventilației permanente în Studiul CS11. Timpul median până la deces sau ventilație permanentă a fost de 2,76 ani după inițierea Spinraza în studiul CS11. La sfârșitul studiului CS11, 19 din 24 de pacienți (79%) supraviețuiseră și 6 din 12 pacienți (50%) supraviețuiseră fără ventilație permanentă. S-a observat o îmbunătățire a scorului mediu total al punctului de reper al răspunsului motor de 1,4 (DS 1,8; n=12) și

Modificarea scorului CHOP INTEND față de intrarea în studiu a scorului CHOP INTEND de 11,5 (DS 7,051; n=12) de la intrarea în studiu a Studiului CS11 până la vizita de monitorizare din ziua 394 și, respectiv, 2 198.

Aceste rezultate sunt susținute de un studiu de fază 2 în regim deschis, efectuat la pacienți simptomatici diagnosticați cu AMS (CS3A). Vârsta mediană a debutului semnelor și simptomelor clinice a fost de 56 de zile și pacienții au avut fie 2 copii ale genei SMN2 (n=17), fie 3 copii ale genei

SMN2 (n=2) (număr de copii ale genei SMN2 necunoscut la 1 pacient). S-a considerat că pacienții din acest studiu vor dezvolta cel mai probabil AMS tipul I. Vârsta mediană la prima doză a fost de 162 de zile.

Obiectivul principal final de evaluare a fost procentul de pacienți care au manifestat îmbunătățiri la una sau mai multe categorii de puncte de reper ale răspunsului motor (conform HINE secțiunea 2: creștere ≥ 2 puncte [sau scor maximal] a capacității de a lovi sau apucare voluntară sau creștere ≥ 1 punct în punctul de reper al răspunsului motor de control al capului, rostogolit, stat în șezut, mers de-a bușilea, stat în picioare sau mers). Doisprezece din 20 de pacienți (60%) din studiu au întrunit obiectivul principal final de evaluare cu o îmbunătățire în atingerea punctelor de reper ale răspunsului motor medii în timp. S-a observat o îmbunătățire a scorului CHOP INTEND mediu în timp față de intrarea în studiu până la ziua 1072 (modificare medie 21,30). În ansamblu, 11 din 20 de pacienți (55%) au întrunit obiectivul final de evaluare al unei creșteri a scorului CHOP INTEND total ≥ 4 puncte la momentul ultimei vizite de studiu. Dintre cei 20 de subiecți înrolați, 11 (55%) supraviețuiseră și nu necesitau ventilație permanentă la ultima vizită. Patru pacienți au întrunit criteriul pentru ventilație permanentă, iar cinci pacienți au decedat în timpul studiului.

Debut tardiv

Studiul clinic CS4 (CHERISH) a fost un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu procedură simulată, efectuat la 126 de pacienți simptomatici cu AMS cu debut tardiv (debutul simptomelor după vârsta de 6 luni). Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 fie la Spinraza 12 mg (cu administrare a 3 doze de încărcare și urmate de doze de întreținere la fiecare 6 luni), fie la grupul de control cu procedură simulată, cu o durată a tratamentului variind între 324 și 482 de zile. Vârsta mediană la selecție a fost de 3 ani și vârsta mediană la debutul semnelor și simptomelor clinice de

AMS a fost de 11 luni. Majoritatea pacienților (88%) au avut 3 copii ale genei SMN2 (8% au avut 2 copii, 2% au avut 4 copii și 2% au avut un număr de copii necunoscut). La intrarea în studiu, pacienții au avut un scor mediu de 21,6 pe Scala Hammersmith extinsă privind funcționarea motorie (HFMSE - Hammersmith Functional Motor Scale Expanded), un scor mediu de 19,1 la testul standard revizuit pentru membrele superioare (RULM - Revised Upper Limb Module), toți au reușit să stea în șezut în mod independent și niciunul dintre pacienți nu a reușit să meargă în mod independent. S-a considerat că pacienții din acest studiu vor dezvolta cel mai probabil AMS tipul II sau III.

Caracteristicile bolii la intrarea în studiu au fost în general similare, cu excepția unui dezechilibru între procentul de pacienți care avuseseră vreodată capacitatea de a sta în picioare fără sprijin (13% dintre pacienți în grupul de tratament cu Spinraza 12 mg și 29% în grupul de control cu procedură simulată) sau de a merge fără sprijin (24% dintre pacienți în grupul de tratament cu Spinraza 12 mg și 33% în grupul de control cu procedură simulată).

La analiza finală, în grupul la care s-a administrat Spinraza 12 mg s-a observat o îmbunătățire semnificativă statistic a scorului HFMSE de la intrarea în studiu până în luna 15 comparativ cu grupul de control cu procedură simulată (Tabelul 7, Figura 4). Analiza a fost realizată în cadrul populației ITT (Spinraza 12 mg: n=84; grup de control cu procedură simulată: n=42), iar datele HFMSE după intrarea în studiu pentru pacienții care nu au avut o vizită în luna 15 au fost calculate folosind metoda imputărilor multiple. O analiză a subsetului de pacienți din populația ITT la care s-au înregistrat valorile în luna 15 a demonstrat rezultate consecvente și semnificative statistic. Dintre cei cu valori înregistrate în luna 15, un procent mai mare dintre subiecții tratați cu Spinraza 12 mg au manifestat îmbunătățire a scorului HFMSE total comparativ cu grupul de control cu procedură simulată (73% față de, respectiv, 41%) și un procent mai mic dintre subiecții tratați cu Spinraza 12 mg au manifestat agravare (23% față de, respectiv, 44%). Criteriile secundare finale de evaluare, inclusiv măsurătorile funcţionale și atingerea punctelor de reper ale răspunsului motor definite de OMS, au fost testate statistic formal și sunt descrise în Tabelul 7.

Inițierea tratamentului la un timp mai scurt după debutul simptomelor a dus la îmbunătățiri precoce și mai importante ale funcției motorii decât în cazul inițierii tratamentului cu întârziere; cu toate acestea, ambele grupuri au manifestat beneficii comparativ cu grupul de control cu procedură simulată.

Tabelul 7: Obiective finale principale și secundare de evaluare la analiza finală -

Studiul clinic CS41,2 Pacienți tratați cu Pacienți din grupul de

Spinraza 12 mg control cu procedură simulată

Scor HFMSE

Modificarea față de intrarea în studiu 3,9 (IÎ 95%: 3,0; 4,9) -1,0 (IÎ 95%: -2,5; 0,5) a scorului HFMSE total la 15 luni1,2,3 p=0,0000001

Procentul de pacienți care au obținut 56,8% (IÎ 95%: 45,6; 68,1) 26,3% (IÎ 95%: 12,4; 40,2) o îmbunătățire de cel puțin 3 puncte p=0,00065 față de intrarea în studiu până în luna 152

RULM

Modificarea medie față de intrarea în 4,2 (IÎ 95%: 3,4; 5,0) 0,5 (IÎ 95%: -0,6; 1,6) studiu în luna 15 a scorului RULM p=0,00000016 total2,3

Puncte de reper ale răspunsului motor definite de OMS

Procentul de pacienți care au atins 19,7% (IÎ 95%: 10,9; 5,9% (IÎ 95%: 0,7; punctele de reper ale răspunsului 31,3) 19,7) motor nou la 15 luni4 p=0,0811 1CS4 a fost oprit după analiza statistică pozitivă a obiectivului principal final de evaluare la analiza intermediară (s-a observat o îmbunătățire semnificativă statistic a scorului HFMSE de la intrarea în studiu la pacienții tratați cu Spinraza 12 mg comparativ cu pacienții din grupul de control cu procedură simulată (Spinraza 12 mg comparativ cu grupul de control cu procedură simulată: 4,0 comparativ cu -1,9; p=0,0000002)) 2Evaluată folosind populația cu intenție de tratament (Spinraza 12 mg n=84; grup de control cu procedură simulată n=42); datele pentru pacienții care nu au avut o vizită în luna 15 au fost calculate folosind metoda imputărilor multiple 3Media celor mai mici pătrate 4Evaluat folosind setul de eficacitate în luna 15 (Spinraza 12 mg n=66; grup de control cu procedură simulată n=34); analizele se bazează pe datele calculate acolo unde au fost date lipsă. 5Pe baza regresiei logice cu efectul tratamentului și ajustare pentru vârsta fiecărui subiect la screening și a scorului HFMSE la intrarea în studiu 6Valoarea nominală p

Figura 4: Modificarea medie în timp față de intrarea în studiu a scorului HFMSE, la analiza finală (ITT) - Studiul CS4 1,2

Luni 1Datele pentru pacienții care nu au avut o vizită în luna 15 au fost calculate folosind metoda imputărilor multiple 2Barele de eroare denotă eroarea standard +/-

La încheierea studiului CS4 (CHERISH), 125 de pacienți (83 cu Spinraza și 42 cu placebo) au fost înrolați în studiul CS11 (SHINE), în care tuturor pacienților li s-a administrat Spinraza 12 mg.

Majoritatea pacienților tratați cu Spinraza 12 mg au prezentat stabilizarea și îmbunătățirea funcției motorii, beneficiul cel mai mare fiind observat la pacienții la care tratamentul a fost inițiat mai timpuriu.

Pacienții care au inițiat tratamentul cu Spinraza în studiul CS4 aveau o vârstă mediană de 4,1 ani (interval 2,1 până la 9,2 ani). De la inițierea Spinraza și inclusiv extensia tratamentului în Studiul

CS11, medicația a fost administrată pacienților pentru o perioadă mediană de 7,2 ani (interval 1,3 până la 8,4 ani). Scorul mediu HFMSE a crescut cu 1,3 (DS 9,4 n=54) și scorul mediu RULM a crescut cu 6,4 (DS 6,5 n=54) în ziua vizitei de monitorizare 2 070.

Pacienții randomizați la placebo în Studiul CS4 au inițiat tratamentul cu Spinraza în Studiul CS11 la o vârstă mediană de 4,9 ani (interval 3,3 până la 9,0 ani). De la inițierea Spinraza în Studiul CS11, medicația a fost administrată pacienților pentru o perioadă mediană de 5,8 ani (interval 2,7 până la 6,7 ani). Scorul mediu HFMSE a scăzut cu 1,3 (DS 9,3 n=22) și scorul RULM a crescut cu 4,2 (DS 4,4 n=23) puncte în ziua vizitei de monitorizare 2 070.

În schimb, evoluția naturală a bolii la pacienții netratați, cu vârsta și caracteristicile clinice similare arată o pierdere progresivă a funcției motorii în timp, cu o scădere medie estimată a HFMSE de 6,6 puncte într-o perioadă similară de 5 ani.

Aceste rezultate sunt susținute de 2 studii clinice în regim deschis (studiul clinic CS2 și studiul clinic

CS12). Analiza a inclus 28 de pacienți cărora li s-a administrat prima doză în studiul clinic CS2 și care au fost transferați apoi în faza de extensie, studiul clinic CS12. În studii au fost înrolați pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și 15 ani la momentul administrării primei doze. Dintre cei 28 de pacienți, 3 au avut vârsta de cel puțin 18 ani la ultima lor vizită de studiu. 1 dintre cei 28 de pacienți a avut 2 copii ale genei SMN2, 21 au avut 3 copii și 6 au avut 4 copii.

Pacienții au fost evaluați pe parcursul unei perioade de tratament de 3ani. S-a remarcat o îmbunătățire susținută la pacienții cu AMS tipul II care au manifestat o îmbunătățire medie faţă de intrarea în studiu a scorului HFMSE de 5,1 (DS 4,05, n=11) în Ziua 253 și de 9,1 (DS 6,61, n=9) în Ziua 1050. Scorul

Media celor mai mici pătrate pentru modificarea scorului

HFMSE față de intrarea în studiu total mediu a fost de 26,4 (DS 11,91) în Ziua 253 şi de 31,3 (DS 13,02) în Ziua 1050, fără să se observe o stare de platou. Pacienții cu AMS tipul III au manifestat o îmbunătățire medie față de intrarea în studiu a scorului HFMSE de 1,3 (DS 1,87, n=16) în Ziua 253 și de 1,2 (DS 4,64, n=11) în

Ziua 1050. Scorul total mediu a fost 49,8 (DS 12,46) în Ziua 253 și de 52,6 (DS 12,78) la 1050 de zile.

La pacienții cu AMS tipul II, testul standard pentru membrele superioare a fost efectuat cu o îmbunătățire medie de 1,9 (DS 2,68, n=11) în Ziua 253 și de 3,5 (DS 3,32, n=9) în Ziua 1050. Scorul total mediu a fost de 13,8 (DS 3,09) în Ziua 253 și de 15,7 (DS 1,92) în Ziua 1050.

Testul de mers în 6 minute (6MWT) s-a efectuat numai pentru pacienții cu capacitate de deplasare. La acești pacienți, s-a observat o îmbunătățire medie de 28,6 metri (DS 47,22, n=12) în Ziua 253 și de 86,5 metri (DS 40,58, n=8) în Ziua 1050. Distanța medie de mers în 6 minute a fost de 278,5 metri (DS 206,46) în Ziua 253 și de 333,6 metri (DS 176,47) în Ziua 1050. Doi pacienți care anterior nu au avut capacitate de deplasare independentă (tipul III) au dobândit capacitatea de deplasare independentă, iar un pacient fără capacitate de deplasare (tipul II) a dobândit capacitatea de deplasare independentă.

A fost deschis un studiu clinic suplimentar, CS7 (EMBRACE), pentru pacienții care nu erau eligibili să participe la studiul CS3B sau studiul CS4 din cauza vârstei la selecție sau a numărului de copii ale genei SMN2. CS7 este un studiu de fază 2, randomizat, dublu-orb, controlat cu procedură simulată, efectuat la pacienți simptomatici diagnosticați cu AMS cu debut infantil (≤6 luni) sau cu debut tardiv (>6 luni) și cu 2 sau 3 copii ale genei SMN2 (Partea 1), urmat de o fază de extensie în regim deschis pe termen lung (Partea 2). În Partea 1 a studiului, pacienții au fost urmăriți pe o perioadă mediană de 302 zile.

Toți pacienții tratați cu Spinraza 12 mg supraviețuiseră până la încheierea timpurie a Părții 1. Cu toate acestea, un pacient din grupul de control a decedat în Ziua 289. În plus, niciunul dintre pacienții tratați cu Spinraza 12 mg sau din grupul de control cu procedură simulată nu a necesitat ventilație permanentă. Dintre cei 13 pacienți cu AMS cu debut infantil, 7 din 9 pacienți (78%; IÎ 95%: 45, 94) din grupul cu Spinraza 12 mg și 0 din 4 pacienți (0%; IÎ 95%: 0, 60) din grupul de control cu procedură simulată au întrunit criteriile pentru punctele de reper ale răspunsului motor (conform HINE

Secțiunea 2: creștere de ≥2 puncte [sau scor maximal] a capacității de a lovi SAU creștere ≥1 punct în punctele de reper ale răspunsului motor de control al capului, rostogolit, stat în șezut, mers de-a bușilea, stat în picioare sau mers, și îmbunătățire la mai multe puncte de reper ale răspunsului motor decât cele care reprezintă agravare). Dintre cei 8 pacienți cu AMS cu debut tardiv, 4 din 5 pacienți (80%; IÎ 95%: 38, 96) din grupul cu Spinraza 12 mg și 2 din 3 pacienți (67%; IÎ 95%: 21, 94) din grupul de control cu procedură simulată au întrunit această definiție a răspunsului.

Rezultatele clinice din lumea reală sprijină eficiența nusinersen pentru a stabiliza sau îmbunătăți funcția motorie la o parte a populației de pacienți adulți cu AMS tipul II și III.

Până în luna 14 de tratament cu nusinersen 12 mg, numărul de pacienți cu răspuns semnificativ clinic de îmbunătățire față de valoarea inițială pe HFMSE (˃ 3 puncte)a fost de 53 din 129 de pacienți, numărul de pacienți cu răspuns semnificativ clinic de îmbunătățire pe RULM (≥ 2 puncte) a fost de 28 din 70 și din cei care mergeau 25 din 49 pentru 6MWT ( ≥ 30 de metri).

Studiul SM203 Partea C, care a evaluat eficacitatea și siguranța pacienților care au trecut la schema de dozare cu Spinraza 50/28 mg, a inclus 24 de adulți (cu vârsta ≥ 18 ani) care au fost tratați pentru o durată mediană de 3,9 ani cu 12 mg. După tranziție, participanții au prezentat o îmbunătățire medie [AS 3,95] de 2,3 puncte a scorului HFMSE în subgrupul de adulți (n = 24). În ceea ce privește RULM, participanții au prezentat o îmbunătățire [AS 1,89] de 0,9 puncte în subgrupul de adulți. În plus, 14 din 23 (61%) adulți au prezentat o îmbunătățire față de momentul inițial a scorului HFMSE în ziua 302, iar 8 din 12 (67%) adulți care nu atinseseră un scor RULM maxim la momentul inițial, au prezentat îmbunătățiri în ziua 302.

Datele de siguranță la populația adultă sunt în conformitate cu profilul de siguranță cunoscut pentru nusinersen și cu comorbiditățile asociate bolii subiacente AMS.

Sugari presimptomatici

Studiul clinic CS5 (NURTURE) este un studiu clinic în regim deschis efectuat la sugari presimptomatici diagnosticați din punct de vedere genetic cu AMS, care au fost înrolați la vârsta de 6 săptămâni sau mai puțin. S-a considerat că pacienții din acest studiu vor dezvolta cel mai probabil

AMS tipul I sau II. Vârsta mediană la administrarea primei doze a fost de 22 zile.

O analiză intermediară a fost efectuată când pacienții se aflaseră în studiu pentru o perioadă mediană de 48,3 luni (36,6 până la 57,1 luni), având o vârstă mediană la ultima vizită de 46,0 luni (34,0 până la 57,1 luni). La analiza intermediară, toți cei 25 de pacienți (2 copii ale genei SMN2, n=15; 3 copii ale genei SMN2, n=10) supraviețuiseră fără ventilație permanentă. Obiectivul principal final de evaluare, timpul până la deces sau intervenţie respiratorie (definită ca ventilație invazivă sau neinvazivă timp de ≥ 6 ore/zi continuu timp de ≥ 7 zile consecutive sau traheostomie) nu a putut fi estimat din cauza numărului insuficient de evenimente. Patru pacienți (cu 2 copii ale genei SMN2) au necesitat intervenție respiratorie >6 ore/zi continuu timp de ≥7 zile și în cazul tuturor a fost inițiată asistența respiratorie în timpul unui eveniment reversibil acut.

Pacienții au atins puncte de reper ale răspunsului motor nepreconizate pentru AMS tipul I sau II și au avut o dezvoltare normală mai consecventă. La analiza intermediară, toți cei 25 (100%) pacienți au atins punctul de reper al răspunsului motor definit de OMS la statul în șezut fără sprijin, iar 23 (92%) pacienți au mers cu sprijin și 22 (88%) au reușit să meargă singuri. Douăzeci și unu (84%) de pacienți au obținut scorul CHOP INTEND maxim atins de 64. Toți pacienții erau capabili să sugă și să înghită la ultima vizită (Ziua 788), 22 (88%) dintre sugari atingând un scor maximal conform HINE Secțiunea 1.

Pacienții care au dezvoltat AMS cu manifestări clinice a fost evaluată la vizita din Ziua 700. Criteriile definite în protocol pentru AMS cu manifestări clinice au inclus greutatea ajustată în funcție de vârstă sub percentila cinci a OMS, o scădere de 2 sau mai multe curbe pe percentilele creșterii în greutate, amplasarea unui tub gastric percutanat și/sau incapacitatea de a atinge punctele de reper a răspunsului motor definite de OMS specifice vârstei (stat în șezut fără sprijin, stat în picioare cu ajutor, mersul de-a bușilea pe mâini și genunchi, mersul cu ajutor, statul în picioare singur și mersul singur).

Cinci (56%) pacienți au crescut în greutate și au atins punctele de reper ale răspunsului motor definite de OMS consecvent cu o dezvoltare normală. În Ziua 700, 7 din 15 pacienți (47%) cu 2 copii ale genei

SMN2 și 0 din 5 pacienți (0%) cu 3 copii ale genei SMN2, au întrunit criteriile definite în protocol pentru AMS cu manifestări clinice, cu toate acestea, acești pacienți au crescut în greutate și au atins punctele de reper ale răspunsului motor definite de OMS, inconsecvent cu AMS tipul I. O comparație a atingerii punctelor de reper ale răspunsului motor în rândul pacienților cu AMS simptomatică cu debut infantil și AMS presimptomatică este prezentată în Figura 5.

Figura 5: Modificarea punctelor de reper ale răspunsului motor HINE comparativ cu zilele de studiu pentru Studiul clinic CS3B (tratament și control cu procedură simulată), CS3A, CS5 și

CS11

Farmacocinetica (FC) nusinersen după doze unice și multiple, administrate prin injecție intratecală, a fost stabilită la pacienți copii și adolescenți și pacienții adulți diagnosticați cu AMS.

Injectarea intratecală a nusinersen în LCR permite nusinersen să fie complet disponibil pentru distribuția din LCR în țesuturile țintă ale sistemului nervos central (SNC).

Datele farmacocinetice cumulative privind LCR, evaluate în cadrul studiului CS11 privind expunerea pe termen lung cu schema de dozare de 12 mg au indicat că, la pacienții cu AMS cu debut infantil și cu debut tardiv, concentrațiile LCR au continuat să se acumuleze pe o perioadă de aproximativ 9 ani.

O tendință similară de acumulare a concentrației LCR pe o perioadă de 7 până la 8 ani de tratament a fost observată și pentru schema de dozare de 50/28 mg în studiile SM203 și SM302, din datele farmacocinetice privind LCR obținute pe întreaga durată a colectării datelor.

După administrarea intratecală, concentrațiile plasmatice minime ale nusinersen au fost relativ scăzute comparativ cu concentrația minimă în LCR. Valorile Tmax plasmatice mediane au variat între 1,7 și 6,0 ore. Valorile Cmax și ASC plasmatice au crescut aproximativ proporțional cu doza pe parcursul intervalului de doză evaluat. Nu s-a observat nicio acumulare după doze multiple în determinările utilizate pentru expunerea plasmatică (Cmax și ASC).

Datele de autopsie de la pacienți (n=3) arată că nusinersen administrat intratecal este amplu distribuit în SNC, atingând niveluri terapeutice în țesuturile țintă ale coloanei vertebrale. Prezența nusinersen a fost demonstrată, de asemenea, în neuroni și alte tipuri de celule ale coloanei vertebrale și creierului, precum și în țesuturi periferice, cum ar fi mușchii scheletici, ficatul și rinichii.

Nusinersen este metabolizat lent și predominant prin hidroliză mediată de exonuclează (3’ și 5’) și nu este nici substrat, și nici inhibitor sau inductor, pentru enzimele CYP450.

Timpul de înjumătățire terminal mediu pentru eliminare în LCR este estimat la aproximativ 20 de luni.

Principala cale de eliminare se preconizează să aibă loc prin excreția urinară a nusinersen și a metaboliților acestuia.

Studiile in vitro au indicat că nusinersen nu este un inductor sau un inhibitor al metabolismului oxidativ mediat de CYP450 și, prin urmare, nu ar trebui să interfere cu alte medicamente pentru aceste căi metabolice. Nusinersen nu este substrat sau inhibitor al transportorilor umani BCRP, gp P, OAT1,

OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 sau BSEP.

Caracteristici la grupe speciale de pacienți

Farmacocinetica nusinersen la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu a fost studiată. Efectul insuficienței hepatice sau renale drept covariabile nu a putut fi evaluat temeinic în modelul de PK populațională dată fiind raritatea pacienților care să manifeste insuficiențe hepatice sau renale relevante clinic. Analizele de PK populațională nu au relevat nicio corelație aparentă între markerii hepatici și renali de biochimie și variabilitatea inter-individuală.

Majoritatea pacienților studiați au fost caucazieni. Analiza de PK populațională sugerează că este improbabil ca rasa să afecteze PK nusinersen.

Genotoxicitate/Carcinogenitate

Nusinersen nu a demonstrat dovezi de genotoxicitate.

Într-un studiu privind carcinogenitatea, nusinersen a fost administrat la masculi și femele de șoarece prin injecție subcutanată la doze de 0, 5, 15 sau 50 mg/kg, o dată la două săptămâni, timp de 2 ani. O creștere a incidenței tumorilor vasculare (hemangiom și hemangiosarcom combinate) a fost observată la doza de 50 mg/kg.

Nu s-au observat dovezi ale efectelor oncogene datorate nusinersen la doze de până la 15 mg/kg. La doza anualizată, această doză a fost asociată cu o valoare ASC0-24 serică de 30 de ori mai mare decât expunerea clinică serică la o doză de întreținere de 28 mg.

S-au desfășurat studii de toxicologie asupra funcției de reproducere folosind administrarea subcutanată de nusinersen la șoarece și iepure. Nu s-a observat niciun impact asupra fertilității la masculi sau femele, sau asupra dezvoltării embrio-fetale sau a dezvoltării pre/postnatale.

În studiile privind toxicitatea cu doze repetate (combinate la 6 săptămâni și 13 săptămâni, 14 săptămâni și 53 de săptămâni) la maimuțe cynomolgus tinere, administrarea intratecală de nusinersen nu a produs niciun efect toxic advers la dozele evaluate.

La unele maimuțe s-au observat deficit acut, tranzitoriu al reflexelor spinale inferioare, utilizare limitată a membrelor și/sau mișcare necoordonată. Aceste efecte au fost observate la câteva ore după administrare și s-au remis în 48 de ore și nu au fost considerate adverse.

În studiul privind toxicitatea efectuat la maimuțe tinere, cu durata de 53 de săptămâni, nusinersen a fost testat la doze de până la 4 mg per doză, echivalentul a 40 mg per doză intratecală la pacienți, rezultând o doză cumulativă, pe parcursul unui an, de 6,2 ori mai mare decât doza clinică de întreținere de nusinersen 28 mg (trei doze de întreținere pe an).

Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat

Fosfat disodic

Clorură de sodiu

Clorură de potasiu

Clorură de calciu dihidrat

Clorură de magneziu hexahidrat

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Nu este cazul.

5 ani

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Dacă nu sunt disponibile condiții de refrigerare, Spinraza poate fi păstrat în ambalajul original, protejat de lumină, la temperaturi de 30°C sau mai mici, timp de maxim 14 zile.

Înainte de administrare, flacoanele nedeschise de Spinraza pot fi scoase și reintroduse la frigider după cum este necesar. Dacă este scos din ambalajul original, timpul total combinat în afara frigiderului nu trebuie să depășească 30 de ore, la o temperatură nu mai mare de 25°C.

Spinraza 12 mg

Flacon de unică folosință din sticlă de tip I cu dop gri din cauciuc bromobutilic și un sigiliu de aluminiu și capac din plastic, conținând nusinersen 12 mg în 5 ml de lichid cefalorahidian artificial.

Dimensiunea ambalajului este de un flacon într-o cutie.

Spinraza 28 mg

Flacon de unică folosință din sticlă de tip I cu dop gri din cauciuc bromobutilic și un sigiliu roșu de aluminiu și capac din plastic, conținând nusinersen 28 mg în 5 ml de lichid cefalorahidian artificial.

Dimensiunea ambalajului este de un flacon într-o cutie.

Spinraza 50 mg

Flacon de unică folosință din sticlă de tip I cu dop gri din cauciuc bromobutilic și un sigiliu albastru de aluminiu și capac din plastic, conținând nusinersen 50 mg în 5 ml de lichid cefalorahidian artificial.

Dimensiunea ambalajului este de un flacon într-o cutie.

Exclusiv de unică folosință, la un singur pacient. A nu se dilua.

Instrucțiuni pentru pregătirea medicamentului înainte de administrare 1. Flaconul de Spinraza trebuie inspectat pentru depistarea particulelor înainte de administrare. Dacă se observă particule și/sau lichidul din flacon nu este limpede și incolor, flaconul nu trebuie folosit. 2. Trebuie să se utilizeze tehnica aseptică la prepararea Spinraza soluție pentru administrare intratecală. 3. Flaconul trebuie scos de la frigider și lăsat să se încălzească la temperatura camerei (25°C), fără a folosi surse externe de căldură, înainte de administrare. 4. Dacă flaconul rămâne nedeschis și soluția nu este folosită, acesta trebuie reintrodus la frigider (vezi pct. 6.4). 5. Chiar înainte de administrare, se scoate capacul din plastic și se introduce acul seringii în flacon prin centrul sigiliului pentru a extrage volumul adecvat. Spinraza nu trebuie diluat. Nu este necesară utilizarea de filtre externe. 6. După extragerea în seringă, dacă soluția nu se folosește în decurs de 6 ore, trebuie aruncată. 7. Orice produs neutilizat din flacon trebuie aruncat și orice material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp

Olanda

EU/1/17/1188/001

EU/1/17/1188/002

EU/1/17/1188/003

Data primei autorizări: 30 mai 2017

Data ultimei reînnoiri: 31 ianuarie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.