Merkblatt SPINRAZA 28mg 5.6mg / ml injektionslösung

Spinraza 12 mg Injektionslösung.

Spinraza 28 mg Injektionslösung

Spinraza 50 mg Injektionslösung

Spinraza 12 mg

Jede 5 ml-Durchstechflasche zum Einmalgebrauch enthält Nusinersen-Natrium, entsprechend 12 mg

Nusinersen.

Ein Milliliter enthält 2,4 mg Nusinersen.

Spinraza 28 mg

Jede 5 ml-Durchstechflasche zum Einmalgebrauch enthält Nusinersen-Natrium, entsprechend 28 mg

Nusinersen.

Ein Milliliter enthält 5,6 mg Nusinersen.

Spinraza 50 mg

Jede 5 ml-Durchstechflasche zum Einmalgebrauch enthält Nusinersen-Natrium, entsprechend 50 mg

Nusinersen.

Ein Milliliter enthält 10 mg Nusinersen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare und farblose Lösung mit einem pH-Wert von ungefähr 7,2.

Spinraza wird zur Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie angewendet.

Die Behandlung mit Spinraza sollte nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der

Behandlung der spinalen Muskelatrophie (SMA) hat.

Die Entscheidung zur Behandlung sollte sich auf eine individuelle Einschätzung des zu erwartenden

Nutzens der Behandlung für den betroffenen Patienten durch einen Experten stützen und gegen diemöglichen Risiken einer Behandlung mit Nusinersen abgewogen werden. Patienten mit ausgeprägter

Hypotonie und Ateminsuffizienz bei der Geburt, bei denen Spinraza nicht untersucht wurde, werdenwahrscheinlich aufgrund des schweren Survival Motor Neuron (SMN)-Protein-Mangels keinenklinisch bedeutsamen Nutzen von der Behandlung haben.

Es stehen zwei Dosierungsschemata zur Verfügung: ein niedrigdosiertes Schema mit 12 mg und einhochdosiertes Schema mit 50/28 mg. Die Behandlung mit Spinraza sollte so früh wie möglich nachder Diagnose begonnen werden.

Niedrigdosiertes Schema

Dieses Schema wird mit einer Aufsättigungsdosis von 12 mg an Tag 0, 14, 28 und 63 begonnen.

Anschließend wird eine Erhaltungsdosis von 12 mg einmal alle 4 Monate verabreicht.

Hochdosiertes Schema

Eine Aufsättigungsdosis von 50 mg sollte an Tag 0 und an Tag 14 verabreicht werden. Anschließendsollte eine Erhaltungsdosis von 28 mg einmal alle 4 Monate verabreicht werden.

Umstellung vom niedrigdosierten Schema auf das hochdosierte Schema

Patienten, die eine laufende Therapie mit Spinraza 12 mg erhalten, können mit einer

Aufsättigungsdosis von 50 mg, die mindestens 4 Monate (+/- 14 Tage) nach Gabe der letzten 12-mg-

Dosis verabreicht wird, auf das Dosierungsschema mit 50/28 mg umgestellt werden. Anschließendsollte alle 4 Monate eine Erhaltungsdosis von 28 mg verabreicht werden.

Der Bedarf für eine Fortsetzung der Therapie sollte in regelmäßigen Abständen überprüft und je nachklinischem Erscheinungsbild des Patienten und seinem Ansprechen auf die Behandlung im jeweiligen

Einzelfall abgewogen werden.

Ausgelassene oder verspätet verabreichte Dosen

Wenn eine Aufsättigungs- oder Erhaltungsdosis verspätet verabreicht oder ausgelassen wird, sollte

Spinraza gemäß dem 12-mg-Dosierungsschema bzw. dem 50/28-mg-Dosierungsschema in Tabelle 1und Tabelle 2 verabreicht werden.

Tabelle 1: Empfehlungen bei einer verspäteten oder ausgelassenen Dosis des 12-mg-

Dosierungsschemas

Verspätete oder Zeitpunkt der Dosis-Gabeausgelassene Dosis

Aufsättigungsdosis

* Die verspätete oder ausgelassene Dosis schnellstmöglich verabreichen, mit einem Abstand vonmindestens 14 Tagen zwischen den Dosen; Behandlung fortsetzen, indem die nachfolgenden

Dosen ab der letzten Dosis in den vorgeschriebenen Abständen verabreicht werden.

Wenn z. B. die dritte Aufsättigungsdosis mit einer Verspätung von 30 Tagen an Tag 58 verabreichtwird (anstatt an Tag 28 wie im ursprünglichen Zeitplan), ist die vierte Aufsättigungsdosis 35 Tagespäter an Tag 93 (anstatt an Tag 63 wie im ursprünglichen Zeitplan) zu verabreichen, gefolgt voneiner Erhaltungsdosis 4 Monate später.

Erhaltungsdosis Zeitpunkt der Dosis-Gabe> 4 bis < 8 Monate seit der * Die verspätete Dosis schnellstmöglich verabreichen, dannletzten Dosis * die nächste Erhaltungsdosis zum ursprünglich geplanten Datumverabreichen, solange diese zwei Dosen in einem Abstand vonmindestens 14 Tagen verabreicht werden*;≥ 8 bis < 16 Monate seit der * Die versäumte Dosis schnellstmöglich verabreichen und dieletzten Dosis darauffolgende Dosis 14 Tage später verabreichen*;≥ 16 bis < 40 Monate seit * Die ausgelassene Dosis schnellstmöglich und die darauffolgendeder letzten Dosis Dosis 14 Tage später, gefolgt von einer dritten Dosis 14 Tagespäter, verabreichen*;≥ 40 Monate seit der letzten * Das gesamte Aufsättigungsschema in den vorgeschriebenen

Dosis Abständen (Tage 0, 14, 28 und 63) verabreichen*;

* Im Anschluss an die oben genannten Empfehlungen ist 4 Monate nach der letzten Dosis eine

Erhaltungsdosis zu verabreichen und alle 4 Monate zu wiederholen.

Tabelle 2: Empfehlungen bei einer verspäteten oder ausgelassenen Dosis des 50/28-mg-mg-

Dosierungsschemas

Verspätete oder ausgelassene Zeitpunkt der Dosis-Gabe

Dosis

Zweite Aufsättigungsdosis

* Beträgt der Zeitraum seit Gabe der letzten Dosis weniger als 4,5 Monate, die ausgelassene50-mg-Aufsättigungsdosis so bald wie möglich verabreichen; die 28-mg-Erhaltungsdosiszum ursprünglich geplanten Datum verabreichen, solange diese zwei Dosen in einem

Abstand von mindestens 14 Tagen gegeben werden; danach alle 4 Monate eine Dosis von28 mg verabreichen.

* Beträgt der Zeitraum seit Gabe der letzten Dosis 4,5 Monate bis weniger als 8,5 Monate,die ausgelassene 50-mg-Aufsättigungsdosis so bald wie möglich verabreichen, gefolgt vonder 28-mg-Erhaltungsdosis 14 Tage später; anschließend die nächste 28-mg-

Erhaltungsdosis 4 Monate später verabreichen.

* Beträgt der Zeitraum seit Gabe der letzten Dosis mehr als 8,5 Monate, das

Dosierungsschema erneut beginnen.

Erhaltungsdosis< 8 Monate seit der letzten Dosis * Die ausgelassene Dosis so bald wie möglichverabreichen, dann

* die nächste Erhaltungsdosis zum ursprünglichgeplanten Datum verabreichen, solange diese zwei

Dosen in einem Abstand von mindestens 14 Tagengegeben werden, dann

* die nächsten Erhaltungsdosen im Abstand vonjeweils 4 Monaten verabreichen.

8 bis < 12 Monate seit der letzten * Die verspätete Dosis so bald wie möglich

Dosis verabreichen; dann

* eine zusätzliche Erhaltungsdosis 14 Tage späterverabreichen; dann

* die nächsten Erhaltungsdosen im Abstand vonjeweils 4 Monaten verabreichen.

≥ 12 Monate seit der letzten Dosis * Das Dosierungsschema erneut beginnen

Nusinersen wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die Sicherheit und

Wirksamkeit von Nusinersen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist nicht erwiesen und diese

Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Nusinersen wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Nusinersen wird nichtüber das Cytochrom-P450-Enzymsystem in der Leber metabolisiert und es ist daher unwahrscheinlich,dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörung eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe

Abschnitte 4.5 und 5.2).

Spinraza ist zur intrathekalen Anwendung mittels Lumbalpunktion bestimmt.

Die Behandlung sollte nur durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung in der Durchführung von

Lumbalpunktionen haben.

Spinraza wird mithilfe einer Spinalanästhesie-Nadel als intrathekale Bolusinjektion über 1 bis3 Minuten appliziert. Die Injektion darf nicht in Hautareale appliziert werden, die Anzeichen einer

Infektion oder Entzündung zeigen. Es wird empfohlen, vor der Anwendung von Spinraza eine der zuinjizierenden Menge Spinraza entsprechende Menge Liquor beim Patienten zu entnehmen.

Zur Anwendung von Spinraza ist gegebenenfalls eine Sedierung erforderlich, wenn dies aufgrund desklinischen Zustandes des Patienten angezeigt ist. Zur Überwachung der intrathekalen Applikation von

Spinraza ist insbesondere bei jüngeren Patienten und Patienten mit Skoliose Ultraschall (oder anderebildgebende Verfahren) in Betracht zu ziehen; siehe Hinweise zur Anwendung in Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Lumbalpunktions-Verfahren

Es besteht ein Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der

Lumbalpunktion (z. B. Arachnoiditis, Kopfschmerz, Rückenschmerzen, Erbrechen; siehe

Abschnitt 4.8). Schwierigkeiten bei dieser Art der Anwendung können unter Umständen bei sehrjungen Patienten sowie bei Patienten mit Skoliose auftreten. Die Verwendung von Ultraschall oderanderen bildgebenden Verfahren kann zur Unterstützung der intrathekalen Anwendung von Spinrazaje nach Ermessen des Arztes in Erwägung gezogen werden. Bei Verdacht auf Arachnoiditis ist eine

MRT durchzuführen, um das Vorliegen einer Arachnoiditis und das Ausmaß der Entzündung zuermitteln. Beim Nachweis einer Arachnoiditis darf die Injektionsstelle erst wieder verwendet werden,wenn eine lokale Entzündung ausgeschlossen wurde.

Nach der Gabe von anderen subkutan oder intravenös angewendeten Antisense-Oligonukleotidenwurden Blutgerinnungsstörungen und Thrombozytopenie, einschließlich akuter schwerer

Thrombozytopenie, beobachtet. Wenn es klinisch angezeigt ist, wird empfohlen, vor der Anwendungvon Spinraza die Thrombozyten und die Blutgerinnung anhand von Labortests zu bestimmen.

Nierentoxizität

Nach Gabe anderer subkutan oder intravenös angewendeter Antisense-Oligonukleotide wurde eine

Nierentoxizität beobachtet. Wenn es klinisch angezeigt ist, wird eine Urinuntersuchung auf Protein(vorzugsweise mit einer Probe des ersten Morgenurins) empfohlen. Bei einem anhaltend erhöhten

Proteingehalt des Urins sollte eine weitere Abklärung erwogen werden.

Hydrozephalus

Nach Markteinführung wurde über das Auftreten eines kommunizierenden Hydrozephalus bei

Patienten unter Behandlung mit 12 mg Nusinersen berichtet, der nicht mit einer Meningitis oder einer

Blutung assoziiert war. Einigen Patienten wurde ein ventrikulo-peritonealer Shunt implantiert. Bei

Patienten mit Bewusstseinsstörungen ist eine Untersuchung auf einen Hydrozephalus in Betracht zuziehen. Nutzen und Risiken einer Behandlung mit Nusinersen bei Patienten mit einem ventrikulo-peritonealen Shunt sind derzeit nicht bekannt und die Beibehaltung der Therapie ist sorgfältigabzuwägen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 5 ml Durchstechflasche, d. h., esist nahezu 'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält Kalium, aber weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro 5 ml

Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu 'kaliumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. In vitro-Studiendeuteten darauf hin, dass Nusinersen keine Induktion oder Inhibition des CYP450-vermittelten

Stoffwechsels bewirkt. In vitro-Studien deuten darauf hin, dass die Wahrscheinlichkeit für

Wechselwirkungen mit Nusinersen durch kompetitive Plasmaproteinbindung oder eine kompetitive

Wirkung auf oder Hemmung von Transportern gering ist.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nusinersen bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Nusinersen während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Nusinersen/Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlungmit Nusinersen verzichtet werden soll/die Behandlung mit Nusinersen zu unterbrechen ist. Dabei istsowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen.

In Toxizitätsstudien an Tieren wurden keine Effekte auf die männliche oder weibliche Fertilitätbeobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten über die potenziellen Effekte auf die Fertilitätbeim Menschen vor.

Nusinersen hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) im Zusammenhang mit der

Anwendung von Nusinersen mittels Lumbalpunktion waren Kopfschmerzen, Erbrechen und

Rückenschmerzen.

Erfahrungen mit der Anwendung des 12-mg-Dosierungsschemas

Die Sicherheit von Spinraza 12 mg wurde in zwei klinischen Phase-3-Studien an Säuglingen (CS3B)und Kindern (CS4) mit SMA sowie in einer Phase-2-Studie an Säuglingen und Kindern mit

SMA (CS7) und in unverblindeten Studien an präsymptomatischen Säuglingen (CS5) mit genetischdiagnostizierter SMA und Säuglingen und Kindern mit SMA beurteilt. In Studie CS11 wurden

Patienten im Säuglingsalter und Patienten mit späterem Krankheitsbeginn eingeschlossen, darunter

Patienten, die die Studien CS3B, CS4 und CS12 abgeschlossen hatten.

Insgesamt wurden 385 SMA-Patienten mit Spinraza in einer Dosis von 12 mg oder niedriger behandeltund die Gesamtdauer der Studienteilnahme reichte von 1 bis 3 940 Tagen (> 10 Jahre) (Median2 388 Tage).

Erfahrungen mit der Anwendung des 50/28-mg-Dosierungsschemas

Die Sicherheit von Spinraza in der 50/28-mg-Dosis bei Säuglingen, Kindern und Erwachsenen mit

SMA wurde in Studie SM203 und in Studie SM302 bei symptomatischen SMA-Patienten untersucht,deren Alter bei Gabe der ersten Dosis in der Studie zwischen14 Tagen und 65 Jahren lag.

Es wurden insgesamt 128 SMA-Patienten mit Spinraza 50 mg oder 28 mg behandelt und die

Gesamtdauer der Studienteilnahme reichte von 13 bis 1 521 Tagen (> 4 Jahre) (Median 740,5 Tage).

Die Sicherheitsbeurteilung von Nusinersen basiert auf Daten von Patienten aus klinischen Studien undaus der Überwachung nach der Markteinführung. Die UAW im Zusammenhang mit der Anwendungvon Nusinersen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Die Bewertung der Nebenwirkungen basiert auf folgenden Häufigkeitsangaben:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 3: Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Spinraza

MedDRA Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie

Infektionen und parasitäre Meningitis Nicht bekannt

Erkrankungen

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit* Nicht bekannt

Erkrankungen des Kopfschmerzen** Sehr häufig

Nervensystems Aseptische Meningitis Nicht bekannt

Arachnoiditis Nicht bekannt

Erkrankungen des Erbrechen** Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts

Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen** Sehr häufig

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Fieber Sehr häufig

Beschwerden am

Verabreichungsort

*z. B. Angioödem, Urtikaria und Ausschlag.

**Nebenwirkungen, die als mit der Lumbalpunktion in Zusammenhang stehend eingestuft wurden. Diese Nebenwirkungenkönnen als Manifestationen eines Post-Lumbalpunktion-Syndroms betrachtet werden. Diese Nebenwirkungen wurden in CS4(späterer Krankheitsbeginn der SMA) mit einer Inzidenz gemeldet, die bei mit Spinraza 12 mg behandelten Patienten(n = 84) um mindestens 5 % höher war als in der Scheininterventions-Gruppe.

Nach der Markteinführung wurden Ereignisse eines kommunizierenden Hydrozephalus beobachtet(siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Nusinersen mittels

Lumbalpunktion beobachtet. Die meisten davon wurden innerhalb von 72 Stunden nach dem Eingriffgemeldet. Die Inzidenz und der Schweregrad dieser Ereignisse entsprachen den Ereignissen, die im

Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion zu erwarten sind. In den klinischen Studien mit Nusinersenwurden keine schwerwiegenden Komplikationen, wie schwerwiegende Infektionen, bei der

Lumbalpunktion beobachtet.

Einige Nebenwirkungen, die häufig in Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion auftreten (z. B.

Kopfschmerz und Rückenschmerzen), konnten bei dem mit Nusinersen behandelten Säuglings-

Kollektiv aufgrund der in dieser Altersgruppe begrenzten Möglichkeiten der Kommunikation nichtbewertet werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Fälle von Überdosierung, die mit Nebenwirkungen verbunden waren, wurden in klinischen Studiennicht berichtet.

Im Falle einer Überdosierung sollte eine unterstützende medizinische Behandlung durchgeführt und

Rücksprache mit einem Arzt gehalten werden; der klinische Zustand des Patienten sollte engmaschigüberwacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems,

ATC-Code: M09AX07.

Nusinersen ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das den Anteil des Einschlusses von Exon 7 indie Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA)-Transkripte des Survival Motor Neuron 2 (SMN2) erhöht,indem es an eine intronische Splice Silencing Site (ISS-N1) im Intron 7 auf der Prä-Messenger-

Ribonukleinsäure (prä-mRNA) von SMN2 bindet. Durch diese Bindung verdrängt das ASO die

Spleißfaktoren, welche normalerweise das Spleißen unterdrücken. Die Verdrängung dieser Faktorenführt zu einer Retention des Exon 7 in der SMN2-mRNA, die dann bei Bildung der SMN2-mRNA inein funktionelles SMN-Protein voller Länge translatiert werden kann.

SMA ist eine progressive neuromuskuläre Erkrankung, die auf Mutationen des Chromosoms 5q im

SMN1-Gen zurückzuführen ist. Ein zweites Gen, SMN2, das in der Nähe von SMN1 lokalisiert ist, istfür die Bildung einer geringen Menge von SMN-Protein verantwortlich. SMA ist ein klinisches

Krankheitsspektrum und der Schweregrad der Erkrankung hängt davon ab, wie niedrig die Anzahl an

SMN2-Gen-Kopien und wie jung der Patient bei Symptombeginn ist.

Neurofilament-Leichtketten (NfL) im Plasma

Die Plasmawerte der Neurofilament-Leichtketten (NfL), ein im Blut vorkommender Marker füraxonale Schädigungen, wurden zu Studienbeginn und zu mehreren Zeitpunkten während der Studie

SM203 gemessen, die das 50/28-mg-Dosierungsschema bei Patienten mit der infantilen Form und

Patienten mit späterem Krankheitsbeginn der SMA untersuchte.

Die NfL-Plasmawerte sanken in der 50/28-mg-Gruppe schneller als in der 12-mg-Gruppe, mit einer

Verringerung um 88 % gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 64 in der 50/28-mg-Gruppe im

Vergleich zu einer Verringerung um 77 % in der 12-mg-Gruppe (Differenz der geometrischen

Mittelwerte für die 50/28-mg-Gruppe gegenüber der 12-mg-Gruppe: 49 %; (p = 0,0020)(Abbildung 1).

In ähnlicher Weise kam es bei therapienaiven Patienten mit späterem Krankheitsbeginn der SMA zueiner Verringerung der NfL-Plasmawerte um 66 % gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 64 in der50/28-mg-Gruppe im Vergleich zu einer Verringerung um 42 % in der 12-mg-Gruppe (Differenz dergeometrischen Mittelwerte für die 50/28-mg-Gruppe gegenüber der 12-mg-Gruppe: 42 %;(p = 0,0495).

Abbildung 1: Studie SM203 Teil B LS-Mittelwertverhältnis der Plasma-NfL bei der infantilen

Form der SMA gegenüber dem Ausgangswert (95 %-KI) nach Studienvisite gemäß ANCOVA-

Analyse unter Verwendung von MI: ITT, gematchte Scheininterventionsgruppe

Studienvisite

CS3B Scheinintervention 12 mg Nusinersen (N = 25) 50/28 mg Nusinersen (N = 50)

CS3B Scheinintervention = (N = 20)12 mg Nusinersen =50/28 mg Nusinersen =

Quelle: isis396443/integration-hd/label-figures-summer24/f-pnf-rbase-vis-itt-msham-eu.sas Ausführungsdatum: 05NOV2024

Tag 64 ist der sekundäre Endpunkt für den Vergleich von 12 mg mit 50/28 mg.

Tag 183 ist der sekundäre Endpunkt für den Vergleich der gematchten Scheinintervention mit 50/28 mg.

Das Auftreten von Antikörpern gegen das Arzneimittel (ADA) schien die Plasmaclearance von

Spinraza zu verringern. Unter den Spinraza-Dosierungsschemata 12 mg und 50/28 mg war keinerkennbarer Einfluss der ADA auf die NfL-Plasmawerte oder auf klinische Funktionsparameter zubeobachten. Die ADA hatten keinen Einfluss auf die Sicherheit, wie die Bestimmung der Inzidenz vonunerwünschten Ereignissen (UE), einschließlich Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion und

Angioödem, zeigte.

LS-Mittelwertverhältnis gegenüber dem Ausgangswert(95 %-KI) von NfL

Symptomatische Patienten, die mit Spinraza 50/28 mg behandelt wurden

Die Studie SM203 Teil B war eine randomisierte, doppelblinde Bewertung der Sicherheit und

Wirksamkeit von 50/28 mg Nusinersen bei therapienaiven Patienten mit der infantilen Form der

Erkrankung und mit späterem Krankheitsbeginn. Teil B war darauf ausgelegt, die Wirksamkeit bei

Patienten mit der infantilen Form in der 50/28-mg-Gruppe im Vergleich zu einer vorab festgelegten,gematchten Scheininterventionsgruppe aus Studie CS3B zu bewerten. Das 12-mg-Dosierungsschemain Studie SM203 Teil B lieferte unterstützende Belege, aber die Studie war nicht ausreichendgepowert, um statistisch signifikante Behandlungsunterschiede zwischen den Patienten festzustellen,die zu der Gruppe mit 50/28 mg bzw. der Gruppe mit 12 mg Nusinersen randomisiert waren. Teil Cwar eine offene Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Erwachsenen mit derinfantilen Form oder späterem Krankheitsbeginn der SMA, die von dem 12-mg- auf das 50/28-mg-

Dosierungsschema umgestellt wurden.

Infantile Form

In der Studie SM203 Teil B wurden Patienten mit der infantilen Form der SMA (2 SMN2-Kopien;

Symptombeginn vor dem 6. Lebensmonat) im Verhältnis 2:1 zu einer Behandlung mit dem 50/28-mg-

Schema oder dem 12-mg-Schema randomisiert. Vorab festgelegte Analysen matchten 20 von37 Patienten in der Scheininterventionsgruppe von Studie CS3B auf der Grundlage von Ähnlichkeitensowohl hinsichtlich der Dauer der Erkrankung zu Studienbeginn als auch hinsichtlich der CHOP-

INTEND-Punktzahl (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease).

Der primäre Endpunkt war die Veränderung der CHOP-INTEND-Punktzahl an Tag 183 bei Patientenmit der infantilen Form in der 50/28-mg-Gruppe im Vergleich zu dieser gematchten

Scheininterventionsgruppe aus Studie CS3B.

In der Kohorte mit der infantilen Form in Studie SM203 wurden die Teilnehmer bei der

Randomisierung nach Alter stratifiziert, um ausgewogene 50/28-mg- und 12-mg-Gruppen zu bilden.

Die wichtigsten demografischen Ausgangsmerkmale (Alter bei der ersten Dosis, Alter bei der

Screening-Untersuchung, Alter bei Symptombeginn, Zahl der SMN2-Kopien und motorische Funktionzu Studienbeginn) waren zwischen der 50/28-mg-Gruppe, der 12-mg-Gruppe und der gematchten

Scheininterventionsgruppe ausgewogen. Im Vergleich zur Population mit der infantilen Form in

Studie CS3B zeigten die in die Studie SM203 aufgenommenen Patienten eine raschere Progressionund befanden sich in einem fortgeschritteneren Erkrankungsstadium. Diese Patienten hatten einekürzere Krankheitsdauer (Zeit vom Auftreten der ersten Symptome bis zum Screening) und niedrigere

CHOP-INTEND-Ausgangspunktzahlen. Ein vorab festgelegtes Matching mit einer Untergruppe der

Scheininterventions-Kontrollgruppe in Studie CS3B trug dazu bei, dieses Ungleichgewicht teilweiseauszugleichen. Dennoch blieb die mittlere (SD) Krankheitsdauer zu Studienbeginn in den Gruppen mit50/28 mg und 12 mg im Vergleich zu der gematchten Scheininterventionsgruppe von Studie CS3Bkürzer und die CHOP-INTEND-Punktzahl zu Studienbeginn blieb niedriger (Tabelle 4). Anderewichtige demografische Merkmale zu Studienbeginn (Alter bei der ersten Dosis, Alter bei der

Screening-Untersuchung, Alter bei Symptombeginn, Zahl der SMN2-Kopien und motorische Funktionzu Studienbeginn) waren zwischen der 50/28-mg-Gruppe, der 12-mg-Gruppe und der gematchten

Scheininterventionsgruppe ausgeglichen.

Tabelle 4: Ausgangsmerkmale der Patienten in Studie SM203 Teil B

Patientenmerkmale Spinraza 50/28 mg Spinraza 12 mg Gematchte(n = 50) (n = 25) Scheininterventions-gruppe von CS3B(n = 20)

Medianes (Bereich) 18,4 (2 bis 33) 15,9 (3 bis 31) 22,2 (4 bis 34)

Alter bei der ersten

Dosis (Wochen) zu

Studienbeginn

Mittleres (SD) Alter 7,5 (5,26) 5,8 (4,44) 8,8 (5,11)bei Symptombeginn(Wochen) zu

Studienbeginn

Mittlere (SD) 9,6 (5,29) 9,2 (6,11) 11,1 (4,92)

Krankheitsdauer (Zeitvon Symptombeginnbis zum Screening)(Wochen) zu

Studienbeginn

Mittlerer (SD) CHOP- 20,9 (10,23) 19,9 (9,63) 23,6 (5,84)

INTEND-Score(Punktzahl) zu

Studienbeginn

Der primäre Endpunkt, die mittlere Veränderung der CHOP-INTEND-Punktzahl vom Ausgangswertbis Tag 183, war in der 50/28-mg-Gruppe (Verbesserung um 15,1 Punkte) statistisch signifikantgrößer als in der gematchten Scheininterventionsgruppe (Verschlechterung um 11,1 Punkte) (LS-

Mittelwertdifferenz: 26,19 Punkte [95 %-KI: 20,7; 31,7] p < 0,0001).

Die Veränderung der CHOP-INTEND-Punktzahl vom Ausgangswert bis Tag 302 war in der 50/28-mg-Gruppe numerisch größer als in der 12-mg-Gruppe, basierend auf der Rangdifferenz, aber dieser

Unterschied war auf der Grundlage des Joint Rank Tests (JRT) nicht statistisch signifikant (LS-

Mittelwertdifferenz der Ränge (1,00 (95 %-KI: -9,290; 11,299); JRT p = 0,8484). Die LS-

Mittelwertänderung vom Ausgangswert bis Tag 302 basierend auf der ANCOVA mit MI war in der12-mg-Gruppe numerisch größer: 50/28-mg-Gruppe (Verbesserung um 19,6 Punkte), 12-mg-Gruppe(Verbesserung um 21,6 Punkte; [95 %-KI; 16,5; 22,8]) (LS-Mittelwertdifferenz -1,94 [7,77; 3,88]).

In einer ergänzenden Analyse, ähnlich dem primären Endpunkt der Studie CS3B, erfüllten 60 % der

Patienten in der 50/28-mg-Gruppe und 44 % der Patienten in der 12-mg-Gruppe die Definition eines

Responders gemäß HINE Abschnitt 2 (HINE-2) an Tag 302. Die Veränderung der motorischen

Meilensteine gemäß HINE-2 vom Ausgangswert bis Tag 302 war in der 50/28-mg-Gruppe(Verbesserung um 5,9 Punkte) numerisch größer als in der 12-mg-Gruppe (Verbesserung um5,3 Punkte) (LS-Mittelwertdifferenz 0,58 (1,89; 3,04)), aber diese Unterschiede waren statistisch nichtsignifikant.

Im Vergleich zur Scheininterventionsgruppe erfüllte ein statistisch signifikant höherer Anteil von

Patienten in der 50/28-mg-Gruppe an Tag 183 die Responder-Definition gemäß HINE Abschnitt 2(HINE-2) (58 % gegenüber 0 %; p < 0,0001) (Tabelle 5).

Tabelle 5: Motorische Ergebnisse in der 50/28-mg-Gruppe im Vergleich zur 12-mg-Gruppe undin der 50/28-mg-Gruppe im Vergleich zur gematchten Scheininterventionsgruppe - Studie

SM203 Teil B infantile Form

Spinraza Gematchte Unterschiede

Wirksamkeitsparameter 50/28-mg-Gruppe Scheininterventionsgruppe zwischen den(n = 50) von Studie CS3B Gruppen (95 %-(n = 20) KI)

CHOP INTEND

LS-Mittelwert (95 %-KI) des Ranking-Scores 42,9 (38,7; 47,2) 16,9 (10,1; 23,7) 26,06 (17,94; 34,17)für die Veränderung gegenüber dem p < 0,00013

Ausgangswert bis Tag 18315,1 (12,4; 17,8) -11,1 (-15,9; -6,2) 26,1 (20,7; 31,7)2

LS-Mittelwert der Veränderung (95 %-KI) vom

Ausgangswert bis Tag 1831,2

HINE-2-Responder5

Anteil Patienten, welche die Responder- 58 % (39,5; 71,8)4

Kriterien in Bezug auf das Erreichen von 29 (58 %) 0 (0 %) p < 0,0001motorischen Meilensteinen bis Tag 183erfüllten

HINE-2-Gesamtscore

LS-Mittelwert (95 %-KI) des Ranking-Scores 43,1 (39,0; 47,2) 16,5 (9,9; 23,0) 26,67 (18,81; 35,53)für die Veränderung gegenüber dem p < 0,00013

Ausgangswert bis Tag 1833,7 (3,0; 4,4) -0,2 (-1,5; 1,0) 3,94 (2,46; 5,42)2

LS-Mittelwert der Veränderung (95 %-KI) vom

Ausgangswert bis Tag 183 des HINE-2-

Gesamtscores1,21Unter Anwendung von ANCOVA und multipler Imputation2 Differenz der LS-Mittelwerte3 Joint Rank Test4 Exakter Test nach Fischer5 Definition von Responder: ≥ 2 Punkte Anstieg [oder maximale Punktzahl] in der Fähigkeit zu treten oder ≥ 1 Punkt Anstiegbei den motorischen Meilensteinen Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen und eine Verbesserung inmehr Kategorien motorischer Meilensteine als eine Verschlechterung, definiert als Responder für diese primäre Analyse.

Die 50/28-mg-Gruppe verzeichnete eine Verringerung um 29,9 % gegenüber der 12-mg-Gruppe(p = 0,2775) und eine nominell statistisch signifikante Verringerung des Risikos für Tod oderdauerhafte Beatmung um 68 % gegenüber der gematchten Scheininterventionsgruppe (p = 0,0006).

Die mediane Zeit bis zum Tod oder bis zu einer dauerhaften Beatmung wurde in der 50/28-mg-Gruppenicht erreicht; sie betrug in der 12-mg-Gruppe 24,7 Wochen und in der gematchten

Scheininterventionsgruppe 19,1 Wochen. Ähnliche Beobachtungen wurden für das Gesamtüberlebengemacht (Abbildung 2).

Abbildung 2 Teil B: Infantile Form der SMA: Kaplan-Meier-Kurven für die Zeit bis zum Tododer bis zu einer dauerhaften Beatmung (EAC-beurteilte Ereignisse): ITT, gematchte

Scheininterventionsgruppe

HR von 50/28 mg Nusinersen zu CS3B Scheinintervention:

HR von 50/28 mg Nusinersen zu 12/12 mg Nusinersen:

Zeit (Wochen)

CS3B

Scheinintervention 12/12 mg Nusinersen 50/28 mg Nusinersen

CS3B Scheinintervention12 mg Nusinersen50/28 mg Nusinersen

Späterer Krankheitsbeginn

Die Studie SM203 Teil B schloss 24 Patienten mit späterem Krankheitsbeginn der SMA ein (die

Mehrheit mit 3 SMN2-Kopien; Symptombeginn nach dem 6. Lebensmonat), die im Verhältnis 2:1 zueiner Behandlung mit entweder dem 50/28-mg-Dosierungsschema (n = 16) oder dem 12-mg-

Dosierungsschema (n = 8) randomisiert wurden. Die Analysen wurden vorab festgelegt, um das 50/28-mg-Schema mit der entsprechenden Scheinintervention aus der CS4-Studiengruppe zu vergleichen.

Die Analysen waren nicht darauf ausgelegt, signifikante Unterschiede zwischen den

Behandlungsgruppen festzustellen.

Die demografischen Ausgangsmerkmale der 50/28-mg-Gruppe, der gematchten Behandlungsgruppeund der gematchten Scheininterventionsgruppe waren mit Ausnahme des Alters bei der ersten Dosisim Allgemeinen ausgewogen. Das mittlere (SD) Alter bei der ersten Dosis betrug 6,1 (3,0) Jahre in der50/28-mg-Gruppe, 5,7 (3,0) Jahre in der 12-mg-Gruppe und 5,13 (1,8) Jahre in der gematchten

Scheininterventionsgruppe.

Die Veränderung der HFMSE-Punktzahl (LS-Mittelwert [95 %-KI]) vom Ausgangswert bis Tag 302war in der 50/28-mg-Gruppe (3,3 [1,5; 5,0]) numerisch größer als in der 12-mg-Gruppe (2,6 [0,2; 5,1])(LS-Mittelwertdifferenz: 0,63 (-2,5; 3,8; p = 0,70). Die Veränderung der HFMSE-Punktzahl vom

Ausgangswert bis Tag 279 war in der 50/28-mg-Gruppe ebenfalls numerisch größer als in dergematchten Scheininterventionsgruppe aus der Studie CS4 (LS-Mittelwertdifferenz: 3,2 (0,2; 6,2);p = 0,037).

Die Veränderung der RULM-Punktzahl (Revised Upper Limb Module) vom Ausgangswert bis

Tag 302 (LS-Mittelwert [95 %-KI]) war in der 50/28-mg-Gruppe (2,5 [0,7; 4,2]) numerisch größer alsin der 12-mg-Gruppe (1,8 [-0,8; 4,4]), aber der Unterschied war statistisch nicht signifikant (p = 0,66).

Die Veränderung der RULM-Punktzahl vom Ausgangswert bis Tag 279 war in der 50/28-mg-Gruppeebenfalls numerisch größer als in der gematchten Scheininterventionsgruppe aus Studie CS4 (LS-

Mittelwertdifferenz: 1,7 (-0,2; 3,5); p = 0,076).

Studie SM203 Teil C war eine offene Kohortenstudie, an der 40 Patienten im Alter von 4 bis65 Jahren mit 1 bis 4 SMN2-Kopien teilnahmen, die vom 12-mg-Schema auf das 50/28-mg-Schemaumgestellt worden waren. Die Patienten erhielten eine Dosis von 50 mg, gefolgt von zwei

Erhaltungsdosen von 28 mg (im Abstand von 4 Monaten).

Wahrscheinlichkeit eines beatmungsfreien

Überlebens

Zwei Patienten (5 %) hatten die infantile Form der Erkrankung und 38 (95 %) Patienten die Form mitspäterem Krankheitsbeginn. Sechzehn Patienten waren zum Zeitpunkt der 50-mg-Aufsättigungsdosisjünger als 18 Jahre und 24 Patienten waren älter als 18 Jahre. Das mediane Alter (Bereich) bei

Auftreten der SMA-Symptome betrug 24 (4 bis 192) Monate. Die mediane Dauer (Bereich) der

Spinraza-Therapie mit dem 12-mg-Schema betrug 3,9 Jahre (1, 5). Einundzwanzig Patienten (53 %)konnten zu Beginn der Studie 15 Schritte selbstständig gehen.

Die Teilnehmer zeigten eine mittlere Verbesserung des HFMSE-Scores um 1,8 Punkte [SD 3,99] vom

Ausgangswert bis Tag 302, mit einer mittleren Verbesserung um 2,3 Punkte [SD 3,95] in der

Subgruppe der Erwachsenen (n = 24). Insgesamt zeigten 53 % der Patienten (n = 38) einen Anstieg der

HFMSE-Punktzahl vom Ausgangswert bis Tag 302.

Im RULM zeigten die Teilnehmer eine durchschnittliche Verbesserung von 1,2 Punkten [SD 2,14]vom Ausgangswert bis Tag 302, mit einer Verbesserung von 0,9 Punkten [SD 1,89] in der Subgruppeder Erwachsenen. Von denjenigen, bei denen eine Verbesserung möglich war (zu Studienbeginn eine

Punktzahl unter dem maximal möglichen Wert; n = 26), verzeichneten 62 % einen Anstieg der

RULM-Punktzahl von Studienbeginn bis Tag 302.

Symptomatische Patienten, die mit Spinraza 12 mg behandelt wurden

Infantile Form

Die Studie CS3B (ENDEAR) war eine randomisierte Doppelblindstudie der Phase 3 mit einer

Kontrollgruppe mit Scheinintervention, die an 121 symptomatischen Säuglingen im Alter von≤ 7 Monaten mit der Diagnose SMA (Symptombeginn vor dem 6. Lebensmonat) durchgeführt wurde.

Die Studie CS3B war so konzipiert, dass die Wirkung von Spinraza auf die motorische Funktion unddas Überleben bewertet werden konnte. Die Patienten wurden im Verhältnis von 2:1 entweder

Spinraza 12 mg (gemäß dem genehmigten Dosierungsschema) oder der Kontrollgruppe mit

Scheinintervention zufällig zugewiesen; die Behandlungsdauer betrug 6 bis 442 Tage.

Das mediane Alter bei Beginn der klinischen Anzeichen und Symptome der SMA betrug 6,5 Wochenbei den mit Spinraza 12 mg behandelten Patienten bzw. 8 Wochen bei den Kontrollpatienten mit

Scheinintervention; 99 % der Patienten besaßen 2 Kopien des SMN2-Gens und waren daher amwahrscheinlichsten von der Entwicklung einer SMA Typ I betroffen. Das mediane Alter der Patientenbei der ersten Dosis betrug 164,5 Tage bei den Patienten mit Verumbehandlung und 205 Tage bei den

Kontrollpatienten mit Scheinintervention. Die Krankheitsmerkmale zu Beginn der Studie (Baseline)der Patienten in der mit Spinraza 12 mg behandelten Gruppe und in der Kontrollgruppe mit

Scheinintervention waren im Großen und Ganzen vergleichbar, außer dass unter den mit Spinraza12 mg behandelten Patienten zu Studienbeginn ein prozentual größerer Anteil mit paradoxer Atmung(89 % vs. 66 %), Pneumonie oder respiratorischen Symptomen (35 % vs. 22 %), Schluckbeschwerdenoder Störungen bei der Nahrungsaufnahme (51 % vs. 29 %) und Erfordernis von Beatmung (26 % vs.15 %) vertreten war als unter den Patienten in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention.

Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse erreichte ein statistisch signifikant größerer Prozentsatz an

Patienten in der Spinraza-12-mg-Gruppe (51 %) die Definition eines Responders mit motorischem

Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0 %) (p < 0,0001). Die Zeit bis zum Tododer bis zur permanenten Beatmung (≥ 16 Stunden Beatmung/Tag kontinuierlich für > 21 Tage ohneakutes reversibles Ereignis oder Tracheostomie) wurde als primärer Endpunkt festgelegt. Bei den

Patienten in der Spinraza-12-mg-Gruppe wurden im Vergleich zu der Kontrollgruppe mit

Scheinintervention ein statistisch signifikanter Einfluss auf das ereignisfreie Überleben, das

Gesamtüberleben, den Anteil Patienten, welche die Definition eines Responders mit motorischem

Meilenstein erreichten, und den Prozentsatz an Patienten mit einer Verbesserung um mindestens4 Punkte gegenüber dem Ausgangswert der CHOP-INTEND-Punktzahl beobachtet (Tabelle 6).

Im Wirksamkeitskollektiv benötigten 18 Patienten (25 %) in der Spinraza-12-mg-Gruppe und12 Patienten (32 %) in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention eine permanente Beatmung. Vondiesen Patienten erfüllten 6 (33 %) in der Spinraza-12-mg-Gruppe und 0 (0 %) in der Kontrollgruppemit Scheinintervention die im Prüfplan definierten Kriterien eines Responders mit motorischem

Meilenstein.

Tabelle 6: Primäre und sekundäre Endpunkte bei der Abschlussanalyse - Studie CS3B

Wirksamkeitsparameter Mit Spinraza 12 mg Patienten mitbehandelte Patienten Scheinintervention

Überleben

Ereignisfreies Überleben2

Anzahl der Patienten, die verstarben 31 (39 %) 28 (68 %)oder permanent beatmet werdenmussten

Hazard Ratio (95% KI) 0,53 (0,32; 0,89)p-Wert6 p = 0,0046

Gesamtüberleben2

Anzahl verstorbener Patienten 13 (16 %) 16 (39 %)

Hazard Ratio (95% KI) 0,37 (0,18; 0,77)p-Wert6 p = 0,0041

Motorische Funktion

Motorische Meilensteine3

Anteil an Patienten, welche die vorab 37 (51 %)1 0 (0 %)festgelegten Kriterien für Responder p < 0,0001mit motorischen Meilensteinenerreichten (HINE Abschnitt 2)4,5

Anteil am Tag 183 41 % 5 %

Anteil am Tag 302 45 % 0 %

Anteil am Tag 394 54 % 0 %

Anteil mit Verbesserung der 49 (67 %) 5 (14 %)

Gesamtpunktzahl motorische

Meilensteine

Anteil mit Verschlechterung der 1 (1 %) 8 (22 %)

Gesamtpunktzahl motorische

Meilensteine

CHOP INTEND3

Anteil mit einer Verbesserung um 52 (71 %) 1 (3 %)4 Punkte p < 0,0001

Anteil mit einer Verschlechterung um 2 (3 %) 17 (46 %)4 Punkte

Anteil mit jeglicher Verbesserung 53 (73 %) 1 (3 %)

Anteil mit jeglicher Verschlechterung 5 (7 %) 18 (49 %)1CS3B wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Zwischenanalyse beendet (einstatistisch signifikant größerer Prozentsatz von Patienten in der Spinraza-12-mg-Gruppe (41 %) erfüllte die Definition eines

Responders mit motorischem Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0 %) (p < 0,0001).2Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden das ereignisfreie Überleben und das Gesamtüberleben anhand des Intent-to-

Treat-Kollektivs ausgewertet (ITT: Spinraza 12 mg n = 80, Kontrolle mit Scheinintervention n = 41).3Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden Analysen von CHOP INTEND und der motorischen Meilensteine anhand des

Wirksamkeitskollektivs vorgenommen (Spinraza 12 mg n = 73, Kontrolle mit Scheinintervention n = 37).4Bewertung bei Studienvisite am Tag 183, Tag 302 oder Tag 394 der Studie, je nachdem was der jeweils späteste

Erhebungszeitpunkt war.5Nach der Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Abschnitt 2: Verbesserung um ≥ 2 Punkte [oder

Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln ODER Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen,

Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥ 1 Punkt UND Verbesserungen in mehr Kategorien von motorischen

Meilensteinen als Verschlechterungen, definiert als Responder in dieser primären Analyse.6Basierend auf einem nach Krankheitsdauer stratifizierten Log-Rank-Test.

Das Ausmaß der Verbesserung auf der CHOP-INTEND-Skala ist in Abbildung 3 dargestellt(Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für jeden Patienten).

Abbildung 3: Veränderung der CHOP-INTEND-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert biszum jeweils spätesten Erhebungszeitpunkt der Studienvisiten am Tag 183, Tag 302 und Tag 394der Studie - ENDEAR-Studie/CS3B (Wirksamkeitskollektiv, ES = Efficacy Set)

N = 78 Behandlung

Spinraza

Kontrolle

Hinweis Nr. 1: Die kürzesten Säulen bei der 0-Linie zeigen den Wert 0 an.

Hinweis Nr. 2: Von den 110 Patienten im Wirksamkeitskollektiv verstarben 29 (13 (18 %) in der

Spinraza-Gruppe und 16 (43 %) in der Kontrollgruppe); 3 schieden aus anderen Gründen außer Todaus (2 (3 %) in der Spinraza-Gruppe und 1 (3 %) in der Kontrollgruppe) und wurden deshalb nicht indiese ES-Analyse einbezogen.

Um eine langfristige Nachuntersuchung (Follow-up) dieser Patienten zu ermöglichen, wurden am

Ende der Studie CS3B 89 Patienten (Spinraza: n = 65; Scheinintervention: n = 24) in Studie CS11(SHINE) aufgenommen. Studie CS11 ist eine unverblindete Verlängerungsstudie für SMA-Patienten,die zuvor an anderen klinischen Studien mit Spinraza teilgenommen hatten. Die Patienten, die in

Studie CS3B zu Spinraza randomisiert wurden, einschließlich der Verlängerung der Behandlung mit

Spinraza in Studie CS11, erhielten die Medikation für eine Dauer von 6 bis 3 043 Tagen (Median2 443 Tage). Die Patienten, die in Studie CS3B zur Scheinintervention randomisiert wurden und in

Studie CS11 eine Behandlung mit Spinraza begannen, erhielten die Medikation für eine Dauer von65 bis 2 520 Tagen (Median 2 090 Tage).

Es wurden Verbesserungen der motorischen Funktion bei Patienten festgestellt, die ihre Behandlungmit Spinraza nach Studie CS3B fortsetzten, sowie bei Patienten, die in Studie CS11 erstmals Spinrazaerhielten (Abbildung 5); dabei wurde der größte Nutzen bei Patienten mit früherem

Behandlungsbeginn beobachtet. Die Mehrheit der Patienten war nach Beginn der Spinraza-

Behandlung, entweder in Studie CS3B oder in Studie CS11, bei der letzten Studienvisite am Leben.

Patienten, die in Studie CS3B eine Behandlung mit Spinraza begannen, hatten ein medianes Alter von5,5 Monaten (Bereich 1,7 bis 14,9 Monate). Vom Beginn der Spinraza-Behandlung, einschließlich der

Verlängerung der Behandlung in Studie CS11, betrug die mediane Zeit bis zum Tod oder zurpermanenten Beatmung 1,4 Jahre. Am Ende von Studie CS11 waren 60 von 81 Patienten (74 %) am

Leben und 41 von 81 Patienten (51 %) waren am Leben, ohne die Definition von permanenter

Beatmung in Studie CS11 zu erfüllen. Die mittlere Gesamtpunktzahl des motorischen Meilensteins

HINE-2 erhöhte sich um 5,3 Punkte (SD 4,6; n = 52) und die CHOP-INTEND-Punktzahl erhöhte sichum 18,4 Punkte (SD 14,7; n = 38) vom Beginn der Spinraza-Behandlung bis zur

Nachuntersuchungsvisite an Tag 394 bzw. 2 198.

Patienten, die in Studie CS3B zur Scheinintervention randomisiert wurden und in Studie CS11 eine

Behandlung mit Spinraza begannen, hatten ein medianes Alter von 17,8 Monaten (Bereich 10,1 bis23,0 Monate). Vor dem Beginn der Spinraza-Behandlung erfüllten 12 von 24 Patienten (50 %) die

Definition der permanenten Beatmung in Studie CS11. Die mediane Zeit bis zum Tod bzw. zurpermanenten Beatmung betrug 2,76 Jahre nach Beginn der Spinraza-Behandlung in Studie CS11. Am

Ende von Studie CS11 waren 19 von 24 Patienten (79 %) am Leben und 6 von 12 Patienten (50 %)waren ohne permanente Beatmung am Leben. Eine Verbesserung der mittleren Gesamtpunktzahl dermotorischen Meilensteine um 1,4 Punkte (SD 1,8; n = 12) und der CHOP-INTEND-Punktzahl um11,5 Punkte (SD 12,2; n = 10) vom Ausgangswert in Studie CS11 bis zur Nachuntersuchungsvisite an

Tag 394 bzw. 2 198 wurde beobachtet.

Veränderung der CHOP-INTEND-

Punktzahl gegenüber dem

Ausgangswert

Diese Ergebnisse werden von einer offenen Phase-2-Studie unterstützt, die an symptomatischen

Patienten mit SMA-Diagnose durchgeführt wurde (CS3A). Das mediane Lebensalter bei Beginn derklinischen Anzeichen und Symptome betrug 56 Tage und die Patienten wiesen entweder 2 Kopien des

SMN2-Gens auf (n = 17) oder 3 Kopien dieses Gens (n = 2) (zu 1 Patient liegen keine Angaben überdie Anzahl der SMN2-Gen-Kopien vor). Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Möglichkeit,dass sie eine SMA Typ I entwickeln, als sehr wahrscheinlich eingestuft. Das mediane Lebensalter beider ersten Dosis betrug 162 Tage.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit Verbesserungen in einer oder mehreren

Kategorien von motorischen Meilensteinen (gemäß HINE Abschnitt 2: Verbesserung um ≥ 2 Punkte[oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln oder spontanes Greifen oder Verbesserung dermotorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥ 1 Punkt).

In der Studie hatten zwölf von 20 Patienten (60 %) den primären Endpunkt mit einer Verbesserungbeim Mittelwert der im Zeitverlauf erzielten motorischen Meilensteine erreicht. Eine Verbesserung dermittleren CHOP-INTEND-Punktzahl wurde vom Ausgangswert bis Tag 1072 im Zeitverlaufbeobachtet (mittlere Veränderung 21,30). Insgesamt erreichten 11 von 20 Patienten (55 %) den

Endpunkt einer Verbesserung der CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl um ≥ 4 Punkte bis zur letzten

Studienvisite für die Studie. Bei der letzten Visite waren von den 20 eingeschlossenen

Studienteilnehmern 11 Patienten (55 %) am Leben und benötigten keine permanente Beatmung. Vier

Patienten erfüllten die Kriterien der permanenten Beatmung und fünf Patienten verstarben währendder Studie.

Späterer Krankheitsbeginn

Die Studie CS4 (CHERISH) war eine randomisierte Doppelblindstudie der Phase 3 mit einer

Kontrollgruppe mit Scheinintervention, die an 126 symptomatischen Patienten mit späterem SMA-

Krankheitsbeginn (Symptombeginn nach dem 6. Lebensmonat) durchgeführt wurde. Die Patientenwurden im Verhältnis 2:1 entweder Spinraza 12 mg (mit 3 Aufsättigungsdosen sowie Erhaltungsdosenalle 6 Monate) oder der Kontrollgruppe mit Scheinintervention zufällig zugewiesen; die

Behandlungsdauer betrug 324 bis 482 Tage. Das mediane Lebensalter beim Screening lag bei 3 Jahrenund das mediane Alter bei Beginn der klinischen Anzeichen und Symptome der SMA bei 11 Monaten.

Die Mehrheit der Patienten (88 %) besitzt 3 Kopien des SMN2-Gens (8 % haben 2 Kopien, 2 % haben4 Kopien und bei 2 % liegen keine Angaben über die Anzahl der Kopien vor). Zu Studienbeginn(Baseline) hatten die Patienten eine mittlere HFMSE-Punktzahl (Hammersmith Functional Motor

Scale Expanded) von 21,6 und eine mittlere RULM-Punktzahl (Revised Upper Limb Module) von19,1. Alle Patienten hatten freies Sitzen, aber kein Patient freies Gehen erreicht. Bei den Patienten indieser Studie wurde die Möglichkeit, dass sie eine SMA Typ II oder III entwickeln, als sehrwahrscheinlich eingestuft. Die Krankheitsmerkmale zu Beginn der Studie (Baseline) waren im

Allgemeinen vergleichbar, außer dass der Anteil an Patienten, welche bereits einmal die Fähigkeit freizu stehen (13 % der Patienten in der Spinraza-12 mg-Gruppe und 29 % in der Gruppe mit

Scheinintervention) oder mit Unterstützung zu gehen (24 % der Patienten in der Spinraza-12-mg-

Gruppe und 33 % in der Gruppe mit Scheinintervention) erreicht hatten, ungleich verteilt war.

Bei der Abschlussanalyse wurde in der Spinraza-12-mg-Gruppe eine statistisch signifikante

Verbesserung der HFMSE-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert bis Monat 15 im Vergleich zur

Scheininterventions-Gruppe festgestellt (Tabelle 7, Abbildung 4). Die Analyse wurde am ITT-

Kollektiv durchgeführt (Spinraza 12 mg: n = 84; Scheinintervention: n = 42). Bei Patienten, bei denenkeine Studienvisite in Monat 15 durchgeführt wurde, wurden die HFMSE-Daten nach Baseline nachdem Verfahren der multiplen Imputation berechnet. Eine Analyse der Untergruppe von Patienten im

ITT-Kollektiv, von denen Beobachtungswerte für Monat 15 vorlagen, zeigte einheitliche, statistischsignifikante Ergebnisse. Von den Patienten, für die Beobachtungswerte von Monat 15 vorlagen, zeigteein höherer Anteil der mit Spinraza 12 mg behandelten Patienten eine Verbesserung der HFMSE-

Gesamtpunktzahl im Vergleich zur Scheininterventions-Gruppe (73 % versus 41 %) und eingeringerer Anteil von mit Spinraza 12 mg behandelten Patienten hatte eine Verschlechterung(23 % versus 44 %) im Vergleich zur Scheininterventions-Gruppe. Die sekundären Endpunkte,einschließlich Funktionsmessungen und das Erreichen von motorischen Meilensteinen gemäß WHOwurden formal statistisch ausgewertet und sind in Tabelle 7 dargestellt.

Die Einleitung der Behandlung zu einem früheren Zeitpunkt nach Symptombeginn führte zu einerfrüheren und ausgeprägteren Verbesserung der motorischen Funktion als bei späterem

Behandlungsbeginn. Jedoch zeigte sich bei beiden Gruppen ein Nutzen gegenüber der

Scheinintervention.

Tabelle 7: Primäre und sekundäre Endpunkte bei der Abschlussanalyse - Studie CS41

Mit Spinraza 12 mg Patienten mitbehandelte Patienten Scheinintervention

HFMSE-Punktzahl

Veränderung der HFMSE- 3,9 (95 %-KI: 3,0; 4,9) -1,0 (95 %-KI: -2,5; 0,5)

Gesamtpunktzahl gegenüber dem p = 0,0000001

Ausgangswert nach 15 Monaten1,2,3

Anteil an Patienten mit einer 56,8 % (95 %-KI: 45,6; 26,3 % (95 %-KI: 12,4;

Verbesserung um mindestens 68,1) 40,2)3 Punkte gegenüber dem p = 0,00065

Ausgangswert bis Monat 15.2

RULM

Mittlere Veränderung gegenüber dem 4,2 (95 %-KI: 3,4; 5,0) 0,5 (95 %-KI: -0,6; 1,6)

Ausgangswert bis Monat 15 bei der p = 0,00000016

RULM-Gesamtpunktzahl2,3

Motorische Meilensteine gemäß

WHO

Anteil an Patienten, die bis Monat 15 19,7 % (95 %-KI: 10,9; 5,9 % (95 %-KI: 0,7;neue motorische Meilensteine 31,3) 19,7)erreichten4 p = 0,08111CS4 wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Zwischenanalyse beendet (bei denmit Spinraza 12 mg behandelten Patienten wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der HFMSE-Punktzahl gegenüberdem Ausgangswert im Vergleich zu den Patienten mit Scheinintervention beobachtet (Spinraza 12 mg vs. Scheinintervention:4,0 vs. -1,9; p = 0,0000002))2 Bewertung anhand des Intent-to-Treat-Kollektivs (Spinraza 12 mg n = 84; Scheinintervention n = 42); die Daten von

Patienten ohne Studienvisite in Monat 15 wurden nach dem Verfahren der multiplen Imputation berechnet.3Mittelwert der kleinsten Quadrate4 Bewertung anhand des Wirksamkeitssets von Monat 15 (Spinraza 12 mg n = 66; Scheinbehandlung n = 34); bei fehlenden

Daten basieren die Analysen auf kalkulierten Daten.5 Basierend auf einer logistischen Regression mit Behandlungseffekt und Anpassung um das Alter jedes Patienten beim

Screening und HFMSE-Punktzahl zu Studienbeginn (Baseline)6Nominaler p-Wert

Abbildung 4: Mittlere Veränderung der HFMSE-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert imzeitlichen Verlauf bei der Abschlussanalyse (ITT) - Studie CS4 1,2

Monate

Spinraza (n=84) Kontrolle (n=42)1 Daten für Patienten ohne Studienvisite in Monat 15 wurden nach dem Verfahren der multiplen Imputationberechnet.2 Fehlerbalken bezeichnen +/- Standardfehler

Nach Beendigung der Studie CS4 (CHERISH) wurden 125 Patienten (83 mit Spinraza-Behandlungund 42 mit Scheinintervention) in die Studie CS11 (SHINE) eingeschlossen, in der alle Patienten

Spinraza 12 mg erhielten. Die Mehrheit der mit Spinraza 12 mg behandelten Patienten zeigte eine

Stabilisierung oder Verbesserung der motorischen Funktion, wobei der größte Nutzen bei den

Patienten mit früherem Behandlungsbeginn beobachtet wurde.

Patienten, die in Studie CS4 eine Behandlung mit Spinraza begannen, hatten ein medianes Alter von4,1 Jahren (Bereich 2,1 bis 9,2 Jahre). Vom Beginn der Spinraza-Behandlung, einschließlich der

Verlängerung der Behandlung in Studie CS11, erhielten die Patienten die Medikation für einenmedianen Zeitraum von 7,2 Jahren (Bereich 1,3 bis 8,4 Jahre). Bei der Nachuntersuchungsvisite an

Tag 2 070 zeigte die mittlere HFMSE-Punktzahl einen Anstieg um 1,3 Punkte (SD 9,4; n = 54) unddie mittlere RULM-Punktzahl einen Anstieg um 6,4 Punkte (SD 6,5; n = 54).

Die in Studie CS4 zur Scheinintervention randomisierten Patienten begannen die Behandlung mit

Spinraza in Studie CS11 in einem medianen Alter von 4,9 Jahren (Bereich 3,3 bis 9,0 Jahre). Vom

Beginn der Spinraza-Behandlung in Studie CS11 erhielten die Patienten die Medikation für einenmedianen Zeitraum von 5,8 Jahren (Bereich 2,7 bis 6,7 Jahre). Bei der Nachuntersuchungsvisite an

Tag 2 070 zeigte die mittlere HFMSE-Punktzahl eine Reduktion um 1,3 Punkte (SD 9,3; n = 22) unddie mittlere RULM-Punktzahl einen Anstieg um 4,2 Punkte (SD 4,4; n = 23).

Im Gegensatz dazu zeigt der natürliche Krankheitsverlauf von unbehandelten Patienten gleichen

Alters und mit vergleichbaren klinischen Merkmalen einen im Zeitverlauf fortschreitenden Verlustmotorischer Funktionen mit einer geschätzten durchschnittlichen Abnahme der HFMSE-Punktzahl um6,6 Punkte über einen vergleichbaren Zeitraum von 5 Jahren.

Diese Ergebnisse werden durch 2 offene Studien (Studie CS2 und Studie CS12) unterstützt. Die

Analyse schloss 28 Patienten ein, die ihre erste Dosis in Studie CS2 erhielten und dann in die

Verlängerungsphase, Studie CS12, übernommen wurden. In die Studien wurden Patienteneingeschlossen, die bei der ersten Dosis zwischen 2 und 15 Jahre alt waren. Von den 28 Patientenwaren 3 bei ihrer letzten Studienvisite im Rahmen der Studie mindestens 18 Jahre alt. Von den28 Patienten hatte einer 2 Kopien des SMN2-Gens, 21 hatten 3 Kopien und 6 hatten 4 Kopien.

Veränderung im Mittelwert der kleinsten Quadratedes HFMSE gegenüber dem Ausgangswert

Die Patienten wurden über einen Behandlungszeitraum von 3 Jahren beurteilt. Eine anhaltende

Verbesserung wurde bei Patienten mit SMA Typ II beobachtet, bei denen eine mittlere Verbesserungder HFMSE-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert um 5,1 Punkte (Standardabweichung[SD] 4,05; n = 11) an Tag 253 und um 9,1 Punkte (SD 6,61, n = 9) an Tag 1050 vorlag. Die mittlere

Gesamtpunktzahl betrug 26,4 (SD 11,91) an Tag 253 und 31,3 (SD 13,02) an Tag 1050; es wurde kein

Plateau beobachtet. Patienten mit SMA Typ III zeigten eine mittlere Verbesserung der HFMSE-

Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert um 1,3 Punkte (SD 1,87, n = 16) an Tag 253 und 1,2 Punkte(SD 4,64, n = 11) an Tag 1050. Die mittlere Gesamtpunktzahl betrug 49,8 (SD 12,46) an Tag 253 und52,6 (SD 12,78) an Tag 1050.

Bei Patienten mit SMA Typ II wurde der Upper Limb Module-Test durchgeführt und ergab einemittlere Verbesserung um 1,9 Punkte (SD 2,68, n = 11) an Tag 253 und um 3,5 Punkte (SD 3,32,n = 9) an Tag 1050. Der mittlere Gesamtwert betrug 13,8 (SD 3,09) an Tag 253 und 15,7 (SD 1,92) an

Tag 1050.

Der 6-Minuten-Gehtest (6MWT, engl. six-minute walk test) wurde nur bei gehfähigen Patientendurchgeführt. Bei diesen Patienten wurde eine mittlere Verbesserung um 28,6 Meter (SD 47,22,n = 12) an Tag 253 und um 86,5 Meter (SD 40,58, n = 8) an Tag 1050 beobachtet. Die mittlere6MWT-Gehstrecke betrug 278,5 Meter (SD 206,46) an Tag 253 und 333,6 Meter (SD 176,47) an

Tag 1050. Zwei Patienten, die zuvor nicht ohne Hilfe gehfähig waren (SMA Typ III) sowie ein nichtgehfähiger Patient (Typ II), erlangten die Fähigkeit unabhängig zu gehen.

Eine zusätzliche klinische Studie CS7 (EMBRACE) wurde für Patienten geöffnet, die aufgrund ihres

Alters beim Screening oder der Anzahl der SMN2-Kopien nicht für die Teilnahme an Studie CS3Boder CS4 in Frage kamen. Studie CS7 ist eine randomisierte, doppelblinde Studie der Phase 2 mit

Scheinintervention, die mit Patienten durchgeführt wurde, die mit SMA mit Krankheitsbeginn im

Säuglingsalter (≤ 6 Monate) oder mit späterem SMA-Krankheitsbeginn (> 6 Monate) und 2 oder3 Kopien des SMN2-Gens (Teil 1) diagnostiziert wurden. Im Anschluss an diese Studie erfolgte einelangfristige, unverblindete Verlängerungsphase (Teil 2). In Teil 1 der Studie wurden die Patienten füreine mediane Dauer von 302 Tagen beobachtet.

Alle Patienten, die Spinraza 12 mg erhielten, waren zum Zeitpunkt der vorzeitigen Beendigung von

Teil 1 am Leben; ein Patient des Kontrollarms verstarb jedoch an Studientag 289. Darüber hinausbenötigte kein Patient in der Spinraza-12-mg- oder Scheininterventionsgruppe eine permanente

Beatmung. Von den 13 Patienten mit SMA mit Krankheitsbeginn im Säuglingsalter haben 7 von9 Patienten (78 %, 95% KI: 45, 94) in der Spinraza-12-mg-Gruppe und 0 von 4 Patienten (0 %; 95%

KI: 0, 60) in der Scheininterventionsgruppe die Kriterien für das Ansprechen mit motorischen

Meilensteinen erfüllt (gemäß HINE, Abschnitt 2: Verbesserung um ≥ 2 Punkte [oder

Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln ODER Verbesserung der motorischen Meilensteine

Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥ 1 Punkt UND Verbesserungen inmehr Kategorien von motorischen Meilensteinen als Verschlechterungen). Von den 8 Patienten mit

SMA mit späterem Krankheitsbeginn erfüllten 4 von 5 Patienten (80 %, 95% KI: 38, 96) in der

Spinraza-12-mg-Gruppe und 2 von 3 Patienten (67 %; 95% KI: 21, 94) in der

Scheininterventionsgruppe diese Definition des Ansprechens.

Real-World-Resultate aus der klinischen Anwendung stützen die Wirksamkeit von Nusinersen bei der

Stabilisierung oder der Verbesserung der motorischen Funktion bei einigen erwachsenen Patienten mit

SMA Typ II und III.

Nach 14-monatiger Behandlung mit 12 mg Nusinersen betrug die Anzahl der Patienten mit klinischbedeutsamer Verbesserung gegenüber Baseline auf der HFMSE-Funktionsskala (≥ 3 Punkte) 53 von129 Patienten, die Anzahl an Patienten mit klinisch bedeutsamer Verbesserung auf der RULM-Skala(≥ 2 Punkte) 28 von 70 und unter gehfähigen Patienten im 6MWT (≥ 30 Meter) 25 von 49.

Teil C der Studie SM203 zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten, die auf das

Dosierungsschema mit Spinraza 50/28 mg umgestellt worden waren, schloss 24 Erwachsene(≥ 18 Jahre) ein, die im Median 3,9 Jahre lang mit 12 mg behandelt worden waren. Nach der

Umstellung zeigten die Teilnehmer in der Subgruppe der Erwachsenen (n = 24) eine mittlere

Verbesserung des HFMSE-Scores um 2,3 Punkte [SD 3,95]. Auf der RULM-Skala zeigten die

Teilnehmer in der Subgruppe der Erwachsenen eine Verbesserung um 0,9 Punkte [SD 1,89]. Darüberhinaus zeigten 14 von 23 Erwachsenen (61 %) an Tag 302 eine Verbesserung gegenüber dem

Ausgangswert auf der HFMSE-Skala, und 8 von 12 Erwachsenen (67 %), die zu Beginn der Studienicht die maximale RULM-Punktzahl erreicht hatten, zeigten an Tag 302 eine Verbesserung.

Die Sicherheitsdaten in der erwachsenen Population stehen im Einklang mit dem bekannten

Sicherheitsprofil von Nusinersen und mit den Komorbiditäten, die mit der Grunderkrankung SMAassoziiert sind.

Präsymptomatische Säuglinge

Studie CS5 (NURTURE) ist eine offene Studie an präsymptomatischen Säuglingen mit genetischdiagnostizierter SMA, die im Alter von 6 Wochen oder jünger in die Studie eingeschlossen wurden.

Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Möglichkeit, dass sie eine SMA Typ I oder II entwickeln,als sehr wahrscheinlich eingestuft. Das mediane Lebensalter bei der ersten Dosis betrug 22 Tage.

Eine Zwischenanalyse wurde durchgeführt, als die Studienteilnahme der Patienten eine mediane Dauervon 48,3 Monaten (36,6 bis 57,1 Monate) betrug und die Patienten bei der letzten Visite ein medianes

Alter von 46,0 Monaten (34,0 bis 57,1 Monate) hatten. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse warenalle 25 Patienten (2 SMN2-Genkopien, n = 15; 3 SMN2-Genkopien, n = 10) ohne permanente

Beatmung am Leben. Die mediane Dauer der Studienteilnahme betrug 317,5 Tage. Der primäre

Endpunkt, der Zeitpunkt bis zum Tod oder bis zu einer respiratorischen Intervention (definiert alsinvasive oder nicht-invasive kontinuierliche Beatmung für ≥ 6 Stunden/Tag an≥ 7 aufeinanderfolgenden Tagen oder Tracheostomie), konnte aufgrund zu weniger Ereignisse nichtbestimmt werden. Bei vier Patienten (2 SMN2-Kopien) war eine respiratorische kontinuierliche

Intervention für > 6 Stunden/Tag an ≥ 7 aufeinanderfolgenden Tagen erforderlich; bei allen wurdeeine Beatmungsunterstützung während einer akuten reversiblen Krankheit initiiert.

Die Patienten erreichten Meilensteine, die man bei einer SMA des Typs I oder II nicht erwarten würdeund die eher denen einer normalen Entwicklung entsprachen. Bei der Zwischenanalyse erreichten alle25 Patienten (100 %) den motorischen Meilenstein gemäß WHO für freies Sitzen, 23 Patienten (92 %)konnten mit Hilfe gehen und 22 (88 %) konnten ohne Hilfe gehen. Von den Patienten erzielten 21(84 %) die maximal erreichbare CHOP-INTEND-Punktzahl von 64. Alle Patienten konnten bei derletzten Visite (Tag 788) nuckeln und schlucken, wobei 22 der Säuglinge (88 %) die Höchstpunktzahlder HINE, Abschnitt 1 erreichten.

Die Anzahl der Patienten, die eine klinisch manifeste SMA entwickelten, wurde bei der Studienvisitean Tag 700 bewertet. Die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifeste SMA waren einaltersangepasstes Körpergewicht unterhalb der fünften Perzentile gemäß WHO, eine Abnahme um2 oder mehr entscheidenden Kurvenperzentilen der Gewichtszunahme, das Anlegen einer perkutanen

Magensonde und/oder die Unfähigkeit, den erwarteten altersentsprechenden WHO-Meilenstein (freies

Sitzen, Stehen mit Hilfe, auf Händen und Knien krabbeln, Gehen mit Hilfe, freies Stehen und Gehenohne Hilfe) zu erreichen. An Tag 700 erfüllten 7 von 15 Patienten (47 %) mit 2 SMN2-Genkopien und0 von 5 Patienten (0 %) mit 3 SMN2-Genkopien die im Prüfplan definierten Kriterien einer klinischmanifesten SMA; diese Patienten zeigten jedoch eine Gewichtszunahme und erreichten WHO-

Meilensteine, die bei einer SMA Typ I nicht erwartet werden. Abbildung 5 zeigt einen Vergleich dererreichten motorischen Meilensteine von Patienten mit infantiler symptomatischer SMA undpräsymptomatischer SMA.

Abbildung 5: Veränderung der motorischen Meilensteine gemäß HINE versus Studientage für

Studie CS3B (Verum- und Scheinintervention), CS3A, CS5 und CS11

Die Pharmakokinetik (PK) von Nusinersen nach einmaliger und mehrmaliger Gabe mittelsintrathekaler Injektion wurde an pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit diagnostizierter SMAuntersucht.

Die intrathekale Injektion von Nusinersen in den Liquor sorgt dafür, dass Nusinersen vollständig fürdie Verteilung vom Liquor aus in die Zielgewebe des zentralen Nervensystems (ZNS) zur Verfügungsteht.

Die kumulativen CSF-PK-Daten, die in der Studie CS11 zur Langzeitexposition mit dem 12-mg-

Dosierungsschema ausgewertet wurden, ließen erkennen, dass sich die Konzentrationen im Liquor bei

Patienten mit der infantilen Form der SMA und bei Patienten mit späterem Krankheitsbeginn überetwa 9 Jahre hinweg weiter anreicherten.

Ein ähnlicher Trend in Bezug auf die Akkumulation der Konzentration im Liquor wurde auch mit dem50/28-mg-Dosierungsschema in Studie SM203 und in Studie SM302 anhand der über den gesamten

Datenzeitraum gesammelten CSF-PK beobachtet.

Nach intrathekaler Verabreichung waren die niedrigsten Nusinersen-Plasmakonzentrationen im

Vergleich zur Talkonzentration im Liquor relativ niedrig. Die medianen Tmax-Werte im Plasmareichten von 1,7 bis 6,0 Stunden. Die mittleren Cmax- und AUC-Werte im Plasma stiegen über denausgewerteten Dosisbereich etwa dosisproportional an. Nach Mehrfachgabe fand keine Akkumulationbei den Plasmaexpositionsparametern (Cmax und AUC) statt.

Autopsiedaten von Patienten (n = 3) zeigen, dass intrathekal verabreichtes Nusinersen innerhalb des

ZNS breit verteilt wird und in den Zielgeweben des Rückenmarks therapeutische Konzentrationenerreicht. Nusinersen wurde auch in Neuronen und anderen Zellarten im Rückenmark und Gehirnnachgewiesen und war auch in peripheren Geweben wie Skelettmuskulatur, Leber und Nieren zufinden.

Nusinersen wird langsam und vorwiegend über eine durch Exonuklease (3’- und 5’)-vermittelte

Hydrolyse verstoffwechselt; es ist weder ein Substrat noch ein Inhibitor oder Induktor von CYP450-

Enzymen.

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit im Liquor wird auf etwa 20 Monate geschätzt. Derprimäre Ausscheidungsweg von Nusinersen und seinen Metaboliten ist voraussichtlich die

Ausscheidung über den Harn.

Interaktionen

In vitro-Studien zeigten, dass Nusinersen keine Induktion oder Inhibition des oxidativen CYP450-vermittelten Stoffwechsels bewirkt, und es sollte daher nicht mit anderen Arzneimitteln um diese

Stoffwechselwege konkurrieren. Nusinersen ist kein Substrat oder Inhibitor von humanem BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 oder BSEP-Transportern.

Eigenschaften bei besonderen Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Nusinersen wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungnicht untersucht. Die Auswirkung einer Leber- oder Niereninsuffizienz als Kovariablen konnteangesichts der Seltenheit von Patienten, die eine klinisch relevante Leber- oder Niereninsuffizienzaufweisen, im populationspharmakokinetischen Modell nicht umfassend bewertet werden.

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keine erkennbare Korrelation zwischen klinisch-chemischen Leber- und Nierenmarkern und einer interindividuellen Variabilität.

Die Mehrheit der untersuchten Patienten war kaukasisch. Die populationspharmakokinetische Analysedeutet darauf hin, dass die ethnische Zugehörigkeit wahrscheinlich keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Nusinersen hat.

Nusinersen zeigte keine Anzeichen für Genotoxizität.

In einer Kanzerogenitätsstudie wurde Nusinersen männlichen und weiblichen Mäusen über einen

Zeitraum von 2 Jahren alle zwei Wochen in einer Dosierung von 0, 5, 15 oder 50 mg/kg subkutaninjiziert. Bei der 50 mg/kg-Dosis wurde eine Zunahme der Inzidenz von Gefäßtumoren (kombinierte

Hämangiome und Hämangiosarkome) beobachtet. Bei Dosierungen bis zu 15 mg/kg wurden keine

Hinweise auf onkogene Wirkungen von Nusinersen beobachtet. Bezogen auf die jährliche Dosis wardiese Dosis mit einer Serum-AUC0-24 verbunden, die 30-mal höher war als die klinische

Serumkonzentration bei einer Erhaltungsdosis von 28 mg.

Reproduktionstoxikologische Studien wurden an Mäusen und Kaninchen nach subkutaner Anwendungvon Nusinersen durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche

Fertilität oder auf die embryofetale Entwicklung oder die prä-/postnatale Entwicklung beobachtet.

In Studien zur Toxizität nach Mehrfachgabe (Kombination 6 Wochen und 13 Wochen, 14 Wochenund 53 Wochen) an juvenilen Cynomolgus-Affen führte die intrathekale Applikation von Nusinersenin den untersuchten Dosen nicht zu schädlichen toxischen Wirkungen.

Bei den Affen traten vereinzelt vorübergehende akute Defizite an Reflexen im Bereich der unteren

Wirbelsäule, eine eingeschränkte Nutzung der Gliedmaßen und/oder unkoordinierte Bewegungen auf.

Diese Wirkungen wurden innerhalb weniger Stunden nach Gabe der Dosis beobachtet und bildetensich im Allgemeinen innerhalb von 48 Stunden wieder zurück. Sie wurden nicht als schädliche

Wirkungen gewertet.

In der 53-wöchigen toxikologischen Studie an juvenilen Affen wurde Nusinersen in Dosierungen vonbis zu 4 mg pro Dosis getestet, was einer intrathekalen Dosis von 40 mg bei Patienten entspricht undüber ein Jahr zu einer kumulativen Dosis führt, die 6,2-mal höher ist als die klinische Erhaltungsdosisvon Nusinersen von 28 mg (drei Erhaltungsdosen pro Jahr).

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Dinatriumhydrogenphosphat

Natriumchlorid

Kaliumchlorid

Calciumchlorid-Dihydrat

Magnesiumchlorid-Hexahydrat

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Wenn keine Kühlung verfügbar ist, kann Spinraza in der Originalverpackung lichtgeschützt und beibis zu 30°C für bis zu 14 Tage aufbewahrt werden.

Vor der Anwendung können ungeöffnete Spinraza-Durchstechflaschen aus dem Kühlschrankentnommen und, falls nötig, wieder in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Wenn das Arzneimittelaus der Originalverpackung herausgenommen wurde, darf die Gesamtdauer, die das Arzneimittelungekühlt gelagert wurde, maximal 30 Stunden bei einer Temperatur von höchstens 25°C betragen.

Spinraza 12 mg

Durchstechflasche zum Einmalgebrauch aus Typ I-Glas mit einem grauen Bromobutyl-

Gummistopfen, Aluminiumversiegelung und Kunststoffkappe. Die Durchstechflasche enthält 12 mg

Nusinersen in 5 ml künstlichem Liquor.

Packungen mit einer Durchstechflasche pro Umkarton.

Spinraza 28 mg

Durchstechflasche zum Einmalgebrauch aus Typ I-Glas mit einem grauen Bromobutyl-

Gummistopfen, roter Aluminiumversiegelung und Kunststoffkappe. Die Durchstechflasche enthält28 mg Nusinersen in 5 ml künstlichem Liquor.

Packungen mit einer Durchstechflasche pro Umkarton.

Spinraza 50 mg

Durchstechflasche zum Einmalgebrauch aus Typ I-Glas mit einem grauen Bromobutyl-

Gummistopfen, blauer Aluminiumversiegelung und Kunststoffkappe. Die Durchstechflasche enthält50 mg Nusinersen in 5 ml künstlichem Liquor.

Packungen mit einer Durchstechflasche pro Umkarton.

Nur zur einmaligen Anwendung bei einem Patienten. Nicht verdünnen.

Hinweise zur Vorbereitung des Arzneimittels vor der Anwendung1. Die Spinraza-Durchstechflasche muss vor der Anwendung auf Schwebeteilchen untersucht werden.

Wenn Schwebeteilchen zu sehen sind und/oder die Flüssigkeit in der Durchstechflasche nicht klar undfarblos ist, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.2. Bei der Vorbereitung der Spinraza-Lösung zur intrathekalen Anwendung ist unter aseptischen

Bedingungen zu arbeiten.3. Vor der Anwendung sollte die Durchstechflasche aus dem Kühlschrank entnommen werden undsich auf Raumtemperatur (25°C) erwärmen, wozu aber keine externen Wärmequellen verwendetwerden dürfen.4. Wenn die Durchstechflasche ungeöffnet bleibt und die Lösung nicht verwendet wird, sollte siewieder zurück in den Kühlschrank gestellt werden (siehe Abschnitt 6.4).5. Nehmen Sie unmittelbar vor der Anwendung die Kunststoffkappe ab, stechen Sie mit der Nadel der

Spritze durch die Mitte der Versiegelung in die Durchstechflasche und entnehmen Sie dieerforderliche Menge. Spinraza darf nicht verdünnt werden. Die Verwendung von externen Filtern istnicht erforderlich.6. Wenn die in die Spritze aufgezogene Lösung nicht innerhalb von 6 Stunden verwendet wird, musssie entsorgt werden.7. Nicht verwendetes Arzneimittel in der Durchstechflasche ist zu entsorgen und Abfallmaterial istentsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 131171 LP Badhoevedorp

Niederlande

EU/1/17/1188/001

EU/1/17/1188/002

EU/1/17/1188/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. Mai 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 31. Januar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.