SOTYKTU 6mg comprimate filmate prospect medicament

SOTYKTU 6 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține deucravacitinib 6 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 44 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimat filmat roz, rotund, biconvex, cu diametrul de 8 mm, având imprimat pe o față 'BMS 895” și '6 mg”, pe două rânduri, cealaltă față fiind simplă.

SOTYKTU este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci, forma moderată până la severă, la adulții eligibili pentru terapie sistemică.

Tratamentul trebuie inițiat sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul psoriazisului.

Doza recomandată este de 6 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi.

Dacă un pacient nu prezintă nicio dovadă a unui beneficiu terapeutic după 24 de săptămâni, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Răspunsul pacientului la tratament trebuie evaluat în mod regulat.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici cu vârsta de 65 de ani și peste (vezi pct. 5.2).

Experiența clinică la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani este foarte limitată, iar deucravacitinib trebuie utilizat cu prudență la acest grup de pacienți.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, nici la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care fac dializă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Nu se recomandă utilizarea deucravacitinib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea deucravacitinib la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pentru administrare orală.

Comprimatele pot fi luate cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie zdrobite, divizate sau mestecate.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Infecții active importante clinic (de exemplu, tuberculoză activă, vezi pct. 4.4).

Deucravacitinib poate crește riscul de infecții (vezi pct. 4.8).

Tratamentul cu deucravacitinib nu trebuie inițiat la pacienții cu o infecție activă importantă clinic decât după ce infecția se remite sau este tratată adecvat (vezi pct. 4.3). Utilizarea deucravacitinib la pacienții cu o infecție cronică sau cu antecedente de infecție recurentă trebuie luată în considerare cu prudență.

Pacienții tratați cu deucravacitinib trebuie instruiți să solicite sfatul medicului dacă apar semne sau simptome care sugerează o infecție. Dacă un pacient dezvoltă o infecție importantă clinic sau nu răspunde la terapia standard, acesta trebuie monitorizat cu atenție și nu i se va administra deucravacitinib decât după ce infecția se remite.

Înainte de inițierea tratamentului cu deucravacitinib, pacienții trebuie evaluați cu privire la prezența infecției tuberculoase (TBC). Deucravacitinib nu trebuie administrat pacienților cu TBC activă (vezi pct. 4.3). Tratamentul TBC latente trebuie inițiat înainte de a administra deucravacitinib. Terapia anti-

TBC trebuie luată în considerare înainte de a iniția tratamentul cu deucravacitinib la pacienții cu antecedente de TBC latentă sau activă, pentru care nu se poate confirma un curs adecvat de tratament.

Pacienții cărora li se administrează deucravacitinib trebuie monitorizați cu privire la semnele și simptomele de TBC activă.

În studiile clinice privind administrarea deucravacitinib s-au observat afecțiuni maligne, inclusiv limfoame și cancer de piele non-melanom (CPNM).

Nu se cunoaște dacă inhibarea tirozin-kinazei 2 (TYK2) poate fi asociată cu reacțiile adverse observate în cazul inhibării kinazei Janus (JAK). Într-un studiu de amploare randomizat, controlat activ, efectuat cu un inhibitor al JAK la pacienți cu poliartrită reumatoidă (PAR) cu vârsta de 50 de ani și peste, cu cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, s-a observat o rată mai mare a afecțiunilor maligne, în special a cancerului pulmonar, a limfomului și a CPNM în cazul administrării unui inhibitor al JAK, comparativ cu inhibitorii factorului de necroză tumorală (TNF).

Sunt disponibile date clinice limitate pentru a evalua relația potențială dintre expunerea la deucravacitinib și dezvoltarea de afecțiuni maligne. Evaluările privind siguranța pe termen lung sunt în curs de desfășurare. Riscurile și beneficiile tratamentului cu deucravacitinib trebuie luate în considerare înainte de inițierea tratamentului pacienților.

Nu se cunoaște dacă inhibarea TYK2 poate fi asociată cu reacțiile adverse observate în cazul inhibării

JAK. Într-un studiu de amploare randomizat, controlat activ, efectuat cu un inhibitor al JAK la pacienți cu PAR cu vârsta de 50 de ani și peste, cu cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, în cazul inhibitorului JAK s-au observat o rată mai mare a EACM, definite drept deces survenit din cauze cardiovasculare, infarct miocardic non-letal și accident vascular cerebral non-letal, și o rată mai mare, dependentă de doză, a tromboembolismului venos, inclusiv a TVP și EP, comparativ cu inhibitorii

TNF.

În studiile clinice cu deucravacitinib nu a fost observat un risc crescut de EACM, TVP și EP.

Evaluările privind siguranța pe termen lung pentru deucravacitinib sunt în curs de desfășurare.

Riscurile și beneficiile tratamentului cu deucravacitinib trebuie luate în considerare înainte de inițierea tratamentului pacienților.

Înainte de a începe terapia cu deucravacitinib, se va lua în considerare finalizarea tuturor imunizărilor corespunzătoare vârstei, conform recomandărilor actuale privind imunizarea. Trebuie evitată utilizarea de vaccinuri cu virusuri vii la pacienții tratați cu deucravacitinib. Răspunsul la vaccinurile cu virusuri vii sau inactivate nu a fost evaluat.

Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Studiile clinice indică faptul că deucravacitinib nu are interacțiuni medicamentoase relevante clinic la administrarea concomitentă cu următoarele alte medicamente și, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei.

Deucravacitinib nu are un impact semnificativ asupra expunerii plasmatice la rosuvastatină (substrat al

BCRP și OATP), metotrexat (substrat al BCRP și al altor transportori renali), micofenolat de mofetil (MMF) (substrat al CES1 și CES2) sau contraceptive orale (acetat de noretindronă și etinilestradiol).

Medicamentele care sunt inhibitori sau inductori ai enzimelor CYP sau transportori, precum ciclosporină [inhibitor dublu al gp-P/proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP)], fluvoxamină (inhibitor puternic al CYP 1A2), ritonavir (inductor moderat al CYP 1A2), diflunisal (inhibitor al

UGT 1A9), pirimetamină (inhibitor al OCT1), famotidină (antagonist al receptorului H2) sau rabeprazol (inhibitor al pompei de protoni), nu afectează în mod semnificativ expunerile plasmatice la deucravacitinib (vezi pct. 5.2).

Datele privind utilizarea deucravacitinib la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea deucravacitinib în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă deucravacitinib/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman.

Datele disponibile la animale au evidențiat excreția deucravacitinib în lapte (vezi pct. 5.3).

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu deucravacitinib, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Efectul deucravacitinib asupra fertilității umane nu a fost evaluat. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

Deucravacitinib nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacția adversă cel mai frecvent raportată este infecția căilor respiratorii superioare (18,9%), cel mai frecvent rinofaringita. Profilul de siguranță pe termen lung al deucravacitinib a fost similar și în concordanță cu experiența anterioară.

Următoarea listă de reacții adverse la deucravacitinib provine din studiile clinice privind psoriazisul în plăci (Tabelul 1). Aceste reacții sunt prezentate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență.

Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse

Aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă

Infecții și infestări Foarte frecvente Infecții ale căilor respiratorii superioarea

Frecvente Infecții cu herpes simplexb

Mai puțin Herpes zoster frecvente

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Ulcere bucalec

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Frecvente Erupție acneiformăd subcutanat Foliculită

Investigații diagnostice Frecvente Creștere a valorilor creatin-fosfokinazei serice a Infecțiile căilor respiratorii superioare includ rinofaringita, infecția tractului respirator superior, infecția virală a tractului respirator superior, faringita, sinuzita, sinuzita acută, rinita, tonsilita, abcesul peritonsilar, laringita, traheita și rinotraheita. b Infecțiile cu herpes simplex includ herpesul oral, herpesul simplex, herpesul genital și infecția cu virusul herpetic. c Ulcerele orale includ ulcerul aftos, ulcerația bucală, ulcerația linguală și stomatita. d Erupția acneiformă include acneea, dermatita acneiformă, erupția cutanată, rozaceea, pustula, erupția cutanată pustuloasă și papula.

În studiile POETYK PSO-1 și POETYK PSO-2 (vezi pct. 5.1), au survenit infecții la 29,1% dintre pacienții din grupul tratat cu deucravacitinib (116,0 evenimente per 100 de persoane-ani), comparativ cu 21,5% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo (83,7 evenimente per 100 de persoane-ani) în primele 16 săptămâni. Majoritatea infecțiilor nu au fost grave, au avut o severitate ușoară până la moderată și nu au dus la întreruperea tratamentului cu deucravacitinib. Incidența infecțiilor grave în grupul tratat cu deucravacitinib a fost de 0,6% (2,0 evenimente per 100 de persoane-ani), iar în grupul la care s-a administrat placebo a fost de 0,5% (1,6 evenimente per 100 de persoane-ani).

Rata infecțiilor în grupul tratat cu deucravacitinib nu a crescut până în săptămâna 52 (95,4 evenimente per 100 de persoane-ani). Rata infecțiilor grave în grupul tratat cu deucravacitinib nu a crescut până în săptămâna 52 (1,7 evenimente per 100 de persoane-ani).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Deucravacitinib a fost administrat la subiecți sănătoși în doze unice de până la 40 mg (> 6 ori doza recomandată la om, de 6 mg/zi) și în doze repetate de până la 24 mg/zi (12 mg de două ori pe zi), timp de 14 zile, fără toxicitate care să impună limitarea dozei.

În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat cu privire la orice semne sau simptome de reacții adverse și să se instituie imediat tratamentul simptomatic adecvat. Dializa nu elimină substanțial deucravacitinib din circulația sistemică (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, codul ATC: L04AF07

Deucravacitinib inhibă selectiv enzima TYK2 (TYK2 aparține familiei JAK). Deucravacitinib se leagă de domeniul reglator al TYK2, stabilizând o interacțiune inhibitorie între domeniul reglator și cel catalitic al enzimei. Acest lucru are ca rezultat inhibarea alosterică a activării mediate de receptor a

TYK2 și a funcțiilor ulterioare ale acesteia în celule. TYK2 mediază semnalizarea interleukinei 23 (IL-23), interleukinei 12 (IL-12) și interferonilor (IFN) de tip I, care sunt citokine prezente în mod natural în răspunsurile inflamator și imun. Deucravacitinib inhibă eliberarea de citokine și chemokine proinflamatoare.

La pacienții cu psoriazis, deucravacitinib a redus expresia genelor asociate cu psoriazisul la nivelul pielii afectate de leziunile psoriazice, incluzând reduceri ale expresiei genelor reglate de calea IL-23 și calea IFN de tip I. Deucravacitinib a redus IL-17A, IL-19 și β-defensina cu 47-50%, 72% și, respectiv, 81-84% după 16 săptămâni de tratament, administrat o dată pe zi.

Eficacitatea și siguranța deucravacitinib au fost evaluate în două studii clinice multicentrice, randomizate, dublu-oarbe, controlate cu placebo și apremilast (POETYK PSO-1 și POETYK PSO-2) derulate la pacienți cu vârsta de 18 ani și peste cu psoriazis în plăci, forma moderată până la severă, eligibili pentru terapie sistemică sau fototerapie. Pacienții au avut un grad de afectare a suprafeței corporale (SC) ≥ 10%, un scor conform Indicelui de evaluare a severității și extinderii psoriazisului (Psoriazis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12 și un scor al Evaluării statice globale efectuate de medic (Physician’s Global Assessment, sPGA) ≥ 3 (afectare moderată sau severă), pe o scală de 5 puncte a severității globale a bolii.

POETYK PSO-1 și POETYK PSO-2 au evaluat în total 1 686 de pacienți, 843 randomizați pentru a li se administra deucravacitinib 6 mg o dată pe zi, 422 pentru a li se administra apremilast 30 mg de două ori pe zi și 421 pentru a li se administra placebo.

În ambele studii, pacienții cărora li s-a administrat placebo au trecut la deucravacitinib în săptămâna 16, care a continuat să fie administrat până în săptămâna 52. Pacienții randomizați pentru a li se administra apremilast, care nu au obținut un răspuns PASI 50 (POETYK PSO-1) sau PASI 75 (POETYK PSO-2) în săptămâna 24, au trecut la deucravacitinib și au continuat până în săptămâna 52.

În POETYK PSO-1, pacienții care au fost randomizați pentru a li se administra deucravacitinib au continuat tratamentul până în săptămâna 52. În POETYK PSO-2, pacienții tratați cu deucravacitinib care au obținut PASI 75 în săptămâna 24 au fost re-randomizați într-un raport de 1:1 pentru a continua să li se administreze deucravacitinib (întreținere) sau au fost trecuți la placebo (retragere).

Caracteristicile de la momentul inițial ale bolii au fost consecvente pentru grupele de pacienți din studiu în ambele studii: majoritatea pacienților au fost bărbați (67%), vârsta medie a fost de aproximativ 47 de ani, majoritatea pacienților având între 40 și 64 de ani. 10% dintre pacienți aveau vârsta ≥ 65 de ani. Mediana scorului PASI global a fost de 18,7, iar mediana SC a fost de 20%. Scorul sPGA la momentul inițial a fost 3 (moderat) la 79,8% dintre pacienți și 4 (sever) la 20,2%. Mediana scorului conform Indicelui dermatologic al calității vieții (DLQI) a fost 11. În total, 18,4% dintre pacienții studiului au avut antecedente de artrită psoriazică.

În ambele studii, 40% dintre pacienți utilizaseră anterior fototerapie, 42,4% nu fuseseră tratați anterior cu nicio terapie sistemică (inclusiv tratamente biologice și/sau non-biologice), 41% utilizaseră anterior tratament sistemic non-biologic și 34,8% utilizaseră anterior terapie biologică (16,1% inhibitori de

TNF, 4,9% inhibitori de IL-12/23, 16,6% inhibitori de IL-17 și 4,4% inhibitori de IL-23).

Criteriile finale de evaluare co-principale ale celor două studii au fost procentele de pacienți care au obținut 1) o îmbunătățire cu cel puțin 75% a scorurilor PASI (PASI 75) față de momentul inițial și 2) un scor sPGA zero sau aproape de zero (0 sau 1) în săptămâna 16, față de placebo.

În studiul POETYK PSO-1, scorul PASI 75 a fost obținut în săptămâna 16 cu deucravacitinib la 58,4%, cu apremilast la 35,1% și cu placebo la 12,7% dintre pacienți. Scorul PGA static (Physician’s

Global Assessment, sPGA) de piele curată sau aproape curată în săptămâna 16 a fost obținut la 53,6%, 32,1% și 7,2% dintre pacienții din grupurile tratate cu deucravacitinib, apremilast și, respectiv, cu administrare de placebo. Pentru aceste criterii finale de evaluare co-principale a fost demonstrată superioritatea deucravacitinib față de placebo. În studiul POETYK PSO-2 au fost observate rezultate consecvente.

Tabelul 2 prezintă rezultatele principale privitoare la eficacitate pentru criteriile finale de evaluare co-principale și alte criterii finale de evaluare.

Tabelul 2: Rezultatele principale privitoare la eficacitate la adulții cu psoriazis în plăci POETYK PSO-1 POETYK PSO-2

Deucravacitini Apremilast Placebo Deucravacitinib Apremilast Placebo

Criteriu b (N = 168) (N = 166) (N = 511) (N = 254) (N = 255) final de (N = 332) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) evaluare n (%) sPGA 0/1

Săptămâna 178 (53,6) 54 (32,1)d 12 (7,2)a,d 253 (49,5) 86 (33,9)d 22 (8,6)a,d

Săptămâna 195 (58,7) 52 (31,0)d - 251 (49,8)b 75 (29,5)d - sPGA 0

Săptămâna 58 (17,5) 8 (4,8)d 1 (0,6)d 80 (15,7) 16 (6,3)e 3 (1,2)d

PASI 75

Săptămâna 194 (58,4) 59 (35,1)d 21 (12,7)a,d 271 (53,0) 101 (39,8)e 24 (9,4)a,d

Săptămâna 230 (69,3) 64 (38,1)d - 296 (58,7)b 96 (37,8)d -

PASI 90

Săptămâna 118 (35,5) 33 (19,6)e 7 (4,2)d 138 (27,0) 46 (18,1)f 7 (2,7)d

Săptămâna 140 (42,2) 37 (22,0)d - 164 (32,5)b 50 (19,7)d -

PASI 100

Săptămâna 47 (14,2) 5 (3,0)d 1 (0,6)d 52 (10,2) 11 (4,3)f 3 (1,2)d

PGA 0/1 specific (N = 209) (N = 110) (N = 121) (N = 305) (N = 166) (N = 173) scalpuluic POETYK PSO-1 POETYK PSO-2

Deucravacitini Apremilast Placebo Deucravacitinib Apremilast Placebo

Criteriu b (N = 168) (N = 166) (N = 511) (N = 254) (N = 255) final de (N = 332) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) evaluare n (%)

Săptămâna 147 (70,3) 43 (39,1)d 21 (17,4)d 182 (59,7) 61 (36,7)d 30 (17,3)d

S-a folosit metoda imputării non-respondenților (Non-responder imputation, NRI); pacienții care au oprit tratamentul sau studiul înainte de atingerea criteriului final de evaluare sau care au avut date lipsă au fost considerați drept non-respondenți. a Criterii finale de evaluare co-principale care compară deucravacitinib cu placebo b N = 504 luând în considerare evaluările ratate din cauza pandemiei de COVID-19 c Include pacienții cu scor PGA specific scalpului ≥ 3 la momentul inițial d p ≤ 0,0001 pentru comparație între deucravacitinib și placebo sau deucravacitinib și apremilast e p < 0,001 pentru comparație între deucravacitinib și apremilast f p < 0,01 pentru comparație între deucravacitinib și apremilast

Examinarea vârstei, sexului, rasei, greutății corporale, duratei bolii, severității bolii la momentul inițial și tratamentului anterior cu agenți biologici sau non-biologici nu a identificat diferențe de răspuns la deucravacitinib între aceste subgrupe.

Răspuns în timp

Deucravacitinib a demonstrat un debut rapid al eficacității, cu un răspuns PASI 75 maxim atins până în săptămâna 24 (POETYK PSO-1 și PSO-2) și menținut până în săptămâna 52 (POETYK PSO-1) (vezi Figura 1).

Figura 1: Răspunsul PASI 75 (NRI) până în săptămâna 52, la fiecare vizită, în POETYK

PSO-1 deucravacitinib, n = 332 apremilast, n = 168 placebo, n = 166 Săptămâna

În POETYK PSO-2, pentru a evalua menținerea și durabilitatea răspunsului, pacienții randomizați inițial pentru a li se administra deucravacitinib, care au obținut un răspuns PASI 75 în săptămâna 24, au fost re-randomizați fie să continue tratamentul cu deucravacitinib, fie să li se administreze placebo.

În cazul respondenților din săptămâna 24 care au fost randomizați din nou pentru a li se administra placebo, timpul median până la pierderea răspunsului PASI 75 a fost de aproximativ 12 săptămâni.

Figura 2 arată răspunsurile PASI 75 din cele două brațe din săptămâna 24-52.

Procent de pacienți (%)

Figura 2: Răspunsul PASI 75 (NRI) după re-randomizare în săptămâna 24 din POETYK

PSO-2 deucravacitinib, n = 148 placebo, n = 150 Săptămâna

S-au observat îmbunătățiri semnificativ mai mari ale calității vieții legate de starea sănătate, măsurate cu Indicele dermatologic al calității vieții (DLQI), și la nivelul simptomelor de psoriazis (prurit, durere, senzație de arsură, usturime și senzație de tensiune la nivelul pielii) și al semnelor de psoriazis (uscare, crăpare, exfoliere, descuamare, înroșire a pielii și sângerare la nivelul pielii) raportate de pacienți și măsurate utilizând jurnalul de simptome și semne ale psoriazisului (PSSD), la pacienții cărora li s-a administrat deucravacitinib, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo, în săptămâna 16, și comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat apremilast în săptămâna 16 și săptămâna 24. Îmbunătățirea acestor răspunsuri la pacienții cărora li s-a administrat tratament continuu cu deucravacitinib a fost menținută până în săptămâna 52 în POETYK PSO-1.

Tabelul 3: Rezultate raportate de pacienți în POETYK PSO-1 și POETYK PSO-2 POETYK PSO-1 POETYK PSO-2

Deucravacitinib Apremilast Placebo Deucravacitinib Apremilast Placebo

DLQI

Pacienți care obțin 0 sau N = 322 N = 161 N = 160 N = 495 N = 247 N = 246 1 (NRI)*

Săptămâna 16, n (%) 132 (41,0) 46 (28,6)a 17 (10,6)b 186 (37,6) 57 (23,1)b 24 (9,8)b

Săptămâna 24, n (%) 155 (48,1) 39 (24,2)b - 205 (41,4) 53 (21,5)b -

Scorul simptomelor conform PSSD

Modificare față de N = 306 N = 158 N = 151 N = 466 N = 233 N = 239 momentul inițial (mBOCF)**

Săptămâna 16, medie

- 26,7 (1,8) -17,8 (2,2)b -3,6 (2,1)b -28,3 (1,1) -21,1 (1,4)b -4,7 (1,4)b (SE)

Săptămâna 24, medie

- 31,9 (2,0) -20,7 (2,4)b - -29,1 (1,1) -21,4 (1,5)b - (SE)

Scorul semnelor conform PSSD

Modificare față de N = 306 N = 158 N = 151 N = 466 N = 233 N = 239 momentul inițial (mBOCF)*

Săptămâna 16, medie

- 28,9 (1,8) -20,0 (2,2)b -5,3 (2,1)a -31,9 (1) -23,8 (1,4)b -7,1 (1,4)b (SE)

Săptămâna 24, medie

- 33,8 (2,0) -22,5 (2,4)b - -32,4 (1,1) -24,2 (1,5)b - (SE)

* Pacienți cu scor ≥ 2 la momentul inițial

** Modificare medie ajustată; mBOCF - propagarea valorilor observate la momentul inițial, cu modificări; eroare standard (SE) a p < 0,01 pentru comparație între deucravacitinib și placebo sau deucravacitinib și apremilast b p < 0,0001 pentru comparație între deucravacitinib și placebo sau deucravacitinib și apremilast

Dintre cei 1 519 pacienți cu psoriazis în plăci tratați cu deucravacitinib în studiile clinice, 152 pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau peste, inclusiv 21 pacienți care aveau 75 de ani sau peste (vezi pct. 4.2).

Procent de pacienți (%)

Nu au fost observate diferențe globale în ceea ce privește expunerea, siguranța sau eficacitatea între pacienții mai în vârstă și cei mai tineri cărora li s-a administrat deucravacitinib.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu SOTYKTU la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul psoriazisului (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Deucravacitinib a prezentat o absorbție aproape completă după administrarea orală, o creștere a expunerii în funcție de doză și nicio dovadă de farmacocinetică dependentă de timp.

După administrarea pe cale orală a comprimatelor, deucravacitinib a prezentat o absorbție rapidă și aproape completă. Mediana Tmax a variat între 2 și 3 ore, iar biodisponibilitatea orală absolută a fost de 99% la voluntari sănătoși. S-a observat o acumulare modestă (< 1,4 ori la starea de echilibru) după administrarea unei doze zilnice.

Deucravacitinib poate fi administrat fără a se lua în considerare alimentele sau modulatorii pH-ului gastric (blocante ale receptorului H2 și inhibitori ai pompei de protoni). Administrarea concomitentă de alimente sau modulatori ai pH-ului gastric nu a afectat expunerea totală (ASC[INF]) la deucravacitinib.

Volumul de distribuție la starea de echilibru (Vse) este de 140 l, reprezentând mai mult decât apa totală din corp [42 l], indicând o distribuție extravasculară. Deucravacitinib se leagă în proporție de 81,6% de proteinele plasmatice umane, în principal de albumina serică umană.

Deucravacitinib se distribuie în mod similar între componentele plasmatice și cele eritrocitare, cu un raport al concentrației în sânge-plasmă de 1,26.

La om, deucravacitinib este metabolizat prin patru căi principale de metabolizare, care includ

N-demetilarea la porțiunea triazol de către citocromul P-450 (CYP) 1A2 pentru a forma metabolitul major BMT-153261, hidrolizarea ciclopropil-carboxamidei de către carboxilesteraza 2 (CES2) pentru formarea metabolitului major BMT-158170, N glucuronoconjugarea de către uridin-glucuronil transferază (UGT) pentru a forma BMT-334616 și mono-oxidarea de către CYP 2B6/2D6 la gruparea metil deuterizată pentru a forma M11.

La starea de echilibru, deucravacitinib este principala formă circulantă, constituind 49% din componentele măsurate asociate compusului. Au fost identificați doi metaboliți circulanți majori,

BMT-153261 și BMT-158170, ambii având timpi de înjumătățire comparabili cu cei ai deucravacitinib nemodificat. BMT-153261 are potență comparabilă cu compusul nemodificat și

BMT-158170 nu este activ din punct de vedere farmacologic. Expunerea la BMT-153261 circulant este mult mai mică decât în cazul compusului nemodificat și, prin urmare, activitatea farmacologică predominantă este atribuită compusului nemodificat - deucravacitinib.

În plus, nu au fost identificați metaboliți unici la om și nici metaboliți circulanți cu durată lungă de viață.

Deucravacitinib este eliminat prin mai multe căi, inclusiv pe calea metabolizăii de fază I și cea a metabolizării de fază II, pe lângă eliminarea directă pe cale renală și prin materii fecale. În plus, nicio enzimă nu a contribuit cu mai mult de 26% la clearance-ul total. Deucravacitinib este metabolizat pe scară largă, 59% din doza de deucravacitinib [14C] administrată pe cale orală fiind eliminată ca metaboliți în urină (37% din doză) și materii fecale (22% din doză). Deucravacitinib nemodificat din urină și materii fecale a reprezentat 13%, respectiv 26% din doză.

Timpul de înjumătățire prin eliminare a deucravacitinib în cazul dozei de 6 mg la adulții umani sănătoși este de 10 ore, cu un clearance total de 15,3 l/oră (CV 27%). Deucravacitinib este un substrat al transportorilor de reflux, al glicoproteinei P (gp-P) și al proteinei de rezistență a cancerului mamar (BCRP) și al transportorului cu rol în absorbție OCT1. Pe baza permeabilității pasive crescute, a biodisponibilității orale mari și a afinității scăzute pentru acești transportatori, contribuția acestor transportatori la farmacocinetica deucravacitinib este minimă.

Deucravacitinib nu este un substrat al transportatorilor OATP, NTCP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 sau MATE2K.

Farmacocinetica dozelor unice de deucravacitinib administrate sub formă de comprimate a fost liniară în intervalul de doze de la 3 mg până la 36 mg.

Studiile in vitro nu au evidențiat nicio dovadă că deucravacitinib și metaboliții săi circulanți majori, la expuneri relevante clinic, inhibă principalii citocromi CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4),

UGTs (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7), CES2 și transportorii de substanțe medicamentoase (gp-P, BCRP,

OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 și MATE2K). În plus, deucravacitinib nu induce CYP 1A2, 2B6 și 3A4 (vezi pct. 4.5).

Pe baza analizei farmacocinetice a populației, expunerea medie la starea de echilibru la deucravacitinib (Cmed,se) a fost mai mare, 31% la pacienții cu vârste între 65 și 74 de ani [n = 87 din 1 387 (6,3%)] și 53% la pacienții cu vârste între 75 și 84 de ani [n = 13 din 1 387 (0,94%)]. Nu sunt disponibile date cu privire la expunere pentru pacienții cu vârsta ≥ 85 de ani.

Insuficiența renală nu are un efect semnificativ clinic asupra expunerilor la deucravacitinib (vezi pct. 4.2) pe baza unui studiu dedicat, în care rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) a fost determinată utilizând o ecuație de modificare a dietei în boala renală (Modification of diet in renal disease MDRD). Comparativ cu grupul cu funcție renală normală, Cmax a deucravacitinib a fost modificată cu până la 15% și ASC[INF] a crescut cu până la 48% în grupurile cu insuficiență renală [ușoară (RFGe: ≥ 60 și < 90 ml/min), moderată (FRGe: ≥ 30 și < 60 ml/min), severă (RFGe:

< 30 ml/min) și BRST (RFGe: < 15 ml/min)]. Comparativ cu grupul cu funcție renală normală, Cmax

BMT-153261 a crescut cu până la 34% și ASC[INF] a crescut cu până la 84% în grupurile cu insuficiență renală.

Dializa nu elimină substanțial deucravacitinib din circulația sistemică (5,4% din doză este eliminată per dializă).

Insuficiența hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A) și moderată (Child-Pugh clasa B) nu are niciun efect semnificativ clinic asupra expunerilor la deucravacitinib (vezi pct. 4.2). Comparativ cu grupul cu funcție hepatică normală, Cmax și ASC[INF] ale deucravacitinib total la grupul cu insuficiență hepatică ușoară și moderată au crescut cu până la 10% și, respectiv, 40%, în timp ce Cmax și ASC(INF) ale deucravacitinib nelegat au crescut cu până la 26% și, respectiv, 60%. La adulții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), Cmax a deucravacitinib total a fost comparabilă, iar ASC a deucravacitinib total a fost cu 43% mai mare, față de valorile obținute la adulții sănătoși. La acești adulți, Cmax și ASC(INF) ale deucravacitinib nelegat au crescut cu 62% și, respectiv, 131%. Nu se recomandă utilizarea deucravacitinib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2).

ASC(0-T) a BMT-153261 a scăzut cu 19%, 53% și 76% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și, respectiv, severă, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală, în timp ce Cmax a

BMT-153261 a scăzut cu 25%, 59% și 79% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și, respectiv, severă.

Pe baza modelării și a simulării farmacocineticii populaționale, se așteaptă ca femeile să aibă o expunere medie la starea de echilibru la deucravacitinib cu aproximativ 30% mai mare (Cmax,se și

Cmed,se) comparativ cu bărbații.

Pe baza modelării și a simulării farmacocineticii populaționale, se așteaptă ca pacienții cu o greutate corporală mai mică (< 60 kg) să aibă o medie geometrică mai mare a expunerii la deucravacitinib la starea de echilibru, de 37,4% (Cmax,se) și de 24,8% (Cmed,se). Se așteaptă ca pacienții cu o greutate corporală mai mare (> 90 kg) să aibă o medie geometrică mai mică a expunerii la deucravacitinib la starea de echilibru, de 24,8% (Cmax,se) și de 19,6% (Cmed,se) (comparativ cu pacienții cu greutatea corporală între 60 și 90 kg).

Rasa și etnia nu au avut un efect semnificativ clinic asupra expunerii la deucravacitinib.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

În studiul privitor la toxicitatea cronică efectuat la șobolani, s-au observat scăderi ale numărului de limfocite, ale celularității măduvei osoase și ale celularității limfoide în țesuturile sistemului imunitar la o expunere (ASC) la nivelul cel mai scăzut pentru care este observat un efect (lowest-observed-effect-level LOEL) de aproximativ 9 ori mai mare decât cea determinată de doza recomandată la om (DRO). Aceste efecte nu au fost asociate cu semne clinice de imunosupresie (de exemplu, infecții). S-au observat scăderi ale numărului de trombocite și ale parametrilor masei globulelor roșii (RBC) la o expunere (ASC) la LOEL de aproximativ 42 de ori mai mare decât DRO. În studiul privind toxicitatea cronică efectuat la maimuțe, s-au observat modificări clinice și microscopice ale pielii și scăderea parametrilor masei RBC la o expunere (ASC) la LOEL de aproximativ 7 ori mai mare decât DRO.

Deucravacitinib nu a avut efecte asupra fertilității sau dezvoltării embrionare precoce la șobolanii masculi și femele la expuneri (ASC) de până la aproximativ 247 și, respectiv, 171 de ori mai mari decât DRO.

Deucravacitinib nu a fost nici embrio-letal, nici embrio-teratogen la expuneri materne (ASC) de până la aproximativ 266 de ori mai mari decât DRO la șobolani sau de 91/20 (total/liber) de ori mai mari decât DRO la iepuri.

Într-un studiu cu privire la dezvoltarea pre- și post-natală la șobolani, s-au observat greutăți corporale tranzitorii mai mici ale puiului în perioada de preînțărcare la valori de expunere a mamei (ASC) aproximativ 110 ori mai mari decât DRO. Acest efect s-a remis complet în perioada post-înțărcare.

În urma administrării de deucravacitinib marcat radiologic la femele de șobolan care alăptau, deucravacitinib și/sau metaboliții acestuia au fost prezenți în lapte, cu valori ale raportului concentrațiilor din laptelui - plasmă de 2,7 până la 30,9.

Acetat succinat de hipromeloză

Lactoză anhidră

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză de sodiu

Siliciu coloidal hidratat

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol

Talc

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blister transparent din clorură de polivinil/policlortrifluoretilenă (PVC/PCTFE) cu folie de aluminiu perforabilă, conținând 7 sau 14 comprimate filmate per blister (blistere simple sau tip calendar).

Mărimi de ambalaj: 7, 14, 28 și 84 de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

EU/1/23/1718/001

EU/1/23/1718/002

EU/1/23/1718/003

EU/1/23/1718/004

EU/1/23/1718/005

EU/1/23/1718/006

EU/1/23/1718/007

EU/1/23/1718/008

Data primei autorizări:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente, http://www.ema.europa.eu.