SOMAKIT TOC 40mcg kit pentru preparate radiofarmaceutice prospect medicament

SomaKit TOC 40 micrograme kit pentru medicamente radiofarmaceutice

Fiecare flacon cu pulbere conţine edotreotidă 40 micrograme.

Radionuclidul nu face parte din acest kit.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Kit pentru medicamente radiofarmaceutice conţinând:

- Pulbere pentru soluţie injectabilă: flaconul conţine o pulbere liofilizată de culoare albă.

- Soluție tampon de reacţie: flaconul conţine o soluţie limpede, incoloră.

Pentru marcare radioactivă cu soluţie de clorură de galiu (68Ga).

Acest medicament este utilizat numai în scop diagnostic.

După efectuarea marcării radioactive cu soluţie de clorură de galiu (68Ga), soluţia de edotreotidă de galiu (68Ga) obţinută este indicată pentru detectarea imagistică prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) a supra-expresiei receptorilor de somatostatină la pacienţi adulţi cu tumori neuroendocrine gastroenteropancreatice (TNE-GEP) confirmate sau suspectate bine diferenţiate în vederea localizării tumorilor primare şi a metastazelor acestora.

Medicamentul trebuie administrat numai de către profesioniștii din domeniul sănătătii, cu experienţă tehnică în folosirea şi manipularea agenților de diagnostic în medicina nucleară şi numai într-un spaţiu special amenajat pentru medicina nucleară.

Activitatea recomandată pentru un adult care cântărește 70 kg este între 100 şi 200 MBq, administrată prin injectare intravenoasă lentă.

Activitatea va fi adaptată la caracteristicile pacientului, tipul de cameră PET folosită şi modul de captare.

Nu sunt necesare doze speciale pentru pacienţii vârstnici.

Siguranţa şi eficacitatea edotreotidei de galiu (68Ga) nu au fost stabilite la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică.

Siguranţa şi eficacitatea edotreotidei de galiu (68Ga) nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi, care necesită doze diferite faţă de adulţi. Nu se recomandă folosirea SomaKit TOC la pacienţi pediatrici.

SomaKit TOC este destinat exclusiv administrării intravenoase în doză unică.

Acest medicament trebuie marcat radioactiv înainte de a fi administrat pacientului.

Activitatea edotreotidei de galiu (68Ga) trebuie măsurată cu un activimetru imediat înainte de injectare.

Injectarea edotreotidei de galiu (68Ga) trebuie să se efectueze intravenos pentru a evita extravazarea locală care ar duce la iradierea accidentală a pacientului şi artefacte imagistice.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6 şi 12.

Pentru pregătirea pacientului, vezi pct. 4.4.

Obţinerea imaginilor

SomaKit TOC marcat radioactiv este adecvat utilizării în imagistica medicală PET. Imaginea captată trebuie să includă un cadru integral al corpului de la craniu până la jumătatea coapselor. Durata recomandată pentru obţinerea imaginilor este între 40 şi 90 de minute de la injectare. Momentul inițial și durata captării imaginilor trebuie adaptate în funcţie de echipamentul folosit, pacient şi caracteristicile tumorii, pentru a putea obţine cea mai bună calitate posibilă a imaginii.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau la oricare dintre componentele medicamentului farmaceutic marcat radioactiv.

Riscul reacțiilor de hipersensibilitate sau anafilactice

În cazul apariției reacțiilor de hipersensibilitate sau anafilactice, administrarea medicamentului trebuie oprită imediat şi, dacă este necesar, trebuie inițiat tratament intravenos. Pentru a permite acționarea imediată în caz de urgențe, medicamentele și echipamentele necesare, cum este sonda endotraheală, trebuie să fie disponibile imediat.

Justificarea raportului beneficiu-risc pentru fiecare caz în parte

Pentru fiecare pacient, expunerea la radiații trebuie justificată de beneficiul posibil. Doza administrată în fiecare caz în parte trebuie să fie cât mai mică posibil pentru a obține informațiile de diagnostic necesare.

Se va acorda o atenţie specială raportului beneficiu-risc la aceşti pacienţi, deoarece este posibilă o expunere crescută la radiaţii.

Pentru informaţii privind utilizarea la populaţia pediatrică, vezi pct. 4.2.

Pacientul trebuie să se hidrateze bine înainte de începerea examinării şi trebuie îndemnat să urineze cât mai des cu putinţă în primele ore de după examinare pentru a reduce radiaţia.

Erori de interpretare a imaginilor cu edotreotidă de galiu (68Ga)

Imaginile PET cu edotreotidă de galiu (68Ga) reflectă prezenţa receptorilor pentru somatostatină din ţesuturi.

Printre organele cu o asimilare fiziologică ridicată a edotreotidei de galiu (68Ga) se numără splina, rinichii, ficatul, glanda pituitară, glanda tiroidă şi glandele suprarenale. De asemenea, se poate observa asimilarea ridicată a edotreotidei de galiu (68Ga) și prin procesul uncinat al pancreasului.

O asimilare crescută a edotreotidei de galiu (68Ga) nu este specifică leziunilor TNE-GEP.

Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să cunoască faptul că pot fi necesare alte imagini sau investigații histologice și/sau alte investigații relevante pentru determinarea diagnosticului.

Dată fiind captarea fiziologică a galiului (68Ga), splenoza și splina intrapancreatică accesorie pot fi identificate accidental cu metode de diagnostic vizat prin receptorii de somatostatină. Au fost raportate cazuri în care astfel de captare a fost diagnosticată greșit ca tumoră neuroendocrină, ducând la intervenție inutilă. Tulburări la nivelul splinei (de exemplu, splenectomie, splenoză și splină accesorie intrapancreatică) trebuie, de asemenea, să fie luate în calcul ca factor relevant atunci când se raportează rezultatul diagnosticului vizat privind receptorii de somatostatină.

Înregistrarea unor rezultate pozitive implică evaluarea unei posibile alte boli, caracterizate prin concentraţii mari de receptori de somatostatină la nivel local. De exemplu, o creştere a densităţii receptorilor de somatostatină se poate înregistra în următoarele stări patologice: inflamaţii subacute (zone cu concentrat limfocitar, inclusiv ganglioni limfatici reactivi, de exemplu, după vaccinare), afecţiuni ale tiroidei (de exemplu autonomia funcțională a tiroidei şi tiroidita Hashimoto), tumori ale glandei pituitare, neoplasme pulmonare (carcinomul cu celule mici), meningioame, carcinom mamar, boala limfoproliferativă (de exemplu boala Hodgkin şi tipuri de limfoame non-Hodgkin) și tumori apărute din ţesut derivat embrionar din creasta neurală (de exemplu, paragangliom, carcinom medular tiroidian, neuroblastom, feocromocitom).

În cazul sindromului Cushing, o expunere pe termen lung la cortizol endogen în exces poate diminua expresia receptorilor de somatostatină, influenţând negativ imaginile rezultate prin asimilarea receptorilor de somatostatină cu edotreotidă de galiu (68Ga). Astfel, la pacienţii cu leziuni TNE-GEP şi sindrom Cushing, se recomandată normalizarea valorilor concentrațiilor plasmatice de cortizol, înainte de efectuarea imaginilor PET cu edotreotidă de galiu (68Ga).

Limitări ale investigațiilor de imagistică cu edotreotidă de galiu (68Ga)

În cazul leziunilor TNE-GEP, o asimilare mai intensă a edotreotidei de galiu (68Ga) faţă de normal este un indicator semnificativ. Cu toate acestea, leziunile TNE-GEP care nu exprimă o densitate suficientă a receptorilor de somatostatină nu pot fi vizualizate cu ajutorul edotreotidei de galiu (68Ga). Imaginile

PET cu edotreotidă de galiu (68Ga) trebuie interpretate vizual, iar măsurarea semicantitativă a asimilării edotreotidei de galiu (68Ga) nu trebuie utilizată pentru interpretarea clinică a imaginilor.

Datele care susțin eficacitatea edotreotidei de galiu (68Ga) în predicția și monitorizarea răspunsului terapeutic la terapia cu radionuclizi a receptorilor peptidici (TRRP) în TNE metastazate confirmate histologic sunt limitate (vezi pct. 5.1).

Folosirea concomitentă a analogilor de somatostatină

Este de preferat efectuarea imagisticii cu edotreotidă de galiu (68Ga) în ziua (zilele) dinaintea următoarei administrări a unui analog de somatostatină. Vezi pct. 4.5.

Contactul apropiat cu copiii şi femeile gravide trebuie restricţionat în primele 12 ore după administrare.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Din cauza pH-ului acid al soluţiei de edotreotidă de galiu (68Ga), extravazarea accidentală poate cauza iritaţii locale. În cazul extravazării, trebuie oprită injectarea, trebuie schimbat locul de injectare iar zona afectată trebuie irigată cu soluţie de clorură de sodiu.

Precauţiile cu privire la pericolele pentru mediul înconjurător sunt incluse în pct. 6.6.

Somatostatina şi analogii acesteia sunt probabil într-o competiţie pentru a se lega de aceeaşi receptori pentru somatostatină. Astfel, în cazul tratamentului pacienților cu analogi de somatostatină, este de preferat efectuarea imagisticii cu edotreotidă de galiu (68Ga) în ziua (zilele) dinaintea următoarei administrări a analogului de somatostatină.

O expunere pe termen lung la cortizol endogen în exces poate diminua imaginea expresarea receptorilor de somatostatină, influenţând negativ imaginile rezultate prin asimilarea receptorilor de somatostatină cu edotreotidă de galiu (68Ga). La pacienţii cu sindrom Cushing, trebuie luată în considerare normalizarea cortizolului endogen înainte de efectuarea imaginilor PET cu SomaKit TOC.

Există anumite dovezi potrivit cărora corticosteroizii pot induce diminuarea răspunsului receptorilor de subtip 2 pentru somatostatină (SSTR2). Administrarea repetată a unor doze mari de glucocorticosteroizi înainte de administrarea edotreotidei de galiu (68Ga) poate cauza o expresie insuficientă a SSTR2 pentru o vizualizare adecvată a TNE pozitive pentru receptorii de somatostatină.

Atunci când se intenționează administrarea de medicamente radiofarmaceutice unei femei aflate la vârsta fertilă, este important de stabilit dacă aceasta este gravidă sau nu. Până la proba contrarie, trebuie să se presupună că orice femeie căreia i-a întârziat menstruația este gravidă. Dacă există dubii cu privire la existenţa posibilă a unei sarcini (dacă femeii i-a întârziat menstruaţia, dacă menstruaţia este foarte neregulată etc.), pacientei trebuie să i se recomande tehnici alternative, care nu utilizează radiaţia ionizantă (dacă acestea există).

Nu există date disponibile în legătură cu utilizarea medicamentului în timpul sarcinii. Procedurile cu radionuclizi efectuate în cazul femeilor gravide implică şi anumite doze de radiaţii asupra fătului. Prin urmare, în timpul sarcinii trebuie efectuate numai investigaţiile esenţiale, atunci când beneficiul potenţial depăşeşte cu mult riscul la care sunt supuşi mama şi fătul.

Înainte de a administra medicamente radiofarmaceutice unei femei care alăptează, se va lua în considerare posibilitatea de a amâna administrarea radionuclidului până în momentul în care aceasta întrerupe alăptarea, precum şi alegerea celor mai adecvate medicamente radiofarmaceutice, ţinând cont de radioactivitatea excretată în laptele matern. Dacă administrarea este considerată necesară, alăptarea va fi întreruptă timp de 12 ore, iar laptele secretat în această perioadă va fi aruncat.

Contactul apropiat cu copiii trebuie restricţionat în primele 12 ore de la injectare.

Nu au fost efectuat studii pentru evaluarea impactului asupra fertilităţii.

Edotreotida de galiu (68Ga) nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Expunerea la radiaţia ionizantă este legată de inducerea cancerului şi un potenţial de dezvoltare a defectelor ereditare. Deoarece doza eficientă este de 4,5 mSv, când se administrează activitatea maximă recomandată de 200 MBq, este de aşteptat ca aceste reacţii adverse să apară cu o probabilitate redusă.

Reacțiile adverse sunt împărțite pe grupe, în conformitate cu convenția MedDRA privind frecvențele:

foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Frecvență necunoscută: durere la locul de injectare

Au fost raportate cazuri în care captarea fiziologică a edotreotidei de galiu (68Ga) la nivelul țesutului splenic a fost diagnosticată greșit ca tumoră neuroendocrină, ducând la intervenție inutilă (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

În cazul administrării unei supradoze de radiaţii, doza absorbită de pacient trebuie redusă, atunci când acest lucru este posibil, prin creşterea eliminării radionuclizilor din organism prin hidratare forţată și micţiune frecventă. Poate fi utilă estimarea dozei efective care a fost aplicată.

Grupa farmacoterapeutică: Radiofarmaceutice pentru diagnostic, alte medicamente radiofarmaceutice utilizate în scop diagnostic pentru detecţia tumorilor. Codul ATC: V09IX09.

Edotreotida de galiu (68Ga) se leagă de receptorii pentru somatostatină. In vitro, acest medicament radiofarmaceutic se leagă cu un nivel ridicat de afinitate în principal de SSTR2 dar, într-o mai mică măsură şi de SSTR5.

In vivo, corelația semicantitativă nu a fost evaluată între asimilarea edotreotidei de galiu (68Ga) în tumori și densitatea SSTR în probe histopatologice, nici la pacienții cu TNE-GEP și nici în organele normale. Mai mult decât atât, legarea in vivo a edotreotidei de galiu (68Ga) de structuri sau receptori altele decât SSTR rămâne necunoscută.

La concentraţiile chimice folosite pentru examinările de diagnosticare, edotreotida de galiu (68Ga) nu pare să aibă un efect farmacodinamic relevant clinic.

Edotreotida este un analog de somatostatină. Somatostatina este un neurotransmițător din sistemul nervos central, dar este, de asemenea, un hormon care se leagă de celulele de origine neuroendocrină și inhibă eliberarea de hormon de creștere, insulină, glucagon și gastrină. Nu există date referitor la faptul dacă administrarea intravenoasă de edotreotidă produce variații ale nivelurilor serice de gastrină și glucagon.

Pentru detectarea localizării primare a TNE-GEP în cazul unor niveluri în creștere ale unui marker tumoral biochimic relevant sau în cazul metastazelor dovedite ale TNE, sensibilitatea și respectiv specificitatea PET cu edotreotidă de galiu (68Ga) în funcție de pacient au fost de 100 % (4/4) și, respectiv, 89 % (8/9), în studiul prospectiv realizat de Gabriel și colab., 2007. Rata de detectare a leziunilor a fost de 75% (3/4) în subgrupul de pacienți cu localizare primară a tumorii necunoscută în studiul prospectiv realizat de Frilling și colab., 2010. În studiul retrospectiv realizat de Schreiter și colab. 2014, comparația intra-individuală într-un subgrup de 20 de pacienți a arătat că edotreotida de galiu (68Ga) a permis localizarea tumorii primare la 9/20 (45 %) pacienți, în timp ce cu ajutorul pentetreotidei de indiu (111In) acest lucru a fost realizat la 2/20 (10 %) pacienți.

O comparație prospectivă intra-individuală a arătat că edotreotida de galiu (68Ga) detectează leziunile mai bine decât pentetreotida de indiu (111In). A fost observată o rată de detectare a leziunilor de 100% (40/40) față de 85% (34/40) în studiul realizat de Hofmann și colab, 2001, în care au fost recrutați pacienți cu TNE dovedite histologic cu localizare bronșică (n=2) sau intestinală (n=6). În studiul realizat de Buchmann și colab., 2007, care a cuprins 27 de pacienți, majoritatea cu TNE-GEP (59%) sau TNE cu localizare primară necunoscută (30%), edotreotida de galiu (68Ga) a identificat 279 leziuni față de 157 leziuni vizualizate cu ajutorul pentetreotidei de indiu (111In) . În studiul realizat de Van

Binnebeek și colab., 2015, care a cuprins 53 pacienți cu TNE-GEP metastatice (majoritatea TNE-GEP (n=39) sau TNE cu origine necunoscută (n=6)), rata de detectare în funcție de leziune pentru edotreotida de galiu (68Ga) a fost de 99,9 % (1098/1099) față de 60 % (660/1099) pentru pentetreotida de indiu (111In), pe baza scanărilor efectuate la monitorizare. În studiul realizat de Lee și colab, 2015, care a cuprins 13 pacienți cu TNE-GEP , a fost detectat un număr total de 35 leziuni pozitive la 10 pacienți, fie prin PET/CT cu edotreotidă de galiu (68Ga), fie prin SPECT/CT cu pentetreotidă de indiu (111In), în timp ce 3 pacienți nu au prezentat nicio leziune pozitivă prin niciuna din metodele imagistice. Edotreotida de galiu (68Ga) a detectat 35/35 (100%) leziuni față de 19/35=54% pentru

SPECT/CT cu pentetreotidă de indiu (111In). În studiul realizat de Kowalski și colab., 2003, care a cuprins 4 pacienți cu TNE-GEP, edotreotida de galiu (68Ga) a demonstrat o rată de detectare mai bună în funcție de pacient (100%) decât pentetreotida de indiu (111In) (50%).

Datele disponibile privind eficacitatea clinică a edotreotidei de galiu (68Ga) pentru indicația de predicție și monitorizare a răspunsului terapeutic la terapia cu radionuclizi a receptorilor peptidici (TRRP) în TNE metastatice confirmate histologic sunt limitate. Au fost depuse cinci studii, unul dintre acestea fiind un studiu prospectiv (Gabriel și colab., 2009) și patru fiind retrospective (Kroiss și colab., 2013, Ezziddin și colab., 2012, Kratochwil și colab., 2015 și Luboldt și colab., 2010a). În studiul realizat de Gabriel și colab., 2009, edotreotida de galiu (68Ga) pre-TRRP a fost comparat cu CT sau

RMN, utilizînd criteriile de evaluare a răspunsului în cazul tumorilor solide (RECIST). PET și CT cu edotreotidă de galiu (68Ga) au arătat un rezultat concordant la 32 pacienți (70%) și discrepanțe la 14 pacienți (30%), dintre care 9 au prezentat progresia bolii, iar 5 remisiune.

Studiul retrospectiv realizat de Kroiss și colab., 2013, care a cuprins 249 pacienți cu TNE a arătat că

TRRP nu influențează semnificativ asimilarea semicantitativăa edotreotidei de galiu (68Ga) la PET, cu excepția metastazelor hepatice ale pacienților cu TNE, însă în studiu nu au existat confirmări histologice. Celelalte trei studii retrospective au recrutat eșantioane mici (cuprinse între 20 și 28 pacienți cu TNE-GEP sau cu cancer de origine necunoscută) și au constatat că asimilarea semicantitativă la scanările PET cu edotreotidă de galiu (68Ga) pre-TRRP a fost corelată cu dozele absorbite de tumoră per activitatea injectată a primului ciclu de tratament ulterior, au fost diferite în leziunile clasificate cu răspuns la tratament față de cele clasificate fără răspuns la tratament după trei cicluri de TRRP și au ajutat la separarea metastazelor hepatice de țesutul hepatic normal.

După injectarea intravenoasă, edotreotida de galiu (68Ga) este eliminată rapid din sânge după eliminarea bi-exponenţială a dozei cu timp de înjumătăţire de 2,0 ± 0,3 minute şi, respectiv, 48 ± 7 minute.

Absorbţie în organe

Organul cu cea mai mare absorbţie fiziologică de edotreotidă de galiu (68Ga) este splina, urmată de rinichi. Absorbţia în ficat şi în glanda pituitară, tiroidă şi glandele suprarenale este mai mică. De asemenea, poate fi observată o absorbție fiziologică mare a edotreotidei de galiu (68Ga) de către procesul uncinat al pancreasului. După 50 de minute de la administrarea intravenoasă, acumularea de edotreotidă de galiu (68Ga) pare să se stabilizeze în toate organele.

S-a observat că absorbţia în organe nu depinde de vârstă în ţesuturile umane normale şi, de asemenea, nu depinde nici de sex (cu excepţia glandei tiroide şi a capului pancreasului).

Nu au fost detectaţi metaboliţi radioactivi în ser timp de 4 ore de la injectarea intravenoasă a edotreotidei de galiu (68Ga).

Aproximativ 16% din doza de edotreotidă de galiu (68Ga) este eliminată din corp prin urină în 2 până la 4 ore. Peptida este eliminată prin rinichi ca un compus intact.

Timp de înjumătăţire

Dat fiind faptul că rata de eliminare este substanţial mai mică faţă de timpul de înjumătăţire al galiului (68Ga) (68 min), timpul de înjumătăţire biologic va avea un impact scăzut asupra timpului de înjumătăţire efectiv al medicamentului, ceea ce ulterior ar fi de așteptat că va fi ceva mai puţin de 68 minute.

Nu au fost studiate proprietăţile farmacocinetice la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică.

Datele non-clinice nu au indicat riscuri speciale pentru edotreotida de galiu (68Ga) la oameni.

Evaluarea toleranţei la nivel local a indicat semne de inflamaţie uşoară spre moderată în regiunea perivasculară la anumite animale, care pot fi atribuite pH-ului acid al soluţiei.

Nu au fost efectuate studii privind fertilitatea, embriologia, mutagenicitatea sau carcinogenicitatea pe termen lung.

În ceea ce priveşte noul excipient (1,10-fenantrolina), în timpul studiului privind toxicitatea efectuat cu formula din SomaKit TOC inclusiv 1,10-fenantrolina într-o doză de 400 de ori mai mare decât doza pentru om, nu au fost remarcate semne de toxicitate.

Studiile privind genotoxicitatea pentru 1,10-fenantrolina disponibile în literatura de specialitate indică rezultate negative pentru testul privind mutaţiile bacteriene (testul Ames), în timp ce într-un test al celulelor limfom la şoarece, s-a demonstrat o posibilă genotoxicitate la concentraţii de 750 de ori mai mari decât concentraţia maximă de 1,10-fenantrolină din sângele pacienţilor. Cu toate acestea, chiar presupunând cea mai nefavorabilă referinţă pentru limitele impurităţilor genotoxice şi carcinogenice, riscul privind cantitatea urmelor lăsate de 1,10-fenantrolină în formula SomaKit TOC este considerat neglijabil la doza care va fi administrată pacienţilor: expunerea la 1,10-fenantrolina (5 µg/doză) este de 24 ori mai mare faţă de nivelul de asimilare zilnică acceptabil pentru impuritatea genotoxică (120 µg/zi pentru expuneri <1 lună).

Pulbere 1,10-fenantrolina

Acid gentizic

Manitol (E421)

Soluţie tampon

Acid formic

Hidroxid de sodiu (E524)

Apă pentru preparate injectabile

După marcarea radioactivă, soluţia obţinută conţine de asemenea, ca excipient, acid hidrocloric din eluatul din generator.

Marcarea radioactivă a moleculelor transportoare cu clorură de galiu (68Ga) este foarte sensibilă la prezenţa impurităţilor din metal. Trebuie folosite numai seringi şi ace de seringă care pot minimiza nivelul de impurităţi cu urme de metal (de exemplu, ace nemetalice sau învelite în silicon).

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 12.

Kit ambalat pentru comercializare 2 ani.

După marcarea radioactivă 4 ore.

A se păstra la temperaturi mai mici de 25°C după marcarea radioactivă.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu se utilizează imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la frigider (între 2°C şi 8°C).

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după marcarea radioactivă, vezi pct. 6.3.

Păstrarea medicamentelor radiofarmaceutice trebuie să respecte normele naţionale pentru materiale radioactive.

Fiecare cutie conţine:

* Un flacon cu pulbere pentru soluţie injectabila: Un flacon din sticlă de 10 ml tip I cu dop din cauciuc de brombutilic şi sigilat cu un capac detaşabil. Fiecare flacon conţine 40 micrograme de edotreotidă.

* Un flacon cu soluţie tampon de reactie: Un flacon din polimer olefin ciclic de 10 ml închis cu un dop de teflon şi sigilat cu un capac detaşabil. Fiecare flacon conţine 1 ml de soluție tampon de reacţie.

Atenţionare generală

Medicamentele radiofarmaceutice trebuie recepţionate, utilizate şi administrate doar de către persoane autorizate, în structuri clinice specifice. Primirea, păstrarea, utilizarea, transferul şi eliminarea acestora sunt supuse reglementărilor şi/sau autorizărilor adecvate din partea organizaţiilor oficiale competente.

Medicamentele radiofarmaceutice trebuie preparate astfel încât să respecte atât cerinţele privind siguranţa împotriva radiaţiilor, cât şi pe cele privind calitatea farmaceutică. Trebuie luate măsuri adecvate privind asepsia.

Conţinutul flacoanelor este destinat numai pentru utilizarea la prepararea soluţiei injectabile de edotreotidă de galiu (68Ga) şi nu trebuie administrat direct pacientului fără să treacă înainte prin procedura de preparare.

Fiecare flacon a 40 micrograme conţine o cantitate mai mare de substanţă activă. Totuşi, se recomandă ca flaconul să fie pregătit conform instrucţiunilor şi să fie utilizat pentru doza aferentă unui singur pacient; orice cantitate rămasă trebuie aruncată după marcare radioactivă şi utilizare.

Pentru instrucţiuni privind marcarea radioactivă a medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 12.

Dacă, în orice moment pe parcursul preparării acestui medicament, integritatea flaconului este compromisă, acesta nu trebuie utilizat.

Procedurile de administrare trebuie efectuate astfel încât să se reducă la minimum riscul de contaminare a medicamentului şi iradierea persoanelor care efectuează administrarea. Ecranarea adecvată este obligatorie.

Conţinutul kitului nu este radioactiv înainte de prepararea extemporanee. Cu toate acestea, după adăugarea soluţiei de galiu (68Ga), trebuie menţinut un nivel adecvat de ecranare a medicamentului final.

Administrarea medicamentelor radiofarmaceutice supune celelalte persoane la riscuri induse de radiaţiile externe sau de contaminarea prin stropi de urină, vomă, sânge etc. Prin urmare, trebuie luate precauţiile de protecţie împotriva radiaţiilor, în conformitate cu reglementările naţionale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Advanced Accelerator Applications 8-10 Rue Henri Sainte-Claire Deville 92500 Rueil-Malmaison

Franța

EU/1/16/1141/001

Data primei autorizări: 08/12/2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 12/11/2021

Galiu-68 se dezintegrează cu un timp de înjumătăţire de 68 minute la zinc-68 stabil, 89% prin emisia de pozitroni cu o energie medie de 836 keV urmată de radiaţii de anihilare fotonică de 511 keV (178%), 10% prin captură de electron orbital (raze X sau emisii Auger) şi 3% prin 13 tranziţii gamma din 5 nivele de excitare.

Dozimetria pentru edotreotida de galiu (68Ga) a fost calculată de Sandstrom et al. (2013), folosind programul software OLINDA/EXM 1.1 (tabelul 1).

Tabelul 1: Dozimetria pentru edotreotida de galiu (68Ga)

Doza absorbită în organele selectate mGy/MBq

Organe Media

Glandele suprarenale 0,077

Creier 0,010

Sâni 0,010

Peretele vezicii biliare 0,015

Peretele porţiunii inferioare a intestinului gros 0,015

Intestinul subţire 0,023

Peretele stomacal 0,013

Peretele porţiunii superioare a intestinului gros 0,020

Peretele inimii 0,020

Rinichi 0,082

Ficat 0,041

Plămâni 0,007

Muşchi 0,012

Ovare 0,015

Pancreas 0,015

Măduva roşie 0,016

Celule osteogenice 0,021

Piele 0,010

Splina 0,108

Testicule 0,011

Timus 0,011

Tiroida 0,011

Peretele vezicii urinare 0,119

Uter 0,015

Total corp 0,014

Doza efectivă 0,021 mSv/MBq

Doza efectivă care rezultă din administrarea unei doze de 200 MBq la un adult cu o greutate de 70 kg este de aproximativ 4,2 mSv.

Pentru o doză administrată de 200 MBq, doza de radiaţie obişnuită pentru organele critice, care sunt peretele vezicii urinare, splina, rinichii şi glandele suprarenale, este de aproximativ 24, 22, 16, respectiv, 15 mGy.

RADIOFARMACEUTICE

Siguranţa radiologică - manipularea medicamentului

Când se manipulează SomaKit TOC marcat radioactiv, se utilizează mănuşi impermeabile, ecrane de protecţie eficace împotriva radiaţiilor şi se impun măsuri de siguranţă adecvate pentru a preveni expunerea inutilă la radiaţii a pacientului, lucrătorilor, personalului clinic şi a altor persoane.

Medicamentele radiofarmaceutice trebuie utilizate de profesioniștii din domeniul sănătății sau sub supravegherea acestora, personal care este calificat prin cursuri specifice şi care are experienţă în utilizarea şi manipularea în siguranţă a radionuclizilor; experienţa şi instruirea trebuie să fie aprobate de agenţia guvernamentală corespunzătoare, împuternicită să autorizeze utilizarea radionuclizilor.

Soluţia de edotreotidă de galiu (68Ga) trebuie preparată în conformitate cu standardele de protecţie împotriva radiaţiilor şi standardele de calitate farmaceutică, în special în ceea ce priveşte tehnica aseptică. Dacă, în orice moment pe parcursul preparării acestui medicament, integritatea flaconului este compromisă, medicamentul nu trebuie utilizat.

Trebuie folosită o seringă din plastic de 1 ml cu un spaţiu mort redus pentru a măsura volumul adecvat de soluţie tampon de reacţie care trebuie adăugat în momentul preparării. Nu se va folosi o seringă din sticlă.

Pentru administrare, soluţia trebuie scoasă prin dop folosind o seringă de unică folosinţă cu ecranare de protecţie adecvată şi un ac steril de unică folosinţă sau folosind un sistem de aplicare automată autorizat.

Metoda de preparare

SomaKit TOC este furnizat sub forma unui kit conţinând două flacoane. Se utilizează pentru marcare radioactivă cu o soluţie de clorură de galiu (68Ga) care respectă prevederile Farmacopeii Europene monografia 2464 Soluţia de galiu (68Ga) pentru marcare radioactivă şi care este și sterilă şi a fost testată pentru compatibilitatea cu SomaKit TOC. Trebuie folosite numai generatoare care au fost autorizate ca medicamente în UE. Pentru mai multe informaţii, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru generatorul respectiv.

S-a demonstrat că următoarele generatoare autorizate sunt compatibile cu SomaKit TOC:

* Generatorul de radionuclizi GalliaPharm, 0,74 - 1,85 GBq, (Eckert & Ziegler Radiopharma

GmbH);

* Generatorul de radionuclizi Galli Ad, 0,74 - 1,85 GBq, (IRE-Elit).

Soluţia de edotreotidă de galiu (68Ga) pentru injectare intravenoasă trebuie preparată în conformitate cu procedura aseptică, regulamentele locale şi următoarele instrucţiuni.

Reconstituirea cu generatorul GalliaPharm:

a. Dacă este posibil, pentru mai multă uşurinţă în prepararea SomaKit TOC pentru marcare radioactivă, platforma de încălzire trebuie amplasată în imediata apropiere a generatorului.

b. Stabiliţi temperatura băii uscate ecranate, prevăzută cu orificii de 25 mm diametru, la 95 °C.

Înainte de a începe procedura de reconstituire, folosind un termometru asigurați-vă că temperatura atinge punctul setat şi se stabilizează.

c. Scoateţi dopul flaconului cu pulbere (flacon 1) şi curăţaţi partea de deasupra a flaconului cu o substanţă antiseptică adecvată pentru a dezinfecta suprafaţa, după care aşteptaţi să se usuce.

d. Perforaţi membrana flaconului 1 (pulbere pentru soluție injectabilă) cu ajutorul unui filtru de aerisire steril, de 0,2 µm pentru a păstra presiunea atmosferică în flacon în timpul procesului de marcare radioactivă. Pentru a evita contaminarea metalică acul steril al filtrului de aerisire de 0,2 µm nu trebuie să intre în niciun moment în contact cu eluatul.

e. Scoateţi dopul flaconului 2 (soluție tampon de reacţie) şi curăţaţi partea de deasupra a flaconului cu o substanţă antiseptică adecvată pentru a dezinfecta suprafaţa, după care aşteptaţi să se usuce.

Cu ajutorul unei seringi sterile de 1 ml, extrageţi 0,5 ml de soluție tampon de reacţie, şi menţineţi soluția tampon de reacţie în seringă pentru pasul 'i“.

f. Conectaţi racordul tată luer de pe linia de ieşire a generatorului 68Ge/68Ga cu un ac steril (învelit în silicon sau alt material corespunzător ce poate reduce urmele impurităţilor metalice).

g. Conectaţi flaconul 1 la linia de ieşire a generatorului apăsând acul de eluție prin septul de cauciuc. Păstrați acul de eluție sub acul de 0,2 µm al filtrului steril de aerisire. Asigurați-vă că acele nu intră în contact unul cu altul și nu se scufundă în eluat în niciun moment.

h. Eluaţi generatorul direct în flaconul 1 (prin ac) respectând instrucţiunile de utilizare ale producătorului, pentru a reconstitui pulberea cu eluatul. Eluţia poate fi realizată manual sau cu ajutorul unei pompe.

i. La sfârşitul eluţiei, deconectaţi generatorul de la flaconul 1 retrăgând acul din membrana de cauciuc şi adăugaţi imediat soluția tampon de reacţie dozată anterior în seringa sterilă de 1 ml.

Scoateţi seringa şi filtrul pentru aerisire de 0,2 µm şi introduceţi flaconul prin orificiul băii uscate la 95 °C, folosind un cleşte. Lăsaţi flaconul la 95 °C timp de cel puţin 7 minute (însă nu depăşiţi 10 minute de încălzire) fără să agitaţi sau să amestecaţi.

j. După 7 minute, scoateţi flaconul din baia uscată, aşezaţi-l pe un suport din plumb ecranat etichetat corespunzător şi lăsaţi-l să se răcească la temperatura camerei timp de aproximativ 10 minute.

k. Măsuraţi radioactivitatea flaconului folosind un sistem adecvat de calibrare a radioactivităţii şi înregistraţi rezultatul. Înregistraţi valoarea activităţii, timpul de calibrare, numărul lotului şi timpul de expirare pe eticheta inclusă în pachet şi care urmează să fie aplicată pe recipientul de protecţie din plumb după marcarea radioactivă.

l. Efectuaţi controlul calităţii conform metodelor recomandate pentru a verifica respectarea specificaţiilor tehnice (vezi pct. 'Controlul calităţii“).

m. Înainte de utilizare, soluţia trebuie verificată vizual. Vor fi folosite numai soluţiile limpezi, care nu prezintă particule vizibile. Verificarea vizuală trebuie efectuată sub un ecran de protecţie radioactivă.

n. Depozitaţi flaconul cu soluţia de edotreotidă de galiu (68Ga) la temperaturi mai mici de 25 °C

până la utilizare. În momentul administrării, medicamentul trebuie să fie extras aseptic, respectând standardele de protecţie radioactivă. Doza administrată pacientului trebuie măsurată folosind un sistem adecvat de calibrare a radioactivităţii chiar înainte de administrare. De asemenea, trebuie înregistrate datele privind administrarea medicamentului.

O reprezentare schematică a procedurii de marcare radioactivă este inclusă în Figura 1.

Figura 1: Procedura de marcare radioactivă la utilizarea generatorului GalliaPharm

Reconstituirea cu generatorul Galli Ad:

a. Dacă este posibil, pentru mai multă uşurinţă în prepararea SomaKit TOC cu marcare radioactivă, platforma de încălzire trebuie amplasată în imediata apropiere a generatorului.

b. Stabiliţi temperatura băii uscate ecranate, prevăzută cu orificii a 25 mm diametru, la 95 °C

folosind un termometru şi aşteptaţi ca temperatura să atingă punctul stabilit şi să se stabilizeze ȋnainte de a începe procedura de reconstituire.

c. Scoateţi dopul flaconului cu pulbere (flacon 1) şi curăţaţi partea de deasupra a flaconului cu o substanţă antiseptică adecvată pentru a dezinfecta suprafaţa, după care aşteptaţi să se usuce.

d. Perforaţi membrana flaconului 1 (pulbere pentru soluție injectabilă) cu ajutorul unui filtru de aerisire steril de 0,2 µm pentru a păstra presiunea atmosferică în flacon în timpul procesului de marcare radioactivă. Pentru a evita contaminarea metalică acul de 0,2 µm al filtrului de aerisire steril nu trebuie să intre în niciun moment în contact cu eluatul.

e. Scoateţi dopul flaconului 2 (soluție tampon de reacţie) şi curăţaţi partea de deasupra a flaconului cu o substanţă antiseptică adecvată pentru a dezinfecta suprafaţa, după care aşteptaţi să se usuce.

Cu ajutorul unei seringi sterile de 1 ml, extrageţi 100 µl de soluție tampon de reacţie şi menţineţi soluția tampon de reacţie în seringă pentru pasul 'g“.

f. Cu o seringă sterilă de 5 ml și cu un ac steril (învelit în silicon sau alt material corespunzător ce poate reduce urmele impurităţilor de metal) extrageți cu grijă 4 ml de apă pentru preparate injectabile și reconstituiți pulberea în flaconul 1.

g. Adăugați soluția tampon de reacție dozată anterior în seringa sterilă de 1 ml.

h. Conectaţi conectorul tată luer de pe linia de ieşire a generatorului 68Ge/68Ga cu un ac steril (învelit în silicon sau alt material corespunzător ce poate reduce urmele impurităţilor de metal).

i. Conectaţi flaconul 1 la linia de ieşire a generatorului apăsând acul de eluție prin membrana de cauciuc. Păstrați acul de eluție sub acul de 0,2 µm al filtrului steril de aerisire. Asigurați-vă că acele nu intră în contact unele cu altele și nu se scufundă în eluat în niciun moment. Rotiți butonul cu 90° în poziția de încărcare și apoi așteptați 10 secunde înainte de a roti butonul înapoi pe poziția inițială, în conformitate cu instrucțiunile de utilizare a generatorului.

j. Conectați flaconul 1 prin filtrul steril de aerisire de 0,2 µm la un flacon vidat sau la o pompă pentru a începe eluția. Eluaţi generatorul direct în flaconul 1 (prin ac).

k. La sfârşitul eluţiei, extrageți mai întâi acul din flaconul vidat pentru a stabili presiunea atmosferică în flaconul 1, apoi deconectaţi generatorul de la flaconul 1 retrăgând acul din membrana de cauciuc. În final, scoateți filtrul pentru ventilaţie 0,2 µm şi duceţi flaconul pe orificiul băii uscate la 95 °C, folosind un cleşte. Lăsaţi flaconul la 95 °C timp de cel puţin 7 minute (însă nu depăşiţi 10 minute de încălzire) fără să agitaţi sau să amestecaţi.

l. După 7 minute, scoateţi flaconul din baia uscată, aşezaţi-l pe un suport din plumb ecranat etichetat corespunzător şi lăsaţi-l să se răcească la temperatura camerei timp de aproximativ 10 minute.

m. Măsuraţi radioactivitatea flaconului folosind un sistem adecvat de calibrare a radioactivităţii şi înregistraţi rezultatul. Înregistraţi valoarea activităţii, timpul de calibrare, numărul lotului şi timpul de expirare pe eticheta de protecție inclusă în ambalaj şi care urmează să fie aplicată pe recipientul de protecţie din plumb după marcarea radioactivă.

n. Efectuaţi controlul calităţii conform metodelor recomandate pentru a verifica respectarea specificaţiilor tehnice (vezi pct. 'Controlul calităţii“).

o. Înainte de utilizare, soluţia trebuie verificată vizual. Vor fi folosite numai soluţiile limpezi, care nu prezintă particule vizibile. Verificarea vizuală trebuie efectuată sub un ecran de protecţie radioactivă.

p. Depozitaţi flaconul cu soluţia de edotreotidă de galiu (68Ga) la temperaturi mai mici de 25 °C

până la utilizare. În momentul administrării, medicamentul trebuie să fie extras aseptic, respectând standardele de protecţie radioactivă. Doza administrată pacientului trebuie măsurată folosind un sistem adecvat de calibrare a radioactivităţii chiar înainte de administrare. De asemenea, trebuie înregistrate datele privind administrarea medicamentului.

O reprezentare schematică a procedurii de marcare radioactivă este inclusă în Figura 2.

Figura 2: Procedura de marcare radioactivă la utilizarea generatorului Galli Ad

Soluţia de edotreotidă de galiu (68Ga) este stabilă timp de până la 4 ore după preparare. Prin urmare, soluţia marcată radioactiv poate fi folosită în termen de 4 ore de la preparare conform radioactivităţii necesare administrării.

Deşeurile radioactive trebuie eliminate în conformitate cu reglementările naţionale relevante.

După marcarea radioactivă cu volumul corect de soluție tampon de reacţie şi eluatul din generator, este interzisă orice altă diluţie cu orice diluant.

Controlul calităţii

Tabelul 2: Specificaţii privind edotreotida de galiu (68Ga)

Test Criterii de acceptanţă Metodă

Soluţii limpezi fără

Aspect Verificare vizuală particule vizibile pH 3.2 - 3.8 benzi indicatoare pH

Cromatografie în strat subţire

Eficienţa marcării ≤ 3% (ITLC1, a se vedea detaliile de specii coloidale galiu-68 mai jos)

Cromatografie în strat subţire

Eficienţa marcării ≤ 2% (ITLC2, a se vedea detaliile de % galiu-68 liber mai jos)

Controalele de calitate trebuie efectuate sub un ecran de protecţie radioactivă.

Metoda recomandată pentru stabilirea eficienţei de marcare a edotreotidei de galiu (68Ga):

ITLC1:

Material

* Hârtie cu fibră de sticlă ITLC (de exemplu Agilent ITLC SGI001) pre-tăiată în benzi de 1 cm x 12 cm

* Faza mobilă: Soluţie 77 g/L de acetat de amoniu în apă /metanol 50:50 V/V

* Rezervor de developare

* Scanner ITLC radiometric

Analiza mostrei

a. Rezervorul de developare TLC este pregătit turnând faza mobilă la o adâncime de 3-4 mm.

Acoperiţi rezervorul şi lăsaţi să se echilibreze.

b. Aplicaţi o picătură de edotreotidă de galiu (68Ga) pe o linie trasată cu creionul la 1 cm de partea inferioară a benzii ITLC.

c. Aşezaţi banda ITLC în rezervorul de developare şi lăsaţi-o să se developeze pe o distanţă de 9 cm de la punctul de aplicare.

d. Scanaţi banda ITLC cu un scanner ITLC radiometric

e. Specificaţiile privind factorul de retenţie (Rf) sunt următoarele:

Galiu (68Ga) necomplexat = 0 - 0,1

Edotreotidă de galiu (68Ga) = 0,8 - 1

Eficienţa de marcare este calculată prin integrarea vârfului Rf = 0 - 0,1 care trebuie să fie ≤ 3%.

ITLC2:

Material

* Hârtie cu fibră de sticlă ITLC (de exemplu Agilent ITLC SGI001) pre-tăiată în benzi de 1 cm x 12 cm Faza mobilă: citrat de sodiu 0,1 M (pH 5) în apă

* Rezervor de developare

* Scanner ITLC radiometric

Analiza mostrei

a. Rezervorul de dezvoltare TLC este pregătit turnând faza mobilă la o adâncime de 3-4 mm.

Acoperiţi rezervorul şi lăsaţi să se echilibreze.

b. Aplicaţi o picătură de edotreotidă de galiu (68Ga) pe o linie trasată cu creionul la 1 cm de la partea inferioară a benzii ITLC.

c. Aşezaţi banda ITLC în rezervorul de developare şi lăsaţi-o să se developeze pe o distanţă de 9 cm de la punctul de aplicare.

d. Scanaţi banda ITLC cu un scanner ITLC radiometric

Specificaţiile privind factorul de retenţie (Rf) sunt următoarele:

Edotreotida de galiu (68Ga) = 0,1 - 0,2

Galiu-68 liber = 0,9 - 1

Eficienţa de marcare este calculată prin integrarea vârfului cu Rf = 0.9 - 1,0 care trebuie să fie ≤ 2%.

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.