SKILARENCE 30mg comprimate gastrorezistente prospect medicament

Fiecare comprimat gastrorezistent conţine dimetil fumarat 30 mg.

Fiecare comprimat gastrorezistent conţine lactoză 34,2 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare comprimat gastrorezistent conţine dimetil fumarat 120 mg.

Fiecare comprimat gastrorezistent conţine lactoză 136,8 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat gastrorezistent.

Comprimat biconvex de culoarea albă, filmat, rotund, cu un diametru de aproximativ 6,8 mm.

Comprimat biconvex de culoarea albastră, filmat, rotund, cu un diametru de aproximativ 11,6 mm.

Skilarence este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci sever până la moderat la adulţii care au nevoie de tratament medicamentos sistemic.

Skilarence este destinat utilizării sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul psoriazisului.

Pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea la Skilarence, se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză iniţială mică cu creşteri ulterioare graduale. În prima săptămână, o doză de 30 mg se administrează o dată pe zi (1 comprimat seara). În cea de-a doua săptămână, Skilarence 30 mg se administrează de două ori pe zi (1 comprimat dimineaţa şi 1 seara). În cea de-a treia săptămână, o doză de 30 mg se administrează de trei ori pe zi (câte 1 comprimat dimineaţa, 1 la prânz şi 1 seara). Din cea de-a patra săptămână, tratamentul trece la administrarea numai a unei doze de 120 mg seara. Această doză este crescută apoi cu 1 comprimat de 120 mg pe săptămână în momente diferite ale zilei pentru următoarele 5 săptămâni, aşa cum se arată în tabelul de mai jos.

Doza zilnică maximă permisă este de 720 mg (șase comprimate de 120 mg).

Săptămâna Număr de comprimate Doza zilnică totală (mg) Dimineaţa Prânz Seara de dimetil fumarat

Skilarence 30 mg 0 1 30 2 1 60 3 1 90

Skilarence 120 mg 4 0 0 20 5 40 6 1 360 7 2 480 8 2 600 9+ 2 2 2 720

Dacă nu este tolerată o anumită creștere a dozei, aceasta poate fi redusă temporar la ultima doză tolerată.

Dacă înainte de atingerea dozei maxime se observă reuşita tratamentului, nu mai este necesară creşterea ulterioară a dozei. După ameliorarea relevantă din punct de vedere clinic a leziunilor cutanate, trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei zilnice de Skilarence la o doză de întreţinere necesară pentru acea persoană.

Dacă se observă anomalii ale parametrilor de laborator (vezi pct. 4.4), pot fi necesare şi modificările dozajului.

Studiile clinice cu Skilarence nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârste de minim 65 de ani pentru a determina dacă aceştia răspund diferit în comparație cu pacienţii cu vârste sub 65 de ani (vezi pct. 5.2). Pe baza farmacologiei dimetil fumaratului, nu se preconizează o necesitate a ajustării dozei la pacienţii vârstnici.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Skilarence nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă, iar utilizarea Skilarence este contraindicată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară până la moderată, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Skilarence nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, iar utilizarea

Skilarence este contraindicată la acești pacienți (vezi pct. 4.3).

Siguranţa şi eficacitatea Skilarence la copiii cu vârste sub 18 ani nu a fost stabilită. Nu sunt disponibile date pentru utilizarea Skilarence la copii și adolescenți.

Pentru administrare orală.

Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu lichid sau imediat după o masă.

Filmul comprimatelor gastrorezistente este conceput să prevină iritarea gastrică. Prin urmare, comprimatele nu trebuie strivite, divizate, sau mestecate.

− Hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. − Tulburări gastro-intestinale. − Insuficiență hepatică sau renală gravă. − Sarcină și alăptare.

Skilarence poate reduce numărul de leucocite și limfocite (vezi pct. 4.8). Acesta nu a fost studiat la pacienţii cu număr de leucocite și limfocite redus pre-existent.

Înainte de iniţierea tratamentului , trebuie să aveţi la dispoziţie o hemoleucogramă actuală completă (inclusiv formula leucocitară şi numărul de trombocite). Tratamentul nu trebuie inițiat dacă se identifică leucopenie sub 3,0x109/l, limfopenie sub 1,0x109/l sau alte rezultate patologice.

În timpul tratamentului se recomandă efectuarea unei hemoleucograme cu formula leucocitară la fiecare 3 luni. În următoarele situaţii sunt necesare măsuri:

Dacă se descoperă o reducere semnificativă a numărului total de globule albe din sânge, situaţia trebuie monitorizată cu atenţie, iar tratamentultrebuie întrerupt la niveluri sub 3.0x109/l.

Dacă numărul de limfocite scade sub 1,0x109/l, dar este ≥0,7 x109/l, trebuie efectuată lunar monitorizarea sângelui până când nivelurile revin la 1,0x109/l sau mai mari pentru două analize consecutive ale sângelui, moment în care monitorizarea se poate efectua din nou la 3 luni.

Dacă numărul de limfocite scade sub 0,7x109/l, analiza de sânge trebuie repetată şi, dacă se confirmă faptul că valorile sunt sub 0,7x109/l, atunci tratamentul trebuie oprit imediat. Pacienții care dezvoltă limfopenie trebuie monitorizați după oprirea tratamentului, până când numărul lor de limfocite a revenit la intervalul normal (vezi pct. 4.8).

Tratamentul trebuie întrerupt și se recomandă atenție în cazul în care apar alte rezultate patologice. În orice caz, numărul de globule din sânge trebuie monitorizat până când valorile revin în intervalul normal.

Skilarence este un imunomodulator și poate afecta modul în care sistemul imunitar răspunde la infecții. Pentru pacienții cu infecții grave pre-existente cu relevanță clinică, medicul trebuie să decidă dacă tratamentul trebuie inițiat după rezolvarea infecției. Dacă un pacient dezvoltă o infecție în timpul tratamentului, trebuie luată în considerare suspendarea tratamentului, iar beneficiile și riscurile trebuie reevaluate înainte de reinițierea tratamentului. Pacienții care primesc acest medicament trebuie instruiți privind raportarea către medic a simptomelor de infecție.

S-au raportat cazuri de infecții oportuniste, în special, de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) și cu alte medicamente care conțin dimetil fumarat (vezi pct. 4.8). LMP este o infecție oportunistă cauzată de virusul John-Cunningham (VJC) care poate fi letală sau poate cauza dizabilități severe. LMP este, probabil, cauzată de o combinație de factori.

O infecție anterioară cu VJC este considerată o precondiție pentru dezvoltarea LMP. Factorii de risc pot include tratamentul anterior cu imunosupresoare și existența anumitor tulburări concomitente (cum ar fi unele tulburări autoimune sau afecțiuni hematologice maligne). Un sistem imunitar modificat sau slăbit, precum și factorii genetici sau de mediu, pot constitui, la rândul lor, factori de risc.

Limfopenia moderată sau severă persistentă în timpul tratamentului cu dimetil fumarat este considerată, de asemenea, un factor de risc pentru LMP. Pacienții care dezvoltă limfopenie trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale infecțiilor oportuniste, în special pentru simptome care indică spre LMP. Simptomele uzuale asociate cu LMP sunt variate, se agravează în câteva zile până la săptămâni și includ slăbiciunea progresivă pe o parte a corpului sau stângăcia membrelor, tulburări de vedere și modificări ale raționamentului, memoriei și orientării care duc la confuzie și modificări ale personalității. În cazul în care se suspectează LMP, tratamentul trebuie întrerupt imediat și trebuie efectuate examinări neurologice și radiologice ulterioare.

Sunt disponibile date limitate privind eficacitatea și siguranța Skilarence la pacienții care au fost tratați anterior cu alte tratamente imunosupresoare sau imunomodulatoare. La comutarea pacienților de la astfel de tratamente la Skilarence, trebuie luate în considerare perioada de înjumătățire și modul de acțiune ale celuilalt tratament pentru a evita efectele suplimentare asupra sistemului imunitar.

Nu sunt disponibile date privind eficacitatea și siguranța Skilarence atunci când este administrat concomitent cu alte tratamente imunosupresoare sau imunomodulatoare (vezi pct. 4.5).

Skilarence nu a fost studiat la pacienții cu boală gastrointestinală pre-existentă. Acesta este contraindicat la pacienții cu boală gastrointestinală severă (vezi pct. 4.3). Tolerabilitatea gastrointestinală poate fi îmbunătățită prin respectarea programului de titrare a dozei la inițierea tratamentului și prin administrarea comprimatului(elor) gastrorezistent(e) împreună cu alimente (vezi pct. 4.2 și 4.8).

În timpul Fazei III a studiului clinic controlat cu placebo, nu s-a observat deteriorarea funcţiei renale în rândul grupurilor de tratament. Cu toate acestea, Skilarence nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă, iar în unele cazuri a fost raportată toxicitatea renală în timpul fazei de monitorizare după lansarea pe piaţă cu esteri de acid fumaric. Prin urmare, Skilarence este contraindicat la pacienţii cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.3).

Funcţia renală (de exemplu, creatinina, azotul ureic sanguin și sumarul de urină) trebuie verificată înainte de iniţierea tratamentului și apoi la fiecare 3 luni. În eventualitatea unei modificări clinice relevante a funcţiei renale, în special absenţa explicaţiilor alternative, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.

Diagnosticarea timpurie cu sindromul Fanconi și întreruperea tratamentului cu Skilarence sunt importante pentru a preveni instalarea insuficienței renale și a osteomalaciei, întrucât sindromul este, de regulă, reversibil. Cele mai importante semne sunt: proteinuria, glicozuria (cu niveluri normale ale glicemiei), hiperaminoaciduria şi fosfaturia (posibil concomitentă cu hipofosfatemia) (vezi pct. 4.8).

Progresia poate implica simptome, cum ar fi poliuria, polidipsia și slăbiciunea musculară proximală. În cazuri rare, pot surveni osteomalacia hipofosfatemică cu durere osoasă nelocalizată, niveluri serice crescute de fosfatază alcalină și fracturile de stres. Ca aspect important, sindromul Fanconi poate surveni fără niveluri crescute ale creatininei și rată de filtrare glomerulară scăzută. În cazul unor simptome neclare, trebuie luat în considerare sindromul Fanconi și trebuie efectuate examinările adecvate.

Skilarence nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică și este contraindicat la acești pacienți (vezi pct. 4.3).

Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice (SGOT, SGPT, gamma-GT, FA) înainte de iniţierea tratamentului și apoi la fiecare 3 luni , întrucât în Faza III a studiului (vezi pct. 4.8), la unii pacienţi s-a observat creşterea enzimelor hepatice. În eventualitatea unei modificări clinice relevante a parametrilor funcţiei hepatice, în special absenţa explicaţiilor alternative, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. (vezi pct. 4.2)

Pacienţii trebuie informaţi privind faptul că este posibil să se confrunte cu înroşirea feţei în primele săptămâni de tratament (vezi pct. 4.8).

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, așadar, în esență 'fără sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Skilarence trebuie utilizat cu atenţie în combinaţie cu alte tratamente sistemice antipsoriazice (de exemplu, metotrexatul, retinoide, psoralen, ciclosporină, imunosupresoare sau citostatice) (vezi pct. 4.4). În timpul tratamentului trebuie evitată utilizarea simultană a altor derivaţi ai acidului fumaric (topică sau sistemică).

Tratamentul concomitent cu substanțe nefrotoxice (de exemplu, metotrexatul, ciclosporină, aminoglicozide, diuretice, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau litiu) poate crește potențialul de reacții adverse renale (de exemplu, proteinuria) la pacienții care iau Skilarence.

În cazurile de diaree severă sau prelungită în timpul tratamentului cu Skilarence, poate fi afectată absorbţia altor medicamente. Trebuie adoptată o atitudine atentă la prescrierea medicamentelor cu un index terapeutic îngust care necesită absorbţia în tractul intestinal. Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi redusă și se recomandă utilizarea unei metode contraceptive de tip barieră ca alternativă pentru a preveni posibilul eșec al contracepției (vezi informațiile de prescriere ale contraceptivelor orale).

Trebuie evitat consumul de cantități mari de băuturi alcoolice puternice (peste 30% alcool în volum), din cauză că acesta poate duce la rate de dizolvare crescute ale Skilarence și, prin urmare, poate crește frecvența reacțiilor adverse gastrointestinale.

Nu s-a studiat vaccinarea în timpul tratamentului cu Skilarence. Imunosupresia este un factor de risc pentru utilizarea vaccinurilor vii. Riscul de vaccinare trebuie ponderat cu beneficiul.

Nu există probe pentru interacțiunea cu citocromul P450 și cei mai frecvenți transportori de eflux și absorbție, astfel că nu se preconizează interacțiuni cu medicamentele metabolizate sau transportate de către aceste sisteme (vezi pct. 5.2).

Skilarence nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Pot fi necesare metode contraceptive suplimentare în cazul problemelor intestinale și ale stomacului, ce pot reduce eficacitatea contraceptivelor orale (vezi pct. 4.5).

Datele privind utilizarea dimetil fumaratului la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au demonstrat toxicitatea asupra funcţiei reproducătoare (vezi pct. 5.3). Skilarence este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu se cunoaşte dacă dimetil fumaratul sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi sau sugari. Prin urmare, Skilarence este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Nu există date la om sau la animale privind efectele Skilarence asupra fertilităţii.

Skilarence poate avea o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi a folosi utilaje.

Pot apărea amețeala și oboseala după administrarea de Skilarence (vezi pct. 4.8).

Cele mai frecvente reacții adverse observate la Skilarence sunt evenimentele gastrointestinale urmate de înroșirea feței și limfopenia.

Următoarea este o listă a reacţiilor adverse cu care s-au confruntat pacienţii trataţi cu Skilarence în timpul experienței clinice ulterioare punerii pe piață şi cu Fumaderm, un medicament care conținea dimetil fumarat împreună cu alți esteri ai acidului fumaric.

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, sisteme şi organe Reacții adverse Frecvenţă

Infecții și infestări Herpes zoster Cu frecvență necunoscută**

Tulburări hematologice şi Limfopenie Foarte frecvente limfatice Leucopenie Foarte frecvente

Eozinofilie Frecvente

Leucocitoză Frecvente

Leucemie limfatică acută* Foarte rare

Aparate, sisteme şi organe Reacții adverse Frecvenţă

Pancitopenie ireversibilă* Foarte rare

Tulburări metabolice şi de Apetit scăzut Frecvente nutriţie

Tulburări ale sistemului nervos Dureri de cap Frecvente

Parestezie Frecvente

Amețeală* Mai puțin frecvente

Leucoencefaolpatie multifocală Cu frecvență necunoscută progresivă

Tulburări vasculare Înroşirea feţei Foarte frecvente

Tulburări gastro-intestinale Diaree Foarte frecvente

Distensie abdominală Foarte frecvente

Durere abdominală Foarte frecvente

Greaţă Foarte frecvente

Vărsături Frecvente

Dispepsie Frecvente

Constipaţie Frecvente

Disconfort abdominal Frecvente

Flatulenţă Frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale Eritem Frecvente ţesutului subcutanat Senzaţia de arsură pe piele Frecvente

Prurit Frecvente

Reacție cutanată alergică Rare

Tulburări renale şi ale căilor Proteinurie Mai puţin frecvente urinare Insuficiență renală Cu frecvență necunoscută

Sindrom Fanconi Cu frecvență necunoscută

Tulburări generale şi la nivelul Oboseală Frecvente locului de administrare Senzaţia de fierbinţeală Frecvente

Astenie Frecvente

Investigaţii diagnostice Enzime hepatice crescute Frecvente

Creatinină serică crescută Mai puțin frecvente

* Reacții adverse suplimentare raportate în asociere cu Fumaderm, un medicament aferent care conține dimetil fumarat în asociere cu alți esteri ai acidului fumaric.

**Reacții adverse raportate în timpul experienței ulterioare punerii pe piață.

Datele provenite dintr-un studiu clinic de Fază III, precum și literatura de specialitate, indică faptul că este cel mai probabil ca tulburările gastrointestinale asociate medicamentelor care conțin dimetil fumarat să survină în timpul primelor 2 până la 3 luni după inițierea tratamentului. Nu s-a putut identifica o relație aparentă cu doza și niciun factor de risc pentru ocurența acestor reacții adverse.

Diareea a fost o reacție adversă frecventă (36,9%) în rândul pacienților care iau Skilarence, având drept rezultat retragerea medicamentului la aproximativ 10% dintre pacienți. Peste 90% dintre aceste evenimente de diaree au fost de severitate ușoară până la moderată (vezi pct. 4.4).

Singurele reacţii adverse care au dus la întreruperea tratamentului la >5% dintre pacienţi au fost reacţiile gastrointestinale. Pentru recomandările de monitorizare și gestionarea clinică a reacțiilor adverse, vezi pct. 4.4.

Înroșirea feței

Pe baza observațiilor provenite dintr-un studiu clinic de Fază III, precum și datele din literatura de specialitate, este cel mai probabil să apară înroșirea feței în timpul primelor săptămâni de tratament și tinde să scadă în timp. În cadrul unui studiu clinic de Fază III, un total de 20,8% dintre pacienții care primeau Skilarence s-au confruntat cu înroșirea feței care a fost ușoară în majoritatea cazurilor (vezi pct. 4.4). Experiența clinică publicată cu medicamentele care conțin dimetil fumarat indică faptul că episoadele individuale de înroșire a feței, de regulă, au debutat la scurt timp după administrarea comprimatelor și, de regulă, se rezolvau în câteva ore.

Datele provenite dintr-un studiu clinic de Fază III, precum și literatura de specialitate, indică faptul că cel mai probabil este să apară modificări ale parametrilor hematologici în timpul primelor 3 luni după inițierea tratamentului cu dimetil fumarat. Mai ales că în studiul clinic a existat o ușoară descreștere a numărului mediu de limfocite începând cu săptămânile 3 și 5 și atingând o valoare maximă în săptămâna 12 în care aproximativ o treime dintre pacienți prezenta valori sub 1,0x109/l. Valorile medii și mediane ale limfocitelor au rămas în intervalul normal în timpul studiului clinic. În săptămâna 16 (sfârșitul tratamentului), nu au mai existat scăderi ale numărului de limfocite. În săptămâna 16 de tratament, 13/175 (7,4%) de pacienţi prezentau valori ale limfocitelor <0,7x109/l. Recoltarea probelor de sânge pentru analizele clinice de laborator în scopuri de siguranţă la vizitele de monitorizare s-a efectuat numai în cazurile în care se observaseră anomalii la vizita precedentă. În timpul perioadei de monitorizare fără tratament, valori ale limfocitelor <0,7x 109/l au fost observate la 1/29 (3,5%) de pacienţi la 6 luni şi la 0/28 (0%) pacienţi la 12 luni după oprirea tratamentului. La 12 luni după oprirea tratamentului, 3/28 (10,7%) de pacienți prezentau valori ale limfocitelor sub 1,0x109/l, ceea ce reprezenta 3/279 (1,1%) de pacienţi care au început să ia Skilarence.

Pentru numărul total de leucocite, a devenit aparentă o scădere în săptămâna 12 de tratament; acesta a crescut lent din nou în săptămâna 16 (sfârșitul tratamentului); iar la 12 luni de la oprirea tratamentului, toți pacienții prezentau valori peste 3,0x109/l.

S-a observat o tendință către o creștere temporară a valorilor medii ale eozinofilelor chiar din săptămâna 3, a atins o valoare maximă în săptămâna 5 şi 8 și au revenit la valorile de la intrarea în studiu în săptămâna 16.

Pentru recomandările de monitorizare și gestionarea clinică ale reacțiilor adverse, vezi pct. 4.4.

Este importantă raportarea adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În cazul unei supradoze este indicat tratamentul simptomatic. Nu se cunoaşte niciun antidot specific.

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX07

Efectele antiinflamatoare şi imunomodulatoare ale dimetil fumaratului şi ale metaboliţilor săi, monometil fumarat, nu au fost elucidate complet, dar se consideră a fi în principal reacţia cu glutationul intracelular redus al celulelor implicate direct în patogeneza psoriazisului. Această interacţiune cu glutationul duce la inhibarea translocării în nucleu şi a activităţii de transcriere a factorului nuclear potenţiator kappa cu lanţuri uşoare a celulelor B activate (NF-kB).

Principala activitate a dimetil fumaratului şi monometil fumaratului este considerată a fi imunomodulatoare, care duce la o schimbare în celulele ajutătoare T (Th) de la profilul Th1 şi Th17 la un fenotip Th2. Producţia de citokine inflamatoare este redusă cu inducţia de evenimente proapoptotice, inhibarea proliferării keratinocitelor, expresia redusă a moleculelor de adeziune şi infiltrat inflamator redus cu plăci psoriazice.

Siguranţa şi eficacitatea Skilarence a fost evaluată în cadrul unui studiu de Fază III (1102), dublu-orb, cu 3 grupe de tratament, controlat activ cu placebo la pacienţii cu psoriazis în plăci moderat până la sever (Studiul 1102). Au fost randomizaţi 704 pacienţi care să primească Skilarence, un medicament comparator activ (Fumaderm, un medicament combinat cu același conținut de dimetil fumarat plus 3 săruri de fumarat de monoetil) și placebo într-un raport de 2:2:1. Pacienții au început tratamentul cu comprimatele care conţin dimetil fumarat 30 mg/zi sau placebo, crescând doza la maximum 720 mg/zi, în ambele grupuri de tratament activ, aşa cum se descrie la pct. 4.2. Dacă se observa reuşita tratamentului înainte de a atinge de doza maximă de 720 mg/zi de dimetil fumarat, nu mai era necesară creşterea dozei, iar doza era redusă constant la o doză de întreţinere individuală. În cazul intoleranţei individuale a dozei crescute între Săptămânile 4 şi 16, pacientul revenea la ultima doză tolerată administrată de la începutul Săptămânii 4, care s-a menţinut până la sfârşitul perioadei de tratament (Săptămâna 16). Pacienţilor li s-a administrat tratament de până la 16 săptămâni, iar vizitele de monitorizare au fost planificate până la 12 luni după încetarea tratamentului.

Caracteristicile demografice şi de intrare în studiu au fost bine echilibrate între grupele de tratamente.

Din 699 de pacienţi, majoritatea au fost de rasă caucaziană (99%) şi bărbaţi (65%), iar media de vârstă a fost de 44 de ani. Majoritatea pacienţilor (91%) au avut vârste sub 65 de ani. Majoritatea pacienţilor au avut psoriazis moderat pe baza zonei psoriazice şi indexului de severitate (PASI) şi scorurile

Evaluării globale a medicului la intrare în studiu: scorul mediu PASI la intrare în studiu a fost 16,35, iar 60% dintre pacienţi au avut scoruri la fel de moderate ca în PGA. Majoritatea pacienţilor au raportat un efect 'foarte intens” sau 'extrem de intens” al psoriazisului asupra vieţii lor pe baza

Indexului de evaluare dermatologică a calităţii vieţii (DLQI), cu un scor DLQI mediu de 11,5.

După 16 săptămâni de tratament, s-a constatat că Skilarence este superior placebo (p<0,0001) pe baza scorului PASI 75 și PGA eradicat sau aproape eradicat și non-inferior (utilizând o marjă de non-inferioritate de -15%) față de medicamentul comparator activ (p<0,0003) pe baza PASI 75.

Rezumatul eficacităţii clinice după 16 săptămâni de tratament în cadrul Studiului 1102

Evaluare Skilarence Placebo Fumaderm N=267 N=131 N=273

Testarea superiorităţii faţă de placebo

PASI 75, n (%) 100 (37,5) 20 (15,3) 110 (40,3) valoarea p <0,0001a <0,0001a

IÎ bilateral 99,24% 10,7, 33,7a 13,5, 36,6a scorul PGA de eradicat sau aproape 88 (33,0) 17 (13,0) 102 (37,4) eradicat, n (%) valoarea p <0,0001a <0,0001a

IÎ bilateral 99,24% 9,0, 31,0a 13,3, 35,5a Skilarence Fumaderm N=267 N=273

Non-inferioritatea Skilarence faţă de Fumaderm

PASI 75, n (%) 100 (37,5) 110 (40,3) valoarea p 0,0003b

IÎ unilateral 97,5% repetat (limita inferioară) -11,6b scorul PGA de eradicat sau aproape eradicat, n (%) 88 (33,0) 102 (37,4) valoarea p 0,0007b

IÎ unilateral 97,5% repetat (limita inferioară) 13,0b

Fumaderm = Medicament comparator activ, un medicament combinat cu același conținut de dimetil fumarat plus 3 săruri de fumarat de monoetil hidrogen, n=număr de pacienţi în cadrul populaţiei; PASI=Index de severitate a zonei psoriazice;

PGA=Evaluarea globală a medicului; a Superioritatea Skilarence față de placebo, cu o diferenţă de 22,2% pentru PASI 75 şi de 20,0% pentru scorul PGA de eradicat sau aproape eradicat, superioritatea Fumaderm faţă de placebo cu o diferenţă de 25,0% pentru PASI 75 şi de 24,4% pentru scorul PGA de eradicat sau aproape eradicat; b Non-inferioritatea Skilarence faţă de Fumaderm cu o diferenţă de -2,8% pentru PASI 75 şi -4,4% pentru scorul PGA de eradicat sau aproape eradicat.

A existat o tendință a criteriului final al modificării % a scorului PASI față de intrarea în studiu, care indică instalarea unui răspuns clinic la Skilarence chiar din săptămâna 3 (-11,8%), care a devenit semnificativ din punct de vedere statistic în comparație cu placebo până în săptămâna 8 (-30,9%).

Până în săptămâna 16 s-a observat o ameliorare (-50,8%).

Beneficiile tratamentului cu Skilarence au fost susţinute şi de ameliorările autopercepute de către pacient în calitatea vieții sale. În Săptămâna 16 pacienții tratați cu Skilarence au prezentat o medie mai scăzută a DLQI în comparație cu placebo (5,4 în comparație cu 8,8).

Fenomenul de rebound (definit drept agravarea cu ≥125% faţă de valoarea PASI la intrarea în studiu) a fost evaluat după 2 luni de la oprirea tratamentului și s-a demonstrat a nu fi o preocupare de ordin clinic în ceea ce privește esterii acidului fumaric, astfel cum a fost documentat la foarte puțini pacienți (Skilarence 1,1% și medicament comparator activ 2,2% în comparație cu 9,3% în grupul cu placebo).

Menținerea eficacității a fost observată în timpul tratamentului pe termen lung cu medicamente care conțin dimetil fumarat. În cadrul studiilor privind farmacocinetica și clinice s-a demonstrat că expunerea sistemică, eficacitatea și siguranța Skilarence se pot compara cu cele ale medicamentului comparator activ care conține dimetil fumarat. Prin urmare, este rezonabil să se preconizeze eficacitatea pe termen lung a Skilarence poate fi comparată cu cea a medicamentelor care conțin dimetil fumarat.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Skilarence în toate subgrupele cu copii şi adolescenţi în indicaţia pentru psoriazis (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După administrarea orală, dimetil fumaratul nu a fost detectat în plasmă deoarece este hidrolizat rapid de esteraze în metabolitul său activ, monometil fumaratul. După administrarea orală a unui singur comprimat de Skilarence de 120 mg la subiecţi sănătoşi, monometil fumaratul a atins concentraţiile plasmatice maxime de aproximativ 1325 ng/l şi 1311 ng/l în condiţii de repaos alimentar sau ingerare de alimente. Administrarea de Skilarence cu alimente a întârziat tmax a monometil fumaratului de la 3,5 la 9,0 ore.

Legarea monometil fumaratului la proteina plasmatică este de aproximativ 50%. Dimetil fumaratul nu indică nicio afinitate de legare la proteinele serice care pot contribui ulterior la eliminarea sa rapidă din circulaţie.

Metabolizarea dimetil fumaratului nu implică izoenzimele citocromului P450. Studiile in vitro au demonstrat că monometil fumaratul la doza terapeutică nu inhibă sau nu induce niciuna dintre enzimele citocromului P450, acesta nu este un substrat sau inhibitor al glicoproteinei P și nu este un inhibitor al celor mai frecvenți transportori de eflux și absorbție. Studiile in vitro au demonstrat că dimetil fumaratul la o doză terapeutică nu inhibă CYP3A4/5 și BCRP și este un inhibitor slab al glicoproteinei P.

În cadrul studiilor in vitro s-a demonstrat că hidroliza dimetil fumaratului are loc rapid la pH 8 (pH-ul din intestinul subţire), dar nu şi la pH 1 (pH-ul din stomac). O parte a dimetil fumaratului total este hidrolizată de esteraze şi ambianţa alcalină a intestinului subţire, în timp ce restul pătrunde în sânge prin vena portă. Studiile ulterioare au demonstrat că dimetil fumaratul (și într-o măsură mai mică, monometil fumaratul) reacţionează parțial cu formarea redusă de glutation formând un aduct al glutationului. Acești aducți au fost detectați în cadrul studiilor la animale în mucoasa intestinală a șobolanilor și, într-o măsură mai mică, în sângele din vena portă. Cu toate acestea, dimetil fumaratul neconjugat, nu poate fi detectat în plasma animalelor sau a pacienților psoriazici care sunt supuși administrării pe cale orală. În contrast, monometil fumaratul neconjugat poate fi detectat în plasmă.

Survine şi metabolizarea ulterioară prin oxidarea realizată de acidul tricarboxilic, formând dioxid de carbon și apă.

Exhalarea de CO2 care rezultă din metabolizarea monometil fumaratului este calea principală de eliminare; numai cantităţi mici de monometil fumarat intact sunt excretate prin urină sau fecale.

Porţiunea de dimetil fumarat care reacţionează cu glutationul, formând un aduct glutationic se metabolizează mai departe în acid mercapturic, excretat în urină.

Perioada de înjumătăţire a eliminării finale aparente a monometil fumaratului este de aproximativ 2 ore.

În ciuda variabilităţii intersubiect crescute, expunerea măsurată drept ASC şi Cmax a fost în general proporţională cu doza după administrarea unei singure doze de 4 x comprimate de dimetil fumarat x30 mg (doza totală de 120 mg) şi 2 x comprimate de dimetil fumarat 120 mg (doza totală de 240 mg).

Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, întrucât eliminarea pe cale renală joacă un rol minor în clearance-ul plasmatic total, este puţin probabil ca insuficienţa renală să afecteze caracteristicile farmacocinetice ale Skilarence (vezi pct. 4.2).

Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, dimetil fumaratul este metabolizat de esteraze și ambianța alcalină a intestinului subțire fără implicarea citocromului P450; la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu se preconizează o influenţă a expunerii (vezi pct. 4.2).

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței și genotoxicitate.

Rinichiul a fost identificat drept organul ţintă principal al toxicităţii în studiile non-clinice. Rezultatele renale la câine au inclus hipertrofia tubulară minimă până la moderată, incidenţa crescută şi severitatea vacuolării tubulare şi degenerarea tubulară minimă până la uşoară, care au fost considerate relevante din punct de vedere toxicologic. Nivelul fără niciun efect advers (NOAEL) după 3 luni de tratament a fost considerat a fi 30 mg/kg şi zi, care corespunde unei expuneri sistemice la om de 2,9 ori, respectiv 9,5 ori mai mare la cea mai crescută doză recomandată (720 mg/zi), sub forma valorilor ASC și Cmax.

Nu s-au desfășurat studii cu Skilarence asupra fertilității sau dezvoltării prenatale și postanatale.

Nu au existat efecte asupra greutăţii corpului fetal sau malformaţii atribuite administrării materne de dimetil fumarat în timpul dezvoltării embrio-fetale la șobolan. Cu toate acestea, a existat un număr crescut de fetuşi cu variaţii ale 'lobului hepatic supranumerar” şi 'aliniament iliac anormal” la doze maternale toxice. NOAEL pentru toxicitatea maternă şi embrio-fetală a fost de 40 mg/kg şi zi corespondent al unei valori a expunerii sistemice la om de 0,2 ori, respectiv 2,0 ori mai mare la cea mai crescută doză recomandată (720 mg/zi), sub forma valorilor ASC și Cmax.

S-a demonstrat că dimetil fumaratul trece prin membrana placentară în sângele fetal la șobolan.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate pentru Skilarence. Pe baza datelor disponibile care sugerează că esterii acidului fumaric pot activa căile celulare aferente dezvoltării tumorilor renale, nu poate fi exclusă o potenţială activitate tumorală a dimetil fumaratului administrat pe cale exogenă în rinichi.

Monohidrat de lactoză

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Siliciu anhidru coloidal

Stearat de magneziu

Acid metacrilic-copolimer etil-acrilat (1:1)

Talc

Citrat trietil

Dioxid de titan (E171)

Simeticonă

Acid metacrilic-copolimer etil-acrilat (1:1)

Talc

Citrat trietil

Dioxid de titan (E171)

Simeticonă

Indigotină (E132)

Hidroxid de sodiu

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Skilarence 30 mg comprimate gastrorezistente 42, 70 şi 210 de comprimate gastrorezistente în blistere din PVC-PVDC/Al.

Skilarence 120 mg comprimate gastrorezistente 40, 70, 90, 100, 120, 180, 200, 240, 300, 360 şi 400 de comprimate gastrorezistente în blistere din

PVC-PVDC/Al.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Almirall, S.A.

Ronda General Mitre, 151 08022 Barcelona

Spania

EU/1/17/1201/001

EU/1/17/1201/002

EU/1/17/1201/003

EU/1/17/1201/004

EU/1/17/1201/005

EU/1/17/1201/006

EU/1/17/1201/007

EU/1/17/1201/008

EU/1/17/1201/009

EU/1/17/1201/010

EU/1/17/1201/011

EU/1/17/1201/012

EU/1/17/1201/013

EU/1/17/1201/014

Data primei autorizări: 23 iunie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 21 februarie 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.