SKILARENCE 30mg magensaftresistente tabletten merkblatt medikamente

Skilarence 30 mg magensaftresistente Tabletten

Skilarence 120 mg magensaftresistente Tabletten

Skilarence 30 mg magensaftresistente Tabletten

Jede magensaftresistente Tablette enthält 30 mg Dimethylfumarat.

Jede magensaftresistente Tablette enthält 34,2 mg Lactose (als Monohydrat)

Skilarence 120 mg magensaftresistente Tabletten

Jede magensaftresistente Tablette enthält 120 mg Dimethylfumarat.

Jede magensaftresistente Tablette enthält 136,8 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Magensaftresistente Tablette

Skilarence 30 mg magensaftresistente Tabletten

Weiße, beschichtete, runde, bikonvexe Tablette mit einem Durchmesser von ca. 6,8 mm.

Skilarence 120 mg magensaftresistente Tabletten

Blaue, beschichtete, runde, bikonvexe Tablette mit einem Durchmesser von ca. 11,6 mm.

Skilarence wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer

Psoriasis vulgaris, die eine systemische Arzneimitteltherapie benötigen.

Skilarence ist für die Anwendung unter Anleitung und Aufsicht eines in der Diagnose und Behandlungvon Psoriasis erfahrenen Arztes vorgesehen.

Zur Verbesserung der Verträglichkeit von Skilarence wird empfohlen, die Behandlung mit einerniedrigen Anfangsdosis zu beginnen und diese im Folgenden schrittweise zu steigern. In der ersten

Woche wird eine Dosis von 30 mg einmal täglich eingenommen (1 Tablette abends). In der zweiten

Woche wird eine Dosis von 30 mg zweimal täglich eingenommen (1 Tablette morgens und 1 abends).

In der dritten Woche wird eine Dosis von 30 mg dreimal täglich eingenommen (1 Tablette morgens, 1mittags und 1 abends). Ab der vierten Woche wird die Behandlung auf eine einzige Tablette in einer

Dosis von 120 mg abends umgestellt. Diese Dosis wird dann in den folgenden fünf Wochen umjeweils eine Tablette in einer Dosis von 120 mg pro Woche durch Einnahme zu unterschiedlichen

Tageszeiten gesteigert, wie in der untenstehenden Tabelle abgebildet. Die zulässige maximale

Tagesdosis beträgt 720 mg (sechs Tabletten zu 120 mg).

Woche Anzahl der Tabletten Gesamttagesdosis (mg)

Morgens Mittags Abends Dimethylfumarat

Skilarence 30 mg1 0 0 1 302 1 0 1 603 1 1 1 90

Skilarence 120 mg4 0 0 1 1205 1 0 1 2406 1 1 1 3607 1 1 2 4808 2 1 2 6009+ 2 2 2 720

Wenn eine bestimmte Dosissteigerung nicht vertragen wird, kann die Dosis vorübergehend auf diezuletzt vertragene Dosis reduziert werden.

Wenn vor Erreichen der Höchstdosis ein Behandlungserfolg eintritt, ist keine weitere Dosissteigerungerforderlich. Nach Erreichen einer klinisch relevanten Verbesserung der Hautläsionen sollte eineallmähliche Reduzierung der täglichen Dosis von Skilarence auf die individuell erforderliche

Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden.

Dosisänderungen können auch notwendig sein, falls abnormale Laborwerte beobachtet werden (siehe

Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien mit Skilarence waren nicht ausreichend viele Patienten im Alter von 65 Jahrenund älter eingeschlossen, um festzustellen, ob diese im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren andersansprechen (siehe Abschnitt 5.2). Auf Grundlage der Pharmakologie von Dimethylfumarat ist nicht zuerwarten, dass eine generelle Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich ist.

Für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Skilarence wurde nicht bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung untersucht und ist daher bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Skilarence wurde nicht bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung untersucht und ist daher bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skilarence bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen. Es liegen keine Daten für Skilarence in dieser Altersstufe vor.

Zum Einnehmen.

Die Tabletten müssen im Ganzen mit Flüssigkeit während oder unmittelbar nach einer Mahlzeitgeschluckt werden.

Die Beschichtung der magensaftresistenten Tabletten soll einer Reizung des Magens vorbeugen.

Deshalb dürfen die Tabletten nicht zerstoßen, zerteilt, aufgelöst oder gekaut werden.

− Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.− Schwere Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes.− Schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörungen.− Schwangerschaft und Stillzeit.

Skilarence kann die Leukozyten- und Lymphozytenzahl senken (siehe Abschnitt 4.8). Die Anwendungvon Skilarence bei Patienten mit vorbestehender niedriger Leukozyten- oder Lymphozytenzahl wurdenicht untersucht.

Vor der Behandlung

Vor Beginn einer Behandlung muss ein aktuelles großes Blutbild (einschließlich Differentialblutbildund Thrombozytenzahl) vorliegen. Bei Vorliegen einer Leukopenie mit Werten unter 3,0x109/l(entspricht 3000/Mikroliter) oder einer Lymphopenie mit Werten unter 1,0x109/l (entspricht1000/Mikroliter) oder sonstigen pathologischen Werten sollte keine Behandlung begonnen werden.

Während der Behandlung

Während der Behandlung ist alle 3 Monate ein großes Blutbild mit Differentialblutbild zu erstellen. Inden folgenden Fällen besteht Handlungsbedarf:

Leukopenie

Bei Feststellung einer signifikanten Verminderung der Gesamtzahl der Leukozyten sollte die Situationsorgfältig überwacht werden; bei Werten unter 3,0x109/l (entspricht 3000/Mikroliter) sollte die

Behandlung abgebrochen werden.

Lymphopenie

Wenn die Lymphozytenzahl auf unter 1,0x109/l (entspricht 1000/Mikroliter) fällt, aber ≥ 0,7x109/l(entspricht 700/Mikroliter) ist, sollten monatlich die Blutwerte kontrolliert werden, bis sie bei zweiaufeinander folgenden Blutuntersuchungen wieder auf mindestens 1,0x109/l (entspricht1000/Mikroliter) angestiegen sind. Ab diesem Zeitpunkt kann die Blutkontrolle wieder alle 3 Monateerfolgen. Wenn die Lymphozytenzahl auf unter 0,7x109/l (entspricht 700/Mikroliter) fällt, muss die

Blutuntersuchung wiederholt werden. Wenn sich dabei bestätigt, dass der Wert unter 0,7x109/l(entspricht 700/Mikroliter) liegt, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Patienten, die eine Lymphopenie entwickeln, sollten nach dem Abbruch der Behandlung überwachtwerden, bis die Lymphozytenzahl wieder im Normbereich liegt (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige hämatologische Erkrankungen:

Die Behandlung sollte abgebrochen werden und Vorsicht ist geboten, wenn weitere pathologische

Werte auftreten. Auf jeden Fall sollten die entsprechenden Blutwerte überwacht werden, bis sie wiederim Normbereich liegen.

Skilarence ist ein Immunmodulator und könnte sich auf die Abwehrreaktion des Immunsystems bei

Infektionen auswirken. Bei Patienten mit vorbestehenden Infektionen von klinischer Relevanz sollteder Arzt entscheiden, ob die Behandlung erst nach dem Abklingen der Infektion begonnen werdensollte. Wenn ein Patient während der Behandlung eine Infektion entwickelt, sollte eine Unterbrechungder Behandlung in Betracht gezogen werden und vor Wiederbeginn der Therapie sollten die Nutzenund Risiken neu bewertet werden. Patienten, die dieses Arzneimittel erhalten, sollten angewiesenwerden, bei Infektionssymptomen einen Arzt zu konsultieren.

Opportunistische Infektionen/progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Bei der Anwendung anderer Dimethylfumarat-haltiger Arzneimittel wurden Fälle opportunistischer

Infektionen, insbesondere von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), gemeldet (siehe

Abschnitt 4.8). PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufeneopportunistische Infektion, die tödlich sein oder zu schweren Behinderungen führen kann. PML wirdwahrscheinlich von einer Kombination aus mehreren Faktoren verursacht.

Eine frühere Infektion mit JCV gilt als Voraussetzung für die Entwicklung von PML. Risikofaktorensind u. a. eine frühere immunsuppressive Behandlung und das Vorliegen bestimmter

Begleiterkrankungen (wie z. B. einiger Autoimmunerkrankungen oder maligner hämatologischer

Erkrankungen). Ein modifiziertes oder geschwächtes Immunsystem sowie genetische oder

Umweltfaktoren können ebenfalls Risikofaktoren darstellen.

Ebenfalls gilt eine persistierende mittelschwere oder schwere Lymphopenie während der Behandlungmit Dimethylfumarat als Risikofaktor für PML. Patienten, die eine Lymphopenie entwickeln, solltenin Bezug auf Anzeichen und Symptome von opportunistischen Infektionen, insbesondere auf PML-

Symptome, überwacht werden. Die typischen Symptome im Zusammenhang mit PML sind vielfältig,sie verschlimmern sich innerhalb von Tagen bis Wochen und äußern sich beispielsweise alsprogressive Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmaßen, als Sehstörungund Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung und führen zu Verwirrtheitund Persönlichkeitsveränderungen. Bei einem Verdacht auf PML sollte die Behandlung umgehendabgebrochen werden und entsprechende weitere neurologische und radiologische Untersuchungen sinddurchzuführen.

Frühere und begleitende immunsuppressive oder immunmodulierende Therapien

Es liegen nur wenige Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Skilarence bei Patienten vor, die zuvormit anderen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien behandelt wurden. Bei einer

Umstellung eines Patienten von einer derartigen Therapie auf Skilarence sollten Halbwertszeit und

Wirkweise der anderen Therapie berücksichtigt werden, um additive Wirkungen auf das Immunsystemzu vermeiden.

Es liegen keine Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Skilarence vor, wenn es gleichzeitig mitanderen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien angewendet wird (siehe

Abschnitt 4.5).

Vorbestehende gastrointestinale Erkrankung

Skilarence wurde nicht bei Patienten mit vorbestehender gastrointestinaler Erkrankung untersucht. Esist bei Patienten mit schwerer gastrointestinaler Erkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Diegastrointestinale Verträglichkeit kann durch Einhalten des Dosistitrationsplans bei Beginn der

Behandlung und durch Einnahme der magensaftresistenten Tablette(n) mit einer Mahlzeit verbessertwerden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Nierenfunktion

In der Placebo-kontrollierten klinischen Phase III-Studie konnte während der Therapie in denverschiedenen Behandlungsgruppen keine Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet werden.

Skilarence wurde jedoch nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht, und im

Rahmen der Überwachung nach Markteinführung von Fumarsäureestern wurden einige Fälle von

Nierentoxizität gemeldet. Daher ist Skilarence bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörungkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Vor Behandlungsbeginn und danach alle 3 Monate sollte die Nierenfunktion (z. B. Kreatinin, Blut-

Harnstoff-Stickstoff und Urinuntersuchung) überprüft werden. Bei einer klinisch relevanten

Veränderung der Nierenfunktion, insbesondere bei Fehlen alternativer Erklärungen, sollte eine

Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Fanconi-Syndrom

Eine frühe Diagnose des Fanconi-Syndroms und der Abbruch der Behandlung mit Skilarence sindwichtig, um das Einsetzen einer Nierenfunktionsstörung und einer Osteomalazie zu verhindern, denndas Syndrom ist in der Regel reversibel. Die wichtigsten Anzeichen sind: Proteinurie, Glukosurie (beinormalem Blutzuckerspiegel), Hyperaminoazidurie und Phosphaturie (möglicherweise beigleichzeitiger Hypophosphatämie) (siehe Abschnitt 4.8). Eine Progression kann mit Symptomen wie

Polyurie, Polydipsie und proximaler Muskelschwäche einhergehen. In seltenen Fällen können einehypophosphatämische Osteomalazie mit nicht lokalisierten Knochenschmerzen, erhöhte alkalische

Phosphatase im Serum und Belastungsbrüche auftreten. Es ist wichtig anzumerken, dass das Fanconi-

Syndrom ohne erhöhte Kreatininwerte oder niedrige glomeruläre Filtrationsrate auftreten kann. Im

Falle unklarer Symptome sollte das Fanconi-Syndrom in Betracht gezogen und entsprechende

Untersuchungen durchgeführt werden.

Skilarence wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht und ist bei diesen

Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es wird empfohlen, die Leberfunktion (SGOT, SGPT, Gamma-GT, AP) vor Behandlungsbeginn unddanach alle 3 Monate zu überwachen, da bei einigen Patienten in der Phase III-Studie erhöhte

Leberenzymwerte beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Bei einer klinisch relevanten Veränderungder Leberwerte, insbesondere bei Fehlen alternativer Erklärungen, sollte eine Dosisreduktion oder ein

Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Flush-Symptomatik

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass in den ersten Wochen der Behandlungmöglicherweise Flush-Symptomatiken auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Skilarence nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Skilarence sollte in Kombination mit anderen systemischen Psoriasis-Therapien (z. B. Methotrexat,

Retinoide, Psoralene, Ciclosporin, Immunsuppressiva oder Zytostatika) nur mit Vorsicht angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.4). Während der Behandlung sollte die gleichzeitige Anwendung anderer

Fumarsäurederivate (topisch oder systemisch) vermieden werden.

Eine gleichzeitige Therapie mit nephrotoxischen Substanzen (z. B. Methotrexat, Ciclosporin,

Aminoglycoside, Diuretika, nicht-steroidale Antirheumatika (NSARs) oder Lithium) kann bei

Patienten, die Skilarence einnehmen, das Potenzial für renale Nebenwirkungen (z. B. Proteinurie)erhöhen.

In Fällen schwerwiegender oder anhaltender Diarrhö während der Behandlung mit Skilarence kann die

Resorption anderer Arzneimittel beeinträchtigt sein. Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von

Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, deren Resorption im Gastrointestinaltrakt erfolgt.

Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann vermindert sein. Daher wird die Anwendung eineralternativen Barrieremethode zur Empfängnisverhütung empfohlen, um ein mögliches

Verhütungsversagen zu vermeiden (siehe Verschreibungsinformation des oralen Kontrazeptivums).

Der Konsum von starken alkoholischen Getränken (mehr als 30 % Alkoholgehalt) in großen Mengensollte vermieden werden, weil dies zu erhöhten Auflösungsgeschwindigkeiten von Skilarence unddamit zu häufigeren gastrointestinalen Nebenwirkungen führen kann.

Impfungen während der Behandlung mit Skilarence wurden nicht untersucht. Eine Immunsuppressiongilt als Risikofaktor für die Anwendung von Lebendimpfstoffen. Das Risiko einer Impfung solltegegen den Nutzen abgewogen werden.

Es gibt keine Hinweise auf eine Wechselwirkung mit Cytochrom P450 und den häufigsten

Membrantransportproteinen. Daher ist keine Wechselwirkung mit Arzneimitteln zu erwarten, diedurch dieses System verstoffwechselt oder transportiert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von Skilarence bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine angemessene

Verhütungsmethode verwenden, wird nicht empfohlen. Beim Auftreten unerwünschtergastrointestinaler Effekte, die die Wirkung oraler Kontrazeptiva reduzieren könnten, sindmöglicherweise zusätzliche Methoden zur Empfängnisverhütung notwendig (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dimethylfumarat bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Skilarence ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es ist nicht bekannt, ob Dimethylfumarat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein

Risiko für Neugeborene oder Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist Skilarencewährend der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine Daten aus klinischen oder tierexperimentellen Studien über die Wirkung von

Skilarence auf die Fertilität vor.

Skilarence hat möglicherweise einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen. Nach der Anwendung von Skilarence können Schwindel und

Ermüdung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Skilarence waren gastrointestinale Ereignisse, gefolgt von Flush-

Symptomatik und Lymphopenie.

Die folgende Liste enthält Nebenwirkungen, die in der klinischen Entwicklung und der Erfahrungnach der Markeinführung bei Patienten auftraten, die mit Skilarence behandelt worden sind sowie

Nebenwirkungen, die von einem ähnlichen Arzneimittel (Fumaderm) bekannt sind, welches

Dimethylfumarat zusammen mit anderen Fumarsäureestern enthält.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehrhäufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000);sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Herpes zoster Nicht bekannt**

Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes und Lymphopenie Sehr häufigdes Lymphsystems Leukopenie Sehr häufig

Eosinophilie Häufig

Leukozytose Häufig

Akute lymphatische Leukämie* Sehr selten

Irreversible Panzytopenie* Sehr selten

Stoffwechsel- und Verringerter Appetit Häufig

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Kopfschmerzen Häufig

Nervensystems Parästhesie Häufig

Schwindel* Gelegentlich

Progressive multifokale Nicht bekannt

Leukenzephalopathie

Gefäßerkrankungen Flush-Symptomatik Sehr häufig

Erkrankungen des Diarrhö Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Abdominale Distension Sehr häufig

Bauchschmerzen Sehr häufig

Übelkeit Sehr häufig

Erbrechen Häufig

Dyspepsie Häufig

Obstipation Häufig

Abdominelle Missempfindung Häufig

Flatulenz Häufig

Erkrankungen der Haut und des Erythem Häufig

Unterhautzellgewebes Brennendes Gefühl auf der Häufig

Haut Häufig

Pruritus Selten

Allergische Hautreaktion

Erkrankungen der Nieren und Proteinurie Gelegentlich

Harnwege Nierenversagen Nicht bekannt

Fanconi-Syndrom* Nicht bekannt

Allgemeine Erkrankungen und Fatigue Häufig

Beschwerden am Hitzegefühl Häufig

Verabreichungsort Asthenie Häufig

Untersuchungen Erhöhte Leberenzymwerte Häufig

Erhöhte Serumkreatininwerte Gelegentlich

* Nebenwirkungen, die bei Anwendung von Fumaderm berichtet worden sind, einem ähnlichen Arzneimittel, das

Dimethylfumarat zusammen mit anderen Fumarsäureestern enthält.

**Nebenwirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden

Gastrointestinale Störungen

Daten aus der klinischen Phase-III-Studie sowie aus der Literatur zeigen, dass Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts bei Arzneimitteln mit Dimethylfumarat am ehesten während der ersten 2 bis3 Monate nach Behandlungsbeginn auftreten. Es konnten weder ein offensichtlicher Zusammenhangmit der Dosis noch Risikofaktoren für das Auftreten dieser Nebenwirkungen identifiziert werden.

Diarrhö war bei Patienten, die Skilarence einnahmen, die häufigste Nebenwirkung (36,9 %). Dieseführte bei ca. 10 % der Patienten zum Absetzen des Arzneimittels. Mehr als 90 % dieser Diarrhö-

Ereignisse waren leicht bis mittelschwer (siehe Abschnitt 4.4). Die einzigen Nebenwirkungen, diebei > 5 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung führten, waren gastrointestinale Ereignisse.

Empfehlungen zur Überwachung und zum klinischen Management von Nebenwirkungen sind in

Abschnitt 4.4 aufgeführt.

Flush-Symptomatik

Beobachtungen in der klinischen Phase-III-Studie sowie Daten aus der Literatur zeigen, dass Flush-

Symptomatik am ehesten in den ersten Behandlungswochen auftritt und mit der Zeit tendenziellnachlässt. In der klinischen Studie kam es bei insgesamt 20,8 % der Patienten, die Skilarenceerhielten, zur Flush-Symptomatik, die mehrheitlich von leichter Intensität war (siehe Abschnitt 4.4).

Veröffentlichte Daten aus der klinischen Erfahrung mit Dimethylfumarat-haltigen Arzneimittelnzeigen, dass einzelne Flush-Episoden meist kurz nach Einnahme der Tabletten auftreten und innerhalbweniger Stunden wieder abklingen.

Hämatologische Veränderungen

Daten aus der klinischen Phase-III-Studie sowie aus der Literatur zeigen, dass Veränderungen beihämatologischen Parametern am ehesten während der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlungmit Dimethylfumarat auftreten. Insbesondere in der klinischen Studie gab es eine leichte Abnahme dermittleren Lymphozytenzahl zwischen den Wochen 3 und 5, die in Woche 12 ihren Höhepunkterreichte, als ungefähr ein Drittel der Patienten Lymphozytenwerte von unter 1,0x109/l (entspricht1000/Mikroliter) hatte. Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen lagen während der klinischen

Studie im Normbereich. In Woche 16 (Behandlungsende) wurde keine weitere Abnahme der

Lymphozytenzahl verzeichnet. In Woche 16 der Behandlung wiesen 13/175 (7,4 %) der Patienten

Lymphozytenwerte von unter 0,7x109/l (entspricht 700/Mikroliter) auf. Bei den Besuchen zur

Nachbeobachtung wurden nur dann Blutproben für die Bestimmung sicherheitsrelevanter

Laborparameter entnommen, wenn beim vorhergegangenen Besuch Anomalien festgestellt wordenwaren. In der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase wurden 6 Monate nach Behandlungsendebei 1/29 (3,5 %) der Patienten und 12 Monate nach Behandlungsende bei 0/28 (0 %) der Patienten

Lymphozytenwerte von unter 0,7x109/l (entspricht 700/Mikroliter) festgestellt. 12 Monate nach

Behandlungsende hatten 3/28 (10,7 %) der Patienten Lymphozytenwerte von unter 1,0x109/l(entspricht 1000/Mikroliter), d. h. 3/279 (1,1 %) der Patienten, die eine Behandlung mit Skilarencebegonnen hatten.

Bei der Gesamtleukozytenzahl zeigte sich ein Rückgang in Behandlungswoche 12. Der Wert erhöhtesich langsam wieder in Woche 16 (Behandlungsende). 12 Monate nach Behandlungsende lagen die

Werte bei allen Patienten über 3,0x109/l (entspricht 3000/Mikroliter).

Bereits in Woche 3 wurden vorübergehend erhöhte Mittelwerte der Eosinophilen beobachtet, die ihren

Höhepunkt in Woche 5 und 8 erreichten und in Woche 16 wieder bei den Baseline-Werten lagen.

Empfehlungen zur Überwachung und zum klinischen Management von hämatologischen

Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.4 aufgeführt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei einer Überdosierung ist eine symptomatische Behandlung angezeigt. Es ist kein spezifisches

Antidot bekannt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, andere Immunsuppressiva, ATC-Code:

L04AX07

Die entzündungshemmenden und immunmodulierenden Wirkungen von Dimethylfumarat und seinem

Metaboliten Monomethylfumarat sind nicht vollständig geklärt; jedoch wird angenommen, dass siehauptsächlich auf der Wechselwirkung mit dem intrazellulär reduzierten Glutathion von Zellenberuhen, die direkt mit der Pathogenese von Psoriasis zusammenhängen. Die Wechselwirkung mit

Glutathion führt zu einer Hemmung der Translokation in den Nukleus wie auch der transkriptionellen

Aktivität des nukleären Transkriptionsfaktors NF-κB (NF-κB = nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of activated B-cells).

Als Hauptaktivität von Dimethylfumarat und Monomethylfumarat wird ein immunmodulatorischer

Effekt angenommen, der zu einer Verschiebung bei den T-Helferzellen (Th) vom Th1- und Th17-

Profil zu einem Th2-Phänotypen führt. Die Produktion inflammatorischer Zytokine ist vermindert,einhergehend mit einer Induktion proapoptotischer Ereignisse, einer Hemmung der

Keratinozytenproliferation, einer reduzierten Expression von Adhäsionsmolekülen und einer

Verringerung des Entzündungsinfiltrats in den psoriatischen Plaques.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skilarence wurden in einer doppelblinden, dreiarmigen, placebo-und aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (1102) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer

Psoriasis vulgaris untersucht. 704 Patienten erhielten randomisiert Skilarence, ein aktives

Vergleichspräparat (Fumaderm, ein Kombinationsprodukt mit demselben Gehalt an Dimethylfumaratplus 3 Ethylhydrogenfumaratsalze), und Placebo im Verhältnis 2:2:1. Die Patienten begannen die

Behandlung mit Tabletten, die entweder 30 mg/Tag Dimethylfumarat oder Placebo enthielten. Die

Dosis wurde in beiden aktiven Behandlungsarmen auf ein Maximum von 720 mg/Tag titriert, wie in

Abschnitt 4.2 beschrieben. Bei Behandlungserfolg vor Erreichen der Höchstdosis von 720 mg/Tag

Dimethylfumarat war keine weitere Dosissteigerung notwendig und die Dosis wurde langsam auf eineindividuelle Erhaltungsdosis gesenkt. Bei individueller Unverträglichkeit gegenüber der erhöhten

Dosis in den Wochen 4 bis 16 kehrte der betreffende Patient zur letzten Dosis zurück, die er seit

Beginn von Woche 4 vertragen hatte. Diese wurde dann bis zum Behandlungsende (Woche 16)aufrechterhalten. Die Patienten erhielten die Behandlung bis zu 16 Wochen lang und wurden nach

Ende der Behandlung über 12 Monate nachbeobachtet.

Die demografischen und Baseline-Charakteristika waren zwischen den Behandlungsgruppenausgeglichen. Die meisten der 699 Patienten waren Kaukasier (99 %) und männlich (65 %); das

Durchschnittsalter lag bei 44 Jahren. Der Großteil der Patienten (91 %) war unter 65 Jahre alt. Diemeisten Patienten litten an mittelschwerer Psoriasis, basierend auf dem bei Baseline erhobenen PASI-

Wert (Psoriasis Area and Severity Index) und der Beurteilung des Gesamtschweregrades der

Erkrankung durch den Arzt (Physician’s Global Assessment, PGA). Der mittlere PASI-Wert bei

Baseline lag bei 16,35 und 60 % der Patienten wurden gemäß PGA als mittelschwer eingestuft. Die

Mehrzahl der Patienten gab basierend auf dem Lebensqualitätsindex Dermatologie (Dermatology Life

Quality Index, DLQI) an, dass die Psoriasis eine 'sehr große“ bzw. 'extrem große“ Auswirkung aufihr Leben habe, wobei der mittlere DLQI-Wert bei 11,5 lag.

Nach 16 Behandlungswochen erwies sich Skilarence - basierend auf einem PASI 75 und PGA-Wert'klares Hautbild“ bzw. 'beinahe klares Hautbild“ - als überlegen gegenüber Placebo (p < 0,0001)und - basierend auf einem PASI 75 - als nicht unterlegen (anhand einer Nichtunterlegenheitsgrenzevon 15 %) gegenüber dem aktiven Vergleichspräparat (p < 0,0003).

Zusammenfassung der klinischen Wirksamkeit nach einer 16-wöchigen Behandlung in Studie 1102

Beurteilung Skilarence Placebo Fumaderm

N=267 N=131 N=273

Prüfung auf Überlegenheit vs. Placebo

PASI 75, n (%) 100 (37,5) 20 (15,3) 110 (40,3)p-Wert <0,0001a <0,0001a

Zweiseitiges 99,24%-KI 10,7; 33,7a 13,5; 36,6a

PGA-Wert 'klares Hautbild“ oder 'beinahe 88 (33,0) 17 (13,0) 102 (37,4)klares Hautbild“, n (%)p-Wert <0,0001a <0,0001a

Zweiseitiges 99,24%-KI 9,0; 31,0a 13,3; 35,5a

Skilarence Fumaderm

N=267 N=273

Nichtunterlegenheit von Skilarence vs. Fumaderm

PASI 75, n (%) 100 (37,5) 110 (40,3)p-Wert 0,0003b

Einseitiges 97,5% - KI bei -11,6b

Wiederholungsbestimmung (unterer Grenzwert)

PGA-Wert 'klares Hautbild“ oder 'beinahe 88 (33,0) 102 (37,4)klares Hautbild“, n (%)p-Wert 0,0007b

Einseitiges 97,5% - KI bei -13,0b

Wiederholungsbestimmung (unterer Grenzwert)

Fumaderm = Aktiver Komparator, ein Kombinationsarzneimittel mit demselben Gehalt an Dimethylfumarat plus 3

Ethylhydrogenfumaratsalze; KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten mit vorliegenden Daten; N = Anzahl der

Patienten in der Population; PASI = Psoriasis Area Severity Index; PGA = globale Einschätzung durch den Arzt;a Überlegenheit von Skilarence vs. Placebo mit einer Differenz von 22,2 % bzgl. PASI 75 und von 20,0 % bzgl. des

PGA-Werts 'klares Hautbild“ oder 'beinahe klares Hautbild“, Überlegenheit von Fumaderm vs. Placebo mit einer

Differenz von 25,0 % bzgl. PASI 75 und von 24,4 % bzgl. des PGA-Werts 'klares Hautbild“ oder 'beinahe klares

Hautbild“; b Nichtunterlegenheit von Skilarence vs. Fumaderm mit einer Differenz von -2,8 % bzgl. PASI 75 undvon -4,4 % bzgl. des PGA-Werts 'klares Hautbild“ oder 'beinahe klares Hautbild“.

Beim Wirksamkeitsendpunkt einer mittleren, prozentualen Veränderung des PASI-Wertes gegenüberder Baseline gab es die Tendenz eines klinischen Ansprechens auf Skilarence bereits in Woche 3(-11,8 %). Dieses wurde bis Woche 8 (-30,9 %) statistisch signifikant im Vergleich zu Placebo. Eineweitere Verbesserung trat bis Woche 16 (-50,8 %) auf.

Der Nutzen der Behandlung mit Skilarence bestätigte sich auch in den von den Patienten selbstwahrgenommenen Verbesserungen ihrer Lebensqualität. In Woche 16 wiesen Patienten, die Skilarenceerhielten, einen geringeren mittleren DLQI-Wert im Vergleich zu Placebo auf (5,4 gegenüber 8,8).

2 Monate nach Behandlungsende wurde überprüft, ob es zum Rebound (definiert als Verschlechterungdes PASI-Anfangswerts um ≥ 125 %) gekommen ist, und es zeigte sich, dass ein Rebound keinklinisch relevantes Phänomen der Behandlung mit Fumarsäureestern darstellt; ein Wiederanstiegwurde nur bei wenigen Patienten dokumentiert (Skilarence 1,1 % und aktives Vergleichsprodukt2,2 % im Vergleich zu 9,3 % in der Placebogruppe).

Die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit wurde bei der Langzeitbehandlung mit Dimethylfumarat-haltigen Produkten beobachtet. In den pharmakokinetischen und klinischen Studien zeigte sich, dassdie systemische Exposition, die Wirksamkeit und die Sicherheit von Skilarence mit dem aktiven

Dimethylfumarat-haltigen Vergleichsarzneimittel vergleichbar waren. Daher kann erwartet werden,dass auch die Langzeitwirksamkeit von Skilarence mit Dimethylfumarat-haltigen Produktenvergleichbar ist.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Skilarence eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für Psoriasis gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach Einnahme kann Dimethylfumarat nicht im Plasma nachgewiesen werden, da es durch Esterasenschnell zu seinem aktiven Metaboliten Monomethylfumarat hydrolysiert wird. Nach der Einnahmeeiner einzelnen Skilarence 120 mg Tablette durch gesunde Probanden erreichte Monomethylfumarat

Höchstkonzentrationen im Plasma von etwa 1325 ng/ml und 1311 ng/ml in nüchternem Zustand bzw.nach Nahrungsaufnahme. Die Einnahme von Skilarence zusammen mit Nahrung verzögerte dietmaxvon Monomethylfumarat von 3,5 auf 9,0 Stunden.

Die Plasmaproteinbindung von Monomethylfumarat liegt bei etwa 50 %. Dimethylfumarat zeigt keine

Bindungsaffinität an Serumproteine, was vermutlich zusätzlich zu seiner schnellen Elimination ausdem Kreislauf beiträgt.

Die Biotransformation von Dimethylfumarat erfolgt ohne Beteiligung von Cytochrom-P450-

Isoenzymen. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Monomethylfumarat in der therapeutischen Dosiskeines der Cytochrom-P450-Isoenzyme hemmt oder induziert. Es ist weder ein Substrat noch ein

Inhibitor von P-Glykoprotein und kein Inhibitor der häufigsten Membrantransportproteine. In-vitro-

Studien haben gezeigt, dass Dimethylfumarat in einer therapeutischen Dosis CYP3A4/5 und BCRPnicht inhibiert und ein schwacher P-Glykoprotein-Inhibitor ist.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Hydrolyse von Dimethylfumarat zu Monomethylfumarat beieinem pH-Wert von 8 (pH im Dünndarm) schnell erfolgt, nicht jedoch bei einem pH-Wert von 1 (pHim Magen). Ein Teil des gesamten Dimethylfumarats wird durch Esterasen gespalten oder imalkalischen Milieu des Dünndarms hydrolysiert. Weitere Studien haben gezeigt, dass Dimethylfumarat(und in geringerem Maße Monomethylfumarat) teilweise mit reduziertem Glutathion reagiert und ein

Glutathion-Addukt bildet. Diese Addukte wurden in tierexperimentellen Studien in der

Darmschleimhaut von Ratten und in geringerem Maße im Portalvenenblut nachgewiesen.

Unkonjugiertes Dimethylfumarat lässt sich jedoch nach oraler Verabreichung nicht im Plasma von

Tieren oder psoriatrischen Patienten nachweisen. Unkonjugiertes Monomethylfumarat hingegen ist im

Plasma nachweisbar. Eine Metabolisierung findet außerdem durch Oxidation über den

Tricarbonsäurezyklus (Citratzyklus) statt, wobei Kohlendioxid und Wasser entstehen.

Das durch die Metabolisierung von Monomethylfumarat entstandene CO2 wird über die Atemluftausgeschieden. Dieses stellt den primären Eliminationsweg dar. Nur geringe Mengen an

Monomethylfumarat werden über Urin oder Stuhl ausgeschieden. Der Anteil an Dimethylfumarat, dermit Glutathion reagiert und ein Glutathion-Addukt bildet, wird im Weiteren zu seiner Mercaptursäureverstoffwechselt, die dann über den Urin ausgeschieden wird.

Die ersichtliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Monomethylfumarat beträgt ungefähr2 Stunden.

Trotz der großen Unterschiede zwischen den Probanden erwies sich die anhand von AUC und Cmaxgemessene Exposition nach der Gabe einer Einzeldosis von 4 Tabletten zu je 30 mg Dimethylfumarat(Gesamtdosis 120 mg) und 2 Tabletten zu je 120 mg Dimethylfumarat (Gesamtdosis 240 mg) generellals dosisproportional.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Da die

Eliminierung über die Nieren eine untergeordnete Rolle bei der Gesamtclearance aus dem Plasmaspielt, ist es unwahrscheinlich, dass eine Nierenfunktionsstörung die pharmakokinetischen

Eigenschaften von Skilarence beeinflusst (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Da

Dimethylfumarat durch Esterasen und das alkalische Milieu im Dünndarm ohne Beteiligung von

Cytochrom P450 verstoffwechselt wird, ist kein Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die

Exposition zu erwarten (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxität, lassen nicht-klinische Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In präklinischen Studien wurde die Niere als hauptsächliches Zielorgan von Toxizität identifiziert. Die

Nierenbefunde bei Hunden umfassten eine minimale bis mäßige tubuläre Hypertrophie, eine erhöhte

Inzidenz und Schwere tubulärer Vakuolisierung und eine minimale bis leichte tubuläre Degeneration,die als toxikologisch relevant erachtet wurden. Als NOAEL (no-observed-adverse-effect-level, diehöchste Konzentration ohne Auftreten von Nebenwirkungen) wurde nach 3 Behandlungsmonaten eine

Dosis von 30 mg/kg/Tag ermittelt, was beim Menschen bzgl. des AUC-Wertes dem 2,9-Fachen undbzgl. des Cmax-Wertes dem 9,5-Fachen der systemischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis(720 mg/Tag) entspricht.

Es wurden weder Studien zur Fertilität noch zur prä- bzw. postnatalen Entwicklung mit Skilarencedurchgeführt.

Während der Studie zur Entwicklung von Embryos/Föten bei Ratten beeinflusste die maternale

Verabreichung von Dimethylfumarat nicht das Körpergewicht der Föten und führte zu keinen

Fehlbildungen. Es gab jedoch eine erhöhte Anzahl von Föten mit den Variationen 'überzähliger

Leberlappen“ und 'abnorme Stellung des Darmbeins“ bei maternal toxischen Dosen. Die NOAEL fürdie maternale und die embryo-fötale Toxizität lag bei 40 mg/kg/Tag, was beim Menschen bzgl. des

AUC-Wertes dem 0,2-Fachen und bzgl. des Cmax-Wertes dem 2,0-Fachen der systemischen Expositionbei der empfohlenen Höchstdosis (720 mg/Tag) entspricht.

Es hat sich gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Ratten über die Plazentamembran in das fetale Blutgelangt.

Mit Skilarence wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt. Auf der Grundlage vorliegender

Daten, die darauf hinweisen, dass Fumarsäureester möglicherweise die mit der Entstehung von

Nierentumoren zusammenhängenden Zellpfade aktivieren, kann eine potenzielle tumorerzeugende

Aktivität exogen verabreichten Dimethylfumarats auf die Nieren nicht ausgeschlossen werden.

Skilarence 30 mg und 120 mg magensaftresistente Tabletten

Kern

Lactose-Monohydratmikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natriumhochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Skilarence 30 mg magensaftresistente Tabletten

Beschichtung

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1)

Talkum

Triethylcitrat

Titandioxid (E171)

Simeticon

Skilarence 120 mg magensaftresistente Tabletten

Beschichtung

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1)

Talkum

Triethylcitrat

Titandioxid (E171)

Simeticon

Indigocarmin (E132)

Natriumhydroxid

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Skilarence 30 mg magensaftresistente Tabletten42, 70 und 210 magensaftresistente Tabletten in PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen.

Skilarence 120 mg magensaftresistente Tabletten40, 70, 90, 100, 120, 180, 200, 240, 300, 360 und 400 magensaftresistente Tabletten in PVC/PVDC-

Aluminium-Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Almirall, S.A.

Ronda General Mitre, 15108022 Barcelona

Spanien

EU/1/17/1201/001

EU/1/17/1201/002

EU/1/17/1201/003

EU/1/17/1201/004

EU/1/17/1201/005

EU/1/17/1201/006

EU/1/17/1201/007

EU/1/17/1201/008

EU/1/17/1201/009

EU/1/17/1201/010

EU/1/17/1201/011

EU/1/17/1201/012

EU/1/17/1201/013

EU/1/17/1201/014

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Juni 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21 Februar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.