SIXMO 74.2mg implant prospect medicament

Sixmo 74,2 mg implant

Fiecare implant conține clorhidrat de buprenorfină echivalent cu buprenorfină 74,2 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Implant

Implant în formă de tijă, de culoare albă/aproape albă până la galben pal, cu lungimea de 26,5 mm și diametrul de 2,4 mm.

Sixmo este indicat pentru tratamentul de substituție în dependența de opioide la pacienți adulți stabili clinic care necesită o doză maximă de 8 mg/zi de buprenorfină administrată sublingual, în cadrul tratamentului medical, social și psihologic.

Tratamentul trebuie efectuat sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății cu experiență în abordarea terapeutică a dependenței de opioide. Introducerea și îndepărtarea implanturilor trebuie efectuate de către un medic cu competență în intervențiile chirurgicale minore, atestat și instruit în efectuarea procedurii de introducere și îndepărtare. În timpul tratamentului trebuie luate măsuri de precauție adecvate, cum ar fi efectuarea de vizite de urmărire a pacientului în funcție de nevoile pacientului și opinia clinică a medicului curant.

Pacienții tratați anterior cu buprenorfină administrată sublingual sau cu buprenorfină administrată sublingual + naloxonă trebuie să utilizeze doze stabile între 2 și 8 mg/zi de cel puțin 30 zile și să fie considerați stabili clinic de către profesionistul din domeniul sănătății care administrează tratamentul.

În momentul determinării stabilității clinice și caracterului adecvat pentru tratamentul cu Sixmo trebuie luați în considerare următorii factori:

* perioada fără abuz de substanțe opioide

* stabilitatea mediului de viață

* participarea la o activitate structurată/un loc de muncă

* consecvență în ceea ce privește participarea la terapia comportamentală/grupul de suport recomandat

* consecvență în ceea ce privește respectarea cerințelor legate de vizitele la clinică

* dorință sau necesitate minimă sau absentă de a face abuz de opioide

* perioade fără episoade de spitalizări (dependență sau probleme de sănătate psihică), vizite la camera de gardă sau intervenții de criză

* sistemul de asistență socială

Sixmo trebuie utilizat numai la pacienți care tolerează opioidele. Fiecare doză constă din patru implanturi pentru introducere subcutanată în partea interioară a porțiunii superioare a brațului.

Implanturile sunt concepute pentru a fi menținute în locul respectiv timp de 6 luni de tratament și pentru a furniza un aport susținut de buprenorfină. Acestea se îndepărtează până la finalul celei de-a șasea luni.

Administrarea sublinguală de buprenorfină trebuie oprită cu 12-24 ore înainte de introducerea subcutanată a implanturilor.

Este posibil ca la o subgrupă de pacienți să fie necesară administrarea suplimentară ocazională sublinguală de buprenorfină de susținere, în scopul atingerii controlului deplin asupra simptomelor de sevraj și a dorinței de opioide, de ex. în momente de stres personal sau criză.

Administrarea suplimentară sublinguală a dozelor de buprenorfină trebuie avută în vedere de către medicul curant dacă:

* pacientul manifestă simptome de sevraj, de ex. transpirație, lăcrimare, căscat, greață, vărsături, tahicardie, hipertensiune arterială, piloerecție, pupile dilatate;

* în cazul utilizării de heroină raportate de pacientul însuși, al utilizării sau dorinței de alte opioide și/sau dacă testul de screening pentru opioide din probe de urină prezintă rezultat pozitiv

Cu toate că este posibil ca unii pacienți să necesite ocazional administrare suplimentară de buprenorfină, pacienților nu trebuie să li se furnizeze rețete pentru medicamente cu administrare sublinguală care conțin buprenorfină pentru utilizare la nevoie. În schimb, pacienții care simt nevoia de administrări suplimentare trebuie consultați și evaluați cu promptitudine.

Medicul curant trebuie să aibă în vedere îndepărtarea implantului dacă:

* pacientul manifestă reacții adverse severe sau intolerabile (incluzând sevraj precipitat sever);

* apar semne de intoxicație sau supradozaj (mioză, cianoza buzelor, sedare, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie);

* pacientul prezintă lipsa eficacității, evidențiată prin simptome de sevraj de durată care necesită administrare sublinguală repetată de buprenorfină

Pacienții care opresc tratamentul cu Sixmo trebuie să efectueze reconversia la doza anterioară de buprenorfină administrată sublingual, în interval de 12-24 ore de la îndepărtarea implanturilor (adică doza de la care au fost transferați anterior inițierii tratamentului cu Sixmo). Se anticipează că disocierea buprenorfinei de receptorii µ-opioizi durează câteva zile după oprirea tratamentului cu

Sixmo, ceea ce va preveni apariția simptomelor de sevraj imediat după îndepărtarea implanturilor.

Dacă se dorește continuarea tratamentului la finalul primului ciclu de tratament cu durata de șase luni, se poate administra un nou set de 4 implanturi după îndepărtarea implanturilor vechi pentru un ciclu suplimentar de tratament cu durata de șase luni. Experiența legată de un al doilea ciclu de tratament este limitată. Nu există experiență legată de implantare după 12 luni. Implanturile trebuie introduse în partea interioară a porțiunii superioare a celuilalt braț, urmând pașii de introducere de mai jos pentru identificarea locului de introducere adecvat.

Implanturile pentru repetarea tratamentului trebuie introduse subcutanat cât mai curând posibil după îndepărtarea implanturilor anterioare, de preferat în aceeași zi. Dacă implanturile pentru repetarea tratamentului nu sunt introduse în aceeași zi în care au fost îndepărtate implanturile anterioare, persoanele trebuie menținute pe o doză fixă de 2-8 mg/zi de buprenorfină administrată sublingual, conform indicațiilor clinice, până când are loc reînceperea tratamentului. Administrarea sublinguală de buprenorfină trebuie oprită cu 12-24 ore înainte de introducerea celor patru implanturi Sixmo.

După o introducere subcutanată în fiecare braț (în total pentru două cicluri de tratament), majoritatea pacienților vor efectua tranziția înapoi la doza de buprenorfină anterioară administrată sublingual (adică doza de la care au fost transferați la tratamentul cu Sixmo) pentru continuarea tratamentului. Nu există date prospective legate de depășirea a două cicluri de tratament cu Sixmo și nu există experiență privind introducerea implanturilor în alte zone ale brațului decât porțiunea superioară, nici reintroducerea în zone utilizate anterior.

Studiile clinice efectuate cu Sixmo nu au inclus pacienți cu vârsta peste 65 ani și, prin urmare, utilizarea medicamentului la această grupă de pacienți nu este recomandată. Eficacitatea și siguranța buprenorfinei la pacienți vârstnici cu vârsta >65 ani nu au fost stabilite. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Având în vedere faptul că concentrațiile de buprenorfină nu pot fi ajustate în timpul tratamentului,

Sixmo este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) (pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.2). Pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (clasele A și B Child-Pugh) trebuie monitorizați pentru depistarea eventualelor semne și simptome de toxicitate sau supradozaj cauzat de concentrații crescute de buprenorfină (mioză, cianoza buzelor, sedare, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie). Pacienții la care apare insuficiența hepatică în timpul tratamentului cu Sixmo trebuie monitorizați pentru depistarea eventualelor semne și simptome de toxicitate sau supradozaj. În cazul în care apar simptome de toxicitate sau supradozaj, este necesară îndepărtarea implanturilor și tranziția la un medicament care permite ajustarea dozei.

Eliminarea pe cale renală are un rol relativ minor (aproximativ 30%) în clearance-ul total al buprenorfinei, iar concentrațiile plasmatice de buprenorfină nu au fost crescute la pacienții cu insuficiență renală.

Nu este necesară modificarea dozei de Sixmo la pacienții cu insuficiență renală. Se recomandă prudență în cazul administrării la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Siguranța și eficacitatea Sixmo la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Sixmo nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 și sub 18 ani, deoarece nu constituie un beneficiu terapeutic semnificativ în raport cu tratamentele existente.

Sixmo nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți de la naștere până la vârsta de sub 12 ani în indicația de tratament de substituție în dependența de opioide, întrucât aceasta nu se înregistrează la populația de copii și adolescenți specificată.

* Introducerea și îndepărtarea implanturilor trebuie să aibă loc în condiții aseptice.

* Pacientul trebuie să poată sta întins pe spate.

* Se recomandă ca profesionistul din domeniul sănătății să stea așezat pe parcursul întregii proceduri de introducere, astfel încât locul de introducere și deplasarea acului sub piele să poată fi observate clar din lateral. Procedura trebuie efectuată doar de un profesionist din domeniul sănătății cu competență în intervenții chirurgicale minore, instruit în introducerea Sixmo, utilizând doar aplicatorul implantului și anestezicul local recomandat disponibil.

* Se utilizează un singur aplicator pentru introducerea tuturor celor patru implanturi.

* Vă rugăm să rețineți că la centrul clinic la care se efectuează introducerea și îndepărtarea Sixmo trebuie să fie disponibile echipamente ecografice și de imagistică prin rezonanță magnetică (RMN).

* Pacienților care prezintă contraindicații pentru RMN nu trebuie să li se permită utilizarea implantului.

Pentru introducerea implantului în condiții aseptice sunt necesare următoarele echipamente:

* o masă de examinare pe care se va întinde pacientul

* un stativ pentru instrumente acoperit cu câmp steril

* iluminare adecvată, de exemplu o lampă frontală

* câmp steril cu orificiu

* mănuși sterile din latex, fără talc

* tampon cu alcool medicinal

* marker chirurgical

* soluție antiseptică, de exemplu clorhexidină

* anestezic local, de exemplu lidocaină 1% cu adrenalină 1:100 000

* seringă de 5 ml cu ac de calibrul 25G×1,5' (0,5×38 mm)

* pensă anatomică Adson cu un dinte

* bisturiu cu lamă nr. 15

* bandă adezivă subțire, cu lățimea de aproximativ 6 mm (bandă de tip fluture)

* compresă sterilă 100×100 mm

* bandaje adezive

* bandaj compresiv cu lățimea de aproximativ 8 cm

* adeziv lichid

* 4 implanturi Sixmo

* 1 aplicator al implantului

Aplicatorul implantului (de unică folosință) și componentele acestuia sunt prezentate în Figura 1.

Figura 1

Pasul 1: Pacientul trebuie să stea întins pe spate, cu brațul ales flexat din cot și în rotație externă, astfel încât mâna să fie poziționată în dreptul capului. Identificați locul de introducere, care se află pe partea interioară a porțiunii superioare a brațului, cu aproximativ 80-100 mm (8-10 cm) deasupra epicondilului medial, în șanțul dintre mușchiul biceps și triceps. Dacă pacientul încordează mușchiul biceps, acest lucru poate facilita identificarea locului de introducere (Figura 2).

Figura 2

Pasul 2: Curățați locul de introducere cu un tampon cu alcool medicinal. Marcați locul de introducere cu un marker chirurgical. Implanturile vor fi introduse printr-o mică incizie subcutanată de 2,5-3 mm.

Marcați semnele canalelor unde va fi introdus fiecare implant, trasând 4 linii, fiecare cu lungimea de 40 mm. Implanturile vor fi poziționate în formă de evantai strâns, la o distanță de 4-6 mm unul de altul, cu deschiderea evantaiului orientată spre umăr (Figura 3).

Figura 3

Pasul 3: Puneți-vă mănuși sterile și verificați funcționarea aplicatorului implantului, îndepărtând obturatorul de pe canulă și blocând-o la loc. Curățați locul de introducere cu o soluție antiseptică, de exemplu clorhexidină. Nu tamponați și nu ștergeți.

Aplicați un câmp steril cu orificiu pe brațul pacientului (Figura 4). Anesteziați zona de introducere la locul inciziei, imediat sub piele, de-a lungul canalelor de introducere trasate, injectând 5 ml de lidocaină 1% cu adrenalină 1:100 000. După ce ați stabilit că anestezia este adecvată și eficace, efectuați o incizie superficială cu lungimea de 2,5-3 mm la locul marcat pentru efectuarea inciziei.

Figura 4

Pasul 4: Ridicați marginea deschiderii inciziei utilizând pensa cu dinte. Exercitând o mișcare de contratracțiune asupra pielii, introduceți, în unghi ascuțit (nu mai mult de 20 grade), numai vârful aplicatorului în spațiul subcutanat (la o adâncime de 3-4 mm sub piele), cu marcajul de oprire cu bizoul în sus de pe canulă orientat în sus și vizibil, obturatorul fiind complet blocat în canulă (Figura 5).

Figura 5

Pasul 5: Coborâți aplicatorul în poziție orizontală; ridicați pielea cu vârful aplicatorului, menținând însă canula în țesutul conjunctiv subcutanat (Figura 6).

Figura 6

Pasul 6: În timp ce ridicați, deplasați ușor înainte subcutanat aplicatorul, de-a lungul canalului marcat pe piele. Opriți imediat în momentul în care marcajul proximal de pe canulă a dispărut în incizie (Figurile 7 și 8).

Figura 7

Figura 8

Pasul 7: Ținând canula în locul respectiv, deblocați obturatorul și scoateți-l. Introduceți un implant în canulă (Figura 9), reintroduceți obturatorul și împingeți ușor obturatorul înainte (trebuie să întâmpinați o ușoară rezistență), până când linia de oprire a obturatorului este aliniată cu marcajul de oprire cu bizoul în sus, ceea ce arată că implantul este poziționat la vârful canulei (Figura 10). Nu forțați implantul după capătul canulei cu obturator. Dacă implantul este poziționat corect, trebuie să existe un spațiu de cel puțin 5 mm între incizie și implant.

Figura 9

Figura 10

Pasul 8: Ținând obturatorul pe loc pe braț, retrageți canula de-a lungul obturatorului, lăsând implantul la locul respectiv (Figura 11). Notă: Nu împingeți obturatorul. Retrageți canula până când conectorul se află la același nivel cu obturatorul, apoi rotiți obturatorul în sens orar pentru a se bloca pe canulă (Figura 12). Retrageți aplicatorul, cu bizoul în sus, până când marcajul distal al canulei este vizibil în deschiderea inciziei (vârful ascuțit rămânând în spațiul subcutanat).

Figura 11

Figura 12

Pasul 9: Reorientați aplicatorul către marcajul următorului canal, stabilizând în același timp implantul introdus anterior cu degetul arătător, la distanță de vârful ascuțit (Figura 13). Urmați pașii 6-9 pentru introducerea celorlalte trei implanturi prin aceeași incizie.

Figura 13

Pasul 10: Verificați prezența fiecărui implant (26,5 mm în lungime) palpând brațul pacientului imediat după introducere, după cum se arată în Figura 14. Dacă nu puteți simți fiecare dintre cele patru implanturi sau dacă nu sunteți sigur în privința prezenței acestora, utilizați alte metode pentru a confirma prezența implantului.

Figura 14

Pasul 11: Aplicați presiune la locul inciziei timp de aproximativ cinci minute, dacă este necesar.

Curățați locul inciziei. Aplicați un adeziv lichid pe marginile pielii și lăsați-l să se usuce înainte de a închide incizia cu bandă adezivă subțire cu lățimea de aproximativ 6 mm (bandă de tip fluture).

Aplicați un mic bandaj adeziv pe locul de introducere. Aplicați un bandaj compresiv cu compresă sterilă pentru a reduce la minim riscul de echimoză. Instruiți pacientul în privința faptului că bandajul compresiv poate fi îndepărtat după 24 ore, iar bandajul adeziv poate fi îndepărtat în 3-5 zile și instruiți-l să aplice gheață pe braț timp de 40 minute o dată la două ore în primele 24 ore, apoi la nevoie.

Pasul 12: Completați Cardul de avertizare al pacientului și înmânați-l pacientului spre păstrare. De asemenea, scanați sau introduceți în fișa medicală a pacientului detaliile procedurii de implantare.

Oferiți pacientului recomandări privind îngrijirea adecvată a locului de introducere.

Verificați localizarea implanturilor prin palpare. Implanturile care nu pot fi palpate trebuie localizate înainte de a încerca îndepărtarea acestora. În cazul implanturilor care nu pot fi palpate, îndepărtarea acestora trebuie efectuată sub ghidaj ecografic (după localizare). Metodele de localizare adecvate includ ecografie cu sondă liniară de înaltă frecvență (10 MHz sau mai mult) sau, în cazul în care ecografia nu oferă rezultatul scontat, imagistică prin rezonanță magnetică (RMN). Implanturile

Sixmo nu sunt radioopace și nu pot fi detectate radiografic sau prin scanare CT. Intervenția chirurgicală exploratorie fără cunoașterea amplasării exacte a tuturor implanturilor este total nerecomandată (vezi pct. 4.4).

Implanturile trebuie îndepărtate în condiții aseptice pentru care sunt necesare următoarele echipamente:

* o masă de examinare pe care se va întinde pacientul

* un stativ pentru instrumente acoperit cu câmp steril

* iluminare adecvată, de exemplu o lampă frontală

* câmpuri sterile cu orificiu

* mănuși sterile din latex, fără talc

* tampon cu alcool medicinal

* marker chirurgical

* soluție antiseptică, de exemplu clorhexidină

* anestezic local, de exemplu lidocaină 1% cu adrenalină 1:100 000

* seringă de 5 ml cu ac de calibrul 25G×1,5' (0,5×38 mm)

* pensă anatomică Adson cu un dinte

* pensă Mosquito

* două pense X-plant (pensă de vasectomie cu diametrul inelului 2,5 mm)

* foarfecă Iris

* port ac

* bisturiu cu lamă nr. 15

* riglă sterilă

* compresă sterilă 100×100 mm

* bandaj adeziv

* bandaj compresiv cu lățimea de aproximativ 8 cm

* fire de sutură, de exemplu Prolene™ 4-0 cu ac tăietor FS-2 (poate fi resorbabil)

Pasul 13: Pacientul trebuie să stea întins pe spate, cu brațul cu implant flexat din cot și în rotație externă, astfel încât mâna să fie poziționată în dreptul capului. Reconfirmați localizarea implanturilor prin palpare. Curățați locul de îndepărtare cu un tampon cu alcool medicinal înainte de a marca pielea.

Utilizând markerul chirurgical, marcați locul implanturilor și locul inciziei. Incizia trebuie efectuată paralel cu axa brațului, între al doilea și al treilea implant, pentru a accesa spațiul subcutanat (Figura 15).

Figura 15

Pasul 14: Puneți-vă mănuși sterile. Utilizând o tehnică aseptică, puneți echipamentele sterile pe câmpul steril al stativului pentru instrumente. Curățați locul de îndepărtare cu o soluție antiseptică, de exemplu clorhexidină. Nu tamponați și nu ștergeți. Aplicați câmpul steril pe brațul pacientului.

Anesteziați locul inciziei și spațiul subcutanat în care se află implanturile (de exemplu injectând 5-7 ml de lidocaină 1% cu adrenalină 1:100 000).

NOTĂ: Asigurați-vă că injectați anestezicul local profund, în centrul implanturilor; acest lucru va ridica efectiv implanturile spre piele, facilitând îndepărtarea acestora. După ce ați stabilit că anestezia este adecvată și eficace, efectuați o incizie de 7-10 mm cu un bisturiu, paralel cu axa brațului, între al doilea și al treilea implant.

Pasul 15: Prindeți marginea pielii cu pensa anatomică Adson cu un dinte și separați țesuturile deasupra și dedesubtul implantului vizibil, utilizând o foarfecă Iris sau o pensă Mosquito curbată (Figura 16).

Prindeți partea centrală a implantului cu pensa (pensele) X-plant (Figura 17) și aplicați o tracțiune ușoară. Dacă implantul este încapsulat sau dacă observați adâncituri, utilizați bisturiul pentru a chiureta țesutul aderent, astfel încât să eliberați implantul.

Figura 16

Figura 17

Pasul 16: După îndepărtarea fiecărui implant, măsurați lungimea acestuia, pentru a confirma că implantul a fost îndepărtat pe întreaga sa lungime de 26,5 mm. Urmați pașii 15 și 16 pentru îndepărtarea celorlalte implanturi prin aceeași incizie. Pentru îndepărtarea implanturilor prolabate sau parțial expulzate se utilizează aceeași tehnică. Intervenția chirurgicală exploratorie fără cunoașterea amplasării exacte a tuturor implanturilor este total nerecomandată (vezi pct. 4.4).

Pasul 17: După îndepărtarea tuturor implanturilor, curățați locul inciziei. Închideți incizia cu fire de sutură. Aplicați un bandaj adeziv pe incizie. Utilizați compresa sterilă și aplicați o ușoară presiune pe locul inciziei, timp de cinci minute, pentru a asigura hemostaza. Aplicați un bandaj compresiv cu compresă sterilă pentru a reduce la minim riscul de echimoză. Instruiți pacientul în privința faptului că bandajul compresiv poate fi îndepărtat după 24 ore, iar bandajul adeziv în 3-5 zile. Consiliați pacientul cu privire la îngrijirea aseptică adecvată a plăgii. Instruiți pacientul să aplice gheață pe braț timp de 40 minute o dată la două ore în primele 24 ore, apoi la nevoie. Programați o vizită pentru îndepărtarea firelor de sutură.

Pasul 18: Eliminarea implanturilor Sixmo trebuie efectuată în conformitate cu cerințele locale, deoarece conțin buprenorfină.

Dacă implantul (implanturile) sau fragmente ale implantului nu sunt îndepărtate în timpul unei încercări de îndepărtare, pacientului trebuie să i se efectueze o procedură de imagistică pentru localizare, imediat ce este posibil, următoarea încercare de îndepărtare fiind efectuată în aceeași zi cu localizarea. Dacă localizarea și a doua încercare de îndepărtare nu sunt efectuate în aceeași zi cu prima încercare de îndepărtare, plaga trebuie închisă cu fire de sutură în intervalul de așteptare.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Insuficiență respiratorie severă.

Alcoolism acut sau delirium tremens (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de antagoniști de opioide (naltrexonă, nalmefen) pentru tratamentul dependenței de alcool etilic sau de opioide (vezi pct. 4.5).

Pacienții cu antecedente de formare de cicatrice cheloide sau hipertrofice nu trebuie supuși procedurii de introducere subcutanată (vezi pct. 4.4).

Pacienții care prezintă contraindicații pentru RMN.

Pacienții pot prezenta somnolență, mai ales în prima săptămână după introducerea implanturilor, și trebuie atenționați în această privință (vezi pct. 4.7).

Locul de introducere trebuie examinat la o săptămână după introducerea implantului și ulterior periodic, pentru depistarea eventualelor semne de infecție sau a oricăror probleme de vindecare a plăgii, incluzând dovezi de expulzare a implantului din piele, precum și utilizare incorectă sau abuz.

Programul de vizite recomandat pentru majoritatea pacienților are o frecvență minimă de o dată pe lună pentru continuarea consilierii și a asistenței psihosociale.

Complicații grave ale introducerii și îndepărtării implanturilor

În urma introducerii inadecvate a implanturilor în porțiunea superioară a brațului pot apărea complicații rare, dar grave, incluzând afectarea nervilor și migrare, ducând la embolie și deces (vezi pct. 4.8). Complicațiile suplimentare pot include migrare locală, prolabare, expulzare și rupere a implantului după introducere sau în timpul îndepărtării. Pentru îndepărtarea unui implant care a migrat este necesară intervenția chirurgicală.

Introducerea subcutanată este esențială pentru a confirma amplasarea corectă prin palpare. Dacă implanturile sunt amplasate prea profund (intramuscular sau în fascie), acest lucru poate duce la leziuni neurale sau vasculare la introducere sau îndepărtare.

Poate apărea o infecție la locul de introducere sau îndepărtare. Palparea excesivă la scurt timp după introducerea implanturilor poate crește riscul de infecție. Îndepărtarea inadecvată prezintă risc de infecție la locul implantului și de rupere a implantului.

În cazuri rare, implanturile sau implanturile parțiale nu au putut fi localizate și, prin urmare, nu au fost îndepărtate (vezi pct. 4.2).

Dacă după introducere are loc expulzarea spontană a implantului, trebuie luate următoarele măsuri:

* Trebuie programată o vizită a pacientului, care trebuie să revină cât mai curând posibil la profesionistul din domeniul sănătății care a efectuat introducerea.

* Pacientul trebuie instruit să introducă implantul într-un borcan din sticlă cu capac, pe care să îl păstreze într-un loc sigur, ferit de accesul altor persoane, în special al copiilor, și să îl aducă la profesionistul din domeniul sănătății care va stabili dacă a fost expulzat întregul implant.

Buprenorfina poate cauza deprimare respiratorie severă, posibil cu rezultat letal, la copiii expuși accidental la aceasta.

* Dacă pacientul returnează implantul expulzat, acesta trebuie măsurat, pentru a exista siguranța că a fost expulzat întregul implant (cu lungimea de 26,5 mm).

* Locul inciziei trebuie inspectat pentru depistarea unei eventuale infecții. Dacă este prezentă o infecție, aceasta trebuie tratată în mod adecvat și trebuie să se stabilească dacă este necesară îndepărtarea implanturilor rămase.

* Dacă implantul expulzat nu este intact, profesionistul din domeniul sănătății trebuie să palpeze locul de introducere pentru a localiza orice implant parțial rămas. Implantul parțial rămas trebuie îndepărtat utilizând tehnicile descrise la pct. 4.2.

* Dacă nu este posibilă palparea implantului rămas, trebuie efectuată o ecografie sau o procedură

RMN, conform tehnicilor descrise la pct. 4.2.

* Profesionistul din domeniul sănătății trebuie să monitorizeze cu atenție pacientul până când implantul este introdus la loc, pentru a evalua dacă nu există sevraj sau alți indicatori clinici care sugerează că poate fi necesară o cantitate suplimentară de buprenorfină administrată sublingual.

* Implantul (implanturile) de substituire trebuie introdus(e) în același braț, median sau lateral față de implanturile in situ. Alternativ, implantul (implanturile) de substituire poate (pot) fi introdus(e) în celălalt braț.

Buprenorfina prezintă potențial de abuz și utilizare ilicită. Formula Sixmo este concepută pentru descurajarea utilizării ilicite și a abuzului. Cu toate acestea, extragerea buprenorfinei din implant este posibilă. Aceste riscuri, precum și stabilitatea pacientului în tratamentul dependenței de opioide, trebuie avute în vedere când se stabilește dacă Sixmo este adecvat pentru pacientul respectiv.

Abuzul de buprenorfină prezintă un risc de supradozaj și deces. Acest risc este crescut în cazul abuzului concomitent de buprenorfină și alcool etilic și de alte substanțe, mai ales benzodiazepine.

Toți pacienții cărora li se administrează Sixmo trebuie monitorizați pentru depistarea eventualelor afecțiuni care indică utilizare ilicită sau evoluție a dependenței de opioide și comportamente adictive ce sugerează necesitatea unui tratament mai intensiv și mai structurat pentru uzul de substanțe.

Buprenorfina este un agonist parțial al receptorului de µ (mu)-opioide, iar administrarea pe termen lung produce dependență de tip opioid. Studiile efectuate la animale, precum și experiența clinică, au demonstrat că buprenorfina poate produce dependență, însă la un nivel mai redus decât produce un agonist deplin, de ex. morfina.

Dacă implanturile nu sunt înlocuite imediat după îndepărtare, pacienților trebuie să li se administreze în continuare buprenorfină sublingual (2-8 mg/zi), conform indicațiilor clinice, până la reluarea tratamentului cu Sixmo. Pacienții care aleg să înceteze tratamentul cu Sixmo trebuie monitorizați pentru identificarea sindromului de sevraj, avându-se în vedere utilizarea unei doze reduse treptat de buprenorfină administrată sublingual.

Proprietățile de agonist parțial de opioide ale buprenorfinei pot precipita semnele și simptomele de sevraj la opioide la persoanele care sunt în prezent dependente fizic de agoniști deplini ai opioidelor - de exemplu heroină, morfină sau metadonă - înainte ca efectele agonistului deplin de opioide să se fi remis. Înainte de introducerea implanturilor, verificați dacă pacienții au finalizat o perioadă de inducere adecvată cu buprenorfină sau buprenorfină/naloxonă administrată sublingual sau dacă sunt stabili deja clinic cu buprenorfină sau buprenorfină/naloxonă (vezi pct. 4.2).

A fost raportat un număr de cazuri de deces cauzat de deprimare respiratorie în timpul tratamentului cu buprenorfină, mai ales atunci când buprenorfina a fost utilizată în asociere cu benzodiazepine (vezi pct. 4.5) sau când nu a fost utilizată conform informațiilor prescrise. De asemenea, au fost raportate decese în asociere cu administrarea concomitentă de buprenorfină și alte substanțe deprimante, de exemplu alcool etilic, gabapentinoizi (cum sunt gabapentina și pregabalina) (vezi pct. 4.5) sau alte opioide. Dacă buprenorfina este administrată la unele persoane care nu sunt dependente de opioide și care nu tolerează efectele opioidelor, poate surveni deprimarea respiratorie cu rezultat potențial letal.

Acest medicament trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu astm bronșic sau insuficiență respiratorie (de ex. boală pulmonară obstructivă cronică, cord pulmonar, rezervă respiratorie scăzută, hipoxie, hipercapnie, deprimare respiratorie preexistentă sau cifoscolioză [curbarea coloanei vertebrale, ceea ce duce la posibile dificultăți de respirație]).

Buprenorfina poate cauza somnolență, mai ales dacă este utilizată în asociere cu alcool etilic sau substanțe deprimante ale SNC (de ex. tranchilizante, sedative sau hipnotice) (vezi pct. 4.5).

Înainte de inițierea tratamentului cu Sixmo este necesară analiza istoricului medical și al tratamentelor pacientului, incluzând utilizarea de substanțe psihoactive non-opioide, pentru a exista siguranța că tratamentul cu Sixmo poate fi inițiat în condiții de siguranță.

Au fost raportate cazuri de leziune hepatică acută (incluzând cazuri cu rezultat letal) la utilizarea substanței active buprenorfină la persoane dependente de opioide atât în studiile clinice, cât și în rapoartele cu reacții adverse ulterioare punerii medicamentului pe piață, vezi pct. 4.8. Spectrul manifestărilor anormale variază de la creșteri asimptomatice tranzitorii ale valorilor transaminazelor hepatice la cazuri raportate de insuficiență hepatică, necroză hepatică, sindrom hepatorenal, encefalopatie hepatică și deces. În multe cazuri, prezența afectării hepatice preexistente (boală genetică, valori anormale ale enzimelor hepatice, infecție cu virusul hepatitei B sau al hepatitei C, abuz de alcool etilic, anorexie, utilizare concomitentă a altor medicamente cu potențial hepatotoxic) și continuarea utilizării substanței pe cale injectabilă pot avea un rol cauzator sau contributiv. Acești factori subiacenți, inclusiv confirmarea statusului hepatitei virale, trebuie luați în considerare înainte de prescrierea Sixmo și în timpul tratamentului. Dacă se suspectează un eveniment hepatic, este necesară evaluarea funcției hepatice, luându-se în considerare inclusiv posibilitatea opririi tratamentului cu Sixmo. Dacă tratamentul este continuat, funcția hepatică trebuie monitorizată îndeaproape.

Buprenorfina este metabolizată în mare proporție la nivelul ficatului. În cadrul unui studiu de farmacocinetică efectuat cu buprenorfină administrată sublingual, s-a constatat că concentrațiile plasmatice de buprenorfină sunt mai mari, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare mai lung la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă, dar nu și la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 5.2). Pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată trebuie monitorizați pentru depistarea eventualelor semne și simptome de toxicitate sau supradozaj cauzat de concentrații crescute de buprenorfină (vezi pct. 4.2). Sixmo este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Tratamentul durerii acute în timpul tratamentului

În timpul tratamentului cu Sixmo pot apărea situații în care pacienții au nevoie de tratament pentru durere acută sau anestezie. Ori de câte ori este posibil, acești pacienți trebuie tratați cu un analgezic non-opioid. Pacienții care necesită tratament cu opioide pentru analgezie pot fi tratați cu un analgezic opioid deplin cu înaltă afinitate, sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății, acordând o atenție specială funcției respiratorii. Pot fi necesare doze mai mari pentru efectul analgezic. Prin urmare, la administrarea opioidelor există un potențial mai mare de toxicitate. Dacă tratamentul cu opioide este necesar ca parte a anesteziei, pacienții trebuie monitorizați continuu într-o secție ATI de către persoane neimplicate în efectuarea procedurii chirurgicale sau de diagnostic. Tratamentul cu opioide trebuie administrat de profesioniști din domeniul sănătății care au beneficiat de instruire în utilizarea medicamentelor anestezice și în abordarea terapeutică a efectelor respiratorii ale opioidelor puternice, în mod specific eliberarea și menținerea căilor respiratorii ale pacientului deschise și ventilație mecanică.

Eliminarea renală poate fi prelungită, deoarece 30% din doza administrată se elimină pe cale renală.

Metaboliții buprenorfinei se acumulează la pacienții cu insuficiență renală. Se recomandă prudență în cazul administrării la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Medicamentele care inhibă enzima CYP3A pot determina concentrații crescute de buprenorfină.

Pacienții cărora li se administrează Sixmo trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea eventualelor semne de toxicitate dacă medicamentul este administrat în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A (de ex. inhibitori de protează precum ritonavir, nelfinavir sau indinavir sau antifungice azolice precum ketoconazol și itraconazol sau antibiotice macrolide). Înainte de inițierea tratamentului cu Sixmo, profesionistul din domeniul sănătății trebuie să analizeze istoricul tratamentelor pacientului pentru a identifica utilizări concomitente de inhibitori ai CYP3A, în scopul stabilirii caracterului adecvat (vezi pct. 4.5).

Opioidele pot produce hipotensiune arterială ortostatică la pacienții ambulatorii.

Opioidele pot determina creșterea presiunii lichidului cefalorahidian, ceea ce poate cauza convulsii; prin urmare, opioidele trebuie utilizate cu prudență la pacienții cu leziuni la nivelul capului, leziuni intracraniene, alte situații în care presiunea lichidului cefalorahidian poate fi crescută sau cu antecedente de convulsii.

Opioidele trebuie utilizate cu prudență la pacienții cu hipotensiune arterială, hipertrofie de prostată sau stenoză uretrală.

Mioza indusă de opioide, modificările nivelului de conștiență sau modificările percepției durerii ca simptom al bolii pot interfera cu evaluarea pacientului sau pot masca diagnosticul sau evoluția clinică a unei comorbidități.

Opioidele trebuie utilizate cu prudență la pacienții cu mixedem, hipotiroidie sau insuficiență corticosuprarenală (de ex. boala Addison).

S-a demonstrat că opioidele determină creșterea presiunii în interiorul canalului coledoc și trebuie utilizate cu prudență la pacienții cu disfuncție a tractului biliar.

Opioidele trebuie administrate cu prudență la pacienții vârstnici sau debilitați.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor de monoaminoxidază (IMAO) poate produce o exacerbare a efectelor opioidelor, pe baza experienței cu morfina (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a Sixmo cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori ai

MAO, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) sau antidepresive triciclice, poate determina sindrom serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Dacă tratamentul concomitent cu alte medicamente serotoninergice se justifică din punct de vedere clinic, se recomandă observarea cu atenție a pacientului, în special în timpul inițierii tratamentului și al creșterilor dozei.

Printre simptomele sindromului serotoninergic se pot număra modificări ale stării psihice, instabilitate autonomă, tulburări neuromusculare și/sau simptome gastrointestinale.

Dacă se suspectează sindrom serotoninergic, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, în funcție de severitatea simptomelor.

De asemenea, Sixmo trebuie administrat cu prudență la pacienții cu antecedente de boală la nivelul țesutului conjunctiv (de ex. sclerodermie) sau de infecții recurente cu Staphylococcus aureus meticilino-rezistent. Sixmo este contraindicat la pacienții cu antecedente de formare de cicatrice cheloide sau hipetrofice la locul unde urmează a fi implantat Sixmo, întrucât este posibil să apară dificultăți la extragerea implantului (vezi pct. 4.3).

Nu s-au efectuat studii studii privind interacțiunile cu Sixmo.

Buprenorfina nu trebuie administrată în asociere cu:

* Antagoniști de opioide: naltrexona și nalmefenul pot bloca efectele farmacologice ale buprenorfinei. Administrarea concomitentă în timpul tratamentului cu buprenorfină este contraindicată, din cauza posibilei interacțiuni periculoase care poate precipita debutul brusc al simptomelor prelungite și intense de sevraj la opioide (vezi pct. 4.3).

* Băuturi alcoolice sau medicamente care conțin alcool etilic, întrucât alcoolul etilic determină creșterea efectului sedativ al buprenorfinei. Sixmo este contraindicat în caz de alcoolism acut (vezi pct. 4.3).

Buprenorfina trebuie utilizată cu prudență în cazul în care este administrată în asociere cu:

* Benzodiazepine: această asociere poate duce la deces cauzat de deprimare respiratorie de origine centrală. Prin urmare, dozele trebuie limitate, iar această asociere trebuie evitată în cazurile în care există un risc de utilizare incorectă. Pacienții trebuie atenționați în privința faptului că este extrem de periculos să își autoadministreze benzodiazepine fără prescripție medicală în timp ce utilizează acest medicament și de asemenea trebuie atenționați să utilizeze benzodiazepine concomitent cu acest medicament numai conform instrucțiunilor profesionistului din domeniul sănătății (vezi pct. 4.4).

* Gabapentinoizi: această asociere poate duce la deces cauzat de deprimare respiratorie. Prin urmare, dozarea trebuie monitorizată îndeaproape, iar această asociere trebuie evitată în cazul în care există un risc de utilizare incorectă. Pacienții trebuie atenționați să utilizeze gabapentinoizi (cum sunt pregabalina și gabapentina) concomitent cu acest medicament numai conform instrucțiunilor profesionistului din domeniul sănătății (vezi pct. 4.4).

* Alte substanțe deprimante ale SNC: alte derivate din opioide (de ex. metadonă, analgezice și antitusive), anumite antidepresive, antagoniști ai receptorilor H1 cu acțiune sedativă, barbiturice, anxiolitice, altele decât benzodiazepinele, neuroleptice, clonidină și substanțe înrudite: aceste asocieri cresc efectul de deprimare a SNC. Din cauza reducerii nivelului de vigilență, conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor pot deveni periculoase (vezi pct. 4.7).

* Analgezice opioide: analgezia adecvată poate fi dificil de obținut atunci când se administrează un agonist deplin de opioide la pacienți cărora li se administrează buprenorfină. Prin urmare, există potențial de supradozaj cu un agonist deplin, mai ales dacă se încearcă combaterea efectelor agonistului parțial de buprenorfină sau atunci când concentrațiile plasmatice de buprenorfină scad (vezi pct. 4.4).

* Inhibitori și inductori ai CYP3A4: buprenorfina este metabolizată în norbuprenorfină în principal prin intermediul CYP3A4; prin urmare, pot surveni interacțiuni atunci când buprenorfina este administrată concomitent cu medicamente care afectează activitatea CYP3A4.

Inhibitorii CYP3A4 pot inhiba metabolizarea buprenorfinei, ceea ce determină creșterea Cmax și a ASC ale buprenorfinei și norbuprenorfinei. Pacienții tratați cu inhibitori ai CYP (de ex. ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomicină, claritromicină, nelfinavir, nefazodonă, verapamil, diltiazem, amiodaronă, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, fluconazol, eritromicină și suc de grepfrut) trebuie monitorizați pentru depistarea eventualelor semne și simptome de toxicitate sau supradozaj (mioză, cianoza buzelor, sedare, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie). În cazul în care se observă simptome de toxicitate sau supradozaj, este necesară îndepărtarea implanturilor și tranziția la un medicament care permite ajustarea dozei.

* În mod similar, inductorii CYP3A4 (de ex. fenobarbital, carbamazepină, fenitoină, rifampină) pot determina reducerea concentrațiilor plasmatice de buprenorfină din cauza metabolizării crescute a buprenorfinei în norbuprenorfină.

* Inhibitori de monoaminoxidază (IMAO): este posibilă exacerbarea efectelor opioidelor, pe baza experienței cu morfina.

* Medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori ai MAO, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) sau antidepresive triciclice, întrucât riscul de sindrom serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol este crescut (vezi pct. 4.4).

Datele provenite din utilizarea buprenorfinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut.

Dacă este utilizată spre sfârșitul sarcinii, buprenorfina poate induce deprimare respiratorie la nou-născut, chiar și după o perioadă scurtă de administrare. Administrarea buprenorfinei pe termen lung în ultimele trei luni de sarcină poate cauza sindrom de sevraj la nou-născut (de ex. hipertonie, tremor neonatal, agitație neonatală, mioclonie sau convulsii). Sindromul poate fi de intensitate mai mică și mai prelungit decât cel cauzat de agoniști de μ-opioide deplini, cu acțiune scurtă. În general, sindromul survine cu întârziere, la câteva ore până la câteva zile după naștere. Natura sindromului poate varia în funcție de istoricul mamei privind consumul de droguri.

Din cauza timpului lung de înjumătățire plasmatică prin eliminare al buprenorfinei, la sfârșitul sarcinii trebuie avută în vedere monitorizarea neonatală timp de câteva zile, pentru a preveni riscul de deprimare respiratorie sau de sindrom de sevraj la nou-născut.

Având în vedere inflexibilitatea în ceea ce privește creșterea dozei și cerințele de creștere a dozei în timpul sarcinii, Sixmo nu este considerat o alegere optimă de tratament pentru femeile gravide; prin urmare, tratamentul cu Sixmo nu trebuie inițiat la femeile gravide. Sixmo nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Dacă în timpul tratamentului cu Sixmo apare o sarcină, beneficiul pentru pacientă trebuie evaluat în raport cu riscul pentru făt. În general, în această situație sunt considerate mai adecvate alte tratamente/formule cu buprenorfină.

Buprenorfina și metaboliții acesteia se excretă în laptele uman într-o asemenea cantitate încât este posibilă apariția de efecte asupra nou-născuților/sugarilor alăptați. Prin urmare, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Sixmo.

Datele privind efectele buprenorfinei asupra fertilității la om sunt inexistente sau limitate (vezi pct. 5.3).

Buprenorfina poate influența capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje și poate afecta capacitățile psihice sau fizice necesare pentru îndeplinirea unor sarcini posibil periculoase, de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor. Acest medicament poate provoca amețeală, somnolență sau sedare, mai ales la începutul tratamentului.

Concentrațiile plasmatice de buprenorfină după introducerea Sixmo sunt maxime în primele 24-48 ore.

În special, pacienții pot manifesta somnolență timp de până la o săptămână după introducerea subcutanată; prin urmare, trebuie atenționați în privința conducerii vehiculelor sau a folosirii utilajelor periculoase mai ales în această perioadă. Înainte de a se angaja în activități de conducere a vehiculelor sau de folosire a utilajelor periculoase, pacienții trebuie să aibă siguranța rezonabilă că Sixmo nu le afectează negativ capacitatea de a efectua astfel de activități.

Reacțiile adverse la medicament au fost clasificate în reacții adverse asociate sau neasociate cu implantul. Reacțiile adverse cele mai frecvente neasociate cu implantul, observate în studiile clinice efectuate cu Sixmo, au fost cefalee (5,8%), constipație (5,5%) și insomnie (3,9%). Acestea sunt reacții adverse frecvente la buprenorfină.

În studiile în regim dublu-orb și de extensie au fost raportate reacții adverse frecvente asociate locului implantului, cum sunt durere la locul implantului, prurit la locul implantului, hematom la locul implantului, hemoragie la locul implantului, eritem la locul implantului și formarea de cicatrice la locul implantului, la 25,9%, respectiv 14,1% dintre pacienți.

Reacțiile adverse (asociate și neasociate implantului) raportate în studiile clinice și în datele ulterioare punerii pe piață referitoare la buprenorfină, inclusiv Sixmo, sunt prezentate în Tabelul 1 următor.

Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe, termen preferat și în funcție de frecvență.

Categoriile de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Reacțiile adverse enumerate în funcție de clasificarea pe aparate și sisteme

Clasificarea pe aparate, Frecvență Reacții adverse sisteme și organe

Infecții și infestări frecvente infecție virală, bronșită**, infecție**, gripă**, faringită**, rinită** mai puțin celulită, infecție cutanată, abces periamigdalian, frecvente erupție cutanată pustuloasă, infecție la nivelul tractului urinar, infecție micotică vulvo-vaginală, infecție la locul implantului*, abces la locul implantului*

Tulburări hematologice și mai puțin limfadenopatie, neutropenie limfatice frecvente

Tulburări metabolice și de frecvente scăderea apetitului alimentar nutriție mai puțin creștere ponderală anormală, deshidratare, frecvente creșterea apetitului alimentar

Tulburări psihice frecvente insomnie, anxietate, ostilitate**, nervozitate**, paranoia** mai puțin depresie, scăderea libidoului, tulburări ale frecvente somnului, apatie, dispoziție euforică, diminuarea senzațiilor orgasmice, neliniște, iritabilitate, dependență de medicament***, agitație***, gândire anormală***

Tulburări ale sistemului frecvente cefalee, amețeală, somnolență, hipertonie**, nervos sincopă** mai puțin hipoestezie, migrenă, deprimarea nivelului de frecvente conștiență, hipersomnie, parestezie, tremor

Tulburări oculare frecvente midriază** mai puțin secreții oculare, tulburare lacrimală, vedere frecvente încețoșată

Tulburări cardiace frecvente palpitații** mai puțin flutter atrial, bradicardie frecvente

Tulburări vasculare frecvente bufeuri, vasodilatație**, hipertensiune arterială**

Tulburări respiratorii, frecvente tuse**, dispnee** toracice și mediastinale mai puțin deprimare respiratorie, căscat frecvente

Tulburări gastro-intestinale frecvente constipație, greață, vărsături, diaree, durere abdominală, tulburări gastro-intestinale**, afecțiuni dentare** mai puțin xerostomie, dispepsie, flatulență, hematochezie frecvente

Afecțiuni cutanate și ale frecvente hiperhidroză țesutului subcutanat mai puțin transpirație rece, xerodermie, erupție cutanată frecvente tranzitorie, leziuni cutanate, echimoze*

Tulburări musculo- frecvente osteoalgie**, mialgie**

Clasificarea pe aparate, Frecvență Reacții adverse sisteme și organe scheletice și ale țesutului mai puțin spasme musculare, disconfort la nivelul conjunctiv frecvente membrelor, durere musculo-scheletică, cervicalgie, durere la nivelul extremităților, sindromul articulației temporomandibulare, artralgie***

Tulburări renale și ale mai puțin ezitare la inițierea urinării, nevoie imperioasă de a căilor urinare frecvente urina, polakiurie

Tulburări ale aparatului mai puțin dismenoree, disfuncție erectilă genital și sânului frecvente

Tulburări generale și la frecvente oboseală, frisoane, astenie, durere, hematom la nivelul locului de locul implantului*, durere la locul implantului*, administrare prurit la locul implantului*, hemoragie la locul implantului*, eritem la locul implantului*, cicatrice la locul implantului*, durere toracică**, stare generală de rău***, sindrom de sevraj*** mai puțin edem periferic, disconfort, edem facial, senzație frecvente de frig, pirexie, umflare, edem la locul implantului*, reacție la locul implantului*, expulzarea implantului*, afectarea procesului de vindecare*, parestezie la locul implantului*, erupție cutanată tranzitorie la locul implantului*, formarea de cicatrice*

Investigații diagnostice frecvente creșterea valorilor alaninaminotransferazei mai puțin creșterea valorilor aspartataminotransferazei, frecvente scădere ponderală, creșterea valorilor serice ale lactat-dehidrogenazei, creșterea valorilor gamma-glutamiltransferazei, creștere ponderală, scăderea valorilor serice ale fosfatazei alcaline, creșterea valorilor amilazei, creșterea valorilor serice ale bicarbonatului, creșterea valorilor serice ale bilirubinei, scăderea valorilor serice ale colesterolului, creșterea valorilor serice ale glicemiei, scăderea valorilor hematocritului, scăderea valorilor hemoglobinei, creșterea valorilor lipazei, scăderea numărului de limfocite, creșterea valorilor hemoglobinei celulare medii, volum mediu anormal al celulelor, creșterea numărului de monocite, creșterea numărului de neutrofile, scăderea numărului de trombocite, scăderea numărului de eritrocite

Leziuni, intoxicații și frecvente durere în timpul procedurii*, reacție la locul complicații legate de procedurii* procedurile utilizate mai puțin complicație post-procedură (*), contuzie (*), frecvente dehiscența plăgii*, migrarea implantului***, ruperea implantului***

* Reacție adversă la medicament la locul implantului (*) Observată ca reacție adversă la medicament asociată și neasociată cu locul implantului

** Raportată la alt medicament aprobat care conține numai buprenorfină

*** Exclusiv date obținute ulterior punerii medicamentului pe piață

În urma introducerii inadecvate a implanturilor pot apărea complicații rare, dar grave, incluzând afectarea nervilor și migrare, ducând la embolie și deces (vezi pct. 4.4). În contextul ulterior punerii medicamentului pe piață au fost raportate 2 cazuri în care implanturile au migrat de la locul de introducere. La 3 pacienți tratați în studiile clinice și la 1 pacient tratat ulterior punerii medicamentului pe piață, implanturile sau fragmente ale acestora nu au putut fi localizate și, prin urmare, nu au fost îndepărtate la finalul tratamentului. În studiile clinice și în datele ulterioare punerii medicamentului pe piață au fost observate 7 cazuri de rupere a implantului relevantă din punct de vedere clinic (adică rupere asociată cu o reacție adversă).

Introducerile inadecvate sau infecțiile pot duce la prolabare sau expulzare. În studiile clinice efectuate cu Sixmo au fost raportate puține cazuri de prolabare sau expulzare a implanturilor, atribuite în principal unei tehnici inadecvate de introducere (vezi pct. 4.4).

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Manifestările de supradozaj acut cu buprenorfină includ pupile punctiforme, sedare, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie și deces.

Prioritățile sunt reprezentate de restabilizarea pacientului și eliberarea căilor respiratorii și instituirea ventilației mecanice, dacă este cazul. Trebuie instituite măsuri de susținere (incluzând oxigen, vasopresoare) în abordarea terapeutică a șocului respirator și a edemului pulmonar, conform indicațiilor. Stopul cardiac sau aritmiile necesită tehnici avansate de susținere a funcțiilor vitale.

Antagonistul de opioide naloxonă este un antidot specific pentru deprimarea respiratorie determinată de supradozajul cu opioide. Naloxona poate fi utilă în abordarea terapeutică a supradozajului cu buprenorfină. Poate fi necesară administrarea repetată unor doze mai mari decât cele normale.

Când se stabilește dacă implanturile trebuie îndepărtate, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să aibă în vedere rolul potențial și contribuția buprenorfinei atunci când este administrată în asociere cu alte medicamente deprimante ale SNC, inhibitori ai CYP3A4, alte opioide și în cazurile de insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Grupa farmacoterapeutică: Alte preparate cu acțiune asupra sistemului nervos, medicamente utilizate în dependența de opioide, codul ATC: N07BC01

Buprenorfina este un agonist parțial/antagonist de opioide care se leagă de receptorii μ (mu) și κ (kappa) la nivel cerebral. Activitatea sa în tratamentul de întreținere cu opioide este atribuită proprietăților sale lent reversibile la receptorii μ care, de-a lungul unei perioade prelungite, reduc la minim necesitatea utilizării altor opioide.

În timpul studiilor clinice farmacologice efectuate la pacienți dependenți de opioide, buprenorfina manifestă efecte de plafon la un număr de parametri farmacodinamici și de siguranță. Are un interval terapeutic relativ larg, ca urmare a proprietăților sale parțial agoniste/antagoniste care atenuează supresia funcției cardiovasculare și respiratorii.

Siguranța și eficacitatea implanturilor cu buprenorfină au fost investigate în 3 studii clinice de fază 3, în regim dublu-orb, în care 309 pacienți în total au fost tratați cu Sixmo timp de până la 6 luni (1 ciclu de implantare). Dintre acești 309 pacienți, 107 pacienți au fost tratați timp de încă 6 luni în studii de extensie (adică timp de 2 cicluri de implantare).

Demonstrarea eficacității se bazează în principal pe studiul PRO-814, un studiu de fază 3 randomizat, în regim dublu-orb și controlat activ, efectuat la pacienți adulți care au îndeplinit criteriile

DSM-IV-TR pentru dependența de opioide și care au fost stabilizați clinic cu buprenorfină administrată sublingual. În acest studiu, aproximativ 75% dintre pacienți au raportat opioidele eliberate pe bază de prescripție medicală ca fiind principalul opioid de abuz, iar 21% dintre pacienți au raportat heroina ca fiind principalul opioid de abuz. Timpul de menținere a implantului a fost 24 săptămâni. În acest studiu au fost înrolați 84 pacienți în grupul tratat cu Sixmo și 89 pacienți în grupul tratat cu buprenorfină administrată sublingual, cu o vârstă medie (interval) de 36 (21-63) ani în grupul cu Sixmo, respectiv 37 (22-64) ani în grupul cu buprenorfină administrată sublingual. În acest studiu dublu-orb, cu dublă mascare a formei terapeutice, pacienții cărora li s-au menținut dozele de buprenorfină administrată sublingual de 8 mg/zi sau mai puțin au fost transferați la 4 implanturi Sixmo (și placebo administrat sublingual zilnic) sau buprenorfină administrată sublingual 8 mg/zi sau mai puțin (și 4 implanturi placebo). Principalul criteriu final de evaluare l-a constituit proporția de respondenți, definiți ca pacienți cu cel mult 2 luni din 6 cu dovezi de utilizare ilicită de opioide, pe baza rezultatelor compuse din urină și autoraportate. Acest criteriu final de evaluare a fost considerat ca având relevanță clinică în indicația vizată. S-a demonstrat că Sixmo nu este inferior buprenorfinei administrate sublingual, proporția de respondenți fiind de 87,6% în grupul cu buprenorfină administrată sublingual și de 96,4% în grupul cu Sixmo. Mai mult, după stabilirea non-inferiorității, a fost testată și stabilită superioritatea Sixmo față de buprenorfina administrată sublingual (p=0,034).

Procentul de rămânere în tratament a fost ridicat, 96,4% dintre pacienții tratați cu Sixmo și 94,4% dintre pacienții tratați cu buprenorfină administrată sublingual finalizând studiul.

Două studii suplimentare de fază 3, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, au furnizat date de susținere privind eficacitatea și farmacocinetica (Studiile PRO-805 și PRO-806). În ambele studii, pacienții adulți cu dependență de opioide care urmau pentru prima dată tratament cu buprenorfină au fost tratați timp de 24 săptămâni cu 4 implanturi Sixmo sau 4 implanturi placebo.

Pacienții netratați în mod adecvat cu 4 doze de implant au avut posibilitatea de a li se administra al cincilea implant. Studiul PRO-806 a inclus un grup cu comparator, în regim deschis, cu buprenorfină administrată sublingual (12-16 mg/zi). Pacienților din toate grupurile li s-a permis să utilizeze suplimentar buprenorfină administrată sublingual pentru a ține sub control posibilele simptome de sevraj/dorințe puternice, conform criteriilor prespecificate.

Caracteristicile pacienților din aceste studii sunt prezentate mai jos.

Tabelul 2: Caracteristicile pacienților din studiile PRO-805 și PRO-806 Studiul PRO-805 Studiul PRO-806 Sixmo Placebo Sixmo Placebo Buprenorfină

N=108 N=55 N=114 N=54 administrată sublingual

N=119

Vârsta medie 33 (19-62) 39 (20-61) 36 (19-60) 33 (19-59) 32 (18-60) (interval), ani

Principalul opioid de abuz, n (%)

Heroină 69 (63,9%) 34 (61,8%) 76 (66,7%) 28 (51,9%) 75 (63,0%)

Opioide eliberate 39 (36,1%) 21 (38,2%) 38 (33,3%) 26 (48,1%) 43 (36,1%)* pe bază de prescripție medicală

* Pentru 1 pacient (0,8%), principalul opioid de abuz a fost 'altul”.

Principalul criteriu final de evaluare a eficacității în ambele studii l-a constituit funcția de distribuție cumulativă (FDC) a procentului de probe de urină cu rezultat negativ pentru opioide ilicite (evaluate prin analize toxicologice din urină de trei ori pe săptămână și prin utilizarea de opioide autoraportată de pacient).

În studiul PRO-805, principalul criteriu final de evaluare l-a constituit FDC a procentului de probe de urină cu rezultat negativ pentru opioide ilicite în intervalul săptămânilor 1-16, iar FDC pentru săptămânile 17-24 a fost evaluată ca un criteriu final secundar de evaluare.

Tabelul 3: Procentul probelor de urină cu rezultat negativ pentru opioide pentru săptămânile 1-16 și 17-24, studiul PRO-805 (IT)

Procent de rezultate negative Sixmo Placebo

N=108 N=55

Săptămânile 1-16

Medie (ES) 40,4 (3,15) 28,3 (3,97)

IÎ al mediei 34,18; 46,68 20,33; 36,26

Medie (interval) 40,7 (0, 98) 20,8 (0, 92)

Săptămânile 17-24

Medie (ES) 29,0 (3,34) 10,7 (3,19)

IÎ al mediei 22,41; 35,66 4,33; 17,12

Medie (interval) 4,4 (0, 100) 0,0 (0, 92)

IÎ=interval de încredere, IT=intenție de tratament, N=număr de subiecți, ES=eroare standard

În analiza FDC (săptămânile 1-16) a fost observată o diferență semnificativă statistic între tratamente (p=0,0361), care a fost în favoarea Sixmo.

Figura 1: Funcția de distribuție cumulativă a procentului de probe de urină cu rezultat negativ pentru opioide în săptămânile 1-16, studiul PRO-805 (IT)

Procent de probe de urină cu rezultat negativ pentru opioide în săptămânile 1-16

Tratament Sixmo Placebo

IT=intenție de tratament

Buprenorfina nu a fost inclusă în evaluările toxicologice pe bază de urină.

Studiul PRO-806 a avut două criterii co-principale de evaluare, care au fost FDC a procentului de probe de urină cu rezultat negativ pentru opioide ilicite pentru săptămânile 1-24 în grupurile cu Sixmo și cu placebo (criteriul co-principal 1) și FDC a procentului de probe de urină cu rezultat negativ pentru opioide ilicite pentru săptămânile 1-24 în grupurile cu Sixmo și cu placebo, imputarea efectuându-se pe baza datelor autoraportate privind substanțele ilicite (criteriul co-principal 2).

Tabelul 4: Procentul probelor de urină cu rezultat negativ pentru opioide pentru săptămânile 1-24, studiul PRO-806 (IT)

Procent de rezultate Sixmo Placebo Buprenorfină negative N=114 N=54 administrată sublingual

N=119

Medie (ES) 31,21 (2,968) 13,41 (2,562) 33,48 (3,103)

IÎ al mediei 25,33; 37,09 8,27; 18,55 27,33; 39,62

Medie (interval) 20,28 (0,0; 98,6) 9,03 (0,0; 97,3) 16,33 (0,0; 98,6)

IÎ=interval de încredere, IT=intenție de tratament, N=număr de subiecți, ES=eroare standard

În analiza FDC (criteriul co-principal de evaluare 1) a fost observată o diferență semnificativă statistic între tratamente (p<0,0001), care a fost în favoarea Sixmo.

Procent de pacienți

Figura 2: Funcția de distribuție cumulativă a procentului de probe de urină cu rezultat negativ pentru opioide în săptămânile 1-24 (criteriul co-principal de evaluare 1), studiul PRO-806 (populația IT)

Procent de probe de urină cu rezultat negativ pentru opioide în săptămânile 1-24

Tratament Sixmo Placebo BPN SL

IT=intenție de tratament, BPN SL=buprenorfină administrată sublingual

Buprenorfina nu a fost inclusă în evaluările toxicologice pe bază de urină.

Rezultatele FDC pentru criteriul co-principal final de evaluare 2 au fost în esență aceleași ca cele pentru criteriul final de evaluare 1 (p<0,0001).

Un criteriu final secundar de evaluare cu rol esențial în studiul PRO-806 l-a constituit diferența dintre proporțiile probelor de urină cu rezultat negativ pentru opioide în decurs de 24 săptămâni pentru

Sixmo față de buprenorfină administrată sublingual. În pofida utilizării unui grup cu comparator în regim deschis, acest criteriu final de evaluare a fost considerat robust, întrucât se bazează pe analize toxicologice pe bază de urină. În această analiză, procentul de probe de urină cu rezultat negativ pentru opioide în grupul cu buprenorfină administrată sublingual a fost foarte similar cu rezultatele din grupul cu Sixmo (33% față de 31%) și a fost demonstrată non-inferioritatea Sixmo față de buprenorfina administrată sublingual.

În studiile PRO-805 și PRO-806, 62,0%, respectiv 39,5% dintre subiecții tratați cu Sixmo au necesitat buprenorfină SL administrată suplimentar. Dozele medii pe săptămână la subiecții tratați cu Sixmo în studiile PRO-805 și PRO-806 au fost de 5,16 mg, respectiv 3,16 mg, cu un număr mediu de zile de utilizare pe săptămână relativ mic, de 0,45, respectiv 0,31. În fiecare dintre cele două studii, proporția de subiecți care au necesitat BPN SL administrată suplimentar a fost semnificativ mai mare în grupul cu placebo decât în grupul cu Sixmo (90,9%, respectiv 66,7% dintre subiecți, cu un număr mediu de zile de utilizare pe săptămână de 2,17, respectiv 1,27 în studiul PRO-805, respectiv PRO-806).

Procentul de rămânere în tratament a fost ridicat în grupurile cu Sixmo, 65,7%, respectiv 64,0% dintre pacienți finalizând studiul PRO-805, respectiv PRO-806.

Majoritatea pacienților (aproximativ 80%) din ambele studii au fost tratați în mod adecvat cu 4 implanturi; aproximativ 20% dintre pacienți au necesitat o creștere a dozei cu al cincilea implant.

La un subset de pacienți, implanturile Sixmo s-au rupt în timpul îndepărtării implantului. Ratele de rupere au scăzut în studiile care au utilizat tehnica actuală și instruire. În general, ruperea nu a fost percepută de către investigator ca o problemă de siguranță pentru pacient.

Procent de pacienți

Tabelul 5: Ruperea implantului în studiile de fază 3 în regim dublu-orb cu Sixmo Tehnica actuală și instruire

PRO-806 PRO-811 PRO-814

Sixmo Sixmo Sixmo

N=99 N=78 N=82

Număr (%) de implanturi rupte 71 (17,0%) 81 (25,0%) 35 (10,7%)

Număr (%) de pacienți cu implant(uri) rupt(e) 42 (42,4%) 38 (48,7%) 22 (26,8%)

N=număr de pacienți cu date disponibile.

Experiența clinică cu Sixmo la pacienți non-caucazieni este limitată în prezent.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Sixmo la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul de întreținere al dependenței de opioide (vezi pct. 4.2).

Parametrii farmacocinetici ai Sixmo au fost evaluați la pacienți dependenți de opioide tratați cu Sixmo în studiile TTP-400-02-01, PRO-810, PRO-805, PRO-806, PRO-807 și PRO-811. Înainte de intrarea în studiile de scurtă durată PRO-805, PRO-806, PRO-810 și TTP-400-02-01, pacienții nu urmaseră tratament anterior, prezentând dependență de opioide moderată până la severă. Heroina a fost principalul opioid utilizat de majoritatea pacienților. După introducerea implantului Sixmo s-a observat o concentrație maximă inițială de buprenorfină, iar Tmax median a survenit la 12 ore după introducere. După concentrația maximă inițială de buprenorfină, concentrațiile plasmatice de buprenorfină au scăzut lent, iar concentrațiile plasmatice de buprenorfină la starea de echilibru au fost atinse aproximativ până în săptămâna 4. Concentrațiile plasmatice medii de buprenorfină la starea de echilibru au fost similare în toate studiile clinice, de aproximativ 0,5-1 ng/ml (cu doza de 4 implanturi), și s-au menținut timp de aproximativ 20 săptămâni (de la săptămâna 4 până la săptămâna 24) în decursul unei perioade de tratament de 24 săptămâni. De asemenea, la starea de echilibru s-a înregistrat o ușoară scădere a concentrațiilor de buprenorfină între săptămâna 4 și săptămâna 24. În general, concentrațiile au fost comparabile cu concentrația minimă de buprenorfină de 8 mg pe zi buprenorfină administrată sublingual.

Concentrațiile plasmatice de buprenorfină după introducerea Sixmo sunt ilustrate în Figura 3.

Concentrațiile plasmatice medii de buprenorfină până în ziua 28 se bazează pe datele provenite din studiul de biodisponibilitate relativă PRO-810 (care a avut o eșantionare farmacocinetică masivă), iar concentrațiile după ziua 28 se bazează pe datele cumulate din studiile PRO-805, PRO-806, PRO-807 și PRO-811.

Figura 3: Concentrațiile plasmatice de buprenorfină după introducerea Sixmo (concentrațiile până în ziua 28 se bazează pe studiul PRO-810, iar concentrațiile după ziua 28 se bazează pe studiile PRO-805, PRO-806, PRO-807 și PRO-811)

Zile de tratament

Buprenorfina se leagă de proteine în proporție de aproximativ 96%, în principal de alfa și beta globulină.

Buprenorfina suportă o N-dezalchilare în principalul său metabolit activ farmacologic norbuprenorfină și ulterior o glucuronizare. Inițial s-a constatat că formarea norbuprenorfinei are loc prin intermediul

CYP3A4; studiile ulterioare au demonstrat și implicarea CYP2C8. Atât buprenorfina, cât și norbuprenorfina pot suporta în continuare glucuronoconjugare prin UDP-glucuronil-transferaze.

Un studiu de echilibru al masei efectuat cu buprenorfină a arătat recuperarea completă a medicamentului marcat radioactiv în urină (30%) și în materiile fecale (69%), fiind colectat până la 11 zile de la administrare. Aproape întreaga doză a fost identificată în buprenorfină, norbuprenorfină și doi metaboliți neidentificați ai buprenorfinei. În urină, cea mai mare parte a buprenorfinei și a norbuprenorfinei a fost conjugată (buprenorfină: 1% liberă și 9,4% conjugată; norbuprenorfină: 2,7% liberă și 11% conjugată). În materiile fecale, cea mai mare parte a buprenorfinei și a norbuprenorfinei a fost liberă (buprenorfină: 33% liberă și 5% conjugată; norbuprenorfină: 21% liberă și 2% conjugată).

Buprenorfina are un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare variind de la 24 la 48 ore.

Efectul insuficienței hepatice asupra parametrilor farmacocinetici ai Sixmo nu a fost studiat.

Buprenorfina este metabolizată masiv la nivel hepatic, iar la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă s-au constatat concentrații plasmatice crescute.

Sixmo este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Buprenorfină plasmatică (ng/ml)

Eliminarea pe cale renală are un rol relativ minor (aproximativ 30%) în clearance-ul total al buprenorfinei, iar concentrațiile plasmatice de buprenorfină nu au fost crescute la pacienții cu insuficiență renală. Prin urmare, nu este considerată necesară ajustarea dozei de Sixmo la pacienții cu insuficiență renală.

Studiile clinice efectuate cu Sixmo nu au inclus pacienți cu vârsta peste 65 ani; prin urmare, utilizarea medicamentului la această grupă de pacienți nu este recomandată. Eficacitatea și siguranța buprenorfinei la pacienți vârstnici cu vârsta >65 ani nu au fost stabilite.

O baterie standard de teste de genotoxicitate efectuate asupra unor extracte din implanturi de Sixmo și placebo cu etilen vinil acetat (EVA) a avut rezultat negativ. Datele din literatura de specialitate nu au indicat proprietăți genotoxice ale buprenorfinei.

Nu există suspiciune de carcinogenitate pe baza utilizării clinice a buprenorfinei.

Nu sunt disponibile informații publicate privind efectul potențial al buprenorfinei asupra fertilității la bărbați și femei. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere.

Atunci când femelele de șobolan gestante au fost expuse la buprenorfină prin minipompe osmotice începând din ziua 7 de gestație, consumul matern de alimente și apă a scăzut în zilele de gestație 7-20.

Indicele de mortalitate a fost semnificativ mai crescut în grupurile cu buprenorfină. A existat o incidență mai crescută a resorbțiilor și o creștere a numărului de pui născuți morți. Puii născuți au prezentat o tendință de greutate corporală mai redusă în ziua postnatală 1 comparativ cu grupurile de control. Puii expuși la buprenorfină exclusiv în perioada prenatală au avut o greutate corporală similară cu cea din grupurile de control în primele 3 săptămâni postnatale. Cu toate acestea, puii expuși la opioide postnatal au prezentat reduceri semnificative ale greutății corporale. Expunerea maternă la buprenorfină a determinat creșterea mortalității perinatale și o întârziere a unor repere de dezvoltare la puii de șobolan nou-născuți.

Copolimer de etilen vinil acetat

Nu este cazul.

5 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Fiecare implant este ambalat individual într-un plic laminat cu folie detașabilă din

PET/PEJD/Al/PEJD.

Kitul implantului: 4 implanturi cu 1 aplicator

Implantul îndepărtat conține o cantitate semnificativă de buprenorfină reziduală.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Società di Esercizio S.p.A,

Strada Statale 67, Loc. Granatieri 50018 Scandicci (Firenze)

Italia

EU/1/19/1369/001

Data primei autorizări: 20 iunie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.