SIXMO 74.2mg implantat merkblatt medikamente

Sixmo 74,2 mg Implantat

Jedes Implantat enthält Buprenorphinhydrochlorid, entsprechend 74,2 mg Buprenorphin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Implantat

Weißes/weißgraues bis blassgelbes, stabförmiges Implantat, 26,5 mm lang und 2,4 mm im

Durchmesser.

Sixmo wird angewendet zur Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen einermedizinischen, sozialen und psychologischen Behandlung von klinisch stabilen erwachsenen

Patienten, die nicht mehr als 8 mg sublinguales Buprenorphin/Tag benötigen.

Die Behandlung muss unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von

Opioidabhängigkeit/-sucht erfolgen. Das Einführen und Entfernen der Implantate muss durch einen

Arzt vorgenommen werden, der kleinere Eingriffe vornehmen kann und im Einführen und Entfernender Implantate geschult wurde. Während der Behandlung sind in Abhängigkeit von den Bedürfnissendes Patienten und der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes geeignete Vorsichtsmaßnahmenwie z. B. die Durchführung von Nachuntersuchungen des Patienten zu ergreifen.

Patienten, die zuvor mit sublingualem Buprenorphin oder sublingualem Buprenorphin + Naloxonbehandelt wurden, müssen mindestens 30 Tage lang gleichbleibende Dosen zwischen 2 und 8 mg/Tagerhalten haben und vom behandelnden Arzt als klinisch stabil eingestuft worden sein.

Folgende Faktoren sind bei der Bestimmung der klinischen Stabilität und Eignung für eine

Behandlung mit Sixmo zu berücksichtigen:

* kein Missbrauch von Opioiden über einen gewissen Zeitraum hinweg

* stabile Lebensverhältnisse

* geregelter Tagesablauf/Beruf

* kontinuierliche Teilnahme an empfohlener Verhaltenstherapie/Selbsthilfeprogramm

* kontinuierliche Einhaltung der klinischen Besuchstermine

* minimales oder kein Verlangen oder Bedürfnis, Opioide zu missbrauchen

* Zeitraum ohne Episoden eines stationären Aufenthalts (Abhängigkeit oder psychische

Gesundheitsprobleme), Aufsuchen der Notaufnahme oder Kriseninterventionen

* soziales Unterstützungssystem.

Sixmo darf nur bei Patienten angewendet werden, die Opioid-tolerant sind. Jede Dosis besteht aus vier

Implantaten, die subkutan an der Innenseite des Oberarms eingeführt werden.

Bei bestimmungsgemäßer Anwendung verbleiben die Implantate 6 Monate im Oberarm und geben indieser Zeit kontinuierlich Buprenorphin ab. Sie werden nach Ablauf der sechs Monate entfernt.

Sublinguales Buprenorphin ist 12 bis 24 Stunden vor dem subkutanen Einführen der Implantateabzusetzen.

Kriterien zur Anwendung von zusätzlichem sublingualem Buprenorphin

Eine Untergruppe von Patienten benötigt möglicherweise zeitweise zusätzlich sublinguales

Buprenorphin, um eine vollständige Kontrolle von Opioidentzugssymptomen und Craving zuerreichen, z. B. in Zeiten von persönlichem Stress oder Krisen.

Die Anwendung von zusätzlichen sublingualen Buprenorphindosen ist durch den behandelnden Arztin folgenden Fällen in Betracht zu ziehen:

* wenn beim Patienten Entzugssymptome auftreten, z. B. Schwitzen, Tränensekretion, Gähnen,

Übelkeit, Erbrechen, Tachykardie, Hypertonie, Piloerektion, erweiterte Pupillen;

* wenn ein Patient selbst angibt, Heroin anzuwenden, andere Opioide anzuwenden oder Cravingverspürt und/oder bei positiv auf Opiate ausfallenden Urinproben.

Auch wenn manche Patienten zeitweise eine zusätzliche Buprenorphindosis benötigen können, sindihnen dennoch keine sublingualen Buprenorphin-haltigen Arzneimittel für den Bedarfsfall zuverordnen. Stattdessen müssen Patienten, die Bedarf für eine zusätzliche Dosis verspüren, sofort ihren

Arzt aufsuchen und untersucht werden.

Kriterien zum Absetzen der Behandlung

Der behandelnde Arzt muss das Entfernen der Implantate in folgenden Fällen in Betracht ziehen:

* beim Patienten treten schwere oder untragbare Nebenwirkungen auf (einschließlich schwere,schnell einsetzende Entzugserscheinungen);

* Anzeichen von Intoxikation oder Überdosierung treten auf (Miosis, Zyanose der Lippen,

Sedierung, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression);

* der Patient leidet unter mangelnder Wirksamkeit, erkennbar an anhaltenden Entzugssymptomen,die eine wiederholte Behandlung mit sublingualem Buprenorphin erfordern.

Patienten, bei denen die Behandlung mit Sixmo abgesetzt wird, sind innerhalb von 12 bis 24 Stundennach dem Entfernen der Implantate auf ihre vorherige Dosis des sublingualen Buprenorphinumzustellen (d. h. die Dosis, die sie vor der Umstellung auf die Behandlung mit Sixmo erhaltenhatten). Die Trennung von Buprenorphin von den µ-Opioidrezeptoren ab dem Zeitpunkt des

Absetzens der Behandlung mit Sixmo dauert voraussichtlich mehrere Tage, weshalb nach dem

Entfernen der Implantate nicht unmittelbar Entzugssymptome auftreten.

Wenn am Ende des ersten sechsmonatigen Behandlungszyklus eine Fortsetzung der Behandlunggewünscht wird, kann nach Entfernen der alten Implantate ein neues, aus 4 Implantaten bestehendes,

Set für einen weiteren sechsmonatigen Behandlungszyklus eingesetzt werden. Die Erfahrungen miteinem zweiten Behandlungszyklus sind begrenzt. Zur erneuten Implantation nach 12 oder mehr

Monaten liegen keine Erfahrungen vor. Die Implantate sind an der Innenseite des gegenüberliegenden

Oberarms einzuführen, wobei die nachfolgenden Schritte zur Lokalisierung der geeigneten

Einführstelle zu befolgen sind.

Die Implantate zur erneuten Behandlung sind nach dem Entfernen der vorherigen Implantateschnellstmöglich subkutan einzusetzen, vorzugsweise am selben Tag. Wenn die Implantate zurerneuten Behandlung nicht am Tag des Entfernens der vorherigen Implantate eingesetzt werden,müssen Patienten, sofern klinisch erforderlich, eine individuell festzulegende fixe Dosis vonsublingualem Buprenorphin von 2 bis 8 mg/Tag erhalten, bis die erneute Behandlung vorgenommenwird. Sublinguales Buprenorphin ist 12 bis 24 Stunden vor dem Einführen der vier Implantateabzusetzen.

Nach dem subkutanen Einführen in jedem Arm (insgesamt zwei Behandlungszyklen) sind die meisten

Patienten zur weiteren Behandlung wieder auf die vorherige Dosis des sublingualen Buprenorphinumzustellen (d. h. die Dosis, die sie vor der Umstellung auf die Behandlung mit Sixmo erhaltenhatten). Prospektive Daten zu Sixmo bei mehr als zwei Behandlungszyklen liegen nicht vor, und zum

Einführen von Implantaten in anderen Stellen des Arms, anderen Stellen als dem Oberarm oder einemerneuten Einführen in bereits vorher verwendeten Stellen liegen keine Erfahrungen vor.

Da in klinischen Studien zu Sixmo keine Patienten über 65 Jahre eingeschlossen waren, wird die

Anwendung des Arzneimittels bei dieser Population nicht empfohlen. Die Wirksamkeit und Sicherheitvon Buprenorphin bei älteren Patienten > 65 Jahren ist nicht erwiesen. Eine Dosierungsempfehlungkann nicht gegeben werden.

Da die Buprenorphinspiegel während der Behandlung nicht angepasst werden können, ist Sixmo bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) kontraindiziert (siehe Abschnitte pct. 4.3,4.4 und 5.2). Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A und B)sind auf Anzeichen und Symptome von Toxizität oder Überdosierung aufgrund erhöhter

Buprenorphinspiegel zu überwachen (Miosis, Zyanose der Lippen, Sedierung, Bradykardie,

Hypotonie, Atemdepression). Patienten, bei denen während der Behandlung mit Sixmo eine

Leberfunktionsstörung auftritt, sind auf Anzeichen und Symptome von Toxizität oder Überdosierungzu überwachen.

In Fällen, in denen Symptome von Toxizität oder Überdosierung auftreten, sind das Entfernen der

Implantate und die Umstellung auf ein Arzneimittel, mit dem eine Dosisanpassung möglich ist,erforderlich.

Die renale Elimination spielt bei der Gesamtclearance von Buprenorphin eine verhältnismäßig geringe

Rolle (ungefähr 30 %), und die Plasmakonzentrationen von Buprenorphin waren bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung nicht erhöht.

Eine Anpassung der Sixmo-Dosis ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich. Beider Dosierung von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sixmo bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor. Sixmo darf bei Kindern im Alter von 12 bis unter 18 Jahren nichtangewendet werden, da es gegenüber bestehenden Behandlungen keinen signifikanten therapeutischen

Nutzen bietet.

Es gibt im Anwendungsgebiet der Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit keinen relevanten

Nutzen von Sixmo bei Kindern von der Geburt bis unter 12 Jahren, da diese in der betreffendenpädiatrischen Population nicht vorkommt.

Vorbereitungen zur Handhabung oder Anwendung des Arzneimittels

* Das Einführen und Entfernen der Implantate muss unter aseptischen Bedingungen stattfinden.

* Der Patient sollte nach Möglichkeit auf dem Rücken liegen.

* Es wird empfohlen, dass der Arzt während des gesamten Eingriffs sitzt, damit die Einführstelleund die Bewegung der Nadel unter der Haut eindeutig von der Seite her erkennbar sind. Nur ein

Arzt, der kleinere Eingriffe vornehmen kann und für das Einführen von Sixmo geschult wurde,darf den Eingriff nach Anwendung eines geeigneten Lokalanästhetikums vornehmen, wobei nurder Implantat-Applikator verwendet werden darf.

* Zum Einführen aller vier Implantate wird ein Applikator verwendet.

* Es ist darauf zu achten, dass in der klinischen Einrichtung, in der das Einführen und das

Entfernen von Sixmo stattfinden, Geräte für Ultraschall- und Magnetresonanztomographie(MRTI) vorhanden sein müssen.

* Patienten, bei denen eine MRT kontraindiziert ist, dürfen kein Implantat erhalten.

Ausstattung zum subkutanen Einführen von Sixmo

Die folgende Ausstattung wird zum Einführen der Implantate unter aseptischen Bedingungen benötigt:

* ein Untersuchungstisch, auf dem der Patient liegen kann

* ein Instrumententisch mit sterilem Abdecktuch

* ausreichende Beleuchtung, wie etwa eine Stirnlampe

* steriles, fenestriertes Abdecktuch

* latex- und talkumfreie sterile Handschuhe

* Alkoholtupfer

* chirurgischer Markierungsstift

* antiseptische Lösung, wie etwa Chlorhexidin

* Lokalanästhetikum, wie etwa 1 % Lidocain mit Adrenalin (1:100 000)

* 5-ml-Spritze mit 25 G × 1,5'-Kanüle (0,5 × 38 mm)

* Adson-Gewebepinzette mit einem Zahn

* Skalpell mit Klinge #15

* dünner Klebestreifen, ungefähr 6 mm breit (Butterfly-Wundverschluss)

* 100 × 100 mm steriler Verbandmull

* Pflaster

* Druckverband, ungefähr 8 cm breit

* Flüssigkleber

* 4 Sixmo-Implantate

* 1 Implantat-Applikator.

Der Implantat-Applikator (Einwegartikel) und dessen Teile sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1

Anleitung zum subkutanen Einführen von Sixmo

Schritt 1: Der Patient sollte auf dem Rücken liegen, den zu behandelnden Arm am Ellenbogengebeugt und nach außen gedreht, sodass die Hand neben dem Kopf ruht. Die Einführstelle an der

Innenseite des Oberarms bestimmen, etwa 80 bis 100 mm (8 bis 10 cm) oberhalb des Epikondylusmedialis, in der Furche zwischen dem Bizeps- und Trizeps-Muskel. Zur leichteren Bestimmung der

Stelle kann der Patient den Bizepsmuskel beugen (Abbildung 2).

Abbildung 2

Schritt 2: Einführstelle mit einem Alkoholtupfer reinigen. Einführstelle mit einem chirurgischen

Markierungsstift markieren. Die Implantate werden durch einen kleinen, 2,5 bis 3 mm subkutanen

Einschnitt eingesetzt. Mit 4 Linien (jede Linie 40 mm lang) die Ausrichtung der Kanäle markieren, indie je ein Implantat eingesetzt wird. Die Implantate werden im Abstand von 4 bis 6 mm nahbeieinander fächerförmig positioniert, wobei sich der Fächer zur Schulter hin öffnet (Abbildung 3).

Abbildung 3

Schritt 3: Sterile Handschuhe anziehen und die Funktion des Implantat-Applikators überprüfen,indem der Obturator von der Kanüle entfernt und danach wieder verriegelt wird. Die Einführstelle miteiner antiseptischen Lösung, wie etwa Chlorhexidin, reinigen. Nicht abtupfen oder abwischen.

Das sterile, fenestrierte Abdecktuch auf den Patientenarm legen (Abbildung 4). Am Ort des

Einschnittes die Einführstelle und entlang der geplanten Kanäle zum Einführen die Bereicheunmittelbar unter der Haut durch Injektion von 5 ml 1 % Lidocain mit Adrenalin (1:100 000)anästhesieren. Sobald die Anästhesie ausreichend wirksam ist, an der Markierung der Einschnittstelleeinen flachen Einschnitt von 2,5 bis 3 mm Länge vornehmen.

Abbildung 4

Schritt 4: Mit der gezahnten Pinzettenspitze den Rand der Einschnittsöffnung anheben. Bei leichtem

Auseinanderziehen der Haut nur die Spitze des Applikators in einem flachen Winkel (nicht mehr als20 Grad) in den subkutanen Bereich (3 bis 4 mm unterhalb der Haut) einführen, wobei mit nach obenzeigendem Schrägschliff die Stopp-Markierung auf der Kanüle nach oben weist und noch zu sehen ist.

Der Obturator ist dabei fest mit der Kanüle verriegelt (Abbildung 5).

Abbildung 5

Schritt 5: Den Applikator horizontal ausrichten. Dann mit der Applikatorspitze die Haut anheben, die

Kanüle aber im subkutanen Bindegewebe belassen (Abbildung 6).

Abbildung 6

Schritt 6: Während dem Anheben der Haut den Applikator sanft und subkutan entlang der auf der

Haut aufgezeichneten Kanalmarkierung hineinschieben. Den Applikator nur so weit hineinschieben,bis die proximale Markierung auf der Kanüle im Einschnitt verschwindet (Abbildungen 7 und 8).

Abbildung 7

Abbildung 8

Schritt 7: Die Kanüle in Position halten, den Obturator entriegeln und entfernen. Ein Implantat in die

Kanüle stecken (Abbildung 9), den Obturator wieder einsetzen und sanft nach vorne drücken (es sollteein leichter Widerstand zu spüren sein), bis die Stopp-Linie auf dem Obturator bei nach obenzeigendem Schrägschliff auf gleicher Höhe mit der Stopp-Markierung ist. Dies weist darauf hin, dassdas Implantat sich an der Kanülenspitze befindet (Abbildung 10). Das Implantat darf nicht mit dem

Obturator über das Kanülenende hinaus geschoben werden. Nach der ordnungsgemäßen

Positionierung soll das Implantat mindestens 5 mm vom Einschnitt entfernt liegen.

Abbildung 9

Abbildung 10

Schritt 8: Den Obturator auf dem Arm in Position halten und die Kanüle entlang des Obturatorszurückziehen, wodurch das Implantat an Ort und Stelle verbleibt (Abbildung 11). Hinweis: Der

Obturator darf nicht verschoben werden. Die Kanüle soweit zurückziehen, bis der Kanülenansatzbündig mit dem Obturator ist, dann den Obturator im Uhrzeigersinn drehen, um ihn mit der Kanüle zuverriegeln (Abbildung 12). Den Applikator mit nach oben zeigendem Schrägschliff soweitherausziehen, bis die distale Markierung auf der Kanüle an der Einschnittsöffnung sichtbar wird (diescharfe Spitze verbleibt im subkutanen Bereich).

Abbildung 11

Abbildung 12

Schritt 9: Während mit dem Zeigefinger das zuvor eingesetzte Implantat stabilisiert wird, den

Applikator auf die nächste Kanalmarkierung ausrichten, wobei die scharfe Spitze vom Zeigefingerweg zeigt (Abbildung 13). Zum Einführen der verbliebenen drei Implantate durch denselben

Einschnitt die Schritte 6 bis 9 wiederholen.

Abbildung 13

Schritt 10: Durch Abtasten des Patientenarms unmittelbar nach dem Einführen (wie in Abbildung 14gezeigt) ist sicherzustellen, dass jedes Implantat (jeweils 26,5 mm lang) vorhanden ist. Wenn eines dervier Implantate nicht ertastet werden kann oder das Vorhandensein nicht einwandfrei feststellbar ist,sind andere Methoden zur Bestätigung des Vorhandenseins anzuwenden.

Abbildung 14

Schritt 11: Auf die Einschnittstelle bei Bedarf ungefähr fünf Minuten Druck ausüben. Die

Einschnittstelle reinigen. Flüssigkleber auf die umliegenden Hautränder auftragen und trocknen lassen,bevor der Einschnitt mit dem etwa 6 mm breiten, dünnen Klebestreifen (Butterfly-Wundverschluss)verschlossen wird. Ein Pflaster über der Einführstelle befestigen. Zum Vermeiden blauer Fleckeneinen Druckverband mit sterilem Verbandmull anbringen. Den Patienten anweisen, dass der

Druckverband nach 24 Stunden und das Pflaster nach drei bis fünf Tagen entfernt werden können unddass innerhalb der ersten 24 Stunden alle zwei Stunden und anschließend bei Bedarf für 40 Minutenein Kühlpack auf den Arm gelegt werden kann.

Schritt 12: Den Patientenpass ausfüllen und dem Patienten zur Aufbewahrung überreichen. Detailszum Implantationsvorgang sind ebenfalls in die Patientenakte einzuscannen oder einzutragen. Der

Patient ist anzuweisen, wie die Einführstelle angemessen zu pflegen ist.

Anleitung zur Lokalisierung der Implantate vor ihrem Entfernen

Die Lokalisierung der Implantate erfolgt durch Abtasten. Nicht ertastbare Implantate müssenzuerst lokalisiert werden, bevor versucht wird, sie zu entfernen. Im Fall von nicht ertastbaren

Implantaten muss das Entfernen mittels Ultraschallkontrolle erfolgen (nach ihrer Lokalisierung).

Geeignete Lokalisierungsmethoden sind beispielsweise Ultraschall mit einem hochfrequenten

Linearschallkopf (10 MHz oder höher) oder, falls Ultraschall zu keinem Ergebnis führt,

Magnetresonanztomographie (MRT). Sixmo-Implantate sind röntgennegativ und können weder beieiner Röntgen- noch CT-Untersuchung entdeckt werden. Von einem explorativen Eingriff ohne

Kenntnis der genauen Lage aller Implantate wird dringend abgeraten (siehe Abschnitt 4.4).

Ausstattung zum Entfernen von Sixmo

Zum Entfernen der Implantate unter aseptischen Bedingungen wird die folgende Ausstattung benötigt:

* ein Untersuchungstisch, auf dem der Patient liegen kann

* Instrumententisch mit sterilem Abdecktuch

* ausreichende Beleuchtung, wie etwa eine Stirnlampe

* sterile, fenestrierte Abdecktücher

* latex- und talkumfreie sterile Handschuhe

* Alkoholtupfer

* chirurgischer Markierungsstift

* antiseptische Lösung, wie etwa Chlorhexidin

* Lokalanästhetikum, wie etwa 1 % Lidocain mit Adrenalin (1:100 000)

* 5-ml-Spritze mit 25 G × 1,5'-Kanüle (0,5 × 38 mm)

* Adson-Gewebepinzette mit einem Zahn

* Moskito-Klemme

* zwei X-plant-Klemmen (Vasektomieklemmen mit Ringöffnung von 2,5 mm)

* Irisschere

* Nadelhalter

* Skalpell mit Klinge #15

* steriles Lineal

* 100 × 100 mm steriler Verbandmull

* Pflaster

* Druckverband, ungefähr 8 cm breit

* Nahtmaterial, wie etwa 4-0 Prolene™ mit schneidender Nadel FS-2 (kann resorbierbar sein).

Anleitung zum Entfernen von Sixmo

Schritt 13: Der Patient sollte auf dem Rücken liegen, den Arm mit den Implantaten am Ellenbogengebeugt und nach außen gedreht, sodass die Hand neben dem Kopf ruht. Die Position der Implantatedurch Abtasten erneut bestätigen. Die Entnahmestelle vor Markierung der Haut mit einem

Alkoholtupfer reinigen. Mit dem chirurgischen Markierungsstift die Position der Implantate und der

Einschnittstelle markieren. Der Einschnitt sollte parallel zur Armachse erfolgen, zwischen demzweiten und dritten Implantat, um Zugang zum subkutanen Bereich zu erhalten (Abbildung 15).

Abbildung 15

Schritt 14: Sterile Handschuhe überziehen. Unter aseptischen Bedingungen die sterile Ausstattung aufdie sterile Ablagefläche des Instrumententisches legen. Die Entnahmestelle mit einer antiseptischen

Lösung, wie etwa Chlorhexidin, reinigen. Nicht abtupfen oder abwischen. Das sterile Abdecktuch aufden Patientenarm legen. Die Einschnittstelle und den subkutanen Bereich mit den Implantatenanästhesieren (zum Beispiel durch Injektion von 5 bis 7 ml 1 % Lidocain mit Adrenalin [1:100 000]).

HINWEIS: Es ist darauf zu achten, das Lokalanästhetikum tief zwischen die Implantate zu injizieren.

Dadurch werden die Implantate in Richtung Haut angehoben, was das Entfernen der Implantateerleichtert. Sobald die Anästhesie ausreichend wirksam ist, mit einem Skalpell einen 7 bis 10 mmlangen Einschnitt parallel zur Armachse zwischen dem zweiten und dritten Implantat vornehmen.

Schritt 15: Mit der Adson-Gewebepinzette mit einem Zahn den Hautrand anheben und mit einer

Irisschere oder gebogenen Moskito-Klemme das Gewebe über und unter dem sichtbaren Implantat vondiesem trennen (Abbildung 16).

Mit einer oder mehreren X-plant-Klemmen das Implantat in der Mitte festhalten (Abbildung 17) undleicht ziehen. Ist das Implantat eingekapselt oder sind Eindellungen sichtbar, mit dem Skalpell dasanhaftende Gewebe abschaben, um das Implantat freizulegen.

Abbildung 16

Abbildung 17

Schritt 16: Nach dem Entfernen eines jeden Implantats ist zu prüfen, ob das 26,5 mm lange Implantatvollständig entfernt wurde. Dazu wird die Länge eines jeden Implantats gemessen. Zum Entfernen derverbliebenen Implantate durch denselben Einschnitt die Schritte 15 und 16 wiederholen. Zum

Entfernen hervorstehender oder teilweise ausgestoßener Implantate wird dieselbe Vorgehensweiseangewendet. Von einem explorativen Eingriff ohne Kenntnis der genauen Lage aller Implantate wirddringend abgeraten (siehe Abschnitt 4.4).

Schritt 17: Nach dem Entfernen aller Implantate die Einschnittstelle reinigen. Den Einschnitt mit

Nahtmaterial verschließen. Ein Pflaster über dem Einschnitt befestigen. Zur Blutstillung mit demsterilen Verbandmull fünf Minuten leichten Druck auf die Einschnittstelle ausüben. Zum Vermeidenblauer Flecken einen Druckverband mit sterilem Verbandmull anbringen. Den Patienten anweisen,dass der Druckverband nach 24 Stunden und das Pflaster nach drei bis fünf Tagen entfernt werdenkönnen. Der Patient ist anzuweisen, wie die Wunde angemessen zu pflegen ist. Dem Patienten istmitzuteilen, dass innerhalb der ersten 24 Stunden alle zwei Stunden und anschließend bei Bedarf für40 Minuten ein Kühlpack auf den Arm gelegt werden kann. Einen Termin zum Ziehen der Fädenvereinbaren.

Schritt 18: Da die Sixmo-Implantate Buprenorphin enthalten, sind sie entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Falls beim Entfernungsversuch ein oder mehrere Implantate oder Implantatfragmente nicht entferntwerden, müssen diese so bald wie möglich mittels bildgebender Verfahren lokalisiert werden.

Anschließend ist noch am Tag der Lokalisierung ein weiterer Entfernungsversuch zu unternehmen.

Finden die Lokalisierung und ein zweiter Entfernungsversuch nicht am selben Tag wie der erste

Entfernungsversuch statt, ist die Wunde in der Zwischenzeit mit Nahtmaterial zu verschließen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwere respiratorische Insuffizienz.

Akuter Alkoholismus oder Delirium tremens (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Opioidantagonisten (Naltrexon, Nalmefen) zur Behandlung von

Alkohol- oder Opioidabhängigkeit (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Keloidbildung oder hypertropher Narbenbildung dürfen keine subkutanen Eingriffeerfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, bei denen eine MRT kontraindiziert ist.

Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es vor allem in der ersten Woche nach dem Einführen der

Implantate zu Somnolenz kommen kann (siehe Abschnitt 4.7).

Die Einführstelle ist eine Woche nach dem Eingriff und danach regelmäßig auf Anzeichen von

Infektionen oder anderen Problemen bei der Wundheilung zu untersuchen, einschließlich Anzeicheneiner Implantatextrusion durch die Haut sowie dem nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch oder

Missbrauch. Für die meisten Patienten wird empfohlen, dass zur kontinuierlichen Beratung undpsychosozialen Unterstützung der Zeitplan einen Besuch mindestens einmal im Monat vorsieht.

Schwerwiegende Komplikationen durch das Einführen und Entfernen der Implantate

Beim unsachgemäßen Einführen der Implantate im Oberarm kann es zu seltenen, aberschwerwiegenden Komplikationen wie beispielsweise Nervenschäden und Migration kommen, was zu

Embolien und zum Tod führen kann (siehe Abschnitt 4.8). Weitere Komplikationen sind außerdemlokale Migration, Vorwölbung, Ausstoßung sowie Bruch des Implantats nach dem Einführen oderwährend des Entfernens. Bei der Migration eines Implantats muss dieses durch eine chirurgische

Intervention entfernt werden.

Das subkutane Einführen ist erforderlich, um durch Abtasten die richtige Positionierung bestätigen zukönnen. Bei zu tiefem Einführen der Implantate (intramuskulär oder im Bindegewebe) können beim

Einführen oder Entfernen Nerven oder Gefäße geschädigt werden.

An den Stellen, an denen die Implantate eingesetzt oder entfernt werden, können Infektionen auftreten.

Ein übermäßiges Abtasten kurz nach dem Einführen der Implantate kann das Infektionsrisiko erhöhen.

Bei unsachgemäßer Entfernung besteht das Risiko für Infektionen im Bereich der Implantationsstelleund des Bruchs eines Implantats.

In seltenen Fällen konnten Implantate oder Teile nicht lokalisiert und daher nicht entfernt werden(siehe Abschnitt 4.2).

Ausstoßung des Implantats

Bei spontaner Ausstoßung des Implantats nach dem Einführen sind folgende Schritte einzuleiten:

* Der Patient muss den Arzt, der den Eingriff vorgenommen hat, schnellstmöglich aufsuchen.

* Der Patient ist anzuweisen, das Implantat in ein Glasgefäß mit Deckel zu legen, dieses vor dem

Zugriff durch andere Personen, insbesondere Kinder, geschützt sicher aufzubewahren und esdem Arzt zu übergeben, damit dieser feststellen kann, ob das Implantat vollständig ausgestoßenwurde.

Buprenorphin kann bei Kindern, die versehentlich damit in Kontakt kommen, zu schwerer,möglicherweise tödlicher, Atemdepression führen.

* Bringt der Patient das ausgestoßene Implantat zurück, muss dessen Länge gemessen werden,um sicherzustellen, dass das Implantat vollständig (Länge von 26,5 mm) ausgestoßen wurde.

* Die Einschnittstelle muss auf Infektionen überprüft werden. Liegt eine Infektion vor, ist dieseentsprechend zu behandeln und es muss entschieden werden, ob die verbliebenen Implantateentfernt werden müssen.

* Ist das ausgestoßene Implantat nicht intakt, muss der Arzt den Bereich der Einführstelleabtasten, um die Position verbliebener Implantatteile zu bestimmen. Verbliebene Implantatteilesind anhand der in Abschnitt 4.2 beschriebenen Vorgehensweise zu entfernen.

* Kann ein verbliebenes Implantat nicht ertastet werden, ist eine Untersuchung mittels Ultraschalloder MRT, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, vorzunehmen.

* Der Arzt muss den Patienten bis zum Einsetzen eines Ersatzimplantats sorgfältig auf

Entzugserscheinungen oder andere klinische Indikatoren überwachen, die eine zusätzliche Gabevon sublingualem Buprenorphin erforderlich machen könnten.

* Das oder die Ersatzimplantate sind im selben Arm einzusetzen, und zwar medial oder lateral zuden In-situ-Implantaten. Alternativ können Ersatzimplantate auch im gegenüberliegenden Armeingesetzt werden.

Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch und Entwendung

Buprenorphin hat Missbrauchspotential und es besteht die Gefahr einer Entwendung zu kriminellen

Zwecken. Sixmo wurde entwickelt, um die Entwendung und den Missbrauch zu erschweren. Dennochist es möglich, Buprenorphin aus dem Implantat zu extrahieren. Diese Risiken und die Stabilität des

Patienten bei der Behandlung der Opioidabhängigkeit sind bei der Entscheidung, ob Sixmo für den

Patienten geeignet ist, zu berücksichtigen.

Beim Missbrauch von Buprenorphin besteht das Risiko, dass es zu einer Überdosierung und zum Todkommt. Dieses Risiko steigt bei gleichzeitigem Missbrauch von Buprenorphin und Alkohol undanderen Substanzen, insbesondere Benzodiazepinen.

Alle Patienten, die Sixmo erhalten, sind auf Zustände zu überwachen, die auf eine Entwendung odereine Progression der Opioidabhängigkeit hindeuten, sowie auf Abhängigkeitsverhalten, das daraufhinweist, dass eine intensivere und strukturiertere Behandlung des Gebrauchs von Substanzenerforderlich ist.

Abhängigkeit

Buprenorphin wirkt am µ(My)-Opioidrezeptor als partieller Agonist, und eine chronische Anwendungführt zu einer Abhängigkeit vom Opioidtyp. Tierexperimentelle Studien sowie klinische Daten habengezeigt, dass Buprenorphin zu einer Abhängigkeit führen kann, wobei diese Abhängigkeit jedochnicht so stark ausgeprägt ist wie bei einem vollen Agonisten, z. B. Morphin.

Wenn nach dem Entfernen der Implantate nicht sofort neue eingesetzt werden, müssen die Patienten,sublinguales Buprenorphin (2 bis 8 mg/Tag), je nach klinischer Notwendigkeit erhalten, bis die

Behandlung mit Sixmo fortgesetzt wird. Patienten, die sich zur Beendigung der Behandlung mit

Sixmo entscheiden, sind hinsichtlich eines Entzugssyndroms zu überwachen, wobei zu erwägen ist,die Dosis des sublingualen Buprenorphin schrittweise zu verringern.

Beschleunigt einsetzendes Opioidentzugssyndrom

Die partiell opioid-agonistischen Eigenschaften von Buprenorphin können bei Personen, diemomentan eine körperliche Abhängigkeit von Opioid-Vollagonisten aufweisen - wie beispielsweise

Heroin, Morphin oder Methadon - das Einsetzen von Opioidentzugserscheinungen und -symptomenbeschleunigen, bevor die Wirkungen des Opioid-Vollagonisten abgeklungen sind. Bevor die

Implantate eingesetzt werden, ist sicherzustellen, dass Patienten eine entsprechende Einleitungsphasemit sublingualem Buprenorphin oder Buprenorphin/Naloxon durchlaufen haben oder bereits klinischstabil auf Buprenorphin oder Buprenorphin/Naloxon eingestellt sind (siehe Abschnitt 4.2).

Atemdepression und das Zentralnervensystem (ZNS) dämpfende Wirkung

Es wurden einige Todesfälle infolge von Atemdepression bei Patienten berichtet, die mit

Buprenorphin behandelt wurden, insbesondere bei kombinierter Anwendung mit Benzodiazepinen(siehe Abschnitt 4.5) oder wenn Buprenorphin nicht gemäß der Produktinformation angewendetwurde. Todesfälle wurden auch im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von

Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln, wie z. B. Alkohol, Gabapentinoiden (wie

Pregabalin und Gabapentin) (siehe Abschnitt 4.5) oder anderen Opioiden, berichtet. Wird

Buprenorphin bei nicht opioidabhängigen Personen angewendet, die nicht an die Wirkung von

Opioiden gewöhnt sind, kann es zu einer möglicherweise tödlichen Atemdepression kommen.

Dieses Arzneimittel muss bei Patienten mit Asthma oder respiratorischer Insuffizienz (z. B. chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Cor pulmonale, eingeschränkte Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie,vorbestehende Atemdepression oder Kyphoskoliose [Verkrümmung der Wirbelsäule, wasmöglicherweise zu Kurzatmigkeit führt]) mit Vorsicht angewendet werden.

Buprenorphin kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder

Arzneimitteln, die das ZNS dämpfen (z. B. Tranquilizer, Sedativa oder Hypnotika), angewendet wird(siehe Abschnitt 4.5).

Vor Einleitung der Sixmo-Therapie sind die medizinische Krankengeschichte und

Behandlungsvorgeschichte des Patienten, einschließlich die Anwendung nicht opioider psychoaktiver

Substanzen, zu prüfen, um sicherzustellen, dass die Behandlung mit Sixmo sicher eingeleitet werdenkann.

Hepatitis und hepatische Ereignisse

Sowohl in klinischen Studien als auch in Berichten zu Nebenwirkungen nach der Markteinführungwurden Fälle von akuter Leberschädigung (einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang) mit dem

Wirkstoff Buprenorphin bei opioidabhängigen Personen berichtet, siehe Abschnitt 4.8. Das Spektrumder abnormen Veränderungen reicht von vorübergehenden asymptomatischen Erhöhungen der

Lebertransaminasen bis hin zu Fallberichten über Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenales

Syndrom, hepatische Enzephalopathie und Tod. In vielen Fällen können vorbestehende

Leberfunktionsstörungen (genetische Erkrankung, Veränderungen der Leberenzymwerte, Infektionmit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus, Alkoholmissbrauch, Anorexie, gleichzeitige

Anwendung anderer potenziell hepatotoxischer Arzneimittel) und ein fortbestehender intravenöser

Drogenmissbrauch eine verursachende Rolle spielen oder dazu beitragen. Vor der Verordnung von

Sixmo und während der Behandlung müssen diese zugrunde liegenden Faktoren, einschließlich der

Bestätigung des viralen Hepatitis-Status, berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches

Ereignis ist eine Bewertung der Leberfunktion erforderlich, einschließlich der Überlegung, ob die

Behandlung mit Sixmo zu beenden ist. Bei Fortsetzung der Behandlung ist die Leberfunktionengmaschig zu überwachen.

Buprenorphin wird extensiv in der Leber metabolisiert. In einer pharmakokinetischen Studie mitsublingualem Buprenorphin waren im Gegensatz zu Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung bei

Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung die Plasmaspiegel von

Buprenorphin höher und die Halbwertszeit länger (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mit leichter bismittelschwerer Leberfunktionsstörung sind auf Anzeichen und Symptome von Toxizität oder

Überdosierung aufgrund erhöhter Buprenorphinspiegel zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2). Bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Sixmo kontraindiziert.

Behandlung akuter Schmerzen während der Therapie

Während der Behandlung mit Sixmo können Situationen entstehen, in denen Patienten eine

Behandlung akuter Schmerzen oder eine Anästhesie benötigen. Nach Möglichkeit sind diese Patientenmit einem nicht opioiden Analgetikum zu behandeln. Patienten, die zur Analgesie eine Opioid-

Therapie benötigen, können unter Aufsicht eines Arztes mit einem hochaffinen Voll-Opioid-

Analgetikum behandelt werden, wobei insbesondere die Atemfunktion zu überwachen ist. Zum

Erreichen der analgetischen Wirkung können höhere Dosen erforderlich sein. Daher besteht einhöheres Toxizitätspotenzial bei der Anwendung von Opioiden. Ist die Gabe von Opioiden als

Bestandteil einer Anästhesie erforderlich, sind im Rahmen der Anästhesie die Patienten kontinuierlichdurch Personen zu überwachen, die nicht an der Durchführung des Eingriffs oder der diagnostischen

Maßnahme beteiligt sind. Die Therapie mit Opioiden muss von Ärzten durchgeführt werden, diegeschult sind in der Anwendung von Analgetika und in der Behandlung der respiratorischen

Wirkungen hochwirksamer Opioide, insbesondere dem Freimachen und der Freihaltung der

Atemwege sowie der assistierten Beatmung.

Da 30 % der angewendeten Dosis über die Nieren ausgeschieden werden, kann die renale Eliminationverlängert sein. Metaboliten von Buprenorphin akkumulieren bei Patienten mit Nierenversagen. Bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist bei der

Dosierung Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Arzneimittel, die das Enzym CYP3A4 hemmen, können zu einer Erhöhung der Konzentrationen von

Buprenorphin führen. Wenn Patienten, die Sixmo erhalten, gleichzeitig hochwirksame

CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, Nelfinavir oder Indinavir, oder Azol-

Antimykotika wie Ketoconazol und Itraconazol oder Makrolid-Antibiotika) erhalten, sind sieengmaschig auf Anzeichen von Toxizität zu überwachen. Vor Einleitung der Behandlung mit Sixmomuss der Arzt die Behandlungsvorgeschichte des Patienten auf gleichzeitige Anwendung von

CYP3A4-Inhibitoren prüfen, um die Eignung festzustellen (siehe Abschnitt 4.5).

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung von Opioiden

Opioide können bei ambulanten Patienten eine orthostatische Hypotonie verursachen.

Da Opioide den Liquordruck erhöhen können, was Krampfanfälle hervorrufen kann, müssen Opioidebei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen, anderen Zuständen mit möglicherweiseerhöhtem Liquordruck oder Krampfanfällen in der Krankengeschichte mit Vorsicht angewendetwerden.

Opioide sind mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahypertrophie oder

Urethralstenose.

Eine durch Opioide induzierte Miosis, Veränderungen des Bewusstseinszustands oder Veränderungender Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Erkrankung können die Patientenbeurteilungbeeinträchtigen oder die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern.

Bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz (z. B. Addisonsche

Krankheit) sind Opioide mit Vorsicht anzuwenden.

Opioide führen nachweislich zu einer Erhöhung des Drucks im Gallengang und sind mit Vorsichtanzuwenden bei Patienten mit einer Funktionsstörung des Gallengangs.

Bei älteren oder geschwächten Patienten sind Opioide mit Vorsicht anzuwenden.

Aufgrund von Erfahrungen mit Morphin ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Anwendung von

Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) zu einer Verstärkung der Wirkungen von Opioidenführen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Serotoninsyndrom

Die gleichzeitige Anwendung von Sixmo mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAO-

Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors,

SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake

Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenzielllebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist,wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und

Dosiserhöhungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes,autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine

Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Sixmo ist auch bei Patienten mit Bindegewebserkrankungen (z. B. Sklerodermie) in der

Krankengeschichte oder bereits wiederholt aufgetretenen Infektionen durch Methicillin-resistente

Staphylococcus aureus mit Vorsicht anzuwenden.

Sixmo ist kontraindiziert bei Patienten, wenn es an der Stelle, an der Sixmo implantiert werden soll,bereits früher zur Keloidbildung oder zu hypertropher Narbenbildung kam, da es beim Entfernen des

Implantats zu Problemen kommen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurden mit Sixmo keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Buprenorphin sollte nicht gemeinsam angewendet werden mit:

* Opioidantagonisten: Naltrexon und Nalmefen können die pharmakologischen Wirkungen von

Buprenorphin blockieren. Die gleichzeitige Anwendung während der Behandlung mit

Buprenorphin ist kontraindiziert aufgrund der potenziell gefährlichen Wechselwirkung, die zueinem beschleunigten Einsetzen von anhaltenden und starken Symptomen eines Opioidentzugsführen kann (siehe Abschnitt 4.3).

* alkoholischen Getränken oder alkoholhaltigen Arzneimitteln, da Alkohol die sedierende

Wirkung von Buprenorphin verstärkt. Sixmo ist kontraindiziert bei akutem Alkoholismus (siehe

Abschnitt 4.3).

Es ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Buprenorphin zusammen mit:

* Benzodiazepinen: Diese Kombination kann eine zentrale Atemdepression auslösen, die zum

Tod führt. Daher müssen die Dosen begrenzt und diese Kombination in Fällen vermiedenwerden, bei denen das Risiko eines Missbrauchs besteht. Patienten sind zu warnen, dass esäußerst gefährlich ist, nicht verordnete Benzodiazepine gleichzeitig mit diesem Arzneimitteleinzunehmen. Sie sind außerdem darauf hinzuweisen, dass Benzodiazepine gemeinsam mitdiesem Arzneimittel nur auf Anweisung ihres Arztes angewendet werden dürfen (siehe

Abschnitt 4.4).

* Gabapentinoide: Diese Kombination kann zum Tod aufgrund von Atemdepression führen.

Daher müssen die Dosierungen genau überwacht werden, und diese Kombination muss in

Fällen, in denen die Gefahr eines Missbrauchs besteht, vermieden werden. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, dass Gabapentinoide (wie Pregabalin und Gabapentin) gemeinsam mitdiesem Arzneimittel nur auf Anweisung ihres Arztes angewendet werden dürfen (siehe

Abschnitt 4.4).

* anderen Mitteln, die das ZNS dämpfen: andere Opioidderivate (z. B. Methadon, Analgetika und

Antitussiva), bestimmte Antidepressiva, sedative H1-Rezeptorantagonisten, Barbiturate, andere

Anxiolytika als Benzodiazepine, Neuroleptika, Clonidin und verwandte Substanzen: Diese

Kombinationen verstärken die dämpfende Wirkung auf das ZNS. Aufgrund der herabgesetzten

Aufmerksamkeit kann das Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen gefährlich sein(siehe Abschnitt 4.7).

* Opioidanalgetika: Das Erreichen einer adäquaten Analgesie kann schwierig sein, wenn

Patienten, die Buprenorphin erhalten, ein Opioid-Vollagonist verabreicht wird. Daher bestehtdie Möglichkeit einer Überdosierung mit einem Vollagonisten, insbesondere wenn versuchtwird, die partiell agonistischen Wirkungen von Buprenorphin zu überwinden oder wenn die

Plasmaspiegel von Buprenorphin sinken (siehe Abschnitt 4.4).

* CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren: Buprenorphin wird primär durch CYP3A4 zu

Norbuprenorphin verstoffwechselt. Daher kann es zu Wechselwirkungen kommen, wenn

Buprenorphin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die Aktivität von

CYP3A4 beeinflussen. CYP3A4-Inhibitoren können die Verstoffwechselung von Buprenorphinhemmen, was zu einer erhöhten Cmax und AUC von Buprenorphin und Norbuprenorphin führt.

Patienten, die mit CYP-Inhibitoren behandelt werden (z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol,

Troleandomycin, Clarithromycin, Nelfinavir, Nefazodon, Verapamil, Diltiazem, Amiodaron,

Amprenavir, Fosamprenavir, Aprepitant, Fluconazol, Erythromycin und Grapefruitsaft), sindauf Anzeichen und Symptome von Toxizität oder Überdosierung (Miosis, Zyanose der Lippen,

Sedierung, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression) zu überwachen. In Fällen, in denen

Symptome von Toxizität oder Überdosierung beobachtet werden, sind das Entfernen der

Implantate und die Umstellung auf ein Arzneimittel, mit dem eine Dosisanpassung möglich ist,erforderlich.

* Gleichermaßen können CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin,

Rifampicin) aufgrund der erhöhten Verstoffwechselung von Buprenorphin zu Norbuprenorphindie Plasmakonzentrationen von Buprenorphin möglicherweise senken.

* Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Aufgrund von Erfahrungen mit Morphin istdavon auszugehen, dass die Wirkungen von Opioiden möglicherweise verstärkt werden.

* Serotonerge Arzneimittel wie MAO-Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer(Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-

Wiederaufnahmehemmer (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) odertrizyklische Antidepressiva, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenzielllebensbedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Buprenorphin bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Gegen Ende der Schwangerschaft kann Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine

Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphinwährend der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann zu einem Entzugssyndrom beim

Neugeborenen führen (z. B. erhöhter Muskeltonus, neonataler Tremor, neonatale Agitiertheit,

Myoklonus oder Konvulsionen). Das Syndrom kann leichter ausgeprägt sein und länger andauern alsdas bei kurzwirksamen μ-Opioid-Vollagonisten. Das Syndrom tritt im Allgemeinen mit einer

Verzögerung von einigen Stunden bis einigen Tagen nach der Geburt auf. Die Merkmale des

Syndroms können in Abhängigkeit vom vorherigen Drogenmissbrauch der Mutter variieren.

Wegen der langen Halbwertszeit von Buprenorphin muss das Neugeborene nach der Geburt mehrere

Tage lang überwacht werden, um das Risiko einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms beim

Neugeborenen vorzubeugen.

Wegen der mangelnden Möglichkeiten einer Erhöhung der Dosis und den erhöhten

Dosisanforderungen während der Schwangerschaft wird Sixmo nicht als optimale Therapiewahl bei

Schwangeren betrachtet. Daher sollte bei Schwangeren nicht mit einer Sixmo-Behandlung begonnenwerden. Die Anwendung von Sixmo während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen

Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Wird eine Frau während der Behandlung mit Sixmoschwanger, ist der Nutzen für die Patientin gegen das Risiko für den Fetus abzuwägen. In dieser

Situation werden üblicherweise andere Buprenorphin-Behandlungen/-Darreichungsformen alsgeeigneter angesehen.

Buprenorphin und seine Metaboliten werden in die Muttermilch in solchen Mengen ausgeschieden,dass Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind wahrscheinlich sind. Daher soll das Stillenwährend der Behandlung mit Sixmo unterbrochen werden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten zu den Auswirkungen von Buprenorphin auf diemenschliche Fertilität vor (siehe Abschnitt 5.3).

Buprenorphin kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenbeeinflussen und die mentalen oder körperlichen Fähigkeiten beeinträchtigen, die zur Ausübungpotenziell gefährlicher Aufgaben, wie etwa Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen, erforderlichsind. Dieses Arzneimittel kann insbesondere zu Behandlungsbeginn Schwindelgefühl, Somnolenzoder Sedierung hervorrufen.

Nach dem Einführen von Sixmo sind die Plasmakonzentrationen von Buprenorphin während derersten 24 bis 48 Stunden am höchsten. Bis zu einer Woche nach dem subkutanen Einführen kann beiden Patienten vor allem Somnolenz auftreten. Die Patienten sind auf die Gefahren hinzuweisen, dieinsbesondere während dieser Zeit beim Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von gefährlichen

Maschinen bestehen. Vor dem Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von gefährlichen

Maschinen müssen sich Patienten relativ sicher sein, dass Sixmo ihre Fähigkeit zum Ausübenderartiger Aktivitäten nicht nachteilig beeinflusst.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden als Implantat-bedingte oder nicht Implantat-bedingte

Nebenwirkungen kategorisiert.

Die häufigsten nicht Implantat-bedingten Nebenwirkungen in den klinischen Studien zu Sixmo waren

Kopfschmerz (5,8 %), Obstipation (5,5 %) und Schlaflosigkeit (3,9 %). Diese Nebenwirkungen tretenunter Buprenorphin häufig auf.

Häufig auftretende Nebenwirkungen an der Implantationstelle, wie Schmerzen, Pruritus, Hämatom,

Blutung, Erythem und Narbenbildung, wurden bei 25,9 % der Patienten in den Doppelblindstudienund bei 14,1 % in den Verlängerungsstudien berichtet.

Nebenwirkungen von Buprenorphin, einschließlich Sixmo, berichtet in klinischen Studien und aus

Daten nach Markteinführung werden in der folgenden Tabelle 1 aufgelistet. Diese Nebenwirkungenwerden entsprechend MedDRA-Systemorganklasse, bevorzugtem Begriff und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeitskategorien sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nach Körpersystem gelistete Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre häufig Virusinfektion,

Erkrankungen Bronchitis**,

Infektion**,

Grippe**,

Pharyngitis**,

Rhinitis**gelegentlich Zellulitis,

Hautinfektion,

Peritonsillarabszess,pustulöser Ausschlag,

Harnwegsinfektion,vulvovaginale Pilzinfektion,

Infektion an der Implantationsstelle*,

Abszess an der Implantationsstelle*

Erkrankungen des Blutes gelegentlich Lymphadenopathie,und des Lymphsystems Neutropenie

Stoffwechsel- und häufig verminderter Appetit

Ernährungsstörungen gelegentlich anomale Gewichtszunahme,

Dehydratation,

Appetitsteigerung

Psychiatrische häufig Schlaflosigkeit,

Erkrankungen Angst,

Feindseligkeit**,

Nervosität**,

Paranoia**gelegentlich Depression,verminderte Libido,

Schlafstörung,

Apathie,euphorische Stimmung,erniedrigtes Orgasmusempfinden,

Unruhe,

Reizbarkeit,

Arzneimittelabhängigkeit***,

Agitiertheit***,anomales Denken***

Erkrankungen des häufig Kopfschmerz,

Nervensystems Schwindelgefühl,

Somnolenz,erhöhter Muskeltonus**,

Synkope**gelegentlich Hypästhesie,

Migräne,getrübter Bewusstseinszustand,

Hypersomnie,

Parästhesie,

Augenerkrankungen häufig Mydriasis**gelegentlich Augenfluss,

Erkrankung des Tränenapparats,verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen häufig Palpitationen**gelegentlich Vorhofflattern,

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Gefäßerkrankungen häufig Hitzewallung,

Gefäßdilatierung**,

Hypertonie**

Erkrankungen der häufig Husten**,

Atemwege, des Brustraums Dyspnoe**und Mediastinums gelegentlich Atemdepression,

Gähnen

Erkrankungen des häufig Obstipation,

Gastrointestinaltrakts Übelkeit,

Erbrechen,

Diarrhoe,

Abdominalschmerz,gastrointestinale Erkrankung**,

Zahnerkrankung**gelegentlich Mundtrockenheit,

Dyspepsie,

Flatulenz,

Blutstuhl

Erkrankungen der Haut und häufig Hyperhidrosisdes Unterhautgewebes gelegentlich kalter Schweiß,trockene Haut,

Ausschlag,

Hautläsion,

Ekchymose*

Skelettmuskulatur-, häufig Knochenschmerzen**,

Bindegewebs- und Myalgie**

Knochenerkrankungen gelegentlich Muskelspasmen,

Gliederbeschwerden,

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems,

Nackenschmerzen,

Schmerz in einer Extremität,kraniomandibuläres Syndrom,

Arthralgie***

Erkrankungen der Nieren gelegentlich Harnverhalt,und Harnwege Harndrang,

Pollakisurie

Erkrankungen der gelegentlich Dysmenorrhö,

Geschlechtsorgane und der Erektionsstörung

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen häufig Ermüdung,und Beschwerden am Schüttelfrost,

Verabreichungsort Asthenie,

Schmerz,

Hämatom an der Implantationsstelle*,

Schmerzen an der Implantationsstelle*,

Pruritus an der Implantationsstelle*,

Blutung an der Implantationsstelle*,

Erythem an der Implantationsstelle*,

Narbenbildung an der Implantationsstelle*,

Brustkorbschmerz**,

Unwohlsein***,

Entzugssyndrom***

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungengelegentlich peripheres Ödem,

Unbehagen,

Gesichtsödem,

Kältegefühl,

Fieber,

Schwellung,

Ödem an der Implantationsstelle*,

Reaktion an der Implantationsstelle*,

Ausstoßung des Implantats*,verzögerte Heilung*,

Parästhesie an der Implantationsstelle*,

Ausschlag an der Implantationsstelle*,

Narben*

Untersuchungen häufig Alaninaminotransferase erhöhtgelegentlich Aspartataminotransferase erhöht,

Gewicht erniedrigt, Lactatdehydrogenase im Bluterhöht,

Gamma-Glutamyltransferase erhöht,

Gewicht erhöht, alkalische Phosphatase im Bluterniedrigt,

Amylase erhöht,

Bikarbonat im Blut erhöht,

Bilirubin im Blut erhöht,

Cholesterin im Blut erniedrigt,

Glukose im Blut erhöht,

Hämatokrit erniedrigt,

Hämoglobin erniedrigt,

Lipase erhöht,

Lymphozytenzahl erniedrigt,mittlerer Hämoglobingehalt der Erythrozytenerhöht,mittleres Erythrozytenvolumen anomal,

Monozytenzahl erhöht,

Neutrophilenzahl erhöht,

Thrombozytenzahl vermindert,

Erythrozytenzahl erniedrigt

Verletzung, Vergiftung und häufig Schmerzen während eines Eingriffes*,durch Eingriffe bedingte Reaktion an der Implantationsstelle*

Komplikationen gelegentlich Komplikation nach einem Eingriff (*),

Kontusion (*),

Wunddehiszenz*,

Wanderung eines Implantats***,

Bruch eines Implantats***

* Unerwünschte Arzneimittelwirkung an der Implantationsstelle(*) Beobachtet als Implantationsstellen-bedingte und nicht Implantationsstellen-bedingteunerwünschte Arzneimittelwirkung

** Berichtet bei anderem zugelassenen Arzneimittel, das nur Buprenorphin enthält

*** Nur Daten nach Markteinführung

Risiko für schwerwiegende Komplikationen durch das Einführen und Entfernen der Implantate

Beim unsachgemäßen Einführen der Implantate kann es zu seltenen, aber schwerwiegenden

Komplikationen wie beispielsweise Nervenschäden und Migration kommen, was zu Embolien undzum Tod führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Nach der Markteinführung wurden 2 Fälle berichtet, indenen es an der Einführstelle zu einer lokalen Migration der Implantate kam. Bei 3 in klinischen

Studien behandelten Patienten und einem nach Markteinführung behandelten Patienten konnten

Implantate oder Teile davon nicht lokalisiert und damit am Behandlungsende nicht entfernt werden.

Aus klinischen Studien und Daten nach Markteinführung sind 7 Fälle bekannt, in denen ein klinischrelevanter Bruch eines Implantats (d. h. Bruch mit einhergehender Nebenwirkung) beobachtet wurde.

Risiko einer Ausstoßung

Ein unsachgemäßes Einführen oder Infektionen können zur Vorwölbung oder Ausstoßung führen. Inklinischen Studien zu Sixmo wurden wenige Fälle einer Vorwölbung oder Ausstoßung von

Implantaten, die hauptsächlich auf eine unsachgemäße Einführungsmethode zurückzuführen waren,berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Anzeichen einer akuten Überdosierung mit Buprenorphin sind u.a. Pupillenverengung, Sedierung,

Hypotonie, Atemdepression und Tod.

Vorrang haben, sofern erforderlich, das Freimachen und die Freihaltung der Atemwege sowie dieassistierte Beatmung des Patienten. Zur Behandlung von Kreislaufschock und Lungenödem sindgegebenenfalls unterstützende Maßnahmen (einschließlich Sauerstoff, Vasopressoren) einzuleiten.

Herzstillstand oder Arrhythmien erfordern umfangreiche lebenserhaltende Maßnahmen.

Der Opioidantagonist Naloxon ist ein spezifisches Antidot bei einer durch eine Überdosierung von

Opioiden verursachten Atemdepression. Naloxon kann bei der Behandlung einer Überdosierung von

Buprenorphin von Nutzen sein. Höhere Dosen als üblich und eine wiederholte Gabe könnenerforderlich sein.

Ärzte müssen bei der Entscheidung, ob die Implantate entfernt werden sollen, die potenzielle Rolleund Beteiligung von Buprenorphin berücksichtigen, wenn es gemeinsam mit anderen Arzneimitteln,die das ZNS dämpfen, CYP3A4-Inhibitoren und anderen Opioiden angewendet wird sowie in Fällenvon Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, Mittel zur Behandlung der

Opiatabhängigkeit, ATC-Code: N07BC01

Buprenorphin ist ein partieller Opioid-Agonist/-Antagonist, der an die μ(My)- undκ(Kappa)-Rezeptoren des Gehirns bindet. Seine Aktivität in der Erhaltungstherapie mit Opioidenberuht auf seiner Fähigkeit, sich langsam reversibel an die µ-Rezeptoren zu binden, wodurch übereinen längeren Zeitraum das Bedürfnis nach anderen Opioiden verringert werden kann.

Buprenorphin zeigte im Rahmen klinischer pharmakologischer Studien mit opioidabhängigen

Patienten bei einer Reihe von pharmakodynamischen und Sicherheitsparametern Sättigungseffekte.

Als Folge seiner partiellen agonistischen/antagonistischen Eigenschaften verfügt es über eineverhältnismäßig große therapeutische Breite, was die Unterdrückung der kardiovaskulären undrespiratorischen Funktion abschwächt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin-Implantaten wurde in 3 doppelblinden klinischen

Phase-3-Studien untersucht, in denen insgesamt 309 Patienten bis zu 6 Monate (1 Implantat-Zyklus)mit Sixmo behandelt wurden. Von diesen 309 Patienten wurden 107 Patienten weitere 6 Monate in

Verlängerungsstudien behandelt (d. h. 2 Implantat-Zyklen).

Der Wirksamkeitsnachweis beruht überwiegend auf Studie PRO-814, einer randomisierten,doppelblinden und aktiv kontrollierten Phase-3-Studie mit erwachsenen Patienten, die die

DSM-IV-TR-Kriterien für Opioidabhängigkeit erfüllten und klinisch stabil auf sublinguales

Buprenorphin eingestellt waren. In dieser Studie berichteten ungefähr 75 % der Patienten, dassverschreibungspflichtige Opioide das primär missbrauchte Opioid darstellten, und 21 % der Patientenberichteten, dass Heroin das primär missbrauchte Opioid darstellte. Die Implantationsdauer betrug24 Wochen. In dieser Studie wurden 84 Patienten in die Sixmo-Gruppe und 89 Patienten in diesublinguale Buprenorphin-Gruppe aufgenommen. In der Sixmo-Gruppe lag das mediane Alter(Bereich) bei 36 (21 bis 63) Jahren, in der sublingualen Buprenorphin-Gruppe bei 37 (22 bis 64)

Jahren. In dieser doppelblinden und Doppel-Dummy-Studie wurden Patienten, die täglich eine

Erhaltungsdosis von 8 mg oder weniger sublinguales Buprenorphin erhielten, auf 4 Sixmo-Implantate(und täglich sublinguales Placebo) oder täglich 8 mg oder weniger sublinguales Buprenorphin (und4 Placebo-Implantate) umgestellt. Primärer Endpunkt war der Anteil an Respondern, definiert als

Patienten, die in den 6 Monaten weniger als 2 Monate aufwiesen, in denen die illegale

Opioidanwendung sowohl anhand von Urinuntersuchungen als auch Selbstberichten nachweisbar war.

Dieser Endpunkt wurde in der angestrebten Indikation als klinisch relevant angesehen. Ein

Responderanteil von 87,6 % in der sublingualen Buprenorphin-Gruppe und 96,4 % in der Sixmo-

Gruppe zeigen, dass Sixmo sublingualem Buprenorphin gegenüber nicht unterlegen ist. Darüberhinaus wurde nach Bestätigung der Nicht-Unterlegenheit die Überlegenheit von Sixmo gegenübersublingualem Buprenorphin untersucht und festgestellt (p = 0,034). Der Verbleib in der Therapie warhoch, wobei 96,4 % der mit Sixmo und 94,4 % der mit sublingualem Buprenorphin behandelten

Patienten die Studie abschlossen.

Daten aus zwei weiteren randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien stützendie Ergebnisse zu Wirksamkeit und Pharmakokinetik (PK) (Studien PRO-805 und PRO-806). Inbeiden Studien erhielten erwachsene Patienten mit Opioidabhängigkeit, die zuvor noch nicht mit

Buprenorphin behandelt worden waren, 24 Wochen lang 4 Sixmo- oder 4 Placebo-Implantate.

Patienten, bei denen eine adäquate Behandlung mit 4 Implantaten nicht möglich war, konnten einfünftes Implantat erhalten. Studie PRO-806 schloss einen unverblindeten Vergleichsarm mitsublingualem Buprenorphin (12 bis 16 mg/Tag) ein. Patienten in allen Gruppen war es erlaubt,entsprechend zuvor festgelegter Kriterien zusätzlich sublinguales Buprenorphin anzuwenden, umpotenzielle Entzugssymptome/Craving zu kontrollieren.

Patientenmerkmale dieser Studien werden nachfolgend aufgeführt.

Tabelle 2: Patientenmerkmale der Studien PRO-805 und PRO-806

Studie PRO-805 Studie PRO-806

Sixmo Placebo Sixmo Placebo sublingualesn = 108 n = 55 n = 114 n = 54 Buprenorphinn = 119

Medianes Alter (Bereich), 33 (19-62) 39 (20-61) 36 (19-60) 33 (19-59) 32 (18-60)

Jahre

Primär missbrauchtes

Opioid, n (%)

Heroin 69 34 76 28 75 (63,0 %)(63,9 %) (61,8 %) (66,7 %) (51,9 %)

Verschreibungspflichtiges 39 21 38 26 43 (36,1 %)*

Opioid (36,1 %) (38,2 %) (33,3 %) (48,1 %)

* 1 Patient (0,8 %) gab als primär missbrauchtes Opioid 'Andere“ an.

In beiden Studien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die kumulative Verteilungsfunktion (CDF)des Anteils der Urinproben, die negativ für illegale Opioide waren (ermittelt anhand von dreimal pro

Woche durchgeführten toxikologischen Urinanalysen und Selbstberichten der Patienten hinsichtlichder Opioidanwendung).

In Studie PRO-805 war der primäre Endpunkt die CDF des Anteils der Urinproben, die negativ fürillegale Opioide in den Wochen 1 bis 16 waren, während der sekundäre Endpunkt die CDF in den

Wochen 17 bis 24 darstellte.

Tabelle 3: Anteil Opioid-negativer Urinproben in den Wochen 1 bis 16 und Wochen 17 bis 24,

Studie PRO-805 (ITT)

Anteil negativer Ergebnisse Sixmo Placebon = 108 n = 55

Wochen 1 bis 16

Mittelwert (SF) 40,4 (3,15) 28,3 (3,97)

KI des Mittelwerts 34,18; 46,68 20,33; 36,26

Median (Bereich) 40,7 (0; 98) 20,8 (0; 92)

Wochen 17 bis 24

Mittelwert (SF) 29,0 (3,34) 10,7 (3,19)

KI des Mittelwerts 22,41; 35,66 4,33; 17,12

Median (Bereich) 4,4 (0; 100) 0,0 (0; 92)

KI = Konfidenzintervall, ITT = Intent-to-treat, n = Anzahl Probanden, SF = Standardfehler

Bei der Auswertung der CDF (Wochen 1 bis 16) war ein statistisch signifikanter Unterschied zwischenden Behandlungen (p = 0,0361) zugunsten von Sixmo erkennbar.

Abbildung 1: Kumulative Verteilungsfunktion des Anteils Opioid-negativer Urinproben in den

Wochen 1-16, Studie PRO-805 (ITT)

Anteil Opioid-negativer Urinproben in den Wochen 1-16

Behandlung Sixmo Placebo

ITT = Intent-to-treat

Buprenorphin wurde in der Auswertung der toxikologischen Urinanalysen nicht berücksichtigt.

Studie PRO-806 hatte zwei co-primäre Endpunkte, und zwar die CDF des Anteils der Urinproben, diein den Sixmo- und Placebo-Gruppen negativ für illegale Opioide in den Wochen 1 bis 24 waren (co-primärer Endpunkt 1), und die CDF des Anteils der Urinproben, die in den Sixmo- und Placebo-

Gruppen negativ für illegale Opioide in den Wochen 1 bis 24 waren, mit Imputation auf Grundlagevon Selbstberichten zur Anwendung illegaler Drogen (co-primärer Endpunkt 2).

Tabelle 4: Anteil Opioid-negativer Urinproben in den Wochen 1 bis 24, Studie PRO-806 (ITT)

Anteil negativer Sixmo Placebo Sublinguales

Ergebnisse n = 114 n = 54 Buprenorphinn = 119

Mittelwert (SF) 31,21 (2,968) 13,41 (2,562) 33,48 (3,103)

KI des Mittelwerts 25,33; 37,09 8,27; 18,55 27,33; 39,62

Median (Bereich) 20,28 (0,0; 98,6) 9,03 (0,0; 97,3) 16,33 (0,0; 98,6)

KI = Konfidenzintervall, ITT = Intent-to-treat, n = Anzahl Probanden, SF = Standardfehler

Bei der Auswertung der CDF (co-primärer Endpunkt 1) war ein statistisch signifikanter Unterschiedzwischen den Behandlungen (p < 0,0001) zugunsten von Sixmo erkennbar.

Anteil Patienten

Abbildung 2: Kumulative Verteilungsfunktion des Anteils Opioid-negativer Urinproben in den

Wochen 1-24 (co-primärer Endpunkt 1), Studie PRO-806 (ITT-Population)

Anteil Opioid-negativer Urinproben in den Wochen 1-24

Behandlung Sixmo Placebo SL BPN

ITT = Intent-to-treat, SL BPN = sublinguales Buprenorphin

Buprenorphin wurde in der Auswertung der toxikologischen Urinanalysen nicht berücksichtigt.

Die Ergebnisse der CDF für den co-primären Endpunkt 2 waren prinzipiell die gleichen wie für

Endpunkt 1 (p < 0,0001).

Ein wichtiger sekundärer Endpunkt in Studie PRO-806 war der Unterschied zwischen Sixmo undsublingualem Buprenorphin hinsichtlich des Verhältnisses der Urinproben, die nach 24 Wochen

Opioid-negativ waren. Trotz der Anwesenheit eines unverblindeten Vergleichsarms wird dieser

Endpunkt als aussagekräftig betrachtet, da er auf toxikologischen Urinanalysen basiert. In dieser

Auswertung war der Anteil Opioid-negativer Urinproben in der sublingualen Buprenorphin-Gruppevergleichbar mit dem in der Sixmo-Gruppe (33 % gegenüber 31 %), was die Nicht-Unterlegenheit von

Sixmo gegenüber sublingualem Buprenorphin zeigt.

In den Studien PRO-805 und PRO-806 benötigten 62,0 % bzw. 39,5 % der mit Sixmo behandelten

Probanden zusätzlich sublinguales Buprenorphin. Die mittleren wöchentlichen Dosen der Sixmo-

Probanden in den Studien PRO-805 und PRO-806 betrugen 5,16 mg bzw. 3,16 mg, wobei die mittlere

Anzahl der Anwendungstage pro Woche mit 0,45 bzw. 0,31 verhältnismäßig niedrig war. In jeder derzwei Studien war der Anteil der Probanden, der zusätzlich SL BPN benötigte, in der Placebo-Gruppesignifikant höher als in der Sixmo-Gruppe (90,9 % bzw. 66,7 % der Probanden, mit mittlerer Anzahlder Anwendungstage pro Woche von 2,17 bzw. 1,27 in PRO-805 bzw. PRO-806).

Der Verbleib in der Therapie war in den Sixmo-Gruppen hoch, wobei 65,7 % die Studie PRO-805bzw. 64,0 % die Studie PRO-806 abschlossen.

Bei der Mehrheit der Patienten (etwa 80 %) in beiden Studien reichten die 4 Implantate für eineadäquate Behandlung aus. Etwa 20 % der Patienten benötigten eine Erhöhung der Dosis in Form einesfünften Implantats.

In einer Patientenuntergruppe brachen einige Sixmo-Implantate während des Entfernens. Die

Bruchraten verringerten sich in Studien, in denen die gegenwärtige Vorgehensweise und Schulungangewendet wurden. Im Allgemeinen hatte der Prüfarzt hinsichtlich der Sicherheit des Patientenkeinerlei Bedenken bei einem Bruch.

Anteil Patienten

Tabelle 5: Bruch des Implantats in doppelblinden Phase-3-Studien zu Sixmo

Momentane Vorgehensweise und

Schulung

PRO-806 PRO-811 PRO-814

Sixmo Sixmo Sixmon = 99 n = 78 n = 82

Anzahl (%) gebrochener

Implantate 71 (17,0 %) 81 (25,0 %) 35 (10,7 %)

Anzahl (%) Patienten mitgebrochenem(n) Implantat(en) 42 (42,4 %) 38 (48,7 %) 22 (26,8 %)n = Anzahl der Patienten, zu denen Daten vorliegen.

Nicht-Kaukasische Population

Die klinischen Erfahrungen mit Sixmo bei nicht-kaukasischen Patienten sind derzeit begrenzt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Sixmo eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Erhaltungstherapie bei

Opioidabhängigkeit gewährt (siehe Abschnitt 4.2).

Die PK von Sixmo wurde bei opioidabhängigen Patienten untersucht, die in den

Studien TTP-400-02-01, PRO-810, PRO-805, PRO-806, PRO-807 und PRO-811 mit Sixmo behandeltwurden. Die Patienten waren vor Aufnahme in die akuten Studien PRO-805, PRO-806, PRO-810 und

TTP-400-02-01 nicht vorbehandelte Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer Opioidabhängigkeit.

Bei der Mehrheit der Patienten war Heroin das primär angewendete Opioid. Nach dem Einführen der

Sixmo-Implantate kam es zu einer anfänglichen Spitzenkonzentration von Buprenorphin, und Tmaxwurde 12 Stunden nach dem Einführen erreicht. Nach der anfänglichen Spitzenkonzentration von

Buprenorphin sanken die Plasmakonzentrationen langsam, und die Steady-state-

Plasmakonzentrationen von Buprenorphin wurden nach ungefähr 4 Wochen erreicht. Die mittleren

Steady-state-Plasmakonzentrationen von Buprenorphin waren mit 0,5 bis 1 ng/ml (bei 4 Implantaten)in allen klinischen Studien vergleichbar und blieben bei einer 24-wöchigen Behandlungszeit ungefähr20 Wochen (Woche 4 bis Woche 24) erhalten. Im Steady-state wurde zwischen Woche 4 und

Woche 24 auch eine geringe Abnahme der Konzentrationen von Buprenorphin beobachtet. Im

Allgemeinen waren die Konzentrationen mit den Talspiegeln von Buprenorphin bei täglich 8 mgsublingualem Buprenorphin vergleichbar.

Die Plasmakonzentrationen von Buprenorphin nach dem Einführen von Sixmo werden in Abbildung 3präsentiert. Die mittleren Plasmakonzentrationen von Buprenorphin bis Tag 28 beruhen auf Daten zurrelativen Bioverfügbarkeit der Studie PRO-810 (bei der umfangreiche Probennahmen zur

PK-Untersuchung durchgeführt wurden), während die Konzentrationen nach Tag 28 auf gepoolten

Daten der Studien PRO-805, PRO-806, PRO-807 und PRO-811 basieren.

Abbildung 3: Plasmakonzentrationen von Buprenorphin nach Einführen von Sixmo(Konzentrationen bis Tag 28 beruhen auf Studie PRO-810, während

Konzentrationen nach Tag 28 auf den Studien PRO-805, PRO-806, PRO-807 und

PRO-811 basieren)

Behandlungstage

Buprenorphin wird zu 96 % an Proteine gebunden, überwiegend an Alpha- und Betaglobulin.

Buprenorphin wird durch N-Dealkylierung in seinen wichtigen pharmakologisch aktiven Metaboliten

Norbuprenorphin sowie anschließend durch Glucuronidierung verstoffwechselt. Zu Beginn ging mandavon aus, dass lediglich CYP3A4 für die Bildung von Norbuprenorphin verantwortlich war. Spätere

Studien zeigten allerdings auch eine Beteiligung von CYP2C8. Sowohl Buprenorphin als auch

Norbuprenorphin können durch UDP-Glucuronosyltransferasen glucuronidiert werden.

Eine Studie zur Stoffmassenbilanz von Buprenorphin zeigte eine vollständige Rückgewinnung der

Radioaktivität im Urin (30 %) und den Fäzes (69 %) bis zu 11 Tage nach der Gabe. Fast die gesamte

Dosis war in Form von Buprenorphin, Norbuprenorphin und zwei nicht identifizierten Buprenorphin-

Metaboliten nachweisbar. Im Urin lagen Buprenorphin und Norbuprenorphin meistens in konjugierter

Form vor (Buprenorphin: 1 % frei und 9,4 % konjugiert; Norbuprenorphin: 2,7 % frei und 11 %konjugiert). In den Fäzes lagen Buprenorphin und Norbuprenorphin überwiegend in freier Form vor(Buprenorphin: 33 % frei und 5 % konjugiert; Norbuprenorphin: 21 % frei und 2 % konjugiert).

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Buprenorphin im Plasma reicht von 24 bis 48 Stunden.

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sixmo wurde nichtuntersucht.

Buprenorphin wird extensiv in der Leber verstoffwechselt, und bei Patienten mit mittelschwerer undschwerer Leberfunktionsstörung sind die Plasmaspiegel erhöht.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Sixmo kontraindiziert.

Buprenorphin im Plasma (ng/ml)

Die renale Elimination spielt bei der Gesamtclearance von Buprenorphin eine verhältnismäßig geringe

Rolle (ungefähr 30 %), und die Plasmakonzentrationen von Buprenorphin waren bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung nicht erhöht. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird daher keine

Dosisanpassung von Sixmo als erforderlich angesehen.

Da in klinischen Studien zu Sixmo keine Patienten über 65 Jahre eingeschlossen waren, wird die

Anwendung des Arzneimittels bei dieser Population nicht empfohlen. Die Wirksamkeit und Sicherheitvon Buprenorphin bei älteren Patienten > 65 Jahren ist nicht erwiesen.

Eine Standardreihe von Genotoxizitätstests, die an Auszügen von Sixmo- und den aus Ethylen-

Vinylacetat bestehenden Placebo-Implantaten vorgenommen wurde, war negativ. Literaturdatenweisen auf keine genotoxischen Eigenschaften von Buprenorphin hin.

Aufgrund der klinischen Anwendung von Buprenorphin liegt kein Verdacht auf karzinogene

Eigenschaften vor.

Es liegen keine veröffentlichten Informationen zur potenziellen Wirkung von Buprenorphin auf diemännliche und weibliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizitätgezeigt.

Wurden trächtige Ratten ab dem 7. Trächtigkeitstag mittels osmotischen Minipumpen Buprenorphinausgesetzt, verringerte sich die Nahrungs- und Wasseraufnahme des Muttertiers vom 7. bis20. Trächtigkeitstag. Der Mortalitätsindex war in den Buprenorphin-Gruppen signifikant erhöht. Eskam zu einem Anstieg von Resorptionen und einer zunehmenden Anzahl von Totgeburten. An Tag 1nach der Geburt wogen die Jungtiere im Vergleich mit den Kontrolltieren tendenziell weniger.

Jungtiere, die Buprenorphin nur während der Pränatalphase ausgesetzt waren, zeigten im Vergleichmit den Kontrolltieren ein ähnliches Körpergewicht in den ersten 3 postnatalen Wochen. Jedoch zeigtesich bei Jungtieren, die postnatal Opioiden ausgesetzt waren, eine signifikante Verringerung des

Körpergewichts. Die maternale Exposition gegenüber Buprenorphin erhöhte die perinatale Mortalitätund führte bei neugeborenen Ratten zu einer Verzögerung bei manchen Entwicklungsmeilensteinen.

Poly(ethylen-co-vinylacetat)

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Jedes Implantat ist einzeln in einem beschichteten Beutel aus PET/LDPE/Al/LDPE-Folie verpackt.

Implantat-Kit: 4 Implantate und 1 Applikator

Das entfernte Implantat enthält einen beträchtlichen Restgehalt an Buprenorphin.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

L. Molteni & C. dei Fratelli Alitti Società di Esercizio S.p.A,

Strada Statale 67, Loc. Granatieri50018 Scandicci (Firenze)

Italien

EU/1/19/1369/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20 Juni 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.