SIVEXTRO 200mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Sivextro 200 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine fosfat disodic de tedizolid, echivalent cu fosfat de tedizolid 200 mg.

După reconstituire, fiecare ml conţine fosfat de tedizolid 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Pulbere de culoare albă până la aproape albă.

Sivextro este indicat pentru tratamentul infecţiilor bacteriene acute cutanate şi ale structurilor cutanate(IBACSC) la adulţi și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Trebuie avute în vedere recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelorantibacteriene.

Comprimatele filmate sau pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă de fosfat de tedizolidse pot utiliza ca tratament iniţial. Pacienţii care încep tratamentul pe cale parenterală pot fi trecuţi latratamentul pe cale orală atunci când acest lucru este indicat din punct de vedere clinic.

Doza recomandată şi durata tratamentului

Doza recomandată pentru adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste este de 200 mg o dată pe zi,timp de 6 zile.

Siguranţa şi eficacitatea fosfatului de tedizolid în cazul administrării pe perioade mai lungi de 6 zile nuau fost stabilite (vezi pct. 4.4).

Dacă o doză este omisă, aceasta trebuie administrată pacientului cât de curând posibil, cu cel puțin8 ore înainte de următoarea doză planificată. Dacă au rămas mai puţin de 8 ore până la următoareadoză, atunci medicul trebuie să aştepte până la următoarea doză planificată. Nu trebuie administrată odoză dublă pentru a compensa doza omisă.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Experienţa clinică la pacienţii cu vârsta ≥ 75 anilimitată.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea fosfatului de tedizolid la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost încă stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar pentru copiii cu vârsta sub 12 ani nu se poateface nicio recomandare privind dozele.

Sivextro trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de peste 60 minute.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezipct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu neutropenie

Siguranţa şi eficacitatea fosfatului de tedizolid la pacienţi cu neutropenie (numărul de neutrofile< 1000 celule/mm3) nu au fost studiate. În cazul unui model animal de infecţie, activitateaantibacteriană a tedizolidului a fost redusă în absenţa granulocitelor. Nu se cunoaşte relevanţa clinică aacestei constatări. Trebuie avute în vedere tratamente alternative atunci când sunt tratați pacienți cuneutropenie și IBACSC (vezi pct. 5.1).

Tedizolidul inhibă sinteza proteinei mitocondriale. Ca urmare a acestei inhibări, pot apărea reacțiiadverse cum sunt acidoza lactică, anemia și neuropatia (optică și periferică). Aceste evenimente aufost observate la un alt membru din clasa oxazolidinone, atunci când acesta a fost administrat pe operioadă mai lungă decât cea recomandată pentru fosfatul de tedizolid.

Pe durata tratamentului cu fosfat de tedizolid s-au observat trombocitopenie, valori scăzute alehemoglobinei și valori scăzute ale numărului de neutrofile. Anemia, leucopenia şi pancitopenia au fostsemnalate la pacienţi trataţi cu o altă substanță din clasa oxazolidinone, iar riscul apariţiei acestorefecte a părut să fie corelat cu durata tratamentului.

Majoritatea cazurilor de trombocitopenie a apărut la administrarea tratamentului pe o perioadă de timpmai mare decât cea recomandată. La pacienții cu insuficiență renală poate exista o asociere cutrombocitopenia. Pacienții care dezvoltă mielosupresie trebuie monitorizați și raportul beneficiu-risctrebuie reevaluat. Dacă tratamentul se continuă, trebuie monitorizată îndeaproape hemoleucograma șitrebuie instituite strategii de abordare terapeutică adecvate.

Neuropatie periferică şi tulburări ale nervului optic

Neuropatia periferică, precum şi neuropatia optică care avansează uneori până la pierderea vederii, aufost raportate la pacienţi trataţi cu un alt membru din clasa oxazolidinone, cu durate ale tratamentuluimai îndelungate decât cea recomandată pentru fosfatul de tedizolid. Neuropatia (optică şi periferică)nu a fost raportată la pacienţi trataţi cu fosfat de tedizolid pe perioada de tratament recomandată de6 zile. Toţi pacienţii trebuie atenționați să raporteze simptomele de tulburări vizuale, cum suntmodificări ale acuităţii vizuale, modificări ale percepţiei culorilor, vedere înceţoşată sau deficienţe alecâmpului vizual. În astfel de cazuri, se recomandă evaluarea promptă, cu trimiterea la un medicoftalmolog, dacă este necesar.

Acidoza lactică a fost raportată la utilizarea unui alt membru din clasa oxazolidinone. Acidoza lacticănu a fost raportată la pacienţi trataţi cu fosfat de tedizolid pe perioada de tratatment recomandată de6 zile.

Fosfatul de tedizolid trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cunoscuţi cu hipersensibilitate la alteoxazolidinone, deoarece poate apărea hipersensibilitate încrucişată.

Diaree asociată cu Clostridioides difficile

Diareea asociată cu Clostridioides difficile (DACD) a fost raportată pentru fosfatul de tedizolid (vezipct. 4.8). DACD poate varia ca severitate de la diaree ușoară până la colită letală. Tratamentul cumedicamente antibacteriene modifică flora normală a colonului şi poate permite înmulţirea excesivă a

C. difficile.

DACD trebuie avută în vedere la toţi pacienţii care prezintă diaree severă după utilizarea deantibiotice. Este necesară evaluarea atentă a istoricului medical, deoarece apariția DACD a fostraportată la peste două luni de la administrarea medicamentelor antibacteriene.

Dacă DACD este suspectată sau confirmată, trebuie întreruptă administrarea fosfatului de tedizolid şi,dacă este posibil, a altor medicamente antibacteriene care nu acţionează în mod direct asupra

C. difficile şi trebuie instituite imediat măsuri de tratament adecvate. Trebuie avute în vedere măsuride susținere adecvate, tratament cu antibiotice pentru C. difficile şi efectuarea unei evaluărichirurgicale. În această situaţie, sunt contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul.

Inhibarea monoaminoxidazei

Tedizolidul este un inhibitor reversibil, neselectiv al monoaminoxidazei (MAO) in vitro (vezipct. 4.5).

Au existat raportări spontane de sindrom serotoninergic asociat cu administrarea concomitentă a unuialt membru din clasa oxazolidinone împreună cu agenţi serotoninergici (vezi pct. 4.5).

Nu există experienţă clinică de fază III la pacienţii cărora li s-au administrat concomitent fosfat detedizolid şi agenţi serotoninergici, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei [ISRS],inhibitori ai recaptării serotoninei-noradrenalinei (IRSN), antidepresive triciclice, inhibitori ai MAO,triptani și alte medicamente cu posibilă activitate adrenergică sau serotoninergică.

Prescrierea fosfatului de tedizolid în lipsa unei infecții bacteriene dovedite sau puternic suspectatecrește riscul de dezvoltare a bacteriilor rezistente la medicament.

În general, tedizolidul nu este activ împotriva bacteriilor Gram-negativ.

Siguranța și eficacitatea fosfatului de tedizolid în cazul administrării pe perioade mai lungi de 6 zile nuau fost stabilite.

În cazul IBACSC, tipurile de infecții tratate s-au limitat numai la celulită/erizipel sau abcese cutanatemajore și răni infectate. Alte tipuri de infecții cutanate nu au fost studiate.

Există experiență limitată cu fosfatul de tedizolid la pacienţii cu bacteriemie secundară tratați pentruinfecţii bacteriene acute cutanate şi ale structurilor cutanate concomitente, şi nu există experienţă lapacienţii cu sepsis sever sau şoc septic tratați pentru IBACSC.

Studiile clinice controlate nu au inclus pacienţi cu neutropenie (numărul de neutrofile< 1000 celule/mm3) sau pacienţi sever imunocompromişi.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic 'nu conținesodiu”.

Într-un studiu clinic care a comparat farmacocinetica în urma administrării unei doze unice (10 mg) derosuvastatină (substrat BCRP (Breast Cancer Resistance Protein - proteină asociată cu rezistența lacancerul mamar)) în monoterapie sau în asociere cu fosfat de tedizolid (doză de 200 mg administrată odată pe zi, pe cale orală), s-a observat creșterea ASC și Cmax pentru rosuvastatină cu aproximativ 70%și respectiv 55% în cazul administrării concomitente cu fosfat de tedizolid. Prin urmare, fosfatul detedizolid administrat pe cale orală poate conduce la inhibarea BCRP la nivel intestinal. Dacă esteposibil, în timpul celor 6 zile de tratament cu fosfat de tedizolid administrat pe cale orală, trebuie avutăîn vedere întreruperea medicamentului substrat BCRP administrat concomitent (cum este imatinib,lapatinib, metotrexat, pitavastatină, rosuvastatină, sulfasalazină și topotecan).

Tedizolidul este un inhibitor reversibil al monoaminoxidazei (MAO) in vitro; cu toate acestea, nu seanticipează nicio interacţiune atunci când se compară valoarea IC50 pentru inhibarea MAO-A şivalorile expunerii plasmatice aşteptate la om. La voluntari sănătoşi, au fost efectuate studii privindinteracţiunile medicamentoase, cu scopul de a determina efectele administrării pe cale orală a 200 mgfosfat de tedizolid, la starea de echilibru, asupra efectelor presoare ale pseudoefedrinei şi tiraminei. Nuau fost observate modificări semnificative ale tensiunii arteriale sau ale ritmului cardiac laadministrarea de pseudoefedrină la voluntarii sănătoşi şi nici o creştere relevantă din punct de vedereclinic a sensibilităţii la tiramină.

Posibile interacţiuni serotoninergice

Posibilitatea de apariţie a interacţiunilor serotoninergice nu a fost studiată nici la pacienți, nici lavoluntari sănătoși (vezi pct. 5.2).

Datele provenite din utilizarea fosfatului de tedizolid la femeile gravide sunt inexistente. Studiile laşoareci şi şobolani au indicat efecte asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, esteindicat să se evite utilizarea fosfatului de tedizolid în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă fosfatul de tedizolid sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman.

Tedizolidul se excretă în laptele matern la şobolani (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentrunou-născutul alăptat la sân. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a seabţine de la tratamentul cu fosfat de tedizolid având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şibeneficiul tratamentului pentru femeie.

Efectele fosfatului de tedizolid asupra fertilităţii la om nu au fost studiate. Studiile la animale cu fosfatde tedizolid nu au indicat efecte dăunătoare asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Sivextro poate avea o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilajedeoarece este posibil să determine ameţeală, fatigabilitate sau, mai puţin frecvent, somnolenţă (vezipct. 4.8).

În studiile clinice controlate, cumulate, de fază III, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate lapacienţi care au utilizat fosfat de tedizolid (fosfat de tedizolid 200 mg o dată pe zi, timp de 6 zile) aufost greaţă (6,9%), cefalee (3,5%), diaree (3,2%) şi vărsături (2,3%), şi au fost în general de severitateuşoară până la moderată.

Profilul de siguranţă a fost similar atunci când au fost comparaţi pacienţi cărora li s-a administrat doarfosfat de tedizolid pe cale intravenoasă cu pacienţi cărora li s-a administrat doar tratament pe caleorală, cu excepţia unui procent mai mare de tulburări gastro-intestinale raportate, asociate cuadministrarea pe cale orală.

Siguranța a fost evaluată suplimentar într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, multicentric, efectuatîn China, Filipine, Taiwan și SUA, care a inclus un număr total de 292 pacienți adulți cărora li s-aadministrat fosfat de tedizolid 200 mg administrat intravenos și/sau oral, o dată pe zi, timp de 6 zile, și297 pacienți cărora li s-a administrat linezolid 600 mg administrat intravenos și/sau oral, la interval de12 ore, timp de 10 zile, pentru IBACSC. În acest studiu, profilul de siguranță a fost similar cu cel dinstudiile clinice de fază III; cu toate acestea, reacțiile de la nivelul locului de administrare a perfuziei(flebită) au fost raportate mai frecvent (2,7%) la subiecții cărora li s-a administrat fosfat de tedizolidcomparativ cu cei din grupul de control cărora li s-a administrat linezolid (0%), în special în rândulpacienților asiatici. Aceste observații sugerează faptul că reacțiile adverse corelate cu administrareaperfuziei (flebită) apar cu o frecvență mai mare comparativ cu cea observată în studiile cliniceanterioare efectuate cu tedizolid fosfat.

Siguranța fosfatului de tedizolid a fost evaluată într-un studiu clinic de fază III, care a inclus91 pacienți adolescenți (cu vârsta de 12 până la <18 ani) cu IBACSC cărora li s-a administrat Sivextro200 mg pe cale orală și/sau intravenoasă timp de 6 zile și 29 pacienți cărora li s-au administratmedicamente comparatoare timp de 10 zile.

În două studii pivot, comparative, de fază III și într-un studiu post-autorizare, efectuate la adulți tratațicu Sivextro, au fost identificate următoarele reacţii adverse (Tabelul 1). Singurele reacții adverse lamedicament raportate într-un studiu comparativ de fază III la pacienți cu vârsta de 12 până la <18 aniau fost valori crescute ale ALT, valori crescute ale AST și valori anormale ale testelor funcțieihepatice. Reacţiile adverse sunt clasificate în funcție termenul preferat şi pe aparate, sisteme şi organeşi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi< 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare(< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 Reacţii adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe și în funcție de frecvențăraportate în studiile clinice și/sau în timpul utilizării după punerea pe piață

Clasificarea pe aparate, Frecvența Reacţii adversesisteme şi organe

Infecţii şi infestări Mai puțin Infecţie micotică vulvo-vaginală, infecţie fungică,frecvente: candidoză vulvo-vaginală, abces, colită cu

Clostridioides difficile, dermatofitoză, candidozăbucală, infecţii ale căilor respiratorii

Tulburări hematologice şi Mai puțin Limfadenopatie limfatice frecvente:

Cu frecvență Trombocitopenie*necunoscută*:

Tulburări ale sistemului Mai puțin Hipersensibilitate la medicamentimunitar frecvente:

Tulburări metabolice şi de Mai puțin Deshidratare, control neadecvat al diabetuluinutriţie frecvente: zaharat, hiperkaliemie

Tulburări psihice Mai puțin Insomnie, tulburări de somn, anxietate, coşmarurifrecvente:

Tulburări ale sistemului Frecvente: Cefalee, ameţealănervos Mai puțin Somnolenţă, disgeuzie, tremor, parestezie,frecvente: hipoestezie

Tulburări oculare Mai puțin Vedere înceţoşată, flocoane vitroasefrecvente:

Tulburări cardiace Mai puțin Bradicardiefrecvente:

Tulburări vasculare Mai puțin Hiperemie facială tranzitorie, bufeurifrecvente:

Tulburări respiratorii, toracice Mai puțin Tuse, uscăciune a mucoasei nazale, congestieşi mediastinale frecvente: pulmonară

Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Greaţă, diaree, vărsături

Mai puțin Durere abdominală, constipaţie, disconfortfrecvente: abdominal, xerostomie, dispepsie, dureri la niveluletajului superior al abdomenului, flatulenţă, boală dereflux gastro-esofagian, hematochezie, reflexinvoluntar de a voma

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente: Prurit generalizatţesutului subcutanat Mai puțin Hiperhidroză, prurit, erupţie cutanată tranzitorie,frecvente: urticarie, alopecie, erupţie cutanată eritematoasătranzitorie, erupţie cutanată generalizată tranzitorie,acnee, prurit alergic, erupţie cutanatămaculo-papulară tranzitorie, erupţie cutanatăpapulară tranzitorie, erupţie cutanată pruriginoasătranzitorie

Tulburări musculo-scheletice Mai puțin Artralgie, spasme musculare, dorsalgii, disconfort laşi ale ţesutului conjunctiv frecvente: nivelul membrelor, durere de gât

Tulburări renale şi ale căilor Mai puțin Miros anormal al urineiurinare frecvente:

Clasificarea pe aparate, Frecvența Reacţii adversesisteme şi organe

Tulburări ale aparatului Mai puțin Prurit vulvo-vaginalgenital şi sânului frecvente:

Tulburări generale şi la Frecvente: Oboseală, reacții la nivelul locului de administrare anivelul locului de perfuziei (flebită)administrare Mai puțin Frisoane, durere la nivelul locului de administrare afrecvente: perfuziei, iritabilitate, pirexie, reacţie la nivelullocului de administrare a perfuziei, edem periferic

Investigaţii diagnostice Mai puțin Reducere a forței de strângere a mâinii, valori sericefrecvente: crescute ale transaminazelor, număr scăzut deleucocite

* Pe baza raportărilor după punerea pe piață. Deoarece aceste reacții sunt raportate în modvoluntar, provenind de la o populație de dimensiuni incerte, nu este posibilă estimarea certă afrecvenței acestora, care este, prin urmare, clasificată ca fiind necunoscută.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În caz de supradozaj, administrarea Sivextro trebuie întreruptă şi trebuie aplicat tratament general desusținere. Hemodializa nu are drept rezultat îndepărtarea semnificativă a tedizolidului din circulaţiasistemică. În studiile clinice, cea mai mare doză unică administrată a fost de 1200 mg. La aceastăvaloare a dozei, toate reacţiile adverse au fost uşoare sau moderate ca severitate.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antibacteriene pentru uz sistemic, alte medicamenteantibacteriene, codul ATC: J01XX11

Fosfatul de tedizolid este un pro-medicament de tip fosfat din clasa oxazolidinone. Activitateaantibacteriană a tedizolidului este mediată prin legarea de subunitatea 50S a ribozomului bacteriei,având drept rezultat inhibarea sintezei proteinei.

Tedizolidul acţionează în principal împotriva bacteriilor Gram-pozitiv.

Tedizolidul este bacteriostatic in vitro împotriva enterococilor, stafilococilor şi streptococilor.

Mutaţiile cel mai frecvent observate la stafilococi şi enterococi, care determină rezistenţa laoxazolidinone, se găsesc în una sau mai multe copii ale genelor ARNr 23S (G2576U şi T2500A).

Organismele rezistente la oxazolidinone ca urmare a mutaţiilor genelor cromozomiale ce codifică

ARNr 23S sau proteinele ribozomale (L3 şi L4), prezintă în general rezistenţă încrucişată la tedizolid.

Un al doilea mecanism de rezistenţă este codificat de către o plasmidă şi un transpozon asociate cugena rezistenţei la cloramfenicol-florfenicol (rcf), conferind rezistenţă a stafilococilor şi enterococilorla oxazolidinone, fenicoli, licozamide, pleuromutiline, streptogramină A şi macrolide cu 16 atomi.

Datorită unei grupări hidroximetil aflată în poziţia C5, tedizolidul îşi menţine activitatea împotrivaunor tulpini de Staphylococcus aureus care exprimă gena rcf în lipsa mutaţiilor cromozomiale.

Mecanismul de acțiune este diferit de cel al medicamentelor antibacteriene care nu fac parte din clasaoxazolidinone; prin urmare, rezistența încrucișată dintre tedizolid și alte clase de medicamenteantibacteriene este puțin probabilă.

Activitatea antibacteriană în asociere cu alte medicamente antibacteriene şi antifungice

Studiile in vitro privind asocierea tedizolidului cu amfotericină B, aztreonam, ceftazidimă, ceftriaxon,ciprofloxacin, clindamicină, colistină, daptomicină, gentamicină, imipenem, ketoconazol, minociclină,piperacilină, rifampicină, terbinafină, trimetoprin/sulfametoxazol şi vancomicină indică faptul că nicisinergia, nici antagonismul nu au fost demonstrate.

Valori critice ale sensibilităţii la antibiotice

Valorile critice ale concentrației minime inhibitorii (CMI) stabilite de Comitetul European pentru

Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST) sunt:

Concentraţii minime inhibitorii

Organisme (mg/l)

Sensibil (≤S) Rezistent (R>)

Staphylococcus spp. 0,5 0,5

Streptococi beta hemolitici din grupele A, B, C, G 0,5 0,5

Grupul de streptococi viridans (numai grupul0,25 0,25

Streptococcus anginosus)

Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică

Raportul ASC/CIM a fost parametrul farmacodinamic care s-a dovedit a se corela cel mai bine cueficacitatea în modelele de infecţie cu S. aureus la coapsă şi plămâni la şoarece.

În cazul unui model de infecţie la coapsă cu S. aureus la şoarece, activitatea antibacteriană atedizolidului a fost redusă în absența granulocitelor. Raportul ASC/CIM la care s-a obținutbacteriostază la șoarecii cu neutropenie a fost de cel puţin 16 ori mai mare faţă de cel de la animaleleimunocompetente (vezi pct. 4.4).

Eficacitate clinică împotriva anumitor microorganisme patogene

Eficacitatea a fost demonstrată în studiile clinice împotriva microorganismelor patogene enumeratesub fiecare indicaţie, care au fost sensibile la tedizolid in vitro.

Infecţii bateriene acute cutanate şi ale structurilor cutanate

* Staphylococcus aureus

* Streptococcus pyogenes

* Streptococcus agalactiae

* Grupul Streptococcus anginosus (inclusiv S. anginosus, S. intermedius şi S. constellatus)

Activitate antibacteriană împotriva altor microorganisme patogene relevante

Eficacitatea clinică nu a fost stabilită împotriva următoarelor microorganisme patogene, cu toate căstudiile in vitro sugerează că acestea ar fi sensibile la tedizolid în lipsa unor mecanisme de rezistenţădobândite:

* Staphylococcus lugdunensis

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelorstudiilor efectuate cu Sivextro la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentulinfecţiilor bacteriene acute cutanate şi ale structurilor cutanate (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privindutilizarea la copii şi adolescenţi).

Fosfatul de tedizolid administrat pe cale orală şi intravenoasă este un pro-medicament care estetransformat rapid de fosfataze în tedizolid, jumătatea activă din punct de vedere microbiologic.

Această secţiune se referă doar la profilul farmacocinetic al tedizolidului. S-au efectuat studiifarmacocinetice la voluntari sănătoşi şi analize farmacocinetice populaționale la pacienţi din studiilede fază III.

La starea de echilibru, valorile medii (SD) ale Cmax a tedizolidului de 2,2 (0,6) şi 3,0 (0,7) µg/ml şivalorile ASC de 25,6 (8,5) şi 29,2 (6,2) µg·h/ml au fost similare la administrarea orală a fosfatului detedizolid, respectiv la administrarea sa intravenoasă. Biodisponibilitatea absolută a tedizoliduluidepăşeşte 90%. Concentraţiile plasmatice maxime ale tedizolidului se ating în aproximativ 3 ore dupăadministrarea orală a dozei de fosfat de tedizolid în condiţii de repaus alimentar.

Concentraţiile maxime (Cmax) de tedizolid sunt reduse cu aproximativ 26% şi se ating cu 6 ore maitârziu atunci când fosfatul de tedizolid se administrează după o masă bogată în grăsimi, comparativ cuadministrarea pe nemâncate, în timp ce expunerea totală (ASC0-∞) rămâne aceeaşi în condiţii deadministrare împreună cu alimente sau în condiții de repaus alimentar.

Capacitatea medie de legare a tedizolidului de proteinele plasmatice umane este de aproximativ70-90%.

La starea de echilibru, volumul mediu de distribuţie al tedizolidului la adulţi sănătoşi (n = 8) în urmaadministrării intravenoase a unei doze unice de fosfat de tedizolid 200 mg a variat de la 67 până la80 l.

Prin intermediul plasmei de origine endogenă şi a fosfatazelor din ţesuturi, fosfatul de tedizolid estetransfomat în tedizolid, jumătatea activă din punct de vedere microbiologic. În afară de tedizolid, carereprezintă aproximativ 95% din ASC-ul total al substanţei marcate cu radiocarbon din plasmă, nu maiexistă alţi metaboliţi circulanţi semnificativi. Atunci când a fost incubat cu microzomi hepatici umanicumulaţi, tedizolidul a fost stabil, ceea ce sugerează că acesta nu reprezintă un substrat pentruenzimele hepatice CYP450. Enzimele (SULT1A1, SULT1A2 şi SULT2A1) sulfotransferazei multiple(SULT) sunt implicate în metabolizarea tedizolidului, formând un conjugat sulfat inactiv, necirculant,care se găseşte în excreţii.

Tedizolidul se elimină prin excreţii, în principal sub formă de conjugat sulfat necirculant. În urmaadministrării orale a unei doze unice de fosfat de tedizolid marcat cu 14C, în condiții de repausalimentar, cea mai mare parte a eliminării s-a făcut prin ficat, 81,5% din doza de substanță marcatăradioactiv fiind recuperată din excremente şi 18% din urină, majoritarea eliminării (>85%) având locîn decurs de 96 ore. Mai puţin de 3% din doza de fosfat de tedizolid administrată se excretă sub formăde tedizolid activ. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a tedizolidului este de aproximativ12 ore, iar clearance-ul intravenos este de 6-7 l/h.

Tedizolidul a demonstrat o farmacocinetică lineară în ceea ce priveşte doza şi timpul. Valorile Cmax şi

ASC ale tedizolidului au crescut aproximativ proporţional cu doza, între 200 mg şi 1200 mg pentrudoza orală unică şi între 100 mg şi 400 mg pentru doza intravenoasă. Concentraţiile la starea deechilibru se ating în decurs de 3 zile şi indică o acumulare modestă de substanţă activă de aproximativ30% în urma administrării mai multor doze o dată pe zi, pe cale orală sau intravenoasă, aşa cum indicătimpul de înjumătăţire de aproximativ 12 ore.

În urma administrării intravenoase a unei doze unice de 200 mg de fosfat de tedizolid la 8 subiecți cuinsuficienţă renală severă, definită prin RFGe < 30 ml/min, valoarea Cmax a rămas practic neschimbată,iar ASC0-∞ s-a modificat cu mai puţin de 10% comparativ cu 8 subiecți sănătoşi din grupul de control.

Hemodializa nu a avut drept rezultat îndepărtarea semnificativă a tedizolidului din circulaţia sistemică,potrivit evaluării realizate la subiecți cu boală renală în stadiu terminal (RFGe <15 ml/min). Valoarea

RFGe s-a calculat utilizând ecuaţia MDRD4.

În urma administrării orale a unei doze unice de 200 mg de fosfat de tedizolid, farmacocineticatedizolidului nu s-a modificat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (n = 8) sau severă (n = 8)(Scorul B şi C potrivit clasificării Child-Pugh).

În urma administrării orale a unei doze unice de fosfat de tedizolid 200 mg, farmacocineticatedizolidului la voluntari sănătoşi vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste, cel puţin 5 subiecți avândvârsta de cel puţin 75 ani; n = 14) a fost comparabilă cu cea a subiecților mai tineri din grupul decontrol (cu vârsta de 25 până la 45 ani; n = 14).

Farmacocinetica tedizolidului a fost evaluată la adolescenţi (12 până la 17 ani; n = 20) în urmaadministrării unei doze unice de fosfat de tedizolid 200 mg, pe cale orală sau intravenoasă și laadolescenți (12 până la <18 ani; n = 91) cărora li s-a administrat fosfat de tedizolid 200 mg pe caleorală sau intravenoasă la interval de 24 ore timp de 6 zile. Valorile medii estimate ale Cmax şi ASC0-24h,la starea de echilibru, pentru tedizolid la adolescenți au fost 3,37 µg/ml și 30,8 µg·h/ml, similare cucele de la adulţi.

În cadrul unor studii clinice şi printr-o analiză farmacocinetică populațională a fost evaluat impactulsexului asupra farmacocineticii fosfatului de tedizolid la persoane sănătoase de sex masculin şifeminin. Farmacocinetica tedizolidului la bărbaţi a fost similară cu cea a femeilor.

Studii privind interacţiunea medicamentoasă

Efectele altor medicamente asupra Sivextro

Studiile in vitro au arătat că interacțiunile medicamentoase dintre tedizolid și inhibitorii sau inductoriiizoenzimelor citocromului P450 (CYP) nu pot fi anticipate.

Au fost identificate in vitro numeroase izoforme (SULT1A1, SULT1A2 și SULT2A1) alesulfotransferazei (SULT) care pot conjuga tedizolidul, ceea ce sugerează faptul că nicio izoenzimăindividuală nu este esențială pentru clearance-ul tedizolidului.

Efectele Sivextro asupra altor medicamente

Enzime care metabolizează medicamentul

Studiile in vitro asupra microzomilor hepatici la om indică faptul că fosfatul de tedizolid şi tedizolidulnu inhibă în mod semnificativ metabolismul mediat de oricare dintre următoarele izoenzime CYP(CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 şi CYP3A4). Tedizolidul nu amodificat activitatea izoenzimelor CYP selectate, dar inducția ARNm CYP3A4 a fost observatăin vitro în hepatocite.

Un studiu clinic care a comparat farmacocinetica în urma administrării unei doze unice (2 mg) demidazolam (substrat CYP3A4) în monoterapie sau în asociere cu fosfat de tedizolid (doză de 200 mgadministrată o dată pe zi, pe cale orală, timp de 10 zile) nu a demonstrat nicio diferență semnificativăclinic a Cmax sau ASC pentru midazolam. În timpul tratamentului cu Sivextro nu este necesarăajustarea dozei pentru medicamente substrat CYP3A4 administrate concomitent.

Transportori membranari

A fost testat in vitro potenţialul tedizolidului sau al fosfatului de tedizolid de a inhiba transportulsubstraturilor cu rol de captare importantă a medicamentelor (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3,

OCT1 şi OCT2) şi transportorii de eflux (gp-P şi BCRP). Nu se anticipează apariția interacțiunilorrelevante clinic cu acești transportori, cu excepţia BCRP.

Într-un studiu clinic care a comparat farmacocinetica în urma administrării unei doze unice (10 mg) derosuvastatină (substrat BCRP) în monoterapie sau în asociere cu fosfat de tedizolid 200 mg administratpe cale orală s-a observat creșterea ASC și Cmax pentru rosuvastatină cu aproximativ 70% și respectiv55% în cazul administrării concomitente cu Sivextro (vezi pct. 4.5). Prin urmare, Sivextro administratpe cale orală poate determina inhibarea BCRP la nivel intestinal.

Inhibarea monoaminoxidazei

Tedizolidul este un inhibitor reversibil al MAO in vitro; cu toate acestea, nu se anticipează niciointeracţiune atunci când se compară CI50 şi expunerea plasmatică anticipată la om. Nu s-a observatnicio dovadă a inhibării MAO-A în studiile de fază I concepute special pentru a analiza potenţialulpentru această interacţiune.

Agenţi adrenergici

Au fost realizate două studii încrucişate, controlate cu placebo, pentru a evalua potenţialul a 200 mgfosfat de tedizolid administrat oral, la starea de echilibru, de a mări răspunsurile presoare lapseudoefedrină şi tiramină la subiecţi sănătoşi. Nu au fost observate modificări semnificative aletensiunii arteriale sau ale ritmului cardiac după administrarea de pseudoefedrină. Doza mediană detiramină necesară pentru a produce o creştere a tensiunii arteriale sistolice de ≥ 30 mmHg faţă denivelul iniţial înainte de administrarea primei doze a fost de 325 mg cu fosfat de tedizolid, comparativcu 425 mg cu placebo. Nu se aşteaptă ca administrarea Sivextro împreună cu alimente bogate întiramină (adică să conţină un nivel de tiramină de aproximativ 100 mg) să ducă la un răspuns presor.

Agenţi serotoninergici

În cazul unui model la şoarece în care s-a anticipat activitate cerebrală serotoninergică, efecteleserotoninergice la doze de fosfat de tedizolid de până la 30 de ori peste doza echivalentă la om nu aufost diferite de cele ale substanţei vehicul de control. Există date limitate la pacienţi cu privire lainteracţiunea dintre agenţii serotoninergici şi fosfatul de tedizolid. În studiile de fază III, au fostexcluşi subiecții care utilizau agenţi serotoninergici, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitoriiselectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), antidepresivele triciclice şi agoniştii receptorului deserotonină 5-hidroxitriptamină (5-HT1) (triptani), meperidină sau buspironă.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate pe termen lung cu fosfatul de tedizolid.

În cadrul studiilor toxicologice cu durata de 1 lună şi respectiv 3 luni, administrarea orală şiintravenoasă de doze repetate de fosfat de tedizolid la şobolan a determinat hipocelularitate medularădependentă de mărimea dozei şi durata de administrare (mieloidă, eritroidă şi megacariocitară),asociată cu scăderea numărului de eritrocite, leucocite şi trombocite din circulația sangvină. Acesteefecte au indicat dovezi de reversibilitate şi s-au produs la valori de expunere plasmatică la tedizolid(ASC) ≥ 6 ori mai mari decât valorile de expunere plasmatică asociate cu doza terapeutică la om. Încadrul unui studiu de imunotoxicologie la şobolan cu durata de 1 lună s-a dovedit că administrareaorală de doze repetate de fosfat de tedizolid reduce semnificativ numărul celulelor B şi T din splină şireduce titrul anticorpilor IgG din plasmă. Aceste efecte s-au produs la valori de expunere plasmatică latedizolid (ASC) ≥ 3 ori mai mari faţă de expunerea plasmatică anticipată la om asociată cu dozaterapeutică.

A fost efectuat un studiu special de neuropatologie la şobolani pigmentaţi Long Evans, cărora li s-aadministrat zilnic fosfat de tedizolid timp de până la 9 luni. Acest studiu a folosit evaluareamorfologică senzorială a ţesutului sistemului nervos periferic şi central, fixat prin perfuzie. Nu a fostasociată nicio dovadă de neurotoxicitate, inclusiv modificări neuro-comportamentale sau neuropatieoptică sau periferică cu tedizolidul după 1, 3, 6 sau 9 luni de administrare orală, până la doze cu valoriale expunerii plasmatice (ASC) de până la de 8 ori mai mari față de expunerea plasmatică anticipată laom în condiţiile dozei terapeutice orale.

Fosfatul de tedizolid a fost negativ în ceea ce privește genotoxicitatea la toate testele in vitro (testul demutaţie inversă bacteriană [Ames], testul aberaţiei cromozomiale la nivelul celulelor pulmonare dehamster chinezesc [CHL]) şi la toate testele in vivo (testul pe micronucleii măduvei osoase la şoarece,testul de sinteză neprogramată a ADN-ului efectuat pe ficat de şobolan). Tedizolidul, generat în urmaactivării metabolice a fosfatului de tedizolid (in vitro şi in vivo), a fost testat, de asemenea, pentrugenotoxicitate. Tedizolidul a fost pozitiv la un test in vitro privind aberaţia cromozomială la nivelulcelulelor CHL, dar negativ în ceea ce privește genotoxicitate la alte teste in vitro (Ames, mutagenitatealimfomului la şoarece) şi in vivo la un test privind micronucleul măduvei spinării la şoarece.

Fosfatul de tedizolid nu a prezentat efecte adverse asupra fertilităţii sau performanţei reproductive laşobolanii masculi, inclusiv asupra spermatogenezei, la doze orale de până la doza maximă testată de50 mg/kg și zi, sau la femelele de şobolan adult, la doze orale de până la doza maximă testată de15 mg/kg și zi. Aceste valori ale dozei sunt echivalente cu margini de expunere ≥5,3 ori pentrumasculi şi ≥4,2 ori pentru femele comparativ cu valoarea plasmatică ASC0-24 a tedizolidului la dozaorală terapeutică la om.

Studiile privind dezvoltarea embrio-fetală la şoarece şi şobolan nu au indicat nicio dovadă de efectteratogenic la valori de expunere de 4 ori şi respectiv 6 ori mai mari faţă de cele anticipate la om. Înstudiile embrio-fetale, s-a observat că fosfatul de tedizolid determină toxicitate asupra dezvoltăriifetale la şoarece şi şobolan. Efectele asupra dezvoltării fetale apărute la şoarece în absenţa toxicităţiimaterne au inclus greutate fetală redusă şi o creştere a incidenţei fuziunii cartilajelor costale (oexacerbare a predispoziţiei genetice normale la modificări/anomalii ale sternului la şoarece CD-1) ladoza mărită de 25 mg/kg și zi (de 4 ori mai mult decât valoarea de expunere estimată la om pe bazaariilor de sub curbă ASC). La șobolan au fost observate greutate fetală redusă şi creșterea număruluide modificări la nivelul scheletului, incluzând reducerea osificării sternebrelor, vertebrelor şi craniului,la doza mărită de 15 mg/kg și zi (de 6 ori mai mult decât valoarea de expunere estimată la om pe bazaariilor de sub curbă ASC), acestea fiind asociate cu toxicitate maternă (greutate corporală maternăredusă). Valorile la care nu s-au observat efecte adverse (NOAEL) privind toxicitatea fetală la şoarece(5 mg/kg și zi), precum şi privind toxicitatea maternă şi fetală la şobolan (2,5 mg/kg și zi) au fostasociate cu valori plasmatice ASC aproximativ echivalente cu valoarea ASC pentru doza orală întratamentul cu tedizolid la om.

Tedizolidul se excretă în laptele femelelor de şobolan care alăptează şi concentraţiile observate au fostsimilare cu cele din plasma maternă.

Manitol

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Sivextro este incompatibil cu orice alte soluţii care conţin cationi bivalenţi (de exemplu Ca2+, Mg2+),inclusiv cu soluția injectabilă Ringer lactat şi soluţia Hartmann.

3 ani.

Perioada de valabilitate combinată (de la reconstituire, la diluare și apoi administrare) nu trebuie sădepășească 24 ore atunci când este păstrat fie la temperatura camerei, fie la frigider (2°C - 8°C).

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru condiţiile de păstrare alemedicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon sub formă de tub din sticlă borosilicată transparentă de tip I (10 ml) cu dop din cauciucclorobutilic siliconizat de culoare gri.

Disponibil în ambalaje cu 1 flacon sau 6 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Flacoanele de Sivextro sunt destinate pentru o singură utilizare.

Acesta trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă. Acesta nu trebuie administrat intravenos înbolus.

Pentru prepararea soluţiei perfuzabile trebuie să se urmeze tehnica aseptică. Conţinutul flaconuluitrebuie reconstituit cu 4 ml de apă pentru preparate injectabile şi rotit uşor până când pulberea sedizolvă în întregime. Agitarea sau mişcările rapide trebuie evitate deoarece pot produce spumă.

Pentru administrare, soluţia reconstituită trebuie diluată în continuare în 250 ml soluţie de clorură desodiu 0,9% pentru preparate injectabile. Punga de perfuzie nu trebuie agitată. Soluţia care rezultă esteo soluție limpede, incoloră sau uşor gălbuie şi trebuie administrată în decurs de aproximativ 1 oră.

Datele privind compatibilitatea Sivextro cu alte substanţe administrate pe cale intravenoasă suntlimitate, şi prin urmare în flaconul de Sivextro pentru o singură administrare nu trebuie adăugaţiaditivi sau alte medicamente sau nu trebuie administraţi simultan pe cale intravenoasă. În cazul în careaceeaşi linie intravenoasă este utilizată pentru administrarea consecutivă, prin perfuzie, a mai multormedicamente diferite, linia trebuie spălată înainte şi după perfuzare cu soluţie de clorură de sodiu0,9%.

Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare pentru a identifica prezențaimpurităților. Soluţiile reconstituite care conţin particule vizibile trebuie îndepărtate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/15/991/002

EU/1/15/991/003

Data primei autorizări: 23 martie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 09 ianuarie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.