SIVEXTRO 200mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Sivextro 200 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält Dinatrium-Tedizolidphosphat entsprechend 200 mg

Tedizolidphosphat.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml 50 mg Tedizolidphosphat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines

Konzentrats).

Weißes bis cremefarbenes Pulver.

Sivextro ist zur Behandlung von akuten bakteriellen Haut- und Weichgewebeinfektionen (acutebacterial skin and skin structure infections, ABSSSI) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem

Alter von 12 Jahren indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die allgemein anerkannten Richtlinien zur bestimmungsgemäßen Anwendung von antibakteriellen

Wirkstoffen sind zu beachten.

Tedizolidphosphat Filmtabletten oder Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösungkönnen als Initialtherapie angewendet werden. Patienten, die als Initialtherapie die parenterale

Darreichungsform erhalten, können, falls klinisch angezeigt, zur oralen Darreichungsform wechseln.

Empfohlene Dosis und Dauer

Die empfohlene Dosierung beträgt für Erwachsene und Jugendliche ab einem Alter von 12 Jahren200 mg einmal täglich über 6 Tage.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tedizolidphosphat bei einer Anwendung über mehr als 6 Tage istnicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Falls eine Dosis vergessen wurde, sollte diese so bald wie möglich angewendet werden, sofern bis zurnächsten planmäßigen Dosis des Patienten mehr als 8 Stunden verbleiben. Falls weniger als 8 Stundenbis zur nächsten Dosis verbleiben, sollte der Arzt bis zur nächsten planmäßigen Dosis mit der

Anwendung warten. Es sollte nicht die doppelte Dosis angewendet werden, um eine vergessene Dosisauszugleichen.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die klinischen Erfahrungen mit

Patienten ≥75 Jahre sind begrenzt.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tedizolidphosphat bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher nochnicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung für Kinder unter 12 Jahren kann jedoch nicht gegeben werden.

Sivextro muss intravenös über 60 Minuten infundiert werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit Neutropenie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tedizolidphosphat bei Patienten mit Neutropenie (Anzahlneutrophiler Granulozyten <1.000 Zellen/mm3) sind bisher nicht untersucht worden. In einem

Tiermodell für Infektionen war die antibakterielle Aktivität von Tedizolid bei Fehlen von

Granulozyten vermindert. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt. Bei der

Behandlung von Patienten mit Neutropenie und ABSSSI sollten andere Therapiemöglichkeiten in

Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Mitochondriale Dysfunktion

Tedizolid hemmt die Proteinsynthese in den Mitochondrien. Infolge dieser Hemmung können

Nebenwirkungen wie Laktatazidose, Anämie und (optische und periphere) Neuropathien auftreten.

Diese Ereignisse wurden bei einem anderen Oxazolidinon nach Anwendung über einen längeren alsden für Tedizolidphosphat empfohlenen Zeitraum beobachtet.

Unter der Behandlung mit Tedizolidphosphat sind Thrombozytopenie, erniedrigte Hämoglobinspiegelund eine erniedrigte Anzahl neutrophiler Granulozyten beobachtet worden. Bei Patienten, die miteinem anderen Oxazolidinon behandelt wurden, wurde über Fälle von Anämie, Leukopenie und

Panzytopenie berichtet; dabei schien das Risiko für das Auftreten dieser Wirkungen mit der

Behandlungsdauer zusammenzuhängen.

Die meisten Fälle von Thrombozytopenie traten bei einer Behandlung auf, die länger als dieempfohlene Dauer dauerte. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann ein Zusammenhang mit einer

Thrombozytopenie bestehen. Patienten, die eine Myelosuppression entwickeln, sollten überwacht unddas Nutzen-Risiko sollte neu bewertet werden. Wenn die Behandlung fortgesetzt wird, sollten eineengmaschige Überwachung des Blutbilds und geeignete Strategien der Handhabung implementiertwerden.

Periphere Neuropathie und Sehnervenerkrankungen

Bei Patienten, die über einen längeren als den für Tedizolidphosphat empfohlenen Zeitraum mit einemanderen Oxazolidinon behandelt wurden, sind periphere Neuropathien sowie manchmal bis zu einem

Sehverlust fortschreitende optische Neuropathien berichtet worden. Bei den Patienten, die über denempfohlenen Therapiezeitraum von 6 Tagen mit Tedizolidphosphat behandelt wurden, sind keine

Neuropathien (optisch oder peripher) berichtet worden. Alle Patienten sollten angehalten werden,

Symptome von Sehstörungen, wie Veränderungen der Sehschärfe, Veränderungen des Farbensehens,verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine rasche

Abklärung des Ereignisses empfohlen, gegebenenfalls mit Überweisung an einen Augenarzt.

Bei der Anwendung eines anderen Oxazolidinons sind Fälle von Laktatazidose berichtet worden. Beiden Patienten, die über den empfohlenen Therapiezeitraum von 6 Tagen mit Tedizolidphosphatbehandelt wurden, ist keine Laktatazidose berichtet worden.

Hypersensitivitätsreaktionen

Wegen des Risikos von Kreuzallergien sollte Tedizolidphosphat bei Patienten mit bekannter

Überempfindlichkeit gegen andere Oxazolidinone mit Vorsicht angewendet werden.

Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö

Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) ist unter Tedizolidphosphat berichtet worden(siehe Abschnitt 4.8). Der Schweregrad der CDAD kann dabei von leichter Diarrhö bis zu einertödlichen Kolitis reichen. Durch die Behandlung mit Antibiotika wird die normale Dickdarmfloraverändert, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile führen kann.

Bei allen Patienten mit schwerer Diarrhö nach der Anwendung von Antibiotika ist eine CDAD in

Betracht zu ziehen. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da Fälle von CDAD berichtet wurden,die nach mehr als zwei Monaten nach der Anwendung von Antibiotika aufgetreten sind.

Bei Verdacht auf CDAD oder bestätigter CDAD müssen Tedizolidphosphat und, falls möglich, anderenicht gegen C. difficile gerichtete Antibiotika abgesetzt und unverzüglich geeignete

Therapiemaßnahmen eingeleitet werden. Dabei sollten geeignete unterstützende Maßnahmen, eine

Antibiotikabehandlung gegen C. difficile sowie eine Beurteilung aus chirurgischer Sicht in Betrachtgezogen werden Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen in dieser Situation nicht gegebenwerden.

Monoaminooxidase-Hemmung

In vitro ist Tedizolid ein reversibler, nicht-selektiver Inhibitor der Monoaminooxidase-Enzyme(MAO), (siehe Abschnitt 4.5).

Serotonin-Syndrom

Es liegen Spontanberichte über das Auftreten eines Serotonin-Syndroms im Zusammenhang mit einerkombinierten Anwendung eines anderen Oxazolidinon mit serotonergen Arzneistoffen vor (siehe

Abschnitt 4.5).

Aus klinischen Studien der Phase III liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von

Tedizolidphosphat in Kombination mit serotonergen Wirkstoffen wie selektiven Serotonin-

Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI),trizyklischen Antidepressiva, MAO-Hemmern, Triptanen und anderen Arzneimitteln mit potenzielleradrenerger oder serotonerger Aktivität bei Patienten vor.

Nicht sensible Mikroorganismen

Wird Tedizolidphosphat verordnet, obwohl der Nachweis einer bakteriellen Infektion fehlt bzw. keinstarker Verdacht auf eine solche vorliegt, so erhöht sich das Risiko für die Entwicklungarzneimittelresistenter Bakterien.

Tedizolid ist im Allgemeinen nicht aktiv gegen Gram-negative Bakterien.

Einschränkungen der klinischen Daten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tedizolidphosphat bei einer Anwendung über mehr als 6 Tagesind nicht erwiesen.

In Bezug auf ABSSSI waren die Arten der behandelten Infektionen nur auf Zellulitis/Erysipel odergrößere Hautabszesse sowie Wundinfektionen begrenzt. Andere Arten von Hautinfektionen wurdennicht untersucht.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Tedizolidphosphat bei der Behandlung von Patienten mitbegleitenden akuten bakteriellen Haut- und Weichgewebeinfektionen und sekundärer Bakteriämie vor;in Bezug auf die Behandlung von ABSSSI mit schwerer Sepsis oder septischem Schock liegenkeinerlei Erfahrungen vor.

In die kontrollierten klinischen Studien waren keine Patienten mit Neutropenie (Anzahl neutrophiler

Granulozyten <1.000 Zellen/mm3) und keine stark immungeschwächten Patienten eingeschlossen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h., es istnahezu 'natriumfrei“.

In einer klinischen Studie, in der die Pharmakokinetik von Rosuvastatin (Brustkrebs-Resistenzprotein,breast cancer resistance protein [BCRP-Substrat]) nach Gabe einer Einzeldosis (10 mg) alleine oderin Kombination mit Tedizolidphosphat (einmal tägliche orale Dosis von 200 mg) verglichen wurde,wurde für Rosuvastatin bei gleichzeitiger Gabe von Tedizolidphosphat ein Anstieg der AUC um ca.70 % bzw. der Cmax um ca. 55 % gezeigt. Demzufolge kann die orale Gabe von Tedizolidphosphat zur

Hemmung des BCRPs im Darm führen. Falls möglich, sollte in Betracht gezogen werden, die

Anwendung der Begleittherapie mit einem BCRP-Substrat (wie z.B. Imatinib, Lapatinib, Methotrexat,

Pitavastatin, Rosuvastatin, Sulfasalazin und Topotecan) während der sechstägigen Behandlung mitoral verabreichtem Tedizolidphosphat zu unterbrechen.

Monoaminooxidase-Hemmer

Tedizolid ist in vitro ein reversibler Inhibitor der Monoaminooxidase-Enzyme (MAO); vergleicht manjedoch die mittlere Hemmkonzentration IC50 für die MAO-A-Inhibition und die erwartete

Plasmaexposition beim Menschen, so wird keine Wechselwirkung erwartet. An gesunden Probandensind Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt worden, um die Wirkungen von 200 mg

Tedizolidphosphat oral im Steady State auf Pressoreffekte von Pseudoephedrin und Tyramin zubestimmen. Bei gesunden Probanden wurden mit Pseudoephedrin keine bedeutsamen Veränderungendes Blutdrucks oder der Herzfrequenz und keine klinisch relevante Erhöhung der Tyramin-Sensitivitätbeobachtet.

Potenzielle serotonerge Wechselwirkungen

Das Potenzial für serotonerge Wechselwirkungen ist weder an Patienten noch an gesunden Probandenuntersucht worden (siehe Abschnitt 5.2).

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tedizolidphosphat bei Schwangeren vor.

Studien an Mäusen und Ratten haben Auswirkungen auf die Entwicklung gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Tedizolidphosphat während der

Schwangerschaft vermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Tedizolidphosphat oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilchübergehen. Tedizolid wird in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Ein

Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darübergetroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit

Tedizolidphosphat verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Sivextro zu unterbrechen ist. Dabeiist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen.

Die Auswirkungen von Tedizolidphosphat auf die Fertilität beim Menschen sind nicht untersuchtworden. Tierexperimentelle Studien mit Tedizolidphosphat lassen nicht auf schädliche Auswirkungenauf die Fertilität schließen (siehe Abschnitt 5.3).

Sivextro kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben, da es Schwindelgefühl, Ermüdung oder gelegentlich Somnolenz verursachenkann (siehe Abschnitt 4.8).

Bei den Patienten, die Tedizolidphosphat in den gepoolten kontrollierten klinischen Phase-III-Studienerhalten hatten (Tedizolidphosphat 200 mg einmal täglich über 6 Tage), waren die am häufigstenberichteten Nebenwirkungen Übelkeit (6,9 %), Kopfschmerzen (3,5 %), Diarrhö (3,2 %) und

Erbrechen (2,3 %). Diese waren im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt.

Das Sicherheitsprofil bei den Patienten, die Tedizolidphosphat intravenös allein erhalten hatten, warnahezu das gleiche wie bei den Patienten, die die orale Darreichungsform allein erhalten hatten, bisauf die höhere Anzahl gemeldeter Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts unter oraler Anwendung.

Zusätzlich wurde die Sicherheit in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studieuntersucht, die in China, den Philippinen, Taiwan und den USA durchgeführt wurde. Dabei erhieltenzur Behandlung von ABSSSI insgesamt 292 erwachsene Patienten einmal täglich über 6 Tage 200 mg

Tedizolidphosphat i.v. und/oder oral sowie 297 Patienten alle 12 Stunden über 10 Tage 600 mg

Linezolid i.v. und/oder oral. Das Sicherheitsprofil dieser Studie war dem klinischer Phase-III-Studienähnlich; allerdings wurden Reaktionen an der Infusionsstelle (Phlebitis) häufiger bei

Studienteilnehmern unter Tedizolidphosphat (2,7 %) als in der Linezolid-Kontrollgruppe (0 %),insbesondere bei asiatischen Patienten, berichtet. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dassinfusionsbedingte Reaktionen (Phlebitis) häufiger auftreten, als in früheren klinischen Studien mit

Tedizolidphosphat beobachtet.

Die Sicherheit von Tedizolidphosphat wurde in einer klinischen Phase-III-Studie an 91 pädiatrischen

Patienten (von 12 bis < 18 Jahren) mit ABSSSI, die mit Sivextro 200 mg intravenös und/oder oral über6 Tage behandelt wurden, und an 29 Patienten mit ABSSSI, die mit Vergleichssubstanzen über10 Tage behandelt wurden, untersucht.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in zwei vergleichenden Pivotalstudien der Phase III und eine

Studie nach Zulassungserteilung an mit Sivextro behandelten Erwachsenen festgestellt (Tabelle 1).

Anstieg von ALT (Alanin-Aminotransferase), Anstieg von AST(Aspartat-Aminotransferase) undabnormale Leberfunktionstest-Werte wurden als die einzigen Nebenwirkungen in einer Phase-III-

Vergleichsstudie bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren berichtet. Die Nebenwirkungen sindnach bevorzugter Bezeichnung (preferred term, PT) und Systemorganklasse sowie nach ihrer

Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig(≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten(< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit, die in den klinischen

Studien und/oder nach Markteinführung berichtet wurde.

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre gelegentlich: vulvovaginale Pilzinfektion, Pilzinfektion,

Erkrankungen vulvovaginale Candidose, Abszess, Clostridioidesdifficile-Kolitis, Dermatophytose, orale Candidose,

Atemwegsinfektion

Erkrankungen des Blutes und gelegentlich: Lymphadenopathiedes Lymphsystems nicht Thrombozytopenie*bekannt*:

Erkrankungen des gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit

Immunsystems

Stoffwechsel- und gelegentlich: Dehydratation, Diabetes mellitus ungenügend

Ernährungsstörungen eingestellt, Hyperkaliämie

Psychiatrische Erkrankungen gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schlafstörung, Angst, Alptraum

Erkrankungen des häufig: Kopfschmerz, Schwindelgefühl

Nervensystems gelegentlich: Somnolenz, Geschmacksstörung, Tremor,

Parästhesie, Hypoästhesie

Augenerkrankungen gelegentlich: verschwommenes Sehen, Mouches volantes

Herzerkrankungen gelegentlich: Bradykardie

Gefäßerkrankungen gelegentlich: Hitzegefühl, Hitzewallung

Erkrankungen der Atemwege, gelegentlich: Husten, trockene Nasenschleimhaut, Lungenstauungdes Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des häufig: Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen

Gastrointestinaltrakts gelegentlich: Abdominalschmerzen, Obstipation, abdominale

Beschwerden, Mundtrockenheit, Dyspepsie,

Schmerzen im Oberbauch, Flatulenz,gastroösophageale Refluxerkrankung Blutstuhl,

Brechreiz

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Erkrankungen der Haut und häufig: Pruritus generalisiertdes Unterhautzellgewebes gelegentlich: Hyperhidrosis, Pruritus, Ausschlag, Urtikaria,

Alopezie, erythematöser Hautausschlag, Ausschlaggeneralisiert, Akne, allergischer Pruritus, Ausschlagmakulo-papulös, Ausschlag papulös, Ausschlag mit

Juckreiz

Skelettmuskulatur-, gelegentlich: Arthralgie, Muskelspasmen, Rückenschmerzen,

Bindegewebs- und Gliederbeschwerden, Nackenschmerzen

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Nieren und gelegentlich: Uringeruch anormal

Harnwege

Erkrankungen der gelegentlich: vulvovaginaler Pruritus

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und häufig: Ermüdung, Reaktionen an der Einstichstelle

Beschwerden am (Phlebitis)

Verabreichungsort gelegentlich: Schüttelfrost, Schmerzen an der Einstichstelle,

Reizbarkeit, Fieber, infusionsbedingte Reaktionen,peripheres Ödem

Untersuchungen gelegentlich: abgeschwächte Greifkraft, Transaminasen erhöht,

Leukozytenzahl erniedrigt

* Basierend auf Berichten nach der Markteinführung. Da diese Reaktionen freiwillig berichtetwerden und aus einer Population unbekannter Größe stammen, ist eine zuverlässige Schätzungder Häufigkeiten nicht möglich. Die Häufigkeit wird daher als 'nicht bekannt“ eingestuft.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosis sollte Sivextro abgesetzt und eine allgemeine unterstützende Behandlungeingeleitet werden. Durch Hämodialyse lässt sich Tedizolid nicht in nennenswertem Maße aus dem

Körperkreislauf eliminieren. In den klinischen Studien betrug die höchste angewendete Einzeldosis1.200 mg. Alle bei diesem Dosisniveau beobachteten Nebenwirkungen waren leicht oder mäßigausgeprägt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Antibiotika, ATC-

Code: J01XX11

Tedizolidphosphat ist ein Oxazolidinonphosphat-Prodrug. Die antibakterielle Aktivität von Tedizolidberuht auf der Bindung an die 50S-Untereinheit der bakteriellen Ribosomen, was zu einer Hemmungder Proteinsynthese führt.

Tedizolid ist in erster Linie aktiv gegen Gram-positive Bakterien.

Tedizolid wirkt in vitro bakteriostatisch gegen Enterokokken, Staphylokokken und Streptokokken.

Die bei Staphylokokken und Enterokokken am häufigsten beobachteten zu Oxazolidinon-Resistenzführenden Mutationen finden sich in einer oder mehreren Kopien der 23S rRNA-Gene (G2576U und

T2500A).

Bei Organismen, die über Mutationen in den für 23S rRNA oder ribosomale Proteine (L3 und L4)codierenden chromosomalen Genen eine Resistenz gegen Oxazolidinone aufweisen, besteht im

Allgemeinen auch eine Kreuzresistenz gegen Tedizolid.

Für einen zweiten Resistenzmechanismus codiert ein Plasmid-getragenes, Transposon-assoziiertes

Chloramphenicol-Florfenicol-Resistenzgen (cfr), das Staphylokokken und Enterokokken Resistenzgegen Oxazolidinone, Phenicole, Lincosamide, Pleuromutiline, Streptogramin A und 16-gliedrige

Makrolide verleiht. Da sich in der Position C5 eine Hydroxymethylgruppe befindet, behält Tedizolidseine Aktivität gegen Staphylococcus aureus-Stämme, die das cfr-Gen exprimieren, wenn keinechromosomalen Mutationen vorliegen.

Der Wirkmechanismus unterscheidet sich von dem anderer nicht zur Oxazolidinon-Klasse zählender

Antibiotika. Daher ist eine Kreuzresistenz zwischen Tedizolid und anderen Antibiotika-Klassenunwahrscheinlich.

Antibakterielle Aktivität in der Kombination mit anderen antibakteriellen und antifungalen

Wirkstoffen

In-vitro-Studien zur Wirkstoffkombination von Tedizolid mit Amphotericin B, Aztreonam,

Ceftazidim, Ceftriaxon, Ciprofloxacin, Clindamycin, Colistin, Daptomycin, Gentamicin, Imipenem,

Ketoconazol, Minocyclin, Piperacillin, Rifampicin, Terbinafin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol und

Vancomycin wiesen weder Synergien noch Antagonismen nach.

Breakpoints für Sensibilitätstests

Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) definiertenminimalen Hemmkonzentrationen (MHK) sind:

Minimale Hemmkonzentrationen

Organismen (mg/l)

Sensibel (≤S) Resistent (R>)

Staphylococcus spp. 0,5 0,5

Beta-hämolysierende Streptokokken der Gruppen A, B,0,5 0,5

C, G

Streptokokken der Viridans-Gruppe (nur Streptococcus0,25 0,25anginosus-Gruppe)

In murinen S. aureus-Infektionsmodellen (Zielgewebe Oberschenkel und Lunge) erwies sich das

AUC/MHK-Verhältnis als der am besten mit der Wirksamkeit korrelierende pharmakodynamische

Parameter.

In einem Oberschenkel-Infektionsmodell von S. aureus bei Mäusen war bei vollständigem Fehlen von

Granulozyten die antibakterielle Aktivität von Tedizolid vermindert. Bei neutropenischen Mäusenbetrug das AUC/MHK-Verhältnis zum Erreichen der Bakteriostase mindestens das 16-Fache des beiimmunkompetenten Tieren beobachteten Verhältnisses (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Erreger

In klinischen Studien wurde die Wirksamkeit gegen die unter den einzelnen Indikationen aufgeführten

Erreger nachgewiesen, die in vitro gegen Tedizolid sensibel waren.

Akute bakterielle Haut- und Weichgewebeinfektionen

* Staphylococcus aureus

* Streptococcus pyogenes

* Streptococcus agalactiae

* Streptococcus anginosus-Gruppe (einschließlich S. anginosus, S. intermedius und

S. constellatus)

Antibakterielle Aktivität gegen andere relevante Erreger

Gegen die folgenden Erreger wurde keine klinische Wirksamkeit nachgewiesen, obwohl in-vitro-

Studien auf eine mögliche Sensibilität gegen Tedizolid hindeuten, sofern die Erreger keineerworbenen Resistenzmechanismen aufweisen:

* Staphylococcus lugdunensis

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Sivextro eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von akuten bakteriellen Haut- und Weichgewebeinfektionen gewährt (siehe Abschnitt 4.2bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

In seiner oralen und intravenösen Darreichungsform ist Tedizolidphosphat ein Prodrug, das von

Phosphatasen rasch in Tedizolid, den mikrobiologisch aktiven Anteil, umgewandelt wird. In diesem

Abschnitt wird ausschließlich das pharmakokinetische Profil von Tedizolid besprochen. Diepharmakokinetischen Studien wurden an gesunden Probanden durchgeführt; die Analysen zur

Populations-Pharmakokinetik an Patienten aus den Phase-III-Studien.

Im Steady State waren die durchschnittlichen (standard deviation, SD) Cmax-Werte für Tedizolid von2,2 (0,6) bzw. 3,0 (0,7) µg/ml sowie die AUC-Werte von 25,6 (8,5) bzw. 29,2 (6,2) µg*h/ml bei deroralen und der intravenösen Darreichungsform von Tedizolidphosphat gleich. Die absolutebiologische Verfügbarkeit von Tedizolid beträgt mehr als 90 %. Die Tedizolid-Spitzenkonzentrationenim Plasma werden bei oraler Anwendung von Tedizolidphosphat im Nüchternzustand etwa 3 Stundennach der Dosierung erreicht.

Bei Anwendung von Tedizolidphosphat nach einer fettreichen Mahlzeit sind die

Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Tedizolid im Vergleich zum Nüchternzustand um etwa 26 %vermindert und werden 6 Stunden später erreicht; die Gesamtexposition (AUC0-∞) bleibt jedoch im

Vergleich zum Nüchternzustand unverändert.

Im Durchschnitt wird Tedizolid zu etwa 70-90 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.

Nach einer i.v.-Einzeldosis von Tedizolidphosphat 200 mg lag das durchschnittliche

Verteilungsvolumen von Tedizolid im Steady State bei gesunden Erwachsenen (n=8) bei 67 bis 80 l.

Tedizolidphosphat wird von den endogenen Phosphatasen in Plasma und Gewebe in seinenmikrobiologisch aktiven Anteil Tedizolid umgewandelt. Außer Tedizolid, das zu etwa 95 % zu dergesamten Radiocarbon-AUC im Plasma beiträgt, gibt es keine anderen signifikanten zirkulierenden

Metaboliten. Bei einer Inkubation mit gepoolten humanen Lebermikrosomen hat sich Tedizolid alsstabil erwiesen, was darauf hinweist, dass es kein Substrat für CYP450-Leberenzyme darstellt. An der

Biotransformation von Tedizolid sind mehrere Sulfotransferase-(SULT-)Enzyme beteiligt (SULT1A1,

SULT1A2 und SULT2A1); dabei entsteht ein inaktives und nicht zirkulierendes Sulfat-Konjugat, dasin den Exkrementen erscheint.

Tedizolid wird hauptsächlich als nicht zirkulierendes Sulfat-Konjugat über die Exkrementeausgeschieden. Nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Tedizolidphosphat im

Nüchternzustand erfolgte die Elimination hauptsächlich über die Leber. Dabei wurden 81,5 % derradioaktiven Dosis über die Fäzes und 18 % über den Urin ausgeschieden, zum größten Teil (>85 %)innerhalb von 96 Stunden. Weniger als 3 % der angewendeten Tedizolidphosphat -Dosis werden alsaktives Tedizolid ausgeschieden. Die Eliminations-Halbwertszeit von Tedizolid beträgt etwa12 Stunden, die Clearance nach intravenöser Anwendung beträgt 6-7 l pro Stunde.

In Bezug auf Dosis und Zeit weist Tedizolid ein lineares pharmakokinetisches Profil auf. Innerhalbdes Dosierungsbereichs von 200 mg bis 1.200 mg (orale Einzeldosis) bzw. 100 mg bis 400 mg(intravenöse Einzeldosis) stiegen die Cmax- und AUC-Werte von Tedizolid etwa proportional zur

Dosis. Konzentrationen im Steady State werden innerhalb von 3 Tagen erreicht, was darauf hinweist,dass nach mehrfacher oraler oder intravenöser Gabe einmal täglich eine mit etwa 30 % mäßige

Akkumulation des Wirkstoffs stattfindet, wie es die Halbwertszeit von etwa 12 Stunden bereitserwarten lässt.

Nach Anwendung einer i.v.-Einzeldosis von 200 mg Tedizolidphosphat bei 8 Studienteilnehmern mitschwerer Nierenfunktionsstörung, definiert als eGFR <30 ml/min, blieb im Vergleich zur

Kontrollgruppe der 8 gesunden Probanden der Cmax-Wert im Wesentlichen unverändert, und AUC0-∞veränderte sich um weniger als 10 %. Eine Auswertung einer Studie mit Teilnehmern mit terminaler

Nierenerkrankung (eGFR <15 ml/min) hat ergeben, dass sich Tedizolid durch Hämodialyse nicht innennenswertem Maße aus dem Körperkreislauf eliminieren lässt. Die geschätzte glomeruläre

Filtrationsrate eGFR wurde mithilfe der MDRD4-Gleichung errechnet.

Nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von 200 mg Tedizolidphosphat ergibt sich bei Patientenmit mäßiger (n=8) oder schwerer (n=8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) keine

Änderung in der Pharmakokinetik von Tedizolid.

Die Pharmakokinetik von Tedizolid bei älteren gesunden Probanden (65 Jahre oder älter, daruntermindestens 5 Probanden im Alter von mindestens 75 Jahren; n=14) war vergleichbar nach Einnahmeeiner oralen Einzeldosis von Tedizolidphosphat 200 mg mit der von jüngeren Kontrollprobanden(25 bis 45 Jahre; n=14).

Die Pharmakokinetik von Tedizolid wurde an Jugendlichen (12 bis 17 Jahre; n=20) nach Anwendungeiner oralen bzw. i.v. Einzeldosis von Tedizolidphosphat 200 mg und an Jugendlichen (12 bis< 18 Jahren; n=91), die Tedizolidphosphat 200 mg i.v. oder oral alle 24 Stunden über 6 Tage erhielten,beurteilt. Die geschätzten Durchschnittswerte von Cmax und AUC0-24 h im Steady State für Tedizolidwaren bei Jugendlichen 3.37 µg/ml und 30.8 µg h/ml, ähnlich den Werten bei Erwachsenen.

Die Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Tedizolidphosphat wurde in klinischen

Studien und in einer Analyse der Populations-Pharmakokinetik an gesunden männlichen undweiblichen Personen beurteilt. Die Pharmakokinetik von Tedizolid war bei männlichen undweiblichen Personen gleich.

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Sivextro

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Tedizolid und

Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzymen nicht vorhersehbar sind.

In vitro wurden mehrere Isoformen der Sulfotransferase (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 und

SULT2A1) identifiziert, die in der Lage sind Tedizolid zu konjugieren, was darauf hinweist, dass sichkein einzelnes Isoenzym kritisch auf die Tedizolid-Clearance auswirkt.

Wirkungen von Sivextro auf andere Arzneimittel

Enzyme des Arzneimittelstoffwechsels

In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Tedizolidphosphat und

Tedizolid keine signifikante inhibitorische Wirkung auf den durch die CYP-Isoenzyme CYP1A2,

CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4 vermittelten Stoffwechsel haben.

Tedizolid hatte keinen Einfluss auf die Aktivität der ausgewählten CYP-Isoenzyme, allerdings wurdein Leberzellen in vitro eine Induktion der CYP3A4-mRNA beobachtet.

Eine klinische Studie, in der die Pharmakokinetik von Midazolam (CYP3A4-Substrat) nach Gabeeiner Einzeldosis (2 mg) alleine oder in Kombination mit Tedizolidphosphat (einmal tägliche orale

Dosis von 200 mg für 10 Tage) verglichen wurde, zeigte keinen klinisch relevanten Unterschied der

Cmax bzw. AUC-Werte von Midazolam. Eine Dosisanpassung von gleichzeitig angewendeten

CYP3A4-Substraten während einer Sivextro-Behandlung ist nicht notwendig.

Membrantransporter

In vitro wurde geprüft, inwieweit Tedizolid oder Tedizolidphosphat den Transport von Prüfsubstratenwichtiger Transportproteine für die Aufnahme (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und

OCT2) und den Ausstrom (P-gp und BCRP) von Wirkstoffen hemmen können. Klinisch relevante

Wechselwirkungen mit diesen Transportern sind bei der Anwendung der parenteralen

Darreichungsform nicht zu erwarten.

In einer klinischen Studie, in der die Pharmakokinetik von Rosuvastatin (BCRP-Substrat) nach Gabeeiner Einzeldosis (10 mg) alleine oder bei gleichzeitiger oraler Einnahme von

Tedizolidphosphat 200 mg verglichen wurde, wurde für Rosuvastatin bei gleichzeitiger Gabe von

Sivextro ein Anstieg der AUC um ca. 70 % und der Cmax um ca. 55 % gezeigt. Folglich kann es beioraler Einnahme von Sivextro zu einer Hemmung des BCRPs im Darm kommen.

Monoaminooxidase-Hemmung

Tedizolid ist in vitro ein reversibler Inhibitor der Monoaminooxidase-Enzyme (MAO); vergleicht manjedoch die IC50 und die erwartete Plasmaexposition beim Menschen, so wird keine Wechselwirkungerwartet. In den speziell zur Beurteilung des Potenzials für solche Wechselwirkungen durchgeführten

Phase-I-Studien wurden keine Anzeichen für eine MAO-A-Hemmung beobachtet.

Adrenerge Wirkstoffe

Es wurden zwei placebokontrollierte Cross-over-Studien durchgeführt, in denen beurteilt wurde,inwieweit 200 mg Tedizolidphosphat oral im Steady State die Pressoreffekte von Pseudoephedrin und

Tyramin bei gesunden Probanden verstärken könnte. Unter Pseudoephedrin wurden keinebedeutsamen Veränderungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz beobachtet. Die mittlereerforderliche Tyramin-Dosis zur Verursachung eines Anstiegs des systolischen Blutdrucks von≥ 30 mmHg gegenüber dem Wert vor der Dosierung betrug 325 mg bei Tedizolidphosphat, gegenüber425 mg bei Placebo. Es ist nicht zu erwarten, dass die Anwendung von Sivextro zusammen mittyraminreichen Nahrungsmitteln (d. h. mit einem Tyramingehalt von etwa 100 mg) einen Pressoreffekthervorrufen würde.

Serotonerge Wirkstoffe

In einem Mausmodell zur Prognose der serotonergen Aktivität im Gehirn haben sich die serotonergen

Wirkungen bei Tedizolidphosphat-Dosierungen, die bis zum 30-Fachen über der entsprechenden

Dosis für den Menschen lagen, nicht von denen der Vehikel-Kontrolle unterschieden. Zur

Wechselwirkung zwischen serotonergen Wirkstoffen und Tedizolidphosphat bei Patienten liegen nurbegrenzte Daten vor. Probanden, die serotonerge Wirkstoffe, einschließlich Antidepressiva wieselektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), trizyklische Antidepressiva und Serotonin5-Hydroxytryptamin-(5-HT1-)Rezeptoragonisten (Triptane), Meperidin oder Buspiron anwenden,waren in den Phase-III-Studien ausgeschlossen.

Mit Tedizolidphosphat wurden keine Langzeitstudien zur Karzinogenität durchgeführt.

In ein- bzw. dreimonatigen Studien an Ratten wurde nach wiederholter oraler und intravenöser Gabevon Tedizolidphosphat eine dosis- und zeitabhängige Hypozellularität (myeloide Zellen, erythroide

Zellen und Megakaryozyten) im Knochenmark beobachtet, die von einer Abnahme der zirkulierenden

Erythrozyten (red blood cells, RBCs), Leukozyten (white blood cells, WBCs) und Thrombozytenbegleitet war. Diese Effekte waren teilweise reversibel und traten bei ≥ 6fachen therapeutischen

Expositionen auf (auf Basis der AUC). In einer einmonatigen Studie zur Immuntoxikologie bei Rattenzeigte sich, dass durch wiederholte orale Gaben von Tedizolidphosphat die Anzahl der B- und T-

Zellen der Milz signifikant vermindert und die IgG-Titer im Plasma vermindert wurden. Diese Effektetraten bei etwa 3fachen therapeutischen Expositionen (AUC) auf.

Eine spezielle Studie zur Neuropathologie wurde an pigmentierten Long-Evans-Ratten durchgeführt,die bis zu 9 Monate lang täglich mit Tedizolidphosphat behandelt wurden. In dieser Studie wurde einesensitive morphologische Beurteilung von perfusionsfixiertem peripheren und ZNS-Gewebevorgenommen. Nach 1-, 3-, 6-bzw. 9-monatiger oraler Behandlung mit bis zu 8fachen therapeutischen

Expositionen (auf Basis der AUC), traten keinerlei Anzeichen von Neurotoxizität auf, einschließlichneurologischer Verhaltensänderungen, optischer oder peripherer Neuropathien.

In allen In-vitro-Assays (bakterieller Rückmutationstest [Ames], Test auf chromosomale Aberrationenin Lungenzellen des Chinesischen Hamsters [chinese hamster lung, CHL]) und in allen In-vivo-Tests(Knochenmark-Mikronukleus-Test an Mäusen, Test auf unplanmäßige DNA-Synthese in den

Leberzellen von Ratten) waren die Ergebnisse der Genotoxizitätstests für Tedizolidphosphat negativ.

Aus Tedizolidphosphat nach metabolischer Aktivierung (in vitro und in vivo) erzeugtes Tedizolidwurde ebenfalls auf Genotoxizität getestet. In einem In-vitro-Test auf chromosomale Aberrationen in

CHL-Zellen wurde Tedizolid positiv getestet, in anderen In-vitro-Assays (Ames, Mutagenitätstest mitmurinen Lymphomzellen) sowie in vivo in einem Knochenmark-Mikronukleus-Test an Mäusen wurdees jedoch negativ auf Genotoxizität getestet.

In oralen Dosierungen bis zur getesteten Höchstdosis von 50 mg/kg/Tag bzw. in oralen Dosierungenbis zur getesteten Höchstdosis von 15 mg/kg/Tag hat Tedizolidphosphat keine unerwünschten

Wirkungen auf die Fertilität oder die reproduktive Leistung, einschließlich der Spermatogenese, vonmännlichen Ratten bzw. von erwachsenen weiblichen Ratten gezeigt. Diese Dosierungen entsprechenetwa einer 5,3fachen (Männchen) bzw. einer 4,2fachen (Weibchen) therapeutischen Exposition(AUC).

Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung von Mäusen und Ratten haben bei 4fachen bzw.6fachen therapeutischen Expositionen (AUC) keine Hinweise auf teratogene Effekte ergeben. In den

Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung verursachte Tedizolidphosphat toxische Wirkungenauf die fetale Entwicklung von Mäusen und Ratten. Die bei Mäusen bei nicht vorhandener maternaler

Toxizität aufgetretenen Wirkungen auf die fetale Entwicklung waren ein verringertes fetales

Körpergewicht sowie eine Zunahme der Inzidenz von fusionierten Rippenknorpeln (eine Exazerbationder normalen genetischen Prädisposition für Veränderungen des Brustbeins im CD-1-Mausstamm),die bei der hohen Dosis von 25 mg/kg/Tag (das 4-Fache der anhand der AUCs für den Menschenerwarteten Exposition) auftraten. Bei Ratten wurde ein verringertes fetales Körpergewicht sowie eine

Zunahme von skelettalen Abweichungen, wie eine verminderte Ossifikation der Sternebrae, der

Wirbel und des Schädels beobachtet, die bei der hohen Dosis von 15 mg/kg/Tag (das 6-Fache deranhand der AUCs für den Menschen erwarteten Exposition) auftraten und mit einer maternalen

Toxizität (verringertes maternales Körpergewicht) einhergingen. Die NOAELs (no observed adverseeffect levels) in Bezug auf die fetale Toxizität bei Mäusen (5 mg/kg/Tag) sowie die maternale undfetale Toxizität bei Ratten (2,5 mg/kg/Tag) entsprachen in etwa der therapeutischen Exposition(AUC).

Tedizolid geht in die Milch laktierender Ratten über, dabei sind die beobachteten Konzentrationen diegleichen wie die im maternalen Plasma gemessenen.

Mannitol

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden. Sivextro ist inkompatibel mit allen Lösungen, die divalente Kationen(z. B. Ca2+, Mg2+) enthalten, einschließlich Ringer-Laktat-Lösung und Hartmann-Lösung.

3 Jahre

Die gesamte Aufbewahrungszeit (von der Rekonstitution über die Verdünnung bis zur Anwendung)darf 24 Stunden nicht überschreiten, wenn das Produkt entweder bei Zimmertemperatur oder in einem

Kühlschrank (2 °C - 8 °C) aufbewahrt wird.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Transparente, röhrenförmige Durchstechflasche aus Borosilikatglas vom Typ I (10 ml) mit einem

Stopfen aus grauem silikonisierten Chlorobutylkautschuk.

In Packungen mit 1 Durchstechflasche und mit 6 Durchstechflaschen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Sivextro Durchstechflaschen sind zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Das Arzneimittel darf nur intravenöse angewendet werden. Es darf nicht als intravenöser Bolusangewendet werden.

Die Zubereitung der Infusionslösung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen werden. Der Inhaltder Durchstechflasche wird mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und vorsichtigverwirbelt, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Schütteln oder schnelle Bewegungen sind zuvermeiden, da dies zu Schaumbildung führen kann.

Für die Anwendung muss die rekonstituierte Lösung in 250 ml einer 0,9 %igen Natriumchlorid-

Injektionslösung weiter verdünnt werden. Der Beutel soll nicht geschüttelt werden. Die entstandene

Lösung ist eine klare, farblose oder leicht gelbe Lösung, die über etwa 1 Stunde zu infundieren ist.

Hinsichtlich der Kompatibilität von Sivextro mit anderen intravenös angewendeten Substanzen sindnur begrenzte Daten verfügbar. Daher sollten Zusatzstoffe oder andere Arzneimittel nicht zu den

Sivextro Durchstechflaschen zur einmaligen Anwendung hinzugefügt oder gleichzeitig infundiertwerden. Falls mehrere verschiedene Arzneimittel nacheinander über die gleiche intravenöse Leitungangewendet werden sollen, ist die Leitung vor und nach der Infusion mit 0,9 %iger

Natriumchloridlösung zu spülen.

Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung optisch auf Feststoffteilchen zu überprüfen.

Rekonstituierte Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, sind zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/15/991/002

EU/1/15/991/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. März 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. Januar 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.