SIRTURO 100mg comprimate prospect medicament

SIRTURO 20 mg comprimate

SIRTURO 100 mg comprimate

SIRTURO 20 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine fumarat de bedaquilină echivalent cu bedaquilină 20 mg.

SIRTURO 100 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine fumarat de bedaquilină echivalent cu bedaquilină 100 mg.

Fiecare comprimat de 100 mg conţine lactoză 145 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

SIRTURO 20 mg comprimate

Comprimate.

Comprimate nefilmate alungite (cu o lungime de 12,0 mm x lățime de 5,7 mm), de culoare albă până la aproape albă, cu dungă standard pe ambele fețe, inscripționate cu '2' și '0' pe una dintre fețe și neinscripționate pe cealaltă față.

Comprimatul poate fi împărțit în doze egale.

SIRTURO 100 mg comprimate

Comprimate.

Comprimate nefilmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 11 mm, inscripţionate cu 'T'/'207' pe una dintre feţe şi cu '100' pe cealaltă faţă.

SIRTURO este indicat la adulţi și copii și adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 5 și maximum 18 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 15 kg) ca parte a unei scheme de tratament în asociere adecvate pentru tuberculoza pulmonară (TB) cauzată de Mycobacterium tuberculosis, rezistentă cel puțin la rifampicină și izoniazidă.

Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a antibioticelor.

Tratamentul cu SIRTURO trebuie iniţiat şi monitorizat de un medic cu experienţă în tratamentul TB cauzate de M. tuberculosis, rezistentă cel puțin la rifampicină și izoniazidă.

În alegerea schemei adecvate de tratament în asociere, trebuie avute în vedere ghidurile OMS.

SIRTURO trebuie administrat doar în asociere cu alte medicamente pentru care culturile bacteriene ale pacienţilor sunt susceptibile sau au prezentat sensibilitate in vitro. Pentru recomandări cu privire la dozele specifice ale medicamentelor administrate în asociere cu SIRTURO citiți Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Se recomandă administrarea SIRTURO prin terapie direct observată (DOT - directly observed therapy).

Doza recomandată de SIRTURO pentru pacienții adulți (cu vârsta de minim 18 ani) este indicată în

Tabelul 1.

Tabelul 1: Doza recomandată de SIRTURO la pacienții adulți

Populație Recomandarea de dozaj

Săptămânile 1-2 Săptămânile 3-24

Adulți (cu vârsta de minim 400 mg oral o dată pe 200 mg oral de trei ori pe 18 ani) zi săptămânăaa Interval de cel puțin 48 de ore între doze

Durata totală a tratamentului cu SIRTURO este de 24 de săptămâni. SIRTURO trebuie administrat cu alimente.

Pacienți copii și adolescenți

Doza recomandată de SIRTURO în cazul pacienților copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 5 și18 ani) se administrează în funcție de greutatea corporală și este indicată în Tabelul 2.

Tabelul 2: Doza recomandată de SIRTURO în cazul pacienților copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 5 și 18 ani)

Recomandarea de dozaj

Săptămânile 1-2 Săptămânile 3-24

Mai mare sau egală cu 15 kg 80 mg oral de trei ori pe 160 mg oral o dată pe zipână la mai puțin de 20 kg săptămânăa

Mai mare sau egală cu 20 kg 100 mg oral de trei ori pe 200 mg oral o dată pe zipână la mai puțin de 30 kg săptămânăa200 mg oral de trei ori pe

Mai mare sau egală cu 30 kg 400 mg oral o dată pe zisăptămânăaa Interval de cel puțin 48 de ore între doze

Durata totală a tratamentului cu SIRTURO este de 24 de săptămâni. SIRTURO trebuie administrat cu alimente.

Durata totală a tratamentului cu SIRTURO este de 24 de săptămâni. Atunci când tratamentul cu

SIRTURO se consideră necesar peste 24 de săptămâni, tratamentul poate fi continuat până la 40 de săptămâni la adulți, cu o doză de 200 mg de trei ori pe săptămână (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Pacienţilor trebuie să li se recomande să ia SIRTURO exact aşa cum le este prescris şi să finalizeze întreaga durată a tratamentului.

Dacă se omite o doză în timpul primelor două săptămâni de tratament, pacienţii nu trebuie să compenseze doza omisă, ci trebuie să continue cu schema de tratament obişnuită.

Dacă se omite o doză începând cu săptămâna a treia, pacienţii trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil şi apoi să revină la schema de tratament cu trei administrări pe săptămână. Doza totală de

SIRTURO în timpul unei perioade de 7 zile nu trebuie să depășească doza săptămânală recomandată(cu cel puțin 24 de ore între administrări).

Există date clinice limitate privind utilizarea SIRTURO la pacienţi vârstnici (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de SIRTURO la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). SIRTURO trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 5.2). SIRTURO nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă şi în consecinţă nu se recomandă la această categorie de pacienţi.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. SIRTURO trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiul terminal ce necesită hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea SIRTURO la copii cu vârsta sub 5 ani sau cu greutatea corporală mai mică de 15 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

SIRTURO poate fi inclus în schema de tratament pentru copii și adolescenţi cu vârsta mai mare sau cel puțin de 5 ani și care au greutatea corporală de cel puțin 15 kg cu TB pulmonară probabilă sau confirmată, cauzată de M. tuberculosis rezistentă cel puțin la rifampicină și izoniazidă, diagnosticată pe baza semnelor și a simptomelor de TB pulmonară, pe baza contextului epidemiologic adecvat și în acord cu ghidurile internaționale/locale (vezi pct. 4.1).

SIRTURO trebuie administrat pe cale orală, împreună cu alimente, deoarece administrarea cu alimente creşte biodisponibilitatea orală de aproximativ 2 ori (vezi pct. 5.2). Există o singură metodă de administrare a comprimatelor de SIRTURO 100 mg și patru opțiuni diferite de administrare a comprimatelor de SIRTURO 20 mg. Fiecare metodă de administrare necesită administrarea SIRTURO împreună cu alimente.

SIRTURO 100 mg comprimate

Comprimatul de SIRTURO 100 mg trebuie înghițit întreg, cu apă, și luat împreună cu alimente.

SIRTURO 20 mg comprimate

Administrarea comprimatelor de 20 mg la pacienții care pot înghiți comprimate întregi:

Comprimatul de SIRTURO 20 mg trebuie înghițit întreg sau în două jumătăți egale, împărțite de-a lungul liniei mediane, trebuie administrat cu apă, împreună cu alimente

Administrarea comprimatelor de 20 mg la pacienții care nu pot înghiți comprimate întregi:

Dizolvate în apă și administrare cu băuturi sau alimente moi

În cazul pacienților care prezintă dificultăți la înghițirea comprimatelor întregi, comprimatul de

SIRTURO 20 mg poate fi dizolvat în apă și administrat. Pentru a ajuta administrarea, amestecul dizolvat în apă poate fi amestecat mai departe cu o băutură (de exemplu, apă, produse lactate, suc de mere, suc de portocale, suc de merișoare sau băuturi carbogazoase) sau cu alimente moi (de exemplu, iaurt, sos de mere, banane zdrobite sau terci) după cum urmează:

- Se dizolvă comprimatele în apă (maxim 5 comprimate în 5 mL de apă) într-un pahar.

- Se amestecă bine conținutul paharului până când comprimatele sunt complet dizolvate și apoi se administrează imediat conținutul paharului pe cale orală, împreună cu alimente. Pentru a ajuta administrarea orală, amestecul dizolvat în apă poate fi apoi amestecat cu cel puțin 5 mL de băutură sau 1 linguriță de alimente moi și apoi se administrează imediat conținutul paharului pe cale orală.

- În cazul în care doza totală include mai mult de 5 comprimate, se repetă pașii de preparare de mai sus cu numărul adecvat de comprimate suplimentare până se ajunge la doza dorită.

- Trebuie să vă asigurați că în pahar nu rămân resturi ale comprimatului, în caz contrar, se clătește paharul cu băutură sau se adaugă o cantitate mai mare din alimentele moi și se administrează imediat conținutul paharului pe cale orală.

Zdrobite și amestecate cu alimente moi

Comprimatul de SIRTURO 20 mg poate fi zdrobit și amestecat cu alimente moi (de exemplu, iaurt, piure de mere, banane zdrobite sau terci) imediat înainte de administrare și poate fi apoi administrat oral. Pentru a vă asigura că în recipient nu rămân resturi ale comprimatului, adăugați mai multe alimente moi și administrați conținutul imediat.

Consultați pct. 6.6 pentru informații referitoare la administrarea prin intermediul unei sonde nazo-gastrice.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Nu există date clinice cu privire la utilizarea SIRTURO pentru a trata:

- TB extra-pulmonară (de exemplu, sistemul nervos central, sistemul osos)

- infecţiile cauzate de speciile de micobacterii altele decât M. tuberculosis

- infecţia latentă cu M. tuberculosis

Nu există date clinice cu privire la utilizarea SIRTURO ca parte a unei scheme de tratament asociat utilizat în tratamentul M. tuberculosis sensibile la medicament.

Rezistenţa la bedaquilină

Bedaquilina trebuie utilizată numai într-o schemă de tratament în asociere adecvată pentru tratamentul

TB pulmonare cauzată de M. tuberculosis rezistentă cel puțin la rifampicină și izoniazidă , în conformitate cu recomandările ghidurilor oficiale, precum cele emise de OMS, cu scopul de a preveni dezvoltarea rezistenței la bedaquilină (vezi pct. 4.2).

SIRTURO poate prelungi intervalul QT. Înainte de iniţierea tratamentului şi cel puţin o dată pe lună după iniţierea tratamentului cu SIRTURO trebuie efectuată o electrocardiogramă pentru monitorizarea intervalului QTc. Concentraţiile plasmatice de potasiu, calciu şi magneziu trebuie evaluate la iniţiere şi corectate dacă au valori anormale. Monitorizarea ulterioară a electroliţilor trebuie efectuată în cazul în care este detectată prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Cu excepția cazului în care beneficiile bedaquilinei sunt considerate mai importante decât riscurile posibile, nu se recomandă inițierea tratamentului cu SIRTURO la pacienții cu următoarele:

- Insuficiență cardiacă;

- Interval QT corectat după metoda Fridericia (QTcF) > 450 ms (confirmat prin electrocardiogramă repetată);

- Istoric personal sau familial de interval QT prelungit congenital;

- Istoric de hipotiroidism sau hipotiroidism în evoluție;

- Istoric de bradiaritmie sau bradiaritmie la momentul prezent;

- Istoric de 'Torsadă a vârfurilor”;

- Hipokalemie.

În cazul administrării bedaquilinei concomitent cu alte medicamente ce prelungesc intervalul QTc(incluzând clofazimină, delamanid sau fluorochinolone), este de așteptat un efect suplimentar asupra prelungirii intervalului QT (vezi pct. 4.5). Tratamentul cu SIRTURO poate fi avut în vedere după o evaluare favorabilă a raportului risc/beneficiu și prin monitorizarea frecventă a EKG.

Tratamentul cu SIRTURO trebuie întrerupt dacă pacientul dezvoltă:

- Aritmie ventriculară clinic semnificativă

- Un interval QTcF de > 500 ms (confirmat prin electrocardiogramă repetată).

In cazul apariţiei sincopei, trebuie efectuată o electrocardiogramă pentru a detecta orice prelungire a intervalului QT.

În cadrul studiilor clinice, în timpul administrării de SIRTURO la adulți și copii/adolescenți împreună cu tratamentul de fond s-au observat creşteri ale valorilor transaminazelor asociate cu valori ale bilirubinei totale de ≥ 2x LSN (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul întreguluitratament, deoarece creşterea valorilor enzimelor hepatice a apărut lent şi progresiv pe parcursul celor 24 de săptămâni. Se monitorizează simptomele şi testele de laborator (ALT, AST, fosfataza alcalină şi bilirubina) la iniţiere, lunar în timpul tratamentului, şi la nevoie. Dacă valorile AST sau ALT depăşescde 5 ori limita superioară a valorilor normale atunci schema de tratament trebuie revizuită şitratamentul cu SIRTURO şi/sau cu orice medicament hepatotoxic de fond trebuie întrerupt.

În timpul tratamentului cu SIRTURO trebuie evitate alte medicamente hepatotoxice şi alcoolul etilic, în special la pacienţii cu rezervă hepatică insuficientă.

La adolescenții cu o greutate cuprinsă între 30 și 40 kg, se estimează că expunerea medie va fi mai mare comparativ cu pacienții adulți (vezi pct. 5.2). Aceasta poate fi asociată cu un risc crescut de prelungire a intervalului QT sau hepatotoxicitate.

Bedaquilina este metabolizată prin CYP3A4. Administrarea de SIRTURO concomitent cu inductori moderați sau puternici ai CYP3A4 scade concentraţiile plasmatice de bedaquilină și poate reduce astfel efectul terapeutic al SIRTURO. Prin urmare, trebuie evitată administrarea de SIRTUROconcomitent cu inductori moderaţi sau puternici ai CYP3A4, precum efavirenz și rifamicine(rifampicină, rifapentină și rifabutină), utilizaţi sistemic (vezi pct. 4.5).

Intoleranţa la lactoză şi deficienţa de lactază

SIRTURO 100 mg comprimate

SIRTURO 100 mg comprimate conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze SIRTURO 100 mg comprimate.

In vivo, eliminarea bedaquilinei nu a fost pe deplin descrisă. CYP3A4 este principala enzimă CYP implicată în metabolizarea in vitro a bedaquilinei şi în formarea metabolitului N-monodesmetil (M2).

Excreţia urinară a bedaquilinei este neglijabilă. Bedaquilina şi M2 nu sunt substraturi sau inhibitori ai glicoproteinei P.

În cadrul unui studiu pentru evaluarea interacţiunilor în care s-a folosit o doză unică de bedaquilină şi rifampicină (inductor puternic) administrată o dată pe zi la adulți sănătoşi, expunerea (ASC) s-a redus cu 52% [IÎ 90% (-57; -46)]. Din cauza posibilităţii de scădere a efectului terapeutic al bedaquilinei ca urmare a scăderii expunerii sistemice, trebuie evitată administrarea de bedaquilină concomitent cu alţi inductori moderaţi sau puternici (de exemplu, efavirenz, etravirină, rifamicine inclusiv rifampicină, rifapentină şi rifabutină, carbamazepină, fenitoină, sunătoare [Hypericum perforatum]) ai CYP3A4 utilizaţi sistemic.

În studiul de fază III, administrarea concomitentă a nevirapinei, un inductor slab al CYP3A4, și a

SIRTURO, ca parte a terapiei asociate, timp de până la 40 de săptămâni, la pacienți infectați și cu

HIV, a determinat o scădere ușoară a expunerii medii la bedaquilină (ASC), comparativ cu un subgrup fără infecție concomitentă cu HIV. Totuși, această diferență de expunere nu a fost asociată cu o diminuare a efectului terapeutic. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă a SIRTURO cu inductori slabi ai CYP3A4.

Administrarea concomitentă de SIRTURO și inhibitori ai CYP3A4 nu are un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la bedaquilină. Prin urmare, administrarea concomitentă de

SIRTURO și inhibitori ai CYP3A4 este permisă, și nu este necesară ajustarea dozei.

Administrarea concomitentă de scurtă durată de bedaquilină şi ketoconazol (inhibitor CYP3A4 puternic) la adulți sănătoși a crescut expunerea medie (ASC) la bedaquilină cu 22% [IÎ 90% (12; 32)].

La adulții sănătoși, administrarea concomitentă timp de 10 zile a unui alt inhibitor puternic al

CYP3A4, claritromicina, cu bedaquilină în doză unică, a crescut expunerea medie la bedaquilină (ASC) cu 14% [IÎ 90% (9; 19)]. Un efect mai pronunțat asupra bedaquilinei se poate observa în timpul administrării concomitente prelungite cu inhibitori ai CYP3A4.

În studiul clinic de fază III, administrarea concomitentă pe termen lung de SIRTURO, ca parte a unei terapii asociate, și de lopinavir/ritonavir la pacienți infectați concomitent cu HIV, a determinat o creștere ușoară a expunerii medii la bedaquilină în săptămâna 24, comparativ cu un subgrup fără infecție concomitentă cu HIV. Nu este necesară ajustarea dozei.

În cadrul unui studiu deschis, de fază IIb, administrarea concomitentă pe termen lung de clofazimină și

SIRTURO, ca parte a unei terapii asociate, timp de până la 24 de săptămâni, nu a afectat expunerea la bedaquilină.

Alte medicamente antituberculoase

Administrarea de scurtă durată de SIRTURO concomitent cu izoniazidă/pirazinamidă la adulți sănătoşi nu a avut ca rezultat modificări clinic relevante ale expunerii (ASC) la bedaquilină, izoniazidăsau pirazinamidă. Nu este necesară ajustarea dozelor de izoniazidă sau pirazinamidă în timpul administrării concomitente cu SIRTURO

În cadrul unui studiu clinic controlat placebo la adulți cu TB, nu s-a observat niciun impact semnificativ al administrării concomitente de SIRTURO asupra farmacocineticii etambutolului, kanamicinei, pirazinamidei, ofloxacinei sau cicloserinei.

În cadrul unui studiu deschis, de fază IIb, la adulți, creşteri suplimentare ale QTcF au fost observate la cei 17 pacienți cărora li s-a administrat concomitent clofazimină în săptămâna 24 (modificare medie faţă de valoarea de referinţă a QTcF de 31,9 ms, comparativ cu 12,3 ms la pacienții cărora nu li s-aadministrat concomitent clofazimină.

În cadrul unui studiu clinic de fază III, s-au observat creșteri suplimentare ale QTcF la administrarea concomitentă de clofazimină și levofloxacină cu SIRTURO (vezi pct. 4.4 și 4.8).

În cadrul unui studiu de interacțiune cu bedaquilină și ketoconazol, la adulți sănătoși, un efect mai pronunțat asupra QTcF s-a observat după administrarea repetată de bedaquilină în asociere cu ketoconazol decât după administrarea repetată a fiecărui medicament separat (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea SIRTURO la femei gravide. Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauţie, evitaţi utilizarea de SIRTURO în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiile terapiei depăşesc riscurile.

Bedaquilina este excretată în laptele uman. Datele limitate din literatură arată că în laptele matern se găsesc concentrații mai mari de bedaquilină, comparativ cu plasma maternă. În cazul unui sugar, într-o singură probă aleatorie din plasmă, concentrația bedaquilinei a fost similară cu cea din plasma maternă; la mamă, concentrația de bedaquilină a fost mai mare în lapte, cu un raport lapte-plasmă de 14:1. Acest raport corespunde cu datele obținute de la animalele de studiu (vezi pct. 5.3). Datele disponibile arată că expunerea sistemică la sugari poate atinge nivele similare celor observate la mamele care alăptează și sunt în tratament cu bedaquilină. Consecințele clinice ale expunerii nu sunt cunoscute. Femeile tratate cu bedaquilină nu trebuie să alăpteze.

Nu sunt disponibile date privind efectul bedaquilinei asupra fertilităţii la om. La femelele şobolan, nu au existat efecte asupra capacităţii de împerechere sau a fertilităţii în timpul tratamentului cu bedaquilină, cu toate acestea s-au observat anumite efecte la şobolanii masculi (vezi pct. 5.3).

Bedaquilina poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Ameţeala a fost raportată la unii pacienţi care iau bedaquilină şi trebuie luată în considerare în momentul evaluării capacităţii pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Pentru SIRTURO, reacţiile adverse au fost identificate din datele ce provin din studii clinice de fază IIb (atât controlate, cât şi necontrolate, C208 și C209) la 335 pacienţi adulți care au fost trataţi cu

SIRTURO timp de 8 săptămâni sau 24 de săptămâni. În cadrul studiului clinic activ controlat, de fază

III, care a inclus 354 de pacienți cărora li s-a administrat SIRTURO timp de 40 de săptămâni sau 28 de săptămâni, nu au fost identificate reacții adverse noi. În aceste studii, pacienților li s-a administrat

SIRTURO în asociere cu alte medicamente antimicobacteriene.

Cele mai frecvente reacţii adverse (> 10,0% dintre pacienţi) raportate în timpul tratamentului cu

SIRTURO în cadrul studiului deschis de fază III au fost prelungirea intervalului QT (61% în grupul tratat cu SIRTURO comparativ cu 56% în grupul de control), greață (54% comparativ cu 63%), vărsături (54% comparativ cu 62%), artralgii (45% comparativ cu 33%), creșterea transaminazelor (30% comparativ cu 29%), amețeală (18% comparativ cu 21%) și cefalee (17% comparativ cu 18%).

Pentru reacțiile adverse specifice medicamentelor administrate în asociere cu SIRTURO citiți

Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Reacţiile adverse la SIRTURO, pe baza datelor de siguranță raportate în cadrul studiilor clinice de fază

II și de fază III la pacienţi adulți trataţi cu SIRTURO, sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Reacţiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi în funcţie de frecvenţă.

Categoriile de frecvenţă sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100).

Aparate, Sisteme şi Organe Categoria de frecvenţăa Reacţii adverse(ASO)

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Cefalee, ameţelinervos

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greaţă, vărsături

Frecvente Diaree

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Creşterea transaminazelorb, c*

Tulburări musculo-scheletice Foarte frecvente Artralgiişi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Mialgii

Investigații Foarte frecvente Prelungirea intervalului QT peelectrocardiogramăda Frecvență derivată din studiul clinic de fază III STREAM Etapa 2, cu o durată de 40 de săptămâni, tratament exclusivoral cu SIRTURO, levofloxacină, clofazimină, etambutol și pirazinamidă, suplimentat cu doze mari de izoniazidă și protionamidă în primele 16 săptămâni (faza intensivă).

*b Termenii reprezentaţi prin ‘creşterea transaminazelor’ includ creşterea AST, creşterea ALT, creşterea enzimelor hepatice, anomalii ale funcţiei hepatice, hipertransaminazemie şi creşterea transaminazelor (vezi pct. mai jos).

c În cadrul studiului clinic controlat de fază IIb, incidența creșterii transaminazelor a fost frecventă (6,9% în grupul tratat cu SIRTURO și 1% în grupul controlat cu placebo).

d În cadrul studiului clinic de fază IIb, incidența prelungirii intervalului QT a fost frecventă (2,9% în grupul tratat cu

SIRTURO și 3,8% în grupul controlat cu placebo).

Studiile clinice cu SIRTURO la pacienții adulți cu TB demonstrează în mod colectiv o creștere ușoară (<10 ms) a QTcF pe parcursul tratamentului, atribuită lui M2, principalul metabolit al bedaquilinei. În asociere cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT (de exemplu clofazimină, delamanid sau fluorochinolone), a fost observată o prelungire a intervalului QTc nu mai mult decât prelungirea suplimentară (vezi pct. 4.5)

În cadrul studiului controlat de fază IIb (C208), au fost observate creşteri medii ale QTcF de la momentul iniţial începând cu prima evaluare în timpul tratamentului (9,9 ms în săptămâna 1 pentru

SIRTURO şi 3,5 ms pentru placebo). Cea mai mare creştere medie (în săptămâna 18) a QTcF în timpul celor 24 de săptămâni de tratament cu SIRTURO a fost de 15,7 ms, comparativ cu 6,2 ms în grupul placebo. După încheierea tratamentului cu SIRTURO, QTcF a scăzut treptat, iar valoarea medie a fost similară cu cea din grupul placebo până în săptămâna 60 a studiului (vezi pct. 4.4).

În studiul de fază IIb, deschis (C209), în care pacienţi fară opţiuni de tratament au primit alte medicamente pentru tratarea TB pulmonare, care prelungesc intervalul QT, inclusiv clofazimină, administrarea concomitentă de SIRTURO a determinat prelungirea suplimentară a intervalului QT.

Printre pacienții cărora li s-a administrat SIRTURO fără alte medicamente care prelungesc intervalul

QT, nu au existat pacienți cu durate ale intervalului QTcF mai mari de 480 ms, iar în cazul paciențilorcărora li s-au administrat cel puțin două alte medicamente care prelungesc intervalul QT, a existat un pacient cu o durată a intervalului QTcF mai mare de 500 ms.

În cadrul studiului controlat de fază III, în care grupurile de tratament cu durata de 40 de săptămâni cu

SIRTURO și grupurile de tratament cu control activ au inclus atât clofazimină, cât și ofluorochinolonă, valoarea medie a QTcF a crescut treptat comparativ cu valoarea inițială în primele 10-14 săptămâni, când s-a atins un platou și s-a observat o prelungire suplimentară a intervalului QT.

Cea mai mare creștere medie a QTcF comparativ cu valoarea inițială a fost de 34,5 ms pentru grupul care conține SIRTURO și de 29,9 ms pentru grupul de control care nu conține SIRTURO. Pe parcursul tratamentului, creșterea medie a QTcF a fost cu mai puțin de 10 ms mai mare în grupul care conține

SIRTURO comparativ cu grupul de control. După finalizarea tratamentului, valoarea medie a QTcF a scăzut constant. Au fost observate valori QTcF ≥500 ms la 5,2% dintre pacienții din grupul care conține SIRTURO, comparativ cu 7,4% în grupul de control care nu conține SIRTURO (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Creşterea transaminazelor

În studiul C208 (etapa 1 şi 2), creşterea transaminazelor de cel puţin 3xLSN a apărut mai frecvent la grupul de tratament cu SIRTURO (11/101 [10,9%] comparativ cu grupul placebo 6/104 [5,8%]. În grupul de tratament cu SIRTURO, majoritatea acestor creşteri s-au produs pe parcursul celor 24 de săptămâni de tratament şi au fost reversibile. În timpul fazei de investigaţie din etapa a 2-a a studiului

C208, creşterea transaminazelor a fost raportată la 7/78 (9,0%) dintre pacienţii din grupul de tratament cu SIRTURO comparativ cu 1/80 (1,3%) în grupul de tratament cu placebo.

În cadrul studiului STREAM etapa 2, au fost raportate creșteri ale transaminazelor la 63/211 (29,9%) dintre pacienții din grupul de tratament cu SIRTURO cu durata de 40 de săptămâni, comparativ cu 59/202 (29,2%) dintre pacienții din grupul de control activ cu durata de 40 de săptămâni.

Evaluarea siguranţei în administrare a bedaquilinei se bazează pe date provenind de la 30 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta mai mare sau cel puțin egală de 5 ani cu infecție confirmată sau probabilă cu TB pulmonară cauzată de M. tuberculosis rezistentă cel puțin la rifampicină și izoniazidă (vezi pct. 5.1).

În ansamblu, nu a existat nici un indiciu de diferențe în ceea ce privește profilul de siguranță la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 14 ani și mai puțin de 18 ani (N=15) comparativ cu cele observate în rândul populației adulte.

În cazul pacienților copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 ani și mai puțin de 11 ani (N=15), cele mai frecvente reacții adverse au avut legătură cu creșterea valorilor serice ale enzimelor hepatice(5/15, 33%), raportate ca valoare crescută a ALT/AST și hepatotoxicitate; hepatotoxicitatea care a condus la întreruperea tratamentului cu SIRTURO la trei pacienți. Creșterea valorii serice a enzimelor hepatice a fost reversibilă după întreruperea tratamentului cu SIRTURO şi a tratamentului de fond.

Niciun deces nu a survenit în timpul tratamentului SIRTURO între cei 15 pacienți copii și adolescenți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În timpul studiilor clinice nu s-au raportat cazuri de supradozaj acut cu SIRTURO, intenţionat sau accidental. În cadrul unui studiu la 44 de adulți sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de 800 mg de SIRTURO, reacţiile adverse au fost în concordanţă cu cele observate în studiile clinice la dozele recomandate (vezi pct. 4.8).

Nu există experienţă în tratamentul supradozajului acut cu SIRTURO. În caz de supradozaj intenţionat sau accidental trebuie luate măsurile generale pentru susţinerea funcţiilor vitale de bază inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi monitorizarea electrocardiogramei (intervalul QT). Aplicarea măsurilor suplimentare trebuie să fie conform indicațiilor clinice sau recomandărilor centrelor toxicologice naționale, acolo unde acestea există. Deoarece bedaquilina se leagă în mare măsură de proteine, este improbabil ca prin dializă să se elimine bedaquilina din plasmă în proporţie semnificativă. Trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.

Grupa farmacoterapeutică: Antimicobacteriene, medicamente pentru tratamentul tuberculozei, codul

ATC: J04AK05

Bedaquilina este o diarylquinolină. Bedaquilina inhibă în mod specific sinteza ATP-ului (adenozin 5'-trifosfat) micobacterian, o enzimă esenţială pentru generarea de energie în M. tuberculosis.

Inhibarea sintezei ATP-ului determină efecte bactericide atât pentru bacilii tuberculoşi replicanţi, cât şi pentru cei non-replicanţi.

Bedaquilina prezintă activitate împotriva tulpinilor complexe de M. tuberculosis cu o concentraţie minimă inhibitorie (CMI) în intervalul ≤0,008 până la 0,25 mg/l. Metabolitului N-monodesmetil (M2) se consideră că nu are o contribuţie semnificativă la eficacitatea clinică având în vedere expunerea sa medie mai redusă (între 23% şi 31%) la om şi activitatea antimicobacteriană mai redusă (între 3- şi6-ori mai mică) comparativ cu compusul părinte.

Activitatea bactericidă intracelulară a bedaquilinei la nivelul macrofagelor peritoneale primare şi într-o linie celulară de tipul macrofagelor a fost superioară comparativ cu activtatea sa extracelulară.

Bedaquilina are de asemenea activitate bactericidă împotriva bacililor tuberculoşi inactivi(non-replicanţi). Pe un model de infecţie cu TB la şoarece, bedaquilina a demonstrat activitate bactericidă şi sterilizantă.

Bedaquilina este un bacteriostatic pentru multe specii de micobacterii non-tuberculoase.

Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium flavescens şi speciile non-micobacteriene sunt considerate inerent rezistente la bedaquilină.

În intervalul concentraţiei obţinute cu doza terapeutică, nu s-a observat la pacienţi nicio relaţiefarmacocinetică/farmacodinamică.

Mecanismele de rezistenţă dobândite care afectează CMI a bedaquilinei includ mutații ale genei atpEcare codifică ținta ATP sintazei și mutații ale genei Rv0678 care reglează expresia pompei de eflux

MmpS5-MmpL5. Mutațiile bazate pe țintă generate în studiile preclinice au determinat creșteri ale

CMI a bedaquilinei de 8 până la 133 ori, ceea ce a avut ca rezultat valori ale CMI cuprinse între 0,25până la 4 mg/l. Mutațiile bazate pe eflux au fost observate în izolate preclinice și clinice. Acestea au determinat creșteri ale CMI a bedaquilinei de 2 până la 8 ori, ceea ce a avut ca rezultat CMI cu valori cuprinse între 0,25 până la 0,5 mg/l. Izolatele care sunt rezistente la bedaquilină din cauza mutaţiilor

Rv0678 prezintă rezistenţă încrucişată la clofazimină. Izolatele care sunt rezistente la clofazimină pot fi în continuare sensibile la bedaquilină.

Impactul nivelului ridicat al CMI a bedaquilinei la iniţierea tratamentului, al prezenţei mutaţiilor

Rv0678 la iniţiere şi/sau al creşterii nivelului CMI a bedaquilinei după iniţierea tratamentului asupra rezultatelor microbiologice este neclar din cauza incidenţei scăzute a acestor situaţii în studiile clinice.

Criteriile interpretative ale CMI (concentrația minimă inhibitorie) pentru testarea sensibilității au fost stabilite de Comitetul european privind testarea sensibilității antimicrobiene (EUCAST) pentru bedaquilină și sunt indicate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Mycobacterium tuberculosis

Organisme inerent rezistente

Mycobacterium xenopi

Mycobacterium novocastrense

Mycobacterium shimoidei

Mycobacterium flavescens

Specii non-micobacteriene

Un studiu de fază IIb, controlat placebo, dublu orb, randomizat (C208) a evaluat activitatea antibacteriană, siguranţa şi tolerabilitatea administrării SIRTURO la pacienţi adulți nou diagnosticaţi care au avut rezultate pozitive la examenul frotiului de spută pentru TB cauzată de M. tuberculosis rezistentă cel puțin la rifampicină și izoniazidă, inclusiv pacienți cu rezistență la agenți injectabili de a doua linie sau la fluorochinolone.. Pacienţii au primit SIRTURO (N = 79) sau placebo (N = 81) timp de 24 de săptămâni, ambele în asociere cu un tratament de fond (BR) preferat de 5 medicamente care includeau etionamidă, canamicină, pirazinamidă, ofloxacin şi cicloserină/terizidonă. SIRTURO a fost administrat în doză de 400 mg, o dată pe zi. în primele 2 săptămâni, și apoi în doză de 200 mg de 3ori/săptămână pentru următoarele 22 de săptămâni. După perioada investigaţională de 24 de săptămâni, tratamentul de fond s-a continuat pentru a finaliza în total 18-24 de luni de tratament. O evaluare finală s-a efectuat în săptămâna 120. Principalele date demografice pentru populația ITT erau astfel: au fost 63,1% pacienţi de sex masculin, vârsta mediană de 34 de ani, 35% populaţie de culoare şi 15% HIV-pozitivi. La 58% dintre pacienți s-a observat cavitație la nivelul unui singur plămân și cavitații la nivelul ambilor plămâni la 16% dintre pacienți. Pentru pacienţii din populația cu ITTmodificată cu caracterizare completă a statusului de rezistenţă, 76% (85/112) prezentau infecţie cu o tulpină de M. tuberculosis rezistentă la rifampicină și izoniazidă, iar 24% (27/112) cu o tulpină de M. tuberculosis rezistentă și la agenți injectabili de a doua linie sau la fluorochinolone.

Parametrul rezultatului principal a fost intervalul de timp până la conversia culturii din spută (adicăintervalul în zile între prima administrare de SIRTURO şi primele două rezultate negative consecutive din culturi MGIT de spută recoltate la un interval de cel puţin 25 de zile) în timpul tratamentului cu

SIRTURO sau placebo (durata medie de timp până la conversie a fost de 83 de zile pentru grupul de tratament cu SIRTURO, 125 de zile pentru grupul placebo, rata de risc, IÎ 95%: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001).

În grupul de tratament cu SIRTURO nu s-au observat diferenţe sau acestea au fost minore, în ceea ce priveşte intervalul de timp până la conversia culturii şi ratele de conversie a culturii între pacienţii cu o tulpină de M. tuberculosis rezistentă la rifampicină și izoniazidă şi pacienţii cu o tulpină de M. tuberculosis rezistentă și la agenți injectabili de a doua linie sau la fluorochinolone.

Ratele de răspuns în săptămâna 24 şi săptămâna 120 (adică la aproximativ 6 luni după oprirea întregului tratament) sunt prezentate în tabelul 3.

Tabelul 3: Statusul conversiei culturii în studiul C208

Statusul conversiei Populaţia ITTmculturii (%), n (%) N SIRTURO/ROB N Placebo/ROB

Responsiv global în 66 52 (78,8%) 66 38 (57,6%)săptămâna 24

Pacienţi cu o 39 32 (82,1%) 45 28 (62,2%)tulpină de M. tuberculosis rezistentă la rifampicină și izoniazidă

Pacienţi cu o tulpină 15 11 (73,3%) 12 4 (33,3%)de M. tuberculosis rezistentă și la agenți injectabili de a doua linie sau la fluorochinolone

Non-responsiva global 66 14 (21,2%) 66 28 (42,4%)în săptămâna 24

Responsiv global în 66 41 (62,1%) 66 29 (43,9%)săptămâna 120

Pacienţi cu o 39b 27 (69,2%) 46b,c 20 (43,5%)tulpină de M. tuberculosis rezistentă la rifampicină și izoniazidă

Pacienţi cu o tulpină 15b 9 (60,0%) 12b 5 (41,7%)de M. tuberculosis rezistentă și la agenți injectabili de a doua linie sau la fluorochinolone

Non-responsiva global 66 25 (37,9%) 66 37 (56,1%)în săptămâna 120

Eşec la conversie 66 8 (12.1%) 66 15 (22,7%)

Recidivăd 66 6 (9,1%) 66 10 (15,2%)

Tratament întrerupt 66 11 (16,7%) 66 12 (18,2%)dar conversie obţinutăa Pacienţii care au decedat în timpul studiului sau care au întrerupt studiul au fost consideraţi non-responderi.

b Amploarea rezistenţei pe baza rezultatelor testării sensibilităţii efectuate în cadrul laboratorului central nu a fost disponibilă la 20 de pacienți din populaţia mITT (12 din grupul de tratament cu SIRTURO şi 8 din grupul placebo).

Aceşti pacienți au fost excluşi din analiza pe subgrupuri în funcţie de amploarea rezistenţei tulpinii M tuberculosis.

c Rezultatele testării sensibilităţii efectuate în cadrul laboratorului central au devenit disponibile pentru încă un pacient la care s-a administrat placebo, după analiza interimară din săptămâna 24.

d Recidiva a fost definită în studiu ca un rezultat pozitiv la cultura de spută după sau în timpul tratamentului după conversia anterioară a culturii din spută.

În timpul studiului, 12,7% (10/79) dintre pacienți au decedat în grupul de tratament cu SIRTURO (N=79), comparativ cu 3,7% (3/81) dintre pacienții din grupul placebo (N=81). Un deces a survenit în timpul administrării de SIRTURO. Timpul median până la deces pentru cei nouă pacienți rămași a fost de 344 de zile după ultima administrare de SIRTURO. În grupul de tratament cu SIRTURO, cea mai frecventă cauză de deces raportată de investigator a fost TB (5 pacienți). Cauzele decesului la pacienții rămași, tratați cu SIRTURO, au variat. În timpul studiului, nu a existat nicio dovadă de prelungire semnificativă a intervalului QTcF în antecedente sau de disritmie semnificativă din punct de vedere clinic la niciunul dintre pacienții care au decedat.

Studiul C209 evaluează siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea tratamentului deschis cu SIRTURO timp de 24 de săptămâni ca parte a unei scheme de tratament individualizată la 233 de pacienţi adulțicare aveau rezultate pozitive la frotiul din spută în decurs de 6 luni înainte de selecţie. Acest studiu a inclus pacienţi cu tulpini de M. tuberculosis din toate cele trei categorii de rezistenţă (rezistente la rifampicină și izoniazidă, de asemenea rezistente la agenți injectabili de a doua linie sau la fluorochinolone, și de asemenea rezistente la agenți injectabili de a doua linie și la fluorochinolone).

Criteriul final principal de eficacitate a fost reprezentat de durata până la conversia culturii din spută în timpul tratamentului cu SIRTURO (mediana 57 zile pentru 205 pacienţi cu date suficiente). În săptămâna 24, s-a observat conversia culturii din spută la un număr de163/205 (79,5%) pacienţi. În săptămâna 24, ratele de conversie au fost cel mai crescute (87,1%; 81/93) la pacienţii cu izolate de M. tuberculosis rezistente numai la rifampicină și izoniazidă, de 77,3% (34/44) la pacienţii cu TB pulmonară cauzată de M. tuberculosis rezistentă la rifampicină, izoniazidă, agenți injectabili de a doualinie sau la fluorochinolone şi cel mai scăzute (54,1%; 20/37) au fost la pacienţii cu izolate de M. tuberculosis rezistente la rifampicină, izoniazidă, agenți injectabili de a doua linie și fluorochinolone.

Amploarea rezistenţei pe baza rezultatelor testării sensibilităţii efectuate în cadrul laboratorului central nu a fost disponibilă la 31 de pacienți din populaţia mITT. Aceşti pacienți au fost excluşi din analiza pe subgrupuri în funcţie de amploarea rezistenţei tulpinii M. tuberculosis.

În săptămâna 120, conversia culturii de spută a fost observată la 148/205 (72,2%) pacienți. Rata de conversie în săptămâna 120 a fost cea mai mare (73,1%, 68/93) la pacientii cu izolate de M. tuberculosis rezistentă doar la rifampicină și izoniazidă, a fost de 70,5% (31/44) la pacienţii cu TB pulmonară cauzată de M. tuberculosis rezistentă la rifampicină, izoniazidă, agenți injectabili de a doua linie sau la fluorochinolone şi cea mai scăzută (62,2%, 23/37) a fost la pacienţii cuizolate de M. tuberculosis rezistente la rifampicină, izoniazidă, agenți injectabili de a doua linie și fluorochinolone .

Atât la săptămâna 24, cât și la săptămâna 120, rata de răspuns a fost mai mare la pacienții cu 3 sau mai multe substanțe active (in vitro) în schema de tratament de fond.

În cadrul studiului deschis C209, 6,9% (16/233) dintre pacienți au decedat. Cea mai frecventă cauză de deces raportată de către investigator a fost TB (9 pacienți). Opt din nouă pacienți care au decedat din cauza TB nu au avut conversie sau au avut recidivă. Cauzele de deces în rândul celorlalți pacienți decedați au variat.

STREAM etapa 2 a fost un studiu randomizat de fază III, deschis, multicentric, controlat activ, efectuat pentru a evalua eficacitatea și siguranța SIRTURO administrat concomitent cu alte medicamente orale pentru tratarea TB timp de 40 de săptămâni, la pacienți cu TB pulmonară pozitivă la frotiul de spută, cauzată de M. tuberculosis rezistentă cel puțin la rifampicină, cu sau fără rezistență adițională la izoniazidă și/sau la agenți injectabili de a doua linie sau la fluorochinolone (dar nu la ambele).

Pacienții au fost randomizați într-unul din cele patru grupuri de tratament:

- Grupul A (N=32), tratamentul utilizat local în conformitate cu ghidurile de tratament ale OMS din 2011, cu o durată recomandată de 20 de luni

- Grupul B (N=202), un tratament de control cu o durată de 40 de săptămâni cu moxifloxacină sau levofloxacină, clofazimină, etambutol, pirazinamidă, suplimentat cu canamicină injectabilă, doze mari de izoniazidă și protionamidă în primele 16 săptămâni (faza intensivă)

- Grupul C (N=211), un tratament cu o durată de 40 de săptămâni, administrat exclusiv pe cale orală, cu SIRTURO, levofloxacină, clofazimină, etambutol și pirazinamidă, suplimentat cu doze mari de izoniazidă și protionamidă în primele 16 săptămâni (faza intensivă)

- Grupul D (N=143), un tratament cu o durată de 28 de săptămâni constând în administrarea de

SIRTURO, levofloxacină, clofazimidă și pirazinamidă, suplimentat cu canamicină injectabilă și o doză mai mare de izoniazidă în primele 8 săptămâni (faza intensivă)

SIRTURO a fost administrat în doză de 400 mg o dată pe zi în primele 2 săptămâni și apoi în doză de 200 mg de 3 ori/săptămână pentru următoarele 38 de săptămâni (Grupul C) sau 26 de săptămâni (Grupul D). Modificările regimului de tratament au fost permise la discreția investigatorului în toate grupurile. Înrolarea în Grupurile A și D a fost oprită prematur din cauza modificărilor standardului de îngrijire pentru tratamentul TB.

Obiectivul principal a fost acela de a evalua dacă proporția pacienților cu un rezultat favorabil al eficacității în Grupul C nu a fost inferior celui din Grupul B în săptămâna 76. Măsura principală a eficacității a fost proporția de pacienți cu rezultat favorabil în săptămâna 76. Un rezultat favorabil în săptămâna 76 a fost definit ca existența a 2 culturi consecutive negative și niciun rezultat nefavorabil.

Un rezultat nefavorabil în săptămâna 76 a cuprins modificări relevante din punct de vedere clinic ale tratamentului, mortalitate din orice cauză, cel puțin 1 rezultat pozitiv din 2 rezultate ale culturii sau niciun rezultat al culturii în intervalul din săptămâna 76.

În populația totală a studiului (N=588), 59,9% au fost bărbați, vârsta medie a fost de 32,7 ani, 47,3% au fost asiatici, 36,6% au fost de culoare, 16,2% au fost albi și 16,5% au fost infectați și cu HIV.

Majoritatea pacienților au avut cavitație (73,1%), cu cavități multiple la 55,3% dintre pacienți. Dintre cei 543 de pacienți din populația cu eficacitate primară (populația mITT, definită ca pacienți cu o cultură pozitivă pentru M. tuberculosis la screening sau la randomizare), 12,5% dintre izolatele de M. tuberculosis ale pacienților au fost rezistente la rifampicină și sensibile la izoniazidă, 76,4% au prezentat rezistență cel puțin la rifampicină și izoniazidă și 11% au prezentat rezistență la rifampicină, izoniazidă și fie la agenți injectabili de a doua linie, fie la fluorochinolone.

Tabelul 4 prezintă proporția de pacienți cu rezultat favorabil sau nefavorabil în săptămâna 76 din cadrul studiului de fază III STREAM, etapa 2. Proporția participanților cu un rezultat favorabil în săptămâna 76 a fost de 82,7% în grupul C, comparativ cu 71,1% în grupul B. Principalul motiv pentru un rezultat nefavorabil în ambele grupuri a fost extinderea sau modificarea regimului de tratament atribuit. Limitările studiului au inclus regimul deschis al acestuia; modificările regimurilor de tratament alocate au fost permise în cazul eșecului tratamentului, recurenței sau toxicității grave.

Tabelul 4: Analiză primară în studiul STREAM etapa 2 (studiu de fază III)

Populația mITT

SIRTUROa Control activb(N=196) (N=187)

Rezultat favorabil în săptămâna 76 162 (82,7) 133 (71,1)n (%)

Rezultat nefavorabil în săptămâna 76 34 (17,3) 54 (28,9)n (%)

Motive pentru un rezultat nefavorabil până în săptămâna 76c

Tratament modificat sau prelungit 16 (8,2) 43 (23,0)

Nu există rezultate ale culturii în intervalul 12 (6,1%) 7 (3,7)săptămânii 76

Deces până în săptămâna 76 5 (2,6) 2 (1,1)

Cel puțin un rezultat pozitiv din cele 2 rezultate ale 1 (0,5) 2 (1,1)culturii în săptămâna 76mITT = intenție de tratament modificatăa Grupul C - tratament cu o durată de 40 de săptămâni, cu administrare exclusiv orală de SIRTURO, levofloxacină, clofazimină, etambutol și pirazinamidă, suplimentat cu doze mari de izoniazidă și protionamidă în primele 16 săptămâni (faza intensivă).

b Grupul B - tratament de control cu o durată de 40 de săptămâni, cu moxifloxacină sau levofloxacină, clofazimină, etambutol, pirazinamidă, suplimentat cu canamicină injectabilă, doze mari de izoniazidă și protionamidă în primele 16săptămâni (faza intensivă).

c Pacienții au fost clasificați după primul eveniment care a adus pacientului un rezultat nefavorabil. Dintre pacienții din grupul de control, cu un rezultat nefavorabil în săptămâna 76, 29 de pacienți au avut o modificare a tratamentului față de tratamentul alocat, care a inclus SIRTURO ca parte a schemei de recuperare.

Frecvența deceselor a fost similară în toate grupurile de tratament până în săptămâna 132. În grupul de tratament cu SIRTURO cu durata de 40 de săptămâni, 11/211 (5,2%) dintre pacienți au decedat; cea mai frecventă cauză de deces a fost asociată TB (5 pacienți). În grupul de control activ cu durata de 40 de săptămâni, 8/202 (4,0%) dintre pacienți au decedat, inclusiv 4 din 29 de pacienți cărora li s-a administrat SIRTURO ca parte a unui tratament de recuperare; cea mai frecventă cauză de deces a fost legată de patologia respiratorie. Diferența ajustată în ceea ce privește proporția evenimentelor adverse letale între grupul de tratament cu SIRTURO cu durata de 40 de săptămâni și grupul de control activ cu durata de 40 de săptămâni a fost de 1,2% [IÎ 95% (-2,8%; 5,2%)].

Farmacocinetica, siguranța și tolerabilitatea SIRTURO administrat în asociere cu o schemă de tratament de fond au fost evaluate în studiul C211, studiu clinic de Fază II în regim deschis, cu un singur braț, cu mai multe grupuri, pentru 30 de pacienți cu infecție probabilă sau confirmată de TB pulmonară cauzată de M. tuberculosis rezistentă cel puțin la rifampicină și izoniazidă.

Copii și adolescenți (cu vârsta între 12 ani și cel mult 18 ani)

Cincisprezece pacienți cu vârsta medie de 16 ani (interval: 14 până la 17 ani), cu greutatea corporală între 38 și 75 kg, dintre care 80% erau femei, 53% din populație de rasă neagră, 33% caucazieni și 13% asiatici. Pacienții au finalizat cel puțin 24 de săptămâni de tratament cu SIRTURO administrat în doză de 400 mg o dată pe zi în primele 2 săptămâni și în doză de 200 mg de 3 ori pe zi/săptămână în următoarele 22 de săptămâni utilizând comprimate de 100 mg.

În subsetul de pacienți cu rezultat pozitiv la cultura TB pulmonară la momentul inițial, schema de tratament care a inclus bedaquilină, a dus la o conversie negativă a culturilor la 75,0% (6/8 pacienți evaluabili microbiologic) în săptămâna 24.

Copii și adolescenți (cu vârsta între 5 ani și cel mult 12 ani)

Cincisprezece pacienți cu vârsta medie de 7 ani (interval: 5 până la 10 ani), cu greutatea corporală între 14 și 36 kg și dintre care 60% erau femei, 60% din populație de rasă neagră și 7% asiatici.

Pacienții au finalizat cel puțin 24 de săptămâni de tratament cu SIRTURO administrat în doză de 200 mg o dată pe zi în primele 2 săptămâni și în doză de 100 mg de 3 ori pe zi/săptămână în următoarele 22 de săptămâni utilizând comprimate de 20 mg.

În subsetul de pacienți cu rezultat cu pozitiv la cultura TB pulmonară la momentul inițial, schema de tratament care a inclus bedaquilină, a dus la o conversie negativă a culturilor la 100% (3/3 pacienți evaluabili microbiologic) în săptămâna 24.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu SIRTURO la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul infecţiei cu M. tuberculosis rezistentă cel puțin la rifampicină și izoniazidă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Proprietăţile farmacocinetice ale bedaquilinei au fost evaluate la adulţi sănătoşi şi la pacienţi cu TB activă cu vârsta de 5 ani și peste. Expunerea la bedaquilină a fost inferioară la pacienţii adulţi cu TB pulmonară cauzată de M. tuberculosis rezistentă cel puțin la rifampicină și izoniazidă comparativ cu adulții sănătoşi.

La pacienții adulți cu TB pulmonară, după 2 săptămâni de tratament cu bedaquilină 400 mg o dată pe zi, valorile medii (DS) ale Cmax și ASC24h, ng∙h/mL au fost 3060 (1124) ng/ml și, respectiv, 41510 (15064) ng∙oră/ml, pentru bedaquilină și 326 (135) ng/ml și, respectiv, 7267 (3029) ng∙h/ml, pentru metabolitul M2. După 38 de săptămâni de tratament cu bedaquilină 200 mg de trei ori pe săptămână, valorile medii (DS) ale Cmax și ASC168h, ng∙oră/ml au fost 1787 (666) ng/ml și, respectiv, 168376 (74476) ng∙oră/ml, pentru bedaquilină și 246 (103) ng/ml și, respectiv, 39540 (17220) ng∙oră/ml, pentru metabolitul M2.

În general, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) se ating în aproximativ 5 ore după administrarea dozei. Cmax şi aria de sub curba concentraţie-timp (ASC) au crescut proporţional până la 700 mg doza unică şi doze de 400 mg administrate o dată pe zi timp de 14 zile. Administrarea de bedaquilină împreună cu alimente a crescut biodisponibilitatea relativă de aproape 2 ori comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Prin urmare, bedaquilina trebuie administrată cu alimente pentru a-i creşte biodisponibilitatea orală.

Legarea bedaquilinei de proteinele plasmatice este în proporţie de > 99,9% la toate speciile testate, inclusiv la om. La om, legarea metabolitului său activ, M2, de proteinele plasmatice este de cel puţin99,8%. La animale, bedaquilina şi M2 sunt distribuite extensiv în majoritatea ţesuturilor, cu toate acestea, absorbţia la nivel cerebral este redusă.

CYP3A4 este principala izoenzimă CYP implicată în metabolizarea in vitro a bedaquilinei şi în formarea și metabolizarea M2.

In vitro, bedaquilina nu inhibă semnificativ activitatea oricăreia dintre enzimele testate ale citocromului CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4,

CYP3A4/5 şi CYP4A) şi nu induce activitatea CYP1A2, CYP2C9 sau CYP2C19.

Bedaquilina şi M2 nu au fost substraturi ale gp - P in vitro. Bedaquilina a fost un substrat slab OCT1,

OATP1B1 și OATP1B3 in vitro, în timp ce M2 nu a fost. Bedaquilina nu a fost un substrat de MRP2 și BCRP in vitro. Bedaquilina și M2 nu au inhibat transportatorii gp - P, OATP1B1, OATP1B3,

BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 și MATE2 la concentrații clinic semnificative in vitro.

Un studiu in vitro a indicat potențialul bedaquilinei de a inhiba BCRP la concentrații atinse la nivel intenstinal în urma administrării orale. Nu se cunoaște relevanța clinică a acestei constatări.

Pe baza studiilor preclinice, mare parte din doza administrată este eliminată în materiile fecale. În studiile clinice, excreţia pe cale urinară a bedaquilinei nemodificate a fost de < 0,001% din doză, indicând un clearance renal nesemnificativ al substanţei active nemodificate. După atingerea Cmax, concentraţiile de bedaquilină scad tri-exponenţial. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminală atât al bedaquilinei cât şi al M2 este de aproximativ 5 luni (variind de la 2 la 8 luni). Această fază lungă de eliminare terminală reflectă eliberarea lentă a bedaquilinei şi M2 din ţesuturile periferice.

Într-un studiu cu doză unică de SIRTURO administrat la 8 participanți cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) a demonstrat expunerea la bedaquilină şi M2 (ASC672h) a fost cu 19% mai redusă comparativ cu participanții sănătoşi. Nu se consideră că este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Bedaquilina nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).

SIRTURO a fost studiat în principal la pacienţi cu funcţie renală normală. Excreţia pe cale renală a bedaquilinei nemodificate este nesemnificativă (<0,001%).

Într-o analiză farmacocinetică populaţională la pacienţi cu tuberculoză trataţi cu SIRTURO 200 mg de trei ori pe săptămână, clearance-ul creatininei (interval: între 40 şi 227 ml/min) nu a influenţat parametrii farmacocinetici ai bedaquilinei. Prin urmare nu se preconizează că insuficienţa renală uşoară sau moderată ar putea avea un efect clinic relevant asupra expunerii la bedaquilină. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal care necesită hemodializă sau dializă peritoneală, concentraţiile de bedaquilină pot creşte ca urmare a modificării absorbţiei, distribuţiei şi metabolizării substanţei active secundar disfuncţiei renale. Deoarece bedaquilina se leagă în mare proporţie de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminată din plasmă în proporţie semnificativă prin hemodializă sau dializă peritoneală.

În cazul pacienților copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 ani și cel mult 18 ani și cu greutatea cuprinsă între 15 kg și 30 kg, expunerea plasmatică medie a bedaquilinei (ASC168h) în săptămâna 24 este estimată a fi 152 μg oră/ml (interval de predicție de 90%: 54,3 până la313 μg oră/ml) când se administrează tratamentul cu regimul de dozare recomandat în funcție de greutatea corporală. La copiiicu greutatea cuprinsă între 30 și 40 kg, expunerea plasmatică medie a bedaquilinei (ASC168h) în săptămâna 24 este prevăzută a fi mai mare (în medie: 229 µg oră/ml; interval de predicție de 90%: 68până la 484 µg oră/ml) în comparație cu pacienții adulți. La pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 ani și cel mult 18 ani și cu o greutate mai mare de 40 kg, expunerea plasmatică medie la bedaquilină (ASC168h) în săptămâna 24 este prevăzută a fi de 165 μg oră/ml (interval de predicție 90%: 51,2 până la 350 μg oră/ml) atunci când se administrează tratamentul cu regimul de dozare recomandat în funcție de greutatea corporală. Expunerea plasmatică medie a bedaquilinei (ASC168h) la săptămâna 24 la adulți a fost prevăzută a fi de 127 µg oră/ml (interval de predicție de 90%: 39,7 până la 249 μg oră/ml).

Nu a fost stabilită farmacocinetica SIRTURO la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 5 ani sau cu greutatea corporală mai mică de 15 kg.

Într-o analiză farmacocinetică populaţională la pacienţi cu tuberculoză trataţi cu SIRTURO, s-a constatat că vârsta nu influenţează farmacocinetica bedaquilinei.

La cinci pacienți cu vârsta cuprinsă între 65 și 69 de ani, expunerea sistemică la bedaquilină a fost similară cu cea întâlnită la ceilalți adulți.

Într-o analiză farmacocinetică populaţională la pacienţi cu tuberculoză cărora li se adminsitrează

SIRTURO, s-a constatat că expunerea la bedaquilină era inferioară la pacienţii de rasă neagrăcomparativ cu pacienţii ce aparţin altor rase. Această expunere mai redusă la bedaquilină la pacienții de rasă neagră nu a fost asociată cu o eficacitate mai scăzută în studiile clinice și nu este necesară o ajustare a dozei.

Într-o analiză farmacocinetică populaţională la pacienţi cu tuberculoză trataţi cu SIRTURO nu s-au observat diferenţe clinic relevante între bărbaţi şi femei în ceea ce priveşte expunerea.

Studiile de toxicologie la animale s-au desfăşurat cu administrarea de bedaquilină pe o perioadă de până la trei luni la şoareci, până la 6 luni la şobolani şi până la 9 luni la câini. Expunerea plasmatică labedaquilină (ASC) la şobolani şi câini a fost similară cu cea observată la om. Bedaquilina a fost asociată cu efecte la nivelul organelor ţintă care au inclus sistemul fagocitar monocitic (MPS), muşchii scheletici, ficatul, stomacul, pancreasul şi miocardul. Toate aceste toxicităţi au fost monitorizate clinic, cu excepţia efectelor asupra MPS. În sistemul fagocitar monocitic al tuturor speciilor, s-au observat diferite ţesuturi macrofage pigmentate şi/sau spumoase prezente în diferite ţesuturi, în concordanţă cu fosfolipidoza. Semnificaţia fosfolipidozei la om este necunoscută. Majoritatea modificărilor observate au avut loc după administrare zilnică prelungită şi creşteri ulterioare ale concentraţiilor plasmatice şi tisulare de substanţă activă. După întreruperea tratamentului, toate indicaţiile de toxicitate prezentau cel puţin recuperare parţială spre recuperare bună.

Într-un studiu de carcinogenicitate la şobolani, utilizarea bedaquilinei în doze mari de 20 mg/kg/zi la masculi şi de 10 mg/kg/zi la femele nu a determinat creșterea incidenţei apariției de tumori legate detratament.

Comparând expunerea (ASC) observată la pacienţii cu TB pulmonară în studiul de fază II cu bedaquilina, expunerea (ASC) la şobolani la doze mari a fost similară la masculi şi de două ori mai mare la femelele tratate cu bedaquilină şi de 3 ori mai mare la masculi şi de 2 ori mai mare la femelele tratate cu M2.

Testele de genotoxicitate in vitro şi in vivo au indicat că bedaquilina nu are efecte mutagenice sauclastogenice.

Bedaquilina nu a avut efecte asupra fertilităţii la evaluările la femelele de şobolan. Trei din cei 24 de şobolani masculi trataţi cu doze mari de bedaquilină nu au reuşit să producă urmaşi în studiul pentru evaluarea fertilităţii. La aceste animale s-au observat spermatogeneză normală şi o cantitate normală de spermatozoizi la nivelul epididimului. Nu s-au observat anomalii structurale la nivelul testiculelor şi al epididimului după până la 6 luni după tratamentul cu bedaquilină. La şobolani şi şoareci nu s-au observat efecte relevante corelate cu bedaquilina asupra parametrilor de toxicitate de dezvoltare.

Expunerea plasmatică corespunzătoare (ASC) a fost de 2 ori mai mare la şobolani comparativ cu cea la om. La şobolan, nu s-au obseravat efecte adverse în cadrul unui studiu de dezvoltare pre- şipost-natală la o expunere plasmatică maternă (ASC) similară cu cea la om şi o expunere la pui de 3 ori mai mare decât cea la om adult. La orice nivel al dozei nu s-a identificat niciun efect al tratamentului matern cu bedaquilină asupra maturizării sexuale, dezvoltării comportamentale, performanţei funcţiei de reproducere, a fertilităţii şi capacităţii de reproducere a animalelor din generaţia F1. La grupurile tratate cu doze mari în timpul perioadei de alăptare, după expunerea la bedaquilină prin lapte s-au observat scăderi ale greutăţii corporale ale puilor care nu au reprezentat o consecinţă a expunerii în uter. Concentraţiile de bedaquilină în lapte au fost de 6-12 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime observate la mamă.

În cadrul unui studiu de toxicitate la șobolanii tineri, nivelul fără efecte adverse observate (NOAEL) a fost 15 mg/kg/zi (doza maximă 45 mg/kg/zi) la observarea inflamațiilor difuze și/sau a degenerării mușchilor scheletici (reversibilă), a esofagului (reversibilă) și a limbii (reversibilă), a hepatomegliei(reversibilă) și a mineralizării renale cortico-medulare (recuperare parțială în cazul masculilor și fără recuperare în cazul femelelor după 8 săptămâni de la sfârșitul expunerii). NOAEL corespunde unui nivel plasmatic ASC24h de 13,1 și 35,6 μg∙oră/ml pentru bedaquilină (~0,7x doza clinică) și respectiv 10,5 și 16,3 μg oră/ml pentru metabolitul N-monodesmetil al bedaquilinei (M2) la masculi și femele(~1,8x doza clinică).

Studiile de evaluare riscului de mediu au aratat că medicamentul bedaquilină are capacitatea de a fi persistentă, bioacumulativă şi toxică pentru mediu (vezi pct. 6.6).

SIRTURO 20 mg comprimate

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Hipromeloză

Polisorbat 20

Stearil fumarat de sodiu

SIRTURO 100 mg comprimate

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Hipromeloză

Polisorbat 20

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

SIRTURO 20 mg comprimate3 ani

SIRTURO 100 mg comprimate3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.

SIRTURO 20 mg comprimate

A se păstra în ambalajul original și a se păstra recipientul bine închis pentru a fi protejat de lumină și umezeală. Nu îndepărtați desicantul.

SIRTURO 100 mg comprimate

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

SIRTURO 20 mg comprimate

Flacon alb, opac, din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu închidere securizată pentru copii din polipropilenă (PP) cu sigiliu din aluminiu. Fiecare flacon conține 60 de comprimate și desicant din gel de siliciu.

SIRTURO 100 mg comprimate

Flacon alb cu închidere securizată pentru copii, din PP, cu sigiliu din aluminiu, conţinând 188 de comprimate.

Cutie conținând 4 folii de tip blister cu împingere (conținând 6 comprimate pe folie). Comprimatelesunt ambalate în folii de tip blister din aluminiu/aluminiu.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu (vezi pct. 5.3).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale (vezi pct. 5.3).

SIRTURO 20 mg comprimate poate fi administrat de asemenea prin intermediul unui tub de hrănire (cu diametrul 8F sau mai mare) după cum urmează:

- Se dizolvă 5 comprimate sau mai puțin în 50 ml de apă necarbogazoasă și se amestecă bine.

Amestecul trebuie să fie de culoare albă spre aproape albă, fiind de așteptat prezența unor particule vizibile.

- Se administrează imediat prin intermediul sondei nazo-gastrice.

- Se repetă operațiunea cu celelalte comprimate până se ajunge la doza dorită.

- Se clăteşte și se scurge recipientul cu o cantitate suplimentară de 25 ml de apă pentru a vă asigura că nu există reziduuri ale comprimatului în materialele utilizate pentru preparare sau în sonda nazo-gastrică.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

EU/1/13/901/001

EU/1/13/901/002

EU/1/13/901/003

Data primei autorizări: 05 Martie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 Decembrie 2022

ZZ/LL/AAAA

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.