Packungsbeilage SIRTURO 100mg Tabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel gegen Mykobakterien, Mittel zur Behandlung der

Tuberkulose, ATC-Code: J04AK05

Bedaquilin ist ein Diarylchinolin. Bedaquilin hemmt spezifisch die mykobakterielle ATP (Adenosin-5'-triphosphat)-Synthase, ein essentielles Enzym zur Energiegewinnung bei M. tuberculosis. Die

Hemmung der ATP-Synthase führt zu bakteriziden Effekten sowohl in sich teilenden als auch in sichnicht teilenden Tuberkulosebakterien.

Bedaquilin wirkt gegen Stämme aus dem M.-tuberculosis-Komplex mit einer minimalen

Hemmkonzentration (MHK) im Bereich ≤ 0,008 bis 0,25 mg/l. In Anbetracht der geringendurchschnittlichen Bioverfügbarkeit beim Menschen (23 % bis 31 %) und der im Vergleich zur

Muttersubstanz geringeren antimykobakteriellen Wirksamkeit (3- bis 6-fach geringer) wird nichtangenommen, dass der N-Monodesmethyl-Metabolit (M2) signifikant zur klinischen Wirksamkeitbeiträgt.

Die intrazelluläre bakterizide Wirksamkeit von Bedaquilin war in primären peritonealen Makrophagenund in einer Makrophagen-ähnlichen Zelllinie größer als die extrazelluläre Wirksamkeit. Bedaquilinwirkt auch gegen ruhende (sich nicht teilende) Tuberkulosebakterien bakterizid. Im Maus-Modell für

TB-Infektionen zeigte Bedaquilin bakterizide und sterilisierende Wirkungen.

Bedaquilin wirkt bei vielen nicht-tuberkulösen Mykobakterien-Spezies bakteriostatisch.

Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei, Mycobacteriumflavescens und nicht-mykobakterielle Arten werden als von Natur aus resistent gegen Bedaquilinerachtet.

Innerhalb des mit der therapeutischen Dosis erreichten Konzentrationsbereichs wurde bei den

Patienten keine pharmakokinetisch/pharmakodynamische Beziehung beobachtet.

Zu den erworbenen Resistenzmechanismen, die die MHK von Bedaquilin beeinflussen, gehören

Mutationen im atpE-Gen, das für die ATP-Synthase-Zielstruktur (Target) kodiert, und im

Rv0678-Gen, das die Expression der MmpS5-MmpL5-Effluxpumpe reguliert. Target-basierte

Mutationen, die in präklinischen Studien erzeugt wurden, führten zu 8- bis 133-fachen

MHK-Erhöhungen von Bedaquilin, was MHKs von 0,25 bis 4 mg/l entsprach. Effluxgen-basierte

Mutationen wurden in präklinischen und klinischen Isolaten gesehen. Diese führten zu 2- bis 8-fachen

MHK-Erhöhungen von Bedaquilin, was MHKs von 0,25 bis 0,5 mg/l entsprach. Die Mehrheit der

Isolate, die phänotypisch gegen Bedaquilin resistent sind, sind kreuzresistent gegen Clofazimin.

Isolate, die gegen Clofazimin resistent sind, können weiterhin gegenüber Bedaquilin sensitiv sein.

Der Einfluss von hohen Bedaquilin-MHKs zu Behandlungsbeginn, das Vorhandensein von

Rv0678-basierten Mutationen zu Behandlungsbeginn und/oder erhöhten Bedaquilin-MHKs nach

Behandlungsbeginn auf mikrobiologische Ergebnisse ist wegen der geringen Inzidenz derartiger Fällein den klinischen Studien unklar.

Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung

Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung in der MHK (minimalen

Hemmkonzentration) wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf

Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Bedaquilin festgelegt und sind hier aufgeführt:https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Normalerweise empfindliche Arten

Mycobacterium tuberculosis

Organismen mit natürlicher Resistenz

Mycobacterium xenopi

Mycobacterium novocastrense

Mycobacterium shimoidei

Mycobacterium flavescens

Nicht-mykobakterielle Arten

In einer placebokontrollierten, doppelblinden, randomisierten Phase-IIb-Studie (C208) wurden dieantibakterielle Aktivität, Sicherheit und Verträglichkeit von SIRTURO bei neu diagnostiziertenerwachsenen Patienten mit pulmonaler TB infolge einer Infektion mit M. tuberculosis mit Resistenzgegen mindestens Rifampicin und Isoniazid, einschließlich von Patienten mit Resistenz gegeninjizierbare Zweitlinienarzneimittel oder Fluorchinolone, mit positivem Sputumausstrich evaluiert. Die

Patienten erhielten über 24 Wochen SIRTURO (N = 79) oder Placebo (N = 81), jeweils in

Kombination mit einer bevorzugt 5 Arzneimittel umfassenden Basistherapie bestehend aus

Ethionamid, Kanamycin, Pyrazinamid, Ofloxacin und Cycloserin/Terizidon. In den ersten 2 Wochenwurden von SIRTURO einmal täglich 400 mg und in den folgenden 22 Wochen dreimal/Woche200 mg angewendet. Nach der 24-wöchigen klinischen Prüfphase wurde die Basistherapie fortgesetzt,bis die Behandlung nach insgesamt 18 bis 24 Behandlungsmonaten abgeschlossen war. In Woche 120wurde eine Endauswertung durchgeführt. Die wesentlichsten demographischen Merkmale in der ITT-

Population waren wie folgt: 63,1 % waren Männer. Das Durchschnittsalter betrug 34 Jahre; 35 %waren Menschen schwarzer Hautfarbe und 15 % waren HIV-positiv. Kavernen in einem Lungenflügelwurden bei 58 % der Patienten gesehen und in beiden Lungenflügeln bei 16 %. Bei Patienten in dermITT-Population mit vollständiger Charakterisierung des Resistenzstatus waren 76 % (85/112) miteinem gegen Rifampicin und Isoniazid resistenten M.-tuberculosis-Stamm und 24 % (27/112) miteinem außerdem gegen injizierbare Zweitlinienarzneimittel oder Fluorchinolone resistenten M.-tuberculosis-Stamm infiziert.

Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Konversion der Sputumkultur (d. h. das Intervall zwischender ersten SIRTURO-Einnahme und der ersten von zwei aufeinander folgenden negativen MGIT-

Sputumkulturen, die in einem Mindestabstand von 25 Tagen genommen wurde) während der

Behandlung mit SIRTURO oder Placebo. (Die mediane Zeit bis zur Konversion betrug 83 Tage in der

SIRTURO- und 125 Tage in der Placebo-Gruppe (Hazard-Ratio, 95 % KI: 2,44 [1,57; 3,80]),p < 0,0001).

In der SIRTURO-Gruppe wurden keine oder nur geringe Unterschiede in der Zeit bis zur Sputum-

Konversion und in den Kultur-Konversionsraten zwischen den Patienten mit einem gegen Rifampicinund Isoniazid resistenten M.-tuberculosis-Stamm und den Patienten mit einem außerdem gegeninjizierbare Zweitlinienarzneimittel oder Fluorchinolone resistenten M.-tuberculosis-Stammbeobachtet.

Die Ansprechraten in Woche 24 und Woche 120 (d. h. ungefähr 6 Monate nach Abschluss der

Gesamttherapie) werden in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Sputumkultur-Konversionsstatus in C208

Sputumkultur- mITT-Population

Konversionsstatus, N (%) N SIRTURO/BT N Placebo/BT

Gesamt-Responder 66 52 (78,8 %) 66 38 (57,6 %)in Woche 24

Patienten mit einem 39 32 (82,1 %) 45 28 (62,2 %)gegen Rifampicin und

Isoniazid resistenten M.-tuberculosis-Stamm

Patienten mit einem 15 11 (73,3 %) 12 4 (33,3 %)gegen Rifampicin und

Isoniazid und außerdemgegen injizierbare

Zweitlinienarzneimitteloder Fluorchinoloneresistenten M.-tuberculosis-Stamm

Gesamt- 66 14 (21,2 %) 66 28 (42,4 %)

Non-Responderain Woche 24

Gesamt-Responder 66 41 (62,1 %) 66 29 (43,9 %)in Woche 120

Patienten mit einem 39b 27 (69,2 %) 46b,c 20 (43,5 %)gegen Rifampicin und

Isoniazid resistenten M.-tuberculosis-Stamm

Patienten mit einem 15b 9 (60,0 %) 12b 5 (41,7 %)gegen Rifampicin und

Isoniazid und außerdemgegen injizierbare

Zweitlinienarzneimitteloder Fluorchinoloneresistenten M.-tuberculosis-Stamm

Gesamt- 66 25 (37,9 %) 66 37 (56,1 %)

Non-Responderain Woche 120keine Konversion 66 8 (12,1 %) 66 15 (22,7 %)

Rückfalld 66 6 (9,1 %) 66 10 (15,2 %)

Abbruch bei Konversion 66 11 (16,7 %) 66 12 (18,2 %)a Patienten, die während der Studie starben oder die Studie abbrachen, wurden als Non-Responder betrachtet.b Das Ausmaß der Resistenz auf Grundlage der Ergebnisse eines in einem Zentrallabor erstellten Resistenztests liegt für20 Patienten in der mITT (modified Intent-to-Treat)-Population nicht vor (für 12 aus der SIRTURO-Gruppe und 8 ausder Placebo-Gruppe). Diese Patienten wurden bei der Subgruppen-Analyse zum Ausmaß der Resistenz des

M. tuberculosis-Stamms ausgeschlossen.

c Die Ergebnisse des in einem Zentrallabor erhobenen Resistenztests wurden nach der 24-Wochen-Interimsanalyse füreinen zusätzlichen Patienten aus der Placebo-Gruppe zur Verfügung gestellt.

d Ein Rückfall während der Studie wurde als positive Sputum-Kultur nach oder während der Behandlung nachvorheriger Konversion der Sputumkultur definiert.

Während der Studie starben 12,7 % (10/79) der Patienten in der SIRTURO-Behandlungsgruppe(N = 79) im Vergleich zu 3,7 % (3/81) der Patienten in der Placebo-Gruppe (N = 81). Ein Todesfalltrat während der Anwendung von SIRTURO auf. Die mediane Zeit bis zum Tod betrug bei denanderen neun Patienten 344 Tage nach der letzten Einnahme von SIRTURO. In der SIRTURO-

Behandlungsgruppe war nach Prüfarztangaben TB (5 Patienten) die häufigste Todesursache. Die

Todesursachen bei den übrigen mit SIRTURO behandelten Patienten variierten. Während der Studiegab es bei keinem der verstorbenen Patienten Hinweise auf eine vorangegangene signifikante QTcF-

Verlängerung oder eine klinisch signifikante Dysrhythmie.

Studie C209 untersuchte die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer 24-wöchigen nichtverblindeten Behandlung mit SIRTURO als Teil eines individualisierten Behandlungsregimes bei233 erwachsenen Patienten, deren Sputumabstrich innerhalb von 6 Monaten vor dem Screeningpositiv war. In dieser Studie wurden Patienten mit M.-tuberculosis-Stämmen aus allen drei

Resistenzkategorien (resistent gegen Rifampicin und Isoniazid, außerdem resistent gegen injizierbare

Zweitlinienarzneimittel oder Fluorchinolone sowie außerdem resistent gegen injizierbare

Zweitlinienarzneimittel und Fluorchinolone) eingeschlossen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Sputumkultur-Konversion während der

Behandlung mit SIRTURO (im Median 57 Tage bezogen auf 205 Patienten mit ausreichenden Daten).

In Woche 24 wurde bei 163/205 Patienten (79,5 %) eine Konversion der Sputumkultur gesehen. Die

Konversionsrate in Woche 24 war bei Patienten mit nur gegen Rifampicin und Isoniazid resistenten

M.-tuberculosis-Isolaten am höchsten (87,1 %; 81/93), betrug 77,3 % (34/44) bei Patienten mitpulmonaler TB infolge einer Infektion mit M. tuberculosis mit Resistenz gegen Rifampicin, Isoniazid,injizierbare Zweitlinienarzneimittel oder Fluorchinolone und war bei Patienten mit gegen Rifampicin,

Isoniazid, injizierbare Zweitlinienarzneimittel und Fluorchinolone resistenten M.-tuberculosis-Isolatenam niedrigsten (54,1 %; 20/37). Das Ausmaß der Resistenz auf Grundlage der Ergebnisse eines ineinem Zentrallabor erstellten Resistenztests lag für 31 Patienten in der mITT-Population nicht vor.

Diese Patienten wurden bei der Subgruppen-Analyse zum Ausmaß der Resistenz des M.-tuberculosis-

Stamms ausgeschlossen.

In Woche 120 wurde bei 148/205 Patienten (72,2 %) eine Konversion der Sputumkultur festgestellt.

Die Konversionsraten in Woche 120 waren bei Patienten mit nur gegen Rifampicin und Isoniazidresistenten M.-tuberculosis-Isolaten am höchsten (73,1 %; 68/93), betrugen bei Patienten mitpulmonaler TB infolge einer Infektion mit M. tuberculosis mit Resistenz gegen Rifampicin, Isoniazid,injizierbare Zweitlinienarzneimittel oder Fluorchinolone 70,5 % (31/44) und waren bei Patienten mitgegen Rifampicin, Isoniazid, injizierbare Zweitlinienarzneimittel und Fluorchinolone resistenten M.-tuberculosis-Isolaten am niedrigsten (62,2 %; 23/37).

Sowohl in Woche 24 als auch in Woche 120 waren die Responder-Raten bei Patienten mit einer

Basistherapie aus 3 oder mehr Wirkstoffen (in vitro) höher.

In der offenen Studie C209 starben 6,9 % (16/233) der Patienten. Als häufigste Todesursache wurdevom Prüfarzt TB (9 Patienten) berichtet. Acht von neun Patienten, die an TB verstarben, hatten keine

Konversion oder hatten einen Rückfall. Die Todesursachen der übrigen Patienten variierten.

STREAM Stadium 2 war eine offene, multizentrische, aktiv kontrollierte, randomisierte Phase-III-

Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von SIRTURO bei Anwendung zusammen mitanderen oralen Anti-TB-Arzneimitteln über 40 Wochen bei Patienten mit pulmonaler TB mitkeimpositivem Sputumabstrich, verursacht durch M. tuberculosis mit Resistenz mindestens gegen

Rifampicin, mit oder ohne zusätzliche Resistenz gegen Isoniazid und/oder gegen injizierbare

Zweitlinienarzneimittel oder Fluorchinolone (aber nicht beide).

Die Patienten wurden randomisiert einer von vier Behandlungsgruppen zugeteilt:

- Gruppe A (N = 32), die lokal angewendete Behandlung gemäß den WHO-

Behandlungsleitlinien von 2011 mit einer empfohlenen Dauer von 20 Monaten

- Gruppe B (N = 202), eine 40-wöchige Kontrollbehandlung mit Moxifloxacin oder

Levofloxacin, Clofazimin, Ethambutol, Pyrazinamid, ergänzt durch injizierbares Kanamycin,hochdosiertes Isoniazid und Prothionamid in den ersten 16 Wochen (Intensivphase)

- Gruppe C (N = 211), eine 40-wöchige, rein orale Behandlung mit SIRTURO, Levofloxacin,

Clofazimin, Ethambutol und Pyrazinamid, ergänzt durch hochdosiertes Isoniazid und

Prothionamid in den ersten 16 Wochen (Intensivphase)

- Gruppe D (N = 143), eine 28-wöchige Behandlung bestehend aus SIRTURO, Levofloxacin,

Clofazimin und Pyrazinamid, ergänzt durch injizierbares Kanamycin und eine höhere

Isoniazid-Dosis in den ersten 8 Wochen (Intensivphase)

In den ersten 2 Wochen wurden von SIRTURO einmal täglich 400 mg und in den folgenden38 Wochen (in Gruppe C) bzw. 26 Wochen (in Gruppe D) dreimal/Woche 200 mg angewendet. Inallen Gruppen waren Änderungen des Behandlungsschemas nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.

Die Aufnahme in die Gruppen A und D wurde aufgrund von Änderungen in der Standardbehandlungvon TB frühzeitig gestoppt.

Das primäre Ziel war es zu beurteilen, ob der Anteil der Patienten mit einem günstigen

Wirksamkeitsergebnis in Gruppe C in Woche 76 gegenüber dem in Gruppe B nicht unterlegen war.

Der Indikator für das primäre Wirksamkeitsergebnis war der Anteil der Patienten mit einem günstigen

Ergebnis in Woche 76. Ein günstiges Ergebnis in Woche 76 war definiert als Negativität der letzten2 aufeinanderfolgenden Kulturen ohne ungünstiges Ergebnis. Ein ungünstiges Ergebnis in Woche 76umfasste klinisch relevante Änderungen in der Behandlung, Gesamtmortalität, Keimpositivität vonmindestens 1 der letzten 2 Kulturergebnisse oder keine Kulturergebnisse innerhalb des 76-Wochen-

Zeitfensters.

In der gesamten Studienpopulation (N = 588) waren 59,9 % männlich, das Durchschnittsalter betrug32,7 Jahre, 47,3 % waren asiatischer Abstammung, 36,6 % hatten eine schwarze Hautfarbe, 16,2 %waren Kaukasier und 16,5 % hatten eine HIV-Coinfektion. Die meisten Patienten hatten Kavernen(73,1 %), wobei bei 55,3 % der Patienten multiple Kavernen vorlagen. Von den 543 Patienten in derprimären Wirksamkeitspopulation (mITT-Population, definiert als Patienten mit einer M.-tuberculosis-positiven Kultur beim Screening oder bei der Randomisierung) waren 12,5 % der M.-tuberculosis-

Isolate der Patienten resistent gegen Rifampicin, wohingegen sie empfindlich gegenüber Isoniazidwaren, 76,4 % hatten eine Resistenz gegen mindestens Rifampicin und Isoniazid und 11 % hatten eine

Resistenz gegen Rifampicin, Isoniazid und entweder injizierbare Zweitlinienarzneimittel oder

Fluorchinolone.

Tabelle 4 zeigt den Anteil der Patienten mit einem günstigen bzw. ungünstigen Ergebnis in Woche 76in der Phase-III-Studie STREAM Stadium 2. Der Anteil der Patienten mit einem günstigen Ergebnisin Woche 76 betrug 82,7 % in Gruppe C im Vergleich zu 71,1 % in Gruppe B. Der Hauptgrund für einungünstiges Ergebnis in beiden Gruppen war die Verlängerung oder Änderung des zugewiesenen

Behandlungsschemas. Zu den Einschränkungen der Studie gehörte ihr offenes Studiendesign;

Änderungen der zugewiesenen Behandlungsschemata waren im Falle eines Behandlungsversagens,eines Rückfalls oder einer schweren Toxizität zulässig.

Tabelle 4: Primäre Analyse in STREAM Stadium 2 (Phase-III-Studie)mITT-Population

SIRTUROa Aktive(N = 196) Kontrolleb(N = 187)

Günstiges Ergebnis in Woche 76 162 (82,7) 133 (71,1)

N (%)

Ungünstiges Ergebnis in Woche 76 34 (17,3) 54 (28,9)

N (%)

Gründe für ungünstiges Ergebnis bis einschließlich Woche 76c

Geänderte oder erweiterte Behandlung 16 (8,2) 43 (23,0)

Kein Kulturergebnis im Woche-76-Zeitfenster 12 (6,1 %) 7 (3,7)

Tod bis einschließlich Woche 76 5 (2,6) 2 (1,1)

Mindestens eine der letzten 2 Kulturen positiv in 1 (0,5) 2 (1,1)

Woche 76mITT = modifizierte Intent-to-treat-Populationa Gruppe C, 40-wöchige, rein orale Behandlung mit SIRTURO, Levofloxacin, Clofazimin, Ethambutol und

Pyrazinamid, ergänzt durch hochdosiertes Isoniazid und Prothionamid in den ersten 16 Wochen(Intensivphase).

b Gruppe B, 40-wöchige Kontrollbehandlung mit Moxifloxacin oder Levofloxacin, Clofazimin, Ethambutol,

Pyrazinamid, ergänzt durch injizierbares Kanamycin, hochdosiertes Isoniazid und Prothionamid in den ersten16 Wochen (Intensivphase).

c Die Patienten wurden nach dem ersten Ereignis klassifiziert, das jeweils als ungünstig eingestuft wurde. Vonden Patienten mit einem ungünstigen Ergebnis in Woche 76 in der Kontrollgruppe erhielten 29 Patienten einemodifizierte Behandlung gegenüber ihrer zugewiesenen Behandlung, die SIRTURO als Teil eines Notfall-

Regimes umfasste.

Die Häufigkeit von Todesfällen war in allen Behandlungsgruppen bis Woche 132 ähnlich. In der

Gruppe mit 40-wöchiger SIRTURO-Behandlung starben 11/211 (5,2 %) Patienten; die häufigste

Todesursache war TB (5 Patienten). In der Gruppe mit 40-wöchiger Behandlung mit einer aktiven

Kontrolle starben 8/202 (4,0 %) Patienten, darunter 4 von 29 Patienten, die SIRTURO im Rahmeneines Notfall-Regimes erhielten; die häufigste Todesursache stand im Zusammenhang mit einerrespiratorischen Pathologie. Die bereinigte Differenz im Anteil tödlicher unerwünschter Ereignissezwischen der Gruppe mit 40-wöchiger SIRTURO-Behandlung und der Gruppe mit 40-wöchiger

Behandlung mit einer aktiven Kontrolle betrug 1,2 % [95 % KI (-2,8 %; 5,2 %)].

Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von SIRTURO in Kombination mit einer

Basistherapie wurde in der Studie C211, einer unverblindeten einarmigen Multikohorten-Studie der

Phase II bei 30 Patienten mit bestätigter oder wahrscheinlicher pulmonaler TB infolge einer Infektionmit M. tuberculosis mit Resistenz gegen mindestens Rifampicin und Isoniazid, untersucht.

Jugendliche (im Alter von 12 Jahren bis unter 18 Jahren)

Fünfzehn Patienten in dieser Studie hatten ein medianes Alter von 16 Jahren (Bereich: 14 bis17 Jahre), wogen 38 bis 75 kg, und waren 80 % weiblich, 53 % hatten schwarze Hautfarbe, 33 %waren kaukasisch und 13 % waren asiatischer Abstammung. Die Patienten sollten mindestens24 Wochen mit SIRTURO behandelt werden. Dabei wurde in den ersten 2 Wochen einmal täglich400 mg SIRTURO und in den folgenden 22 Wochen dreimal wöchentlich 200 mg SIRTURO in Formvon 100-mg-Tabletten eingenommen.

In der Untergruppe der Patienten mit keimpositiver Kultur für pulmonale TB zu Behandlungsbeginnführte die Kombinationstherapie mit Bedaquilin bei 75 % (6/8 der mikrobiologisch beurteilbaren

Patienten) in Woche 24 zu einer Konversion in keimnegativen Kulturen.

Kinder (im Alter von 5 Jahren bis unter 12 Jahren)

Fünfzehn Patienten hatten ein medianes Alter von 7 Jahren (Bereich: 5 bis 10 Jahre), wogen 14 bis36 kg und waren 60 % weiblich, 60 % hatten schwarze Hautfarbe, 33 % waren kaukasisch und 7 %waren asiatischer Abstammung. Die Patienten sollten mindestens 24 Wochen lang mit SIRTURObehandelt werden. Dabei wurde in den ersten 2 Wochen einmal täglich 200 mg SIRTURO und in denfolgenden 22 Wochen dreimal wöchentlich 100 mg SIRTURO in Form von 20-mg-Tabletteneingenommen.

In der Untergruppe von Patienten mit keimpositiver Kultur für pulmonale TB zu Behandlungsbeginnführte die Kombinationstherapie mit Bedaquilin bei 100 % (3/3 mikrobiologisch beurteilbaren

Patienten) in Woche 24 zu einer Konversion in keimnegativen Kulturen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für SIRTURO eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Studienergebnissen zur Behandlung einer TB, verursacht durch M. tuberculosis mit

Resistenz gegen mindestens Rifampicin und Isoniazid, in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).