SIMPONI 50mg / 0.5ml soluție injectabilă în pen preumplut prospect medicament

Simponi 50 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Simponi 50 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Simponi 50 mg soluţie injectabilă în stilou injector preumplut

Un stilou injector (pen) preumplut a 0,5 ml conţine golimumab* 50 mg.

Simponi 50 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

O seringă preumplută a 0,5 ml conţine golimumab* 50 mg.

* Anticorp monoclonal umanizat de tip IgG1κ produs într-o linie celulară hibridom murină prin tehnologie ADN recombinant.

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine 20,5 mg sorbitol per doză de 50 mg.

Fiecare seringă preumplută conţine 20,5 mg sorbitol per doză de 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut (injecţie), SmartJect

Soluţie injectabilă în seringă preumplută (injecţie)

Soluţia este limpede până la uşor opalescentă, incoloră până la gălbui deschis.

Poliartrita reumatoidă (PR)

Simponi, în asociere cu metotrexat (MTX), este recomandat în:

- tratamentul poliartritei reumatoide active aflate în stadii moderate până la severe, la adulţi la care răspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (MARMB), inclusiv metotrexat, a fost inadecvat.

- tratamentul poliartritei reumatoide active aflate în stadii severe, la adulţi care nu au fost trataţi anterior cu MTX.

S-a demonstrat faptul că Simponi, în combinaţie cu MTX, reduce rata de progresie a leziunilor distructive de la nivel articular, conform determinărilor radiologice, şi că ameliorează capacitateafizică.

Artrita juvenilă idiopatică poliarticulară (AJIp)

Simponi administrat în asociere cu MTX este indicat pentru tratamentul artritei juvenile idiopaticepoliarticulare la copii cu vârsta de 2 ani și peste, care au prezentat răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX.

Simponi, administrat singur sau în asociere cu MTX, este recomandat în tratamentul artritei psoriazice active şi progresive, la adulţii la care răspunsul la tratamentul anterior cu MARMB a fost inadecvat.

S-a demonstrat că Simponi determină scăderea progresiei afectării articulaţiilor extremităţilor, măsurată prin metode radiologice, la pacienţi cu subtipurile poliarticulare simetrice ale afecţiunii (vezi pct. 5.1) şi ameliorează capacitatea fizică.

Simponi este recomandat în tratamentul spondilitei anchilozante active, aflată în stadii severe, la adulţii care au avut un răspuns inadecvat la terapia convenţională.

Spondilartrita axială non-radiografică (SpAax-nr)

Simponi este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu spondilartrită axială activă severănon-radiografică, cu semne obiective de inflamație, așa cum indică valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) și/sau rezonanța magnetică nucleară (RMN), care au prezentat un răspuns inadecvat sau intoleranță la medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Colita ulcerativă (CU)

Simponi este recomandat în tratamentul colitei ulcerative active, aflată în stadii moderate până la severe, la pacienții adulți care au prezentat un răspuns inadecvat la terapia convenţională incluzând corticosteroizi și 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA), ori care prezintă intoleranță sau contraindicații pentru astfel de tratament.

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către medici specializaţi, cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice poliarticulare, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale non-radiografice sau colitei ulcerative. Pacienţii trataţi cu Simponi trebuie să primească Cardul de Reamintire al Pacientului.

Simponi 50 mg administrat o dată pe lună, în aceeaşi dată a fiecărei luni.

Simponi trebuie administrat concomitent cu MTX.

Artrita psoriazică, spondilita anchilozantă sau spondilartrita axială non-radiografică

Simponi 50 mg administrat o dată pe lună, în aceeaşi dată a fiecărei luni.

Pentru toate indicațiile de mai sus, datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obţine de obicei între 12 şi 14 săptămâni de tratament (după 3-4 doze). Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată în cazul pacienţilor la care nu se observă semnele unui beneficiu terapeutic în acest interval.

Pacienţi cu greutate corporală mai mare de 100 kg

Pentru toate indicațiile de mai sus, la pacienţii cu PR, APs, SA sau SpAax-nr a căror greutatecorporală depăşeşte 100 kg şi la care nu se obţine un răspuns clinic adecvat după 3 sau 4 doze, poate fi luată în considerare creşterea dozei de golimumab la 100 mg o dată pe lună, ţinând cont de riscul crescut pentru anumite reacţii adverse grave în cazul dozei de 100 mg comparativ cu cel al dozei de50 mg (vezi pct. 4.8). Continuarea tratamentului trebuie evaluată în cazul pacienţilor la care nu se observă semnele unui beneficiu terapeutic după ce li s-au administrat 3 sau 4 doze suplimentare de 100 mg.

Pacienţi cu greutate corporală mai mică de 80 kg

Simponi administrat ca o doză inițială de 200 mg, urmată de 100 mg la săptămâna 2. Pacienților care prezintă un răspuns adecvat trebuie să li se administreze 50 mg la săptămâna 6 și ulterior la fiecare 4 săptămâni. Pacienții care prezintă un răspuns inadecvat pot beneficia în continuare de administrarea a 100 mg la săptămâna 6 și ulterior la fiecare 4 săptămâni (vezi pct. 5.1).

Pacienţi cu greutate corporală mai mare sau egală cu 80 kg

Simponi administrat ca o doză inițială de 200 mg, urmată de 100 mg în a doua săptămână, apoi100 mg la fiecare 4 săptămâni, ulterior (vezi pct. 5.1).

În timpul tratamentului de întreținere, corticosteroizii se pot întrerupe progresiv conform ghidurilor de practică medicală.

Datele disponibile sugerează că de obicei răspunsul clinic este obținut în termen de 12 - 14 săptămâni de tratament (după 4 doze). Continuarea tratamentului trebuie reevaluată în cazul pacienților care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic în această perioadă de timp.

Dacă un pacient uită să îşi injecteze Simponi la data planificată, doza omisă va trebui să fie injectată imediat după ce pacientul îşi aduce aminte. Pacienţii trebuie instruiţi să nu îşi injecteze o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Doza următoare va trebui administrată conform următoarelor instrucţiuni:

- dacă administrarea a întârziat cu mai puţin de 2 săptămâni, pacientul trebuie să injecteze doza omisă şi să urmeze apoi schema terapeutică iniţială.

- dacă administrarea a întârziat cu peste 2 săptămâni, pacientul trebuie să injecteze doza omisă şi, de la data acestei injectări, trebuie stabilită o nouă schemă terapeutică.

Persoane vârstnice (≥ 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul persoanelor vârstnice.

Simponi nu a fost studiat la aceste grupuri de pacienţi. Nu pot fi făcute recomandări de dozare.

Siguranţa şi eficacitatea administrării Simponi la pacienții cu vârsta mai mică de 18 ani pentru alte indicații decât AJIp nu au fost stabilite.

Artrita juvenilă idiopatică poliarticulară

Simponi 50 mg s-a administrat o dată pe lună, la aceeaşi dată în fiecare lună, pentru copii cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg. Pentru administrarea la copii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg cu artrită juvenilă idiopatică poliarticulară este disponibil un stilou injector (pen) preumplut a 45 mg/0,45 ml.

Datele disponibile sugerează faptul că răspunsul clinic este obţinut, de regulă, în decursul a 12 până la 14 săptămâni de tratament (după 3-4 doze). Continuarea tratamentului trebuie reevaluată la copiii care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic în această perioadă de timp.

Simponi este destinat administrării subcutanate. Dacă medicul consideră ca fiind adecvat, după un instructaj corespunzător în privinţa tehnicii administrării injectabile subcutanat, pacienţii pot să se auto-injecteze, sub supraveghere medicală dacă este necesar. Pacienţii trebuie instruiţi să injecteze întreaga cantitate de Simponi, în conformitate cu instrucţiunile detaliate pentru utilizare, prezentate în cadrul prospectului. Dacă sunt necesare injectări multiple, acestea trebuie administrate în regiuni diferite ale corpului.

Pentru instrucţiuni privind administrarea, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.

Tuberculoza activă (TBC) sau alte infecţii severe cum ar fi sepsisul şi infecţiile oportuniste (vezi pct. 4.4).

Insuficienţa cardiacă moderată sau severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape în vederea depistării infecţiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul şi după tratamentul cu golimumab. Deoarece eliminarea golimumabului poate dura până la 5 luni, monitorizarea trebuie continuată în toată această perioadă. Dacă pacientul dezvoltă o infecţie gravă sau sepsis, tratamentul cu golimumab nu trebuie continuat (vezi pct. 4.3).

Golimumab nu trebuie administrat pacienţilor cu o infecţie activă şi semnificativă din punct de vedere clinic. Atunci când golimumab urmează să fie administrat pacienţilor cu infecţii cronice sau cu antecedente de infecţii recurente, sunt necesare precauţii speciale. Pacienţii trebuie informaţi şi instruiţi să evite expunerea la potenţialii factori de risc pentru infecţii, după cum este necesar.

Pacienţii cărora li se administrează blocante ale TNF sunt mai sensibili la infecţiile grave.

În cazul pacienţilor trataţi cu golimumab au fost raportate infecţii bacteriene (inclusiv sepsis şi pneumonie), micobacteriene (inclusiv TBC), fungice invazive şi oportuniste, inclusiv cazuri letale.

Unele dintre aceste infecţii grave au apărut la pacienţi trataţi concomitent cu imunosupresoare care, alături de boala lor de bază, i-ar fi putut predispune la infecţii. Pacienţii la care se înregistrează o nouă infecţie în timpul tratamentului cu golimumab, trebuie monitorizaţi îndeaproape şi trebuie evaluaţi complet în scop diagnostic. Administrarea golimumab trebuie întreruptă dacă pacientul dezvoltă o nouă infecţie gravă sau sepsis, iar terapia antimicrobiană sau antifungică adecvată trebuie iniţiată şi continuată până la obţinerea vindecării infecţiei.

În cazul pacienţilor care au locuit sau au călătorit în regiuni unde infecţiile fungice invazive cum ar fi histoplasmoza, coccidioidomicoza sau blastomicoza sunt endemice, beneficiile şi riscurile tratamentului cu golimumab trebuie evaluate cu atenţie înainte de iniţierea acestui tratament. La pacienții cu risc tratați cu golimumab, trebuie suspectată o infecție fungică invazivă în cazul în care aceștia dezvoltă o afecțiune sistemică gravă. Dacă este posibil, diagnosticul și administrarea tratamentului antifungic empiric la acești pacienți trebuie să se facă în urma consultării cu un medic cu experiență în îngrijirea pacienților cu infecții fungice invazive.

La pacienţii trataţi cu golimumab s-au raportat cazuri de tuberculoză. Trebuie subliniat faptul că în majoritatea acestor raportări tuberculoza a fost extrapulmonară şi a luat forma unei boli localizate sau diseminate.

Înainte de a începe tratamentul cu golimumab, toţi pacienţii trebuie evaluaţi, pentru depistareatuberculozei active sau inactive (latente). Această evaluare trebuie să includă o anamneză medicală detaliată cu privire la antecedentele personale de tuberculoză sau la posibile contacte anterioare cu pacienţi cu tuberculoză şi la tratamente imunosupresoare precedente şi/sau curente. La toţi pacienţii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat sau sanguin la tuberculină şi radiografia toracică (se pot aplica recomandările locale). Se recomandă ca efectuarea acestor teste să fie înregistrată în Cardul de Reamintire al Pacientului. Se aminteşte medicilor prescriptori de riscul rezultatelor fals negative la testele cutanate cu tuberculină, în special la pacienţii cu afecţiuni severe sau imunocompromişi.

Tratamentul cu golimumab nu trebuie iniţiat dacă este depistată tuberculoza activă (vezi pct. 4.3).

Dacă se suspectează tuberculoza latentă, trebuie solicitat consultul unui medic cu experienţă în tratamentul tuberculozei. În toate situaţiile descrise mai jos, raportul beneficiu/risc al tratamentului cu golimumab trebuie evaluat foarte atent.

Dacă este diagnosticată tuberculoza inactivă (latentă), tratamentul pentru această afecţiune trebuie iniţiat cu tuberculostatice înainte de debutul tratamentului cu golimumab, conform recomandărilor locale.

La pacienţii care au factori de risc pentru tuberculoză numeroşi sau semnificativi şi la care testul pentru tuberculoză latentă a fost negativ, tratamentul tuberculostatic trebuie avut în vedere înainte de iniţierea terapiei cu golimumab. De asemenea, utilizarea tratamentului tuberculostatic trebuie avută în vedere înainte de iniţierea terapiei cu golimumab în cazul pacienţilor cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă la care nu poate fi confirmat un tratament adecvat.

Au apărut cazuri de tuberculoză activă la pacienţi aflaţi în timpul tratamentului sau după tratamentul cu golimumab pentru tuberculoză latentă. Pacienţii cărora li se administrează golimumab trebuie să fie atent monitorizaţi pentru semne şi simptome de tuberculoză activă, inclusiv pacienţii cu rezultat negativ pentru tuberculoză latentă, pacienţii aflaţi în timpul tratamentului pentru tuberculoză latentă sau pacienții care au fost trataţi anterior pentru tuberculoză.

Toţi pacienţii trebuie informaţi să se adreseze medicului la apariţia unor semne/simptome sugestive pentru tuberculoză (de exemplu tuse persistentă, caşexie sau scădere ponderală, subfebrilitate) în timpul sau după tratamentul cu golimumab.

Reactivarea hepatitei virale B

Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienţi purtători cronici ai acestui virus (adică pozitivi pentru antigenul de suprafaţă), trataţi cu un antagonist al TNF, inclusiv cu golimumab. Unele cazuri au fost letale.

Înainte de iniţierea tratamentului cu golimumab, pacienţii trebuie testaţi dacă au infecţie cu virusul hepatitic B (VHB). În cazul pacienţilor care prezintă test pozitiv la infecţia cu VHB, se recomandă consultarea cu un medic cu experiență în tratamentul hepatitei de tip B.

Purtătorii de VHB care necesită tratament cu golimumab trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru descoperirea semnelor şi simptomelor infecţiei active cu VHB pe toată durata tratamentului şi apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate despre tratamentul pacienţilor purtători de VHB cu antivirale în asociere cu antagonişti de TNF, pentru prevenţia reactivării infecţiei cu VHB. La pacienţii la care se produce reactivarea infecţiei cu VHB, administrarea golimumab trebuie oprită şi trebuie început un tratament antiviral eficace alături de terapie de susţinere adecvată.

Neoplazii şi alte tulburări limfoproliferative

Nu se cunoaşte rolul potenţial al tratamentului cu blocante ale TNF în apariția unor neoplazii. Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclusă posibilitatea de apariție a limfoamelor, leucemiei sau a altor neoplazii la pacienţii trataţi cu antagonişti de TNF. Atunci când este luată în considerare administrarea tratamentului cu blocante de TNF la pacienţi cu antecedente de neoplazii sau continuarea tratamentului la pacienţi la care au apărut neoplazii, sunt necesare precauţii speciale.

Neoplazia la copii şi adolescenţi

Neoplazii, unele letale, au fost raportate la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârsta de până la 22 de ani) trataţi cu medicamente blocante ale TNF (iniţierea tratamentului la o vârstă ≤ de 18 ani), în perioada ulterioară punerii pe piaţă. Aproximativ jumătate din aceste cazuri au fost limfoame. Alte cazuri au fost reprezentate de diverse neoplazii, inclusiv unele rare asociate de regulă cu imunosupresia. Riscul apariţiei patologiei neoplazice la copii şi adolescenţi trataţi cu medicamente blocante ale TNF nu poate fi exclus.

Limfom şi leucemie

În secţiunile controlate ale studiilor clinice efectuate cu toate blocantele TNF, inclusiv golimumab, s-au observat mai multe cazuri de limfoame în rândul pacienţilor cărora li s-a administrat tratament anti-TNF, faţă de cei din grupul de control. În timpul studiilor clinice de fază IIb şi III cu Simponi în

PR, APs și SA, incidenţa limfomului în grupul pacienţilor trataţi cu golimumab a fost mai mare decât cea aşteptată în populaţia generală. Au fost raportate cazuri de leucemie la pacienţii trataţi cugolimumab. Există un risc crescut, cunoscut, de apariţie a limfomului şi leucemiei la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie veche, intens activă, ceea ce complică estimarea riscului.

După punerea pe piață au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT) la pacienții tratați cu alte blocante TNF (vezi pct. 4.8). Acest tip rar de limfom cu celule T are o evoluție foarte agresivă și este de obicei letal. Majoritatea cazurilor au apărut la adolescenți și adulți tineri de sex masculin, aproape toate la tratament comcomitent cu azatioprină (AZA) sau 6 mercaptopurină (6-MP) pentru boli inflamatorii intestinale. Riscul potențial al asocierii de AZA sau 6 MP și golimumab trebuie să fie analizat cu atenție. Riscul de apariție a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienții tratați cu blocante TNF nu poate fi exclus.

Alte neoplazii în afară de limfom

În secţiunile controlate ale studiilor clinice de fază IIb şi III cu Simponi în PR, APs, SA şi CU, incidenţa neoplaziilor altele în afară de limfom (cu excepţia neoplaziei cutanate alta decât melanomul) a fost similară în grupul tratat cu golimumab şi în cel de control.

Displazia de colon/carcinom

Nu se știe dacă tratamentul cu golimumab influențează riscul de apariție a displaziei sau cancerului de colon. Toţi pacienţii care prezintă colită ulcerativă cu risc crescut de displazie sau carcinom de colon (de exemplu pacienţi cu colită ulcerativă de durată sau colangită sclerozantă primară) sau care au antecedente de displazie sau carcinom de colon trebuie investigaţi pentru evidenţierea eventualei displazii la intervale regulate înainte de tratament sau pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie și biopsie, în funcţie de recomandările locale. La pacienții cu displazie nou diagnosticată, tratați cu golimumab, trebuie evaluate cu atenție riscurile și beneficiile tratamentului pentru fiecare pacient în parte și trebuie analizat dacă este necesară continuarea tratamentului.

Într-un studiu clinic explorator, care a evaluat utilizarea golimumab la pacienţi cu astm bronşic sever persistent, au fost raportate mai multe neoplazii la pacienţii trataţi cu golimumab comparativ cu pacienţii din grupul de control (vezi pct. 4.8). Semnificaţia acestei descoperiri este necunoscută.

Într-un studiu clinic explorator care a evaluat utilizarea unui alt medicament anti-TNF, infliximab, la pacienţi cu bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC) moderată sau severă, au fost raportate mai multe neoplazii, mai ales la nivelul capului şi gâtului, la pacienţii trataţi cu infliximab comparativ cu cei din grupul de control. Toţi pacienţii fuseseră mari fumători. De aceea, sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor cu BPOC trataţi cu un antagonist TNF, dar şi în cazul celor cu risc crescut de neoplazii datorită fumatului.

Neoplazii cutanate

Apariția melanomului și a carcinomului cu celule Merkel au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente blocante ale TNF, inclusiv golimumab (vezi pct. 4.8). Examinarea periodică a tegumentelor este recomandată în special pentru pacienţii cu factori de risc pentru neoplazii cutanate.

Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC)

În cazul utilizării blocantelor TNF, inclusiv golimumab, au fost raportate cazuri de agravare a insuficienţei cardiace congestive (ICC) şi cazuri noi de debut a ICC. Unele cazuri au avut o evoluţie letală. Într-un studiu clinic cu un alt antagonist de TNF, au fost observate agravarea insuficienţei cardiace congestive şi creşterea mortalităţii datorate ICC. Golimumab nu a fost studiat la pacienţi cu

ICC. Golimumab trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II

NYHA). Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape şi tratamentul cu golimumab trebuie întrerupt la aceia care dezvoltă simptome noi sau agravate de insuficienţă cardiacă (vezi pct. 4.3).

Reacţii neurologice

Utilizarea blocantelor TNF, inclusiv golimumab, s-a asociat cu cazuri noi de debut sau cu exacerbarea simptomelor clinice şi/sau a dovezilor radiologice de afecţiuni demielinizante ale sistemului nervos central, inclusiv scleroză multiplă şi tulburări de demielinizare periferică. La pacienţii cu afecţiuni demielinizante pre-existente sau cu debut recent, beneficiile şi riscurile tratamentului anti-TNF trebuie evaluate cu grijă înainte de iniţierea tratamentului cu golimumab.

Dacă aceste tulburări apar, trebuie luată în considerare întreruperea administrării golimumab (vezi pct. 4.8).

Datele privind siguranţa obţinute în urma tratamentului cu golimumab la pacienţi cărora li s-a efectuat anterior o intervenţie chirurgicală, inclusiv artroplastie, sunt limitate. Timpul lung de înjumătăţire plasmatică trebuie luat în considerare atunci când este planificată o intervenţie chirurgicală. Un pacient care trebuie operat în timpul tratamentului cu golimumab trebuie monitorizat îndeaproape pentru depistarea infecţiilor şi trebuie luate măsurile adecvate.

Există posibilitatea ca blocantele TNF, inclusiv golimumab, să afecteze mecanismele de apărare ale gazdei împotriva infecţiilor şi neoplaziilor, deoarece TNF mediază inflamaţia şi modulează răspunsul imun celular.

Afecțiuni autoimune

Deficitul relativ de TNF provocat de tratamentul anti-TNF poate duce la iniţierea unui proces autoimun. Dacă un pacient dezvoltă simptome sugestive pentru un sindrom asemănător lupusului după tratamentul cu golimumab şi dacă este pozitiv pentru anticorpi împotriva ADN-ului dublu catenar, tratamentul cu golimumab trebuie oprit (vezi pct. 4.8).

Au existat raportări de pancitopenie, leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică şi trombocitopenie la pacienţii trataţi cu blocante ale TNF, inclusiv golimumab. Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat îngrijire medicală dacă dezvoltă semne sau simptome sugestive de discrazii sanguine (de exemplu febră persistentă, echimoze, hemoragii, paloare). Întreruperea tratamentului cu golimumab trebuie luată în considerare la pacienţi cu anomalii hematologice semnificative confirmate.

Administrarea în asociere a antagoniştilor TNF şi anakinra

În studiile clinice în care anakinra a fost utilizată în asociere cu un alt blocant al TNF, etanercept, s-au observat infecţii grave şi neutropenie fără să se înregistreze un beneficiu clinic suplimentar. Datorită caracterului evenimentelor adverse observate în timpul acestei terapii asociate, toxicităţi similare se pot înregistra şi în urma asocierii altor blocante ale TNF cu anakinra. Asocierea dintre golimumab şi anakinra nu este recomandată.

Administrarea în asociere a antagoniştilor TNF şi abatacept

În studiile clinice, administrarea concomitentă a antagoniştilor de TNF şi a abatacept s-a asociat cu un risc crescut de infecţii, inclusiv infecţii grave, comparativ cu administrarea antagoniştilor TNF în monoterapie, fără creşterea beneficiilor clinice. Asocierea dintre golimumab şi abatacept nu este recomandată.

Nu există informaţii suficiente cu privire la utilizarea concomitentă a golimumab cu alte terapii biologice utilizate pentru a trata aceleaşi afecţiuni precum golimumab. Utilizarea concomitentă a golimumab cu aceste medicamente biologice nu este recomandată datorită posibilităţii creșteriiriscului de infecţie, precum şi alte interacţiuni farmacologice potenţiale.

Administrarea alternativă a medicamentelor biologice MARMB

Se recomandă prudenţă, iar pacienții trebuie să fie monitorizați în continuare când se înlocuieşte un medicament biologic cu altul, deoarece suprapunerea activităţii biologice poate creşte şi mai mult riscul de evenimente adverse, inclusiv infecţie.

Vaccinuri/agenţi infecţioşi terapeutici

Pacienţilor trataţi cu golimumab li se pot administra concomitent vaccinuri, cu excepţia vaccinurilor vii (vezi pct. 4.5 şi 4.6). La pacienţii care primesc tratament anti-TNF, datele disponibile sunt limitateprivind răspunsul imunologic la vaccinare cu vaccinuri vii, sau transmiterea secundară a infecţiei prinvaccinurile vii. Utilizarea de vaccinuri vii poate conduce la infecţii clinice, inclusiv infecţii diseminate.

Utilizarea altor agenţi infecţioşi terapeutici, cum sunt bacterii vii atenuate (de exemplu instilaţii BCG avezicii urinare pentru tratamentul cancerului) pot conduce la infecții clinice, inclusiv infecții diseminate. Se recomandă ca agenţii infecţioşi terapeutici să nu fie administraţi concomitent cu golimumab.

Din experienţa de după punerea pe piaţă, după administrarea de golimumab au fost raportate reacţii sistemice grave de hipersensibilizare (inclusiv reacţii anafilactice). Unele dintre aceste reacţii au apărut după prima administrare golimumab. Dacă se produce o reacţie anafilactică sau o altă reacţie alergică gravă, administrarea golimumab trebuie oprită imediat şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat.

Capacul protector al acului din stiloul injector (pen) preumplut sau de la seringa preumplută este fabricat din cauciuc natural uscat care conţine latex şi poate provoca reacţii alergice la persoanele sensibile la latex.

Persoane vârstnice (≥ 65 ani)

În studiile de fază III privind PR, APs, SA şi CU, nu au fost observate diferenţe globale între pacienţii cu vârsta de minim 65 ani trataţi cu golimumab şi cei mai tineri, din punct de vedere al evenimentelor adverse (EA), al evenimentelor adverse grave şi al infecţiilor grave. Totuşi, sunt necesare precauţii în timpul tratamentului persoanelor vârstnice şi trebuie acordată atenţie specială apariţiei infecţiilor. În studiul SpAax-nr nu au fost incluși pacienți cu vârsta de 45 ani și peste.

Nu s-au desfăşurat studii specifice cu golimumab la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică.

Golimumab trebuie utilizat cu precauţie în cazul persoanelor cu afectare a funcţiei hepatice (vezi pct. 4.2).

Dacă este posibil, este recomandat ca înainte de inițierea tratamentului cu golimumab pacienţii copii și adolescenți să prezinte toate imunizările la zi, în concordanţă cu ghidurile actuale privind imunizarea(vezi mai sus Vaccinuri/agenţi infecţioşi terapeutici).

Simponi conţine sorbitol (E 420). La pacienţi cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză efectul cumulativ al administrării concomitente de medicamente care conțin sorbitol (sau fructoză) și aportul alimentar de sorbitol (sau fructoză) trebuie luate în considerare (vezi pct 2).

Potenţial privind erori de medicaţie

Simponi este înregistrat în concentraţii de 50 mg şi 100 mg pentru administrare subcutanată. Pentru administrarea dozei corecte este important să fie utilizată concentraţia corectă așa cum este indicat în modul de administrare (vezi pct. 4.2). Se recomandă prudenţă la administrarea concentraţiei corecte pentru a se asigura că pacienții nu suferă subdozare sau supradozare.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Utilizarea în asociere cu alte terapii biologice

Utilizarea golimumab în asociere cu alte terapii biologice utilizate pentru a trata aceleaşi afecţiuni ca golimumab, cum ar fi anakinra şi abacept nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Vaccinuri vii/agenţi infecţioşi terapeutici

Vaccinurile vii nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu golimumab (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Agenţii infecţioşi terapeutici nu trebuie administraţi concomitent cu golimumab (vezi pct. 4.4).

Deşi utilizarea concomitentă a MTX duce la obţinerea unor concentraţii minime la starea de echilibru mai mari de golimumab la pacienţii cu PR, APs sau SA, datele disponibile nu indică necesitatea ajustării dozelor de golimumab sau MTX (vezi pct. 5.2).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sa utilizeze metode anticoncepţionale adecvate pentru a preveni sarcina, şi pe care să le continue timp de 6 luni de la ultimul tratament cu golimumab.

Există un număr moderat (aproximativ 400) de sarcini expuse la golimumab colectate prospectiv, care au avut ca rezultat născuți vii cu rezultate cunoscute, care a inclus 220 sarcini expuse în timpul primului trimestru. În cadrul unui studiu populațional desfășurat în Europa de Nord, care a inclus 131 sarcini (și 134 sugari), au existat 6/134 (4,5%) evenimente de anomalii congenitale majore în urma expunerii in utero la Simponi față de 599/10823 (5,5%) evenimente pentru terapia sistemică non-biologică comparativ cu 4,6% în cadrul populației generale a studiului. Rapoartele probabilitățilorajustate în funcție de factorii de confuzie au fost RP 0,79 (IÎ 95% 0,35-1,81) pentru Simponi față de terapia sistemică non-biologică și respectiv RP 0,95 (IÎ 95% 0,42-2,16) pentru Simponi față de populația generală.

Datorită acţiunii sale de inhibare a TNF, golimumab administrat în timpul sarcinii ar putea afecta răspunsurile imune normale la nou-născut. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Experiența clinică disponibilă este limitată. Golimumab trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar.

Golimumab traversează placenta. În urma tratamentului cu anticorpi monoclonali blocanţi de TNF în timpul sarcinii, anticorpii au fost detectaţi până la 6 luni în serul sugarilor femeilor la care s-a administrat tratamentul. Prin urmare, aceşti sugari pot prezenta un risc crescut pentru apariţia infecţiilor. Administrarea vaccinurilor vii la copiii expuşi la golimumab pe perioada in utero nu este recomandată timp de 6 luni de zile după ultima injecţie de golimumab administrată mamei în timpul sarcinii (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

La om, nu se cunoaşte dacă golimumab se excretă în lapte sau dacă se absoarbe sistemic după ingestie.

S-a demonstrat că golimumab trece în lapte la maimuţe şi deoarece imunoglobulinele umane sunt excretate în lapte, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu golimumab şi timp de cel puţin 6 luni după încheierea acestuia.

Nu au fost efectuate studii cu golimumab privind fertilitatea la animale. Un studiu privind fertilitatea a fost efectuat la şoareci, utilizând un anticorp analog care inhibă selectiv activitatea funcţională a

TNFα, nu a evidenţiat vreun efect relevant asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Simponi are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, după administrarea Simponi poate apărea ameţeala (vezi pct. 4.8).

În perioada controlată a studiilor pivot pentru PR, APs, SA, SpAax-nr şi CU, cea mai frecventă reacţieadversă (RA) a fost infecţia căilor respiratorii superioare, raportată la 12,6% dintre pacienţii trataţi cu golimumab comparativ cu 11,0% la pacienţii din lotul de control. Cele mai grave RA care au fost raportate pentru golimumab includ infecţii grave (inclusiv sepsis, pneumonie, TBC, infecţii fungice invazive şi oportuniste), afecţiuni demielinizante, reactivare VHB, ICC, procese autoimune (sindrom asemănător lupusului), reacţii hematologice, hipersensibilitate sistemică gravă (inclusiv reacție anafilactică), vasculită, limfom și leucemie (vezi pct. 4.4).

RA pentru golimumab observate în studiile clinice şi din raportările de după punerea pe piaţă, sunt prezentate în Tabelul 1. În cadrul clasificării pe organe, aparate şi sisteme, RA sunt prezentate conform frecvenţei de apariţie, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1

Listare tabelară a RA

Foarte frecvente: Infecţii ale căilor respiratorii superioare (rinofaringite, faringite, laringite şi rinite)

Frecvente: Infecţii bacteriene (cum ar fi celulita), infecţii ale căilor respiratorii inferioare (de exemplu pneumonie), infecţii virale (cum ar fi gripa şi herpesul), bronşită, sinuzită, infecţii fungice superficiale, abces

Mai puţin frecvente: Sepsis inclusiv șoc septic, pielonefrită

Rare: Tuberculoză, infecții oportuniste (cum sunt infecții fungice invazive [histoplasmoză, coccidioidomicoză, pneumocistoză], infecții bacteriene, cu micobacterii atipice și cu protozoare) reactivarea hepatitei B, artrită bacteriană,bursită infecţioasă

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

Mai puţin frecvente: Neoplasme (de exemplu neoplazii cutanate, carcinom spinocelular şi nev melanocitic)

Rare: Limfom, leucemie, melanom, carcinom cu celule Merkel

Frecvenţă necunoscută: Limfom hepatosplenic cu celule T*, Sarcom Kaposi

Frecvente: Leucopenie (inclusiv neutropenie), anemie

Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, pancitopenie

Rare: Anemie aplastică, agranulocitoză

Reacţii alergice (bronhospasm, hipersensibilitate, urticare),

Frecvente:reacţie pozitivă la autoanticorpi

Rare: Reacţii sistemice severe de hipersensibilizare (inclusiv reacţie anafilactică), vasculită (sistemică), sarcoidoză

Tulburări tiroidiene (de exemplu hipotiroidism,

Mai puţin frecvente:hipertiroidism şi guşă)

Creşterea valorilor glucozei sanguine, creşterea valorilor

Mai puţin frecvente:lipidelor

Frecvente: Depresie, insomnie

Frecvente: Ameţeli, cefalee, parestezii

Mai puţin frecvente: Tulburări de echilibru

Rare: Afecţiuni demielinizante (centrale şi periferice), disgeuzie

Mai puţin frecvente: Tulburări vizuale (de exemplu vedere înceţoşată şi scăderea acuităţii vizuale), conjunctivită, alergii oculare (de exemplu prurit şi iritaţie)

Mai puţin frecvente: Aritmie, tulburări ischemice ale arterelor coronare

Rare: Insuficienţă cardiacă congestivă (debut nou sau înrăutăţire)

Frecvente: Hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente: Tromboză (de exemplu tromboză venoasă profundă şi aortică), bufeuri

Rare: Fenomen Raynaud

Frecvente: Astm bronşic şi simptome asociate (de exemplu wheezing şi hiperactivitate bronşică)

Mai puţin frecvente: Boală pulmonară interstiţială

Frecvente: Dispepsie, dureri gastro-intestinale şi abdominale, greaţă,tulburări inflamatorii gastro-intestinale (cum sunt gastrită şi colită), stomatită

Mai puţin frecvente: Constipaţie, boală de reflux gastroesofagian

Frecvente: Valori crescute ale alanin-aminotransferazei, valori crescute ale aspartat-aminotransferazei

Mai puţin frecvente: Colelitiază, tulburări hepatice

Frecvente: Prurit, erupţii cutanate tranzitorii, alopecie, dermatită

Mai puţin frecvente: Reacții cutanate buloase, psoriazis (debut nou sau agravarea psoriazisului preexistent palmar/plantar şi pustular), urticarie

Rare: Reacții lichenoide, exfolierea pielii, vasculită (cutanată)

Cu frecvenţă necunoscută: Agravarea simptomelor de dermatomiozită

Rare: Sindrom asemănător lupusului

Rare: Tulburări ale vezicii biliare, tulburări renale

Mai puţin frecvente: Afecţiuni ale sânului, tulburări menstruale

Frecvente: Febră, astenie, reacţii la locul de injectare (de exemplu eritem la locul de injectare, urticarie, induraţie, durere, echimoze, prurit, iritaţie şi parestezii), disconfort la nivelul toracelui

Rare: Afectarea procesului de vindecare

Frecvente: Fracturi osoase

* Observată în cazul altor blocante ale TNF.

Pe parcursul acestei secțiuni, valoarea mediană a perioadei de urmărire (aproximativ 4 ani) esteprezentată, în general, pentru toate utilizările golimumab. Atunci când administrarea golimumab este descrisă în funcție de doză, valoarea mediană a perioadei de urmărire variază (aproximativ 2 ani pentru doza de 50 mg, aproximativ 3 ani pentru doza de 100 mg) deoarece este posibil ca pacienții să fi înlocuit o doză cu cealaltă.

În perioada controlată a studiilor pivot, infecţia căilor respiratorii superioare a fost cea mai frecventă reacţie adversă raportată la 12,6% dintre pacienţii trataţi cu golimumab (incidenţă la 100 de pacienţi-ani: 60,8; IÎ 95%: 55,0, 67,1), comparativ cu 11,0% dintre pacienţii din grupul de control(incidenţă la 100 de pacienţi-ani: 54,5; IÎ 95%: 46,1, 64,0). În secţiunile controlate şi necontrolate ale studiilor cu o perioadă mediană de urmărire de aproximativ 4 ani, incidenţa la 100 de pacienţi-ani a infecţiilor căilor respiratorii superioare a fost de 34,9 evenimente; IÎ 95%: 33,8, 36,0 la pacienţii trataţi cu golimumab.

În perioada controlată a studiilor pivot s-au înregistrat infecţii la 23,0% dintre pacienţii trataţi cu golimumab (incidenţă la 100 pacienţi-ani: 132,0; IÎ 95%: 123,3, 141,1), comparativ cu 20,2% dintre pacienţii din grupul de control (incidenţă la 100 pacienţi-ani: 122,3; IÎ 95%: 109,5, 136,2). În secţiunile controlate şi necontrolate ale studiilor cu o perioadă mediană de urmărire de aproximativ 4 ani, incidenţa la 100 de pacienţi-ani a infecţiilor a fost de 81,1 evenimente; IÎ 95%:79,5, 82,8 la pacienţii trataţi cu golimumab.

În perioada controlată a studiilor pentru PR, APs, SA și SpAax-nr s-au înregistrat infecţii grave la 1,2% dintre pacienţii trataţi cu golimumab şi la 1,2% dintre pacienţii de control. Incidenţa infecţiilorgrave la 100 pacienţi-ani de urmărit în perioada controlată a studiilor pentru PR, APs, SA și SpAax-nra fost de 7,3; IÎ 95%: 4,6, 11,1 la grupul tratat cu golimumab 100 mg, 2,9; IÎ 95%: 1,2, 6,0 la grupul tratat cu golimumab 50 mg şi 3,6; IÎ 95%: 1,5, 7,0 la grupul la care s-a administrat placebo. În perioada controlată a studiilor de inducție cu golimumab pentru CU, s-au înregistrat infecţii grave la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu golimumab comparativ cu 1,5% dintre pacienţii din grupul de control.

Infecţiile grave observate la pacienţii trataţi cu golimumab au inclus tuberculoza, infecţii bacteriene inclusiv sepsis şi pneumonie, infecţii fungice invazive şi alte infecţii oportuniste. Anumite infecţii au fost letale. În secţiunile controlate şi necontrolate din cadrul studiilor pivot, cu o perioadă mediană de urmărire de până la 3 ani, s-a observat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave, incluzând infecţiile oportuniste şi TBC la pacienţii la care s-a administrat golimumab 100 mg comparativ cu pacienţii la care s-a administrat golimumab 50 mg. Incidenţa la 100 pacienţi-ani a tuturor infecţiilor grave a fost de 4,1; IÎ 95%: 3,6, 4,5, la pacienţii la care s-a administrat golimumab 100 mg şi 2,5; IÎ 95%: 2,0, 3,1la pacienţii la care s-a administrat golimumab 50 mg.

Limfomul

Incidenţa limfomului la pacienţii trataţi cu golimumab în timpul studiilor pivot a fost mai mare decât cea aşteptată în populaţia generală. În secţiunile controlate şi necontrolate din cadrul acestor studii clinice, cu o perioadă mediană de urmărire de până la 3 ani, s-a observat o incidenţă mai mare a limfoamelor la pacienţii la care s-a administrat golimumab 100 mg comparativ cu pacienţii la care s-a administrat golimumab 50 mg. Limfomul a fost diagnosticat la 11 pacienţi (1 în grupul de tratament cu golimumab 50 mg şi 10 în grupul de tratament cu golimumab 100 mg) cu o incidenţă (IÎ 95%) la100 pacienţi-ani de urmărire de 0,03 (0,00, 0,15) şi 0,13 (0,06, 0,24) evenimente pentru golimumab 50 mg şi respectiv 100 mg şi 0,00 (0,00, 0,57) evenimente pentru placebo. Majoritatea limfoamelor au apărut în studiul GO-AFTER, în care au fost înrolaţi pacienţi care au avut expunere anterioară la agenţi anti-TNF, care au avut durată mai mare a bolii şi care au avut boală mai refractară. (vezi pct. 4.4).

Alte neoplazii în afară de limfom

În perioadele controlate ale studiilor pivot, precum şi în aproximativ 4 ani de urmărire, incidenţa neoplaziilor altele în afară de limfom (cu excepţia neoplaziilor cutanate altele în afară de melanom) a fost similară în grupul tratat cu golimumab şi în grupul de control. Pe parcursul a aproximativ 4 ani de urmărire, incidenţa afecțiunilor maligne non-limfom (cu excepția neoplaziei cutanate alta în afară de melanom) a fost similară cu a populației generale.

În perioadele controlate și necontrolate ale studiilor pivot cu o perioadă mediană de urmărire de până la 3 ani, neoplazia cutanată alta în afară de melanom a fost diagnosticată la 5 pacienţi tratați cu placebo, 10 pacienţi tratați cu golimumab 50 mg şi 31 pacienţi tratați cu golimumab 100 mg cu o incidenţă (IÎ 95%) per 100 pacient-ani de urmărire de 0,36 (0,26, 0,49) pentru grupul combinat cu golimumab şi de 0,87 (0,28, 2,04) pentru placebo.

În perioada controlată și necontrolată ale studiilor pivot cu o perioadă mediană de urmărire de până la3 ani, neoplaziile în afară de melanom, cancer cutanat de tip non-melanom şi limfom au fost diagnosticate la 5 pacienţi tratați cu placebo, 21 pacienţi tratați cu golimumab 50 mg şi 34 pacienţitratați cu golimumab 100 mg, cu o incidenţă (IÎ 95%) la 100 pacient-ani de urmărire de 0,48 (0,36, 0,62) pentru grupul combinat cu golimumab şi 0,87 (0,28, 2,04) pentru placebo (vezi pct. 4.4).

Cazuri raportate în studiile clinice pentru astm bronşic

Într-un studiu clinic explorator, pacienţilor cu astm sever persistent li s-a administrat o doză de încărcare de golimumab (150% din doza desemnată pentru tratament) subcutanat în săptămâna 0,urmată de golimumab 200 mg, golimumab 100 mg sau golimumab 50 mg la intervale de 4 săptămâni,subcutanat, până în săptămâna 52. S-au raportat 8 neoplazii în grupul de tratament asociat cu golimumab (n = 230) şi nu s-a raportat niciuna în grupul de tratament cu placebo (n = 79). Limfomul a fost raportat în cazul unui pacient, neoplasm cutanat altul în afară de melanom la 2 pacienţi şi alte neoplazii la 5 pacienţi. Nu a existat o agregare specifică a unui anumit tip de malignitate.

În timpul secţiunii controlate cu placebo a studiului, incidenţa (IÎ 95%) tuturor neoplaziilor per 100 pacient-ani de urmărire a fost de 3,19 (1,38, 6,28) în grupul tratat cu golimumab. În acest studiu, incidenţa (IÎ 95%) per 100 pacient-ani de urmărire la subiecţii trataţi cu golimumab a fost 0,40 (0,01, 2,20) pentru limfom, 0,79 (0,10, 2,86) pentru neoplazii cutanate altele în afară de melanom şi 1,99 (0,64, 4,63) pentru alte neoplazii. În cazul subiecţilor trataţi cu placebo, incidenţa (IÎ 95%) per 100 pacient-ani de urmărire a acestor neoplazii a fost de 0,00 (0,00, 2,94). Semnificaţia acestor date este necunoscută.

Reacţii adverse neurologice

S-a observat o incidenţă mai mare a demielinizării la pacienţii la care s-a administrat golimumab 100 mg comparativ cu pacienţii la care s-a administrat golimumab 50 mg, în perioadele controlate şi necontrolate ale studiilor pivot cu o perioadă mediană de urmărire de până la 3 ani (vezi pct. 4.4).

Creşterile valorilor enzimelor hepatice

În perioada controlată a studiilor pivot pentru PR și APs, creşteri moderate ale valorilor ALT ((> 1 şi < 3 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)) au apărut în proporţii similare la pacienţii trataţi cu golimumab şi cei din grupurile de control din studiile cu PR și APs (între 22,1% şi 27,4% dintre pacienţi); în studiile cu SA și SpAax-nr, creşteri uşoare ale valorilor ALT s-au înregistrat în proporţie mai mare la pacienţii trataţi cu golimumab (26,9%) faţă de cei din grupul de control (10,6%). În perioadele controlate și necontrolate ale studiilor pivot pentru PR și APs cu o perioadă mediană de urmărire de aproximativ 5 ani, incidenţa creşterilor uşoare ale ALT a fost similară la pacienţii trataţi cu golimumab şi la cei din grupul de control, din studiile cu poliartrită reumatoidă şi artrită psoriazică.

În perioada controlată a studiilor pivot de inducție cu golimumab pentru CU, au apărut creşteri moderate ale ALT (> 1şi < 3 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)) în proporţii similare la pacienţii trataţi cu golimumab şi cei din grupurile de control (respectiv între 8,0% și 6,9%). În perioadele controlate și necontrolate ale studiilor pivot pentru CU cu o perioadă mediană de urmărire de aproximativ 2 ani, proporția pacienților cu creşteri uşoare ale valorilor ALT a fost de 24,7% la pacienţii cărora li s-a administrat golimumab pe parcursul perioadei de intreținere a studiului CU.

În perioada controlată a studiilor pivot pentru PR şi SA, creşterile valorilor ALT ≥ 5 x LSVN au fost mai puţin frecvente şi s-au înregistrat la mai mulţi pacienţi trataţi cu golimumab (între 0,4% şi 0,9%) faţă de pacienţii din grupul de control (0,0%). Această tendinţă nu s-a observat şi în populaţia cu APs.

În perioadele controlate și necontrolate ale studiilor pivot pentru PR, APs și SA, cu perioada mediană de aproximativ 5 ani, incidenţa creşterilor valorilor ALT ≥ 5 x LSVN a fost similară atât în grupul tratat cu golimumab cât şi la pacienţii din grupul de control. În general, aceste creşteri au fost asimptomatice, iar anomaliile s-au diminuat sau au dispărut prin continuarea sau întreruperea golimumabului sau prin modificarea medicamentelor administrate concomitent. Nu au fost raportate cazuri în perioadele controlate și necontrolate (de până la 1 an) ale studiului SpAax-nr. În perioadele controlate ale studiilor pivot pentru CU de inducție cu golimumab, creşterile valorilor

ALT ≥ 5 x LSVN au apărut în proporţii similare la pacienţii trataţi cu golimumab comparativ cu cei trataţi cu placebo (respectiv între 0,3% și 1,0%). În perioadele controlate și necontrolate ale studiilor pivot pentru CU cu o perioadă mediană de urmărire de aproximativ 2 ani, proporția de pacienți cu creşteri ale valorilor ALT ≥ 5 x LSVN a fost de 0,8% la pacienţii cărora li s-a administrat golimumab pe parcursul perioadei de întreținere a studiului CU.

În timpul studiilor pivot pentru PR, APs, SA și SpAax-nr, un pacient dintr-un studiu pentru PR cu anomalii hepatice preexistente şi căruia i se administrau medicamente ce ar fi putut afecta funcţia ficatului, pe perioada tratamentului cu golimumab a dezvoltat o hepatită icterică neinfecţioasă letală.

Rolul golimumabului ca factor agravant sau contributiv nu poate fi exclus.

În perioadele controlate ale studiilor pivot, 5,4% dintre pacienţii trataţi cu golimumab au prezentat reacţii la locul de injectare, comparativ cu 2,0% dintre pacienţii din grupul de control. Prezenţa anticorpilor pentru golimumab poate creşte riscul de a avea reacţii la locul injectării. Majoritatea reacţiilor la locul de injectare au fost uşoare şi moderate, iar cea mai frecventă manifestare a fost eritemul la locul injectării. În general, reacţiile la locul injectării nu au necesitat întreruperea tratamentului cu acest medicament.

În studiile controlate de fază IIb şi/sau III pentru PR, APs, SA, SpAax-nr, astm bronşic sever persistentși studiile de fază II/III pentru CU, niciun pacient tratat cu golimumab nu a dezvoltat reacţii anafilactice.

Anticorpi autoimuni

În perioadele controlate și necontrolate ale studiilor pivot, în primul an de urmărire, 3,5% dintre pacienţii trataţi cu golimumab şi 2,3% dintre pacienţii din grupul de control au fost nou diagnosticaţi ca fiind AAN-pozitivi (cu titruri de 1:160 sau mai mari). La pacienţii care iniţial fuseseră anti-ADNdc negativi, apariţia anticorpilor anti-ADN dublu catenar la 1 an de urmărire a fost de 1,1%.

Artrita juvenilă idiopatică poliarticulară

Siguranța golimumab a fost studiată într-un studiu de fază III la 173 pacienți cu AJIp, cu vârsta de 2 până la 17 ani. Perioada medie de urmărire a fost de aproximativ doi ani. În acest studiu, tipul și frecvența evenimentelor adverse raportate au fost, în general, similare celor observate în studiile efectuate la adulți cu AR.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Într-un studiu clinic au fost administrate intravenos doze unice de până la 10 mg/kg fără să se înregistreze toxicitate care să determine scăderea dozei. În cazul unui supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat urmărindu-se orice semne sau simptome ale reacţiilor adverse, iar tratamentul simptomatic adecvat trebuie iniţiat cât mai curând.

Grupă farmacoterapeutică: Imonosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α),codul ATC: L04AB06

Golimumab este un anticorp monoclonal uman care formează cu mare afinitate complexe stabile atât cu forma solubilă cât şi cu cea transmembranară bioactivă a TNF-α uman, împiedicându-l astfel pe acesta să se lege de receptorii specifici.

S-a demonstrat că legarea TNF uman de către golimumab neutralizează expresia moleculei de adeziune E-selectină la suprafaţa celulară, efect indus de către TNF-α. De asemenea, neutralizează expresia moleculei de adeziune pentru celula vasculară (VCAM)-1 şi a moleculei intercelulare de adeziune (ICAM)-1 de către celulele endoteliale umane. In vitro, golimumab a inhibat şi secreţia indusă de TNF a interleukinelor (IL)-6, IL-8 şi a factorului de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF) la nivelul celulelor endoteliale umane.

S-a constatat ameliorarea nivelului de proteină C reactivă (PCR) comparativ cu grupurile cu placebo, iar tratamentul cu Simponi a dus la o scădere semnificativă faţă de valorile iniţiale a valorilor serice de

IL-6, ICAM-1, matrix-metaloproteinază (MMP)-3 şi a factorului de creştere vascular endotelial(VEGF), comparativ cu tratamentul de control. În plus, valorile de TNF- au fost scăzute la pacienţii cu poliartrită reumatoidă şi spondilită anchilozantă, iar valorile de IL-8 au fost scăzute la pacienţii cu artrită psoriazică. Aceste modificări s-au observat la prima evaluare (săptămâna 4) după prima administrare a Simponi şi s-au menţinut, în general, până în săptămâna 24.

Eficacitatea Simponi a fost demonstrată în trei studii multicentrice, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, care au inclus peste 1500 pacienţi cu vârste ≥ 18 ani cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, diagnosticată conform criteriilor Colegiului American de Reumatologie(American College of Rheumatology - ACR), cu cel puţin 3 luni înainte de screening. Pacienţii au avut cel puţin 4 articulaţii tumefiate şi 4 articulaţii sensibile. Simponi sau placebo au fost administrate subcutanat la intervale de 4 săptămâni.

GO-FORWARD a evaluat 444 pacienţi cu poliartrită reumatoidă activă în pofida administrării unei doze stabile de metotrexat de cel puţin 15 mg pe săptămână şi care nu fuseseră trataţi anterior cu un medicament anti-TNF. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a urma tratament cu placebo + MTX,

Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX sau Simponi 100 mg + placebo. Pacienţii care au urmat tratament cu placebo + MTX, după săptămâna 24 de tratament, au fost schimbaţi pe tratament cu Simponi 50 mg + MTX. La săptămâna 52, pacienţii au fost înrolaţi într-o extensie de studiu deschisă pe termen lung.

GO-AFTER a evaluat 445 pacienţi care fuseseră trataţi anterior cu unul sau mai multe dintre medicamentele anti-TNF adalimumab, etanercept sau infliximab. Pacienţii au fost randomizaţi şi li s-a administrat placebo, Simponi 50 mg sau Simponi 100 mg. Pacienţilor li s-a permis să continue terapia concomitentă cu medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (MARMB), cu MTX, sulfasalazină (SSZ) şi/sau hidroxiclorochină (HCC) pe parcursul studiului. Motivele declarate de întrerupere a terapiilor anterioare anti-TNF au fost lipsa de eficacitate (58%), intoleranţa (13%) şi/saualte motive fără legătură cu siguranţa sau eficacitatea (29% majoritatea din motive financiare).

GO-BEFORE a evaluat 637 pacienţi cu PR activă cărora nu li s-a administrat anterior MTX şi care nu au fost trataţi anterior cu vreun medicament anti-TNF. Pacienţii au fost randomizaţi și li s-a administrat placebo + MTX, Simponi 50 mg +MTX, Simponi 100 mg + MTX sau Simponi 100 mg + placebo. La săptămâna 52, pacienţii au intrat într-o extensie deschisă pe termen lung a studiului, în care pacienţii cărora li s-a administrat placebo + MTX şi care au prezentat cel puţin 1 articulaţie sensibilă sau tumefiată, au fost redistribuiți pentru a li se administra Simponi 50 mg + MTX.

Criteriile finale principale (combinate) în GO-FORWARD au fost reprezentate de procentul de pacienţi la care s-a obţinut răspunsul ACR 20 în săptămâna 14 şi îmbunătăţirea faţă de starea iniţială a

Chestionarului de Evaluare a Sănătăţii (HAQ) în săptămâna 24. În GO-AFTER, criteriul final principal a fost procentul de pacienţi la care s-a obţinut răspunsul ACR 20 la săptămâna 14. În

GO-BEFORE, criteriile asociate finale principale au fost procentul de pacienţi la care s-a obţinut răspunsul ACR 50 la săptămâna 24 şi modificarea faţă de starea iniţială a scorului van der

Heijde modificat Sharp (vdH-S) la săptămâna 52. Pe lângă obiectivul(ele) principal(e), s-au efectuat evaluări suplimentare ale impactului pe care l-a avut tratamentul cu Simponi asupra semnelor şi simptomelor artritei, răspunsului radiologic, funcţiei fizice şi asupra calităţii vieţii legate de starea de sănătate.

În general, nu s-au observat diferenţe semnificative în măsurătorile de eficacitate între schemele terapeutice cu Simponi 50 mg şi cele cu 100 mg, administrate în asociere cu metotrexat, în cursul săptămânii 104 în studiile GO-FORWARD și GO-BEFORE și în cursul săptămânii 24 în studiul

GO-AFTER. Conform design-ului în fiecare studiu de artrită reumatoidă, este posibil ca pacienții înrolați în extensia de studiu pe termen lung să fi schimbat dozele de Simponi 50 mg cu cele de 100 mg la cererea medicului.

Rezultatele cheie ale ACR pentru doza de Simponi 50 mg la săptămânile 14, 24 şi 52 pentru

GO-FORWARD, GO-AFTER şi GO-BEFORE, sunt reprezentate în Tabelul 2 şi sunt descrise mai jos.

Răspunsurile au fost observate la prima evaluare (săptămâna 4) după administrarea iniţială a Simponi.

În GO-FORWARD, dintre 89 de subiecţi randomizaţi să utilizeze tratament cu Simponi 50 mg +

MTX, 48 au continuat să utilizeze acest tratament la săptămâna 104. Dintre aceştia, 40, 33 şi 24 de pacienţi au avut răspunsuri ACR 20,50, respectiv 70 la săptămâna 104. În rândul pacienţilor rămași în studiu și tratați cu Simponi au fost observate rate similare de răspunsuri ACR 20,50,70 din săptămâna 104 până în săptămâna 256.

În GO-AFTER, procentul de pacienţi la care s-a obţinut un răspuns ACR 20 a fost mai mare în grupul tratat cu Simponi faţă de cel la care s-a administrat placebo, indiferent de motivul raportat de întrerupere a terapiei anterioare cu medicamente anti-TNF.

Tabelul 2

Rezultatele cheie de eficacitate din secţiunile controlate ale GO-FORWARD, GO-AFTER şi

GO-BEFORE.

GO-FORWARD GO-AFTER GO-BEFORE

Poliartrită Poliartrită reumatoidă Poliartrită reumatoidă reumatoidă activă în activă, tratată anterior cu activă cărora nu li s-a pofida administrării unul sau mai multe administrat anterior MTX

MTX medicamente anti-TNF

Simponi Simponi

Placebo 50 mg Placebo 50 mg+ + Simponi + +

MTX MTX Placebo 50 mg MTX MTX

Na 133 89 150 147 160 159

Pacienţi care au răspuns la tratament, % dintre pacienţi

ACR 20

Săptămâna 14 33% 55%* 18% 35%* NA NA

Săptămâna 24 28% 60%* 16% 31% p = 0,002 49% 62%

Săptămâna 52 NA NA NA NA 52% 60%

ACR 50

Săptămâna 14 10% 35%* 7% 15% p = 0,021 NA NA

Săptămâna 24 14% 37%* 4% 16%* 29% 40%

Săptămâna 52 NA NA NA NA 36% 42%

ACR 70

Săptămâna 14 4% 14% 2% 10% p = 0,005 NA NAp = 0,00

Săptămâna 24 5% 20%* 2% 9% p = 0,009 16% 24%

Săptămâna 52 NA NA NA NA 22% 28%a N reflectă pacienţii randomizaţi; numărul real de pacienţi care au putut fi evaluaţi pentru fiecare criteriu final poate varia în funcţie de momentul evaluării.

* p ≤ 0,001

NA: Nu este cazul ('Not Applicable”)

În GO-BEFORE, analiza principală a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă grad de severitate moderat spre sever (pentru ACR 50 la grupurile cu asociere Simponi 50 şi 100 mg + MTX vs. MTX în monoterapie) nu a evidenţiat diferenţe semnificativ statistic la săptămâna 24 (p = 0,053). La săptămâna 52 în cadrul întregii populaţii studiate, procentul de pacienţi din grupul Simponi 50 mg +

MTX care a obţinut răspuns ACR a fost per total mai mare, dar nu cu diferenţă semnificativă încomparaţie cu cei la care s-a administrat MTX în monoterapie (vezi Tabelul 2). Analize suplimentare au fost efectuate la subgrupe reprezentative pentru populaţia selecţionată de pacienţi cu PAR severă, activă şi progresivă. La nivel global, un efect mai însemnat a fost demonstrat la Simponi 50 mg +

MTX versus MTX în monoterapie la populaţia indicată, comparativ cu toată populaţia studiată.

În studiile GO-FORWARD şi GO-AFTER, au fost observate răspunsuri semnificative statistic şi cu relevanţă clinică pe Scala Activităţii Bolii (SAB) 28, la fiecare moment pre-specificat, în săptămâna 14 şi săptămâna 24 (p ≤ 0,001). Dintre pacienţii care au rămas cu tratamentul cu Simponi la care au fost randomizaţi la începutul studiului, răspunsurile SAB28 s-au menţinut până la săptămâna 104. În rândul pacienţilor rămași în studiu și tratați cu Simponi, răspunsurile SAB28 au fost similare din săptămâna 104 până în săptămâna 256.

În GO-BEFORE, a fost urmărit răspunsul clinic major, definit ca menţinerea unui răspuns ACR 70 pentru o perioadă continuă de peste 6 luni. La săptămâna 52, 15% dintre pacienţii din grupul tratat cu

Simponi 50 mg + MTX au obţinut un răspuns clinic major comparativ cu 7% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo + MTX (p = 0,018). Dintre 159 de pacienți randomizaţi pentru

Simponi 50 mg + MTX, 96 au continuat tratamentul la săptămâna 104. Dintre aceştia, 85, 66, şi 53 de pacienţi au avut răspuns ACR 20/50/70 la săptămâna 104. În rândul pacienţilor rămași în studiu și tratați cu Simponi au fost observate rate similare de răspunsuri ACR 20/50/70 din săptămâna 104 până în săptămâna 256.

Evaluarea răspunsului prin examinarea radiografică

În GO-BEFORE modificarea de la starea iniţială a scorului vdH-S, un scor compozit al leziunilor care măsoară prin examinare radiografică numărul şi mărimea eroziunilor articulare şi gradul de îngustare a spaţiului articular de la nivelul mâinilor/încheieturilor şi picioarelor, a fost utilizată pentru evaluarea gradului de distrugere structurală. În Tabelul 3 sunt prezentate rezultatele cheie ale dozei Simponi 50 mg la săptămâna 52.

Numărul pacienţilor care nu au prezentat eroziuni noi sau la care modificarea faţă de starea iniţială a scorului vdH-S total ≤ 0, a fost semnificativ mai mare la grupul de tratament cu Simponi faţă de cel din grupul de control (p = 0,003). Rezultatele radiografice observate la săptămâna 52 s-au menţinut pe întreaga perioadă până la săptămâna 104. În rândul pacienţilor rămași în studiu și tratați cu Simponi, efectele radiologice au fost similare din săptămâna 104 până în săptămâna 256.

Tabelul 3

Modificările medii (DS) radiografice faţă de starea iniţială a scorului vdH-S total la săptămâna 52 la întreaga populaţie studiată în GO-BEFORE

Placebo + MTX Simponi 50 mg + MTX

N a 160 159

Scor total

Starea iniţială 19,7 (35,4) 18,7 (32,4)

Modificare faţă de starea iniţială 1,4 (4,6) 0,7 (5,2)*

Scor de erosiune

Starea iniţială 11,3 (18,6) 10,8 (17,4)

Modificare faţă de starea iniţială 0,7 (2,8) 0,5 (2,1)

Scor JSN

Starea iniţială 8,4 (17,8) 7,9 (16,1)

Modificare faţă de starea iniţială 0,6 (2,3) 0,2 (2,0)**a N reflectă pacienţii randomizaţi

* p = 0,015

** p = 0,044

Funcţia fizică şi calitatea vieţii legată de starea de sănătate

Funcţia fizică şi incapacitatea au fost evaluate ca fiind criterii finale separate în GO-FORWARD şi

GO-AFTER cu ajutorul indicelui de incapacitate din HAQ DI. În aceste studii, Simponi a demonstrat o ameliorare semnificativă din punct de vedere clinic şi statistic în HAQ DI faţă de starea iniţială, comparativ cu grupul de control, la săptămâna 24. Dintre pacienţii care au menținut tratamentul cu

Simponi la care au fost randomizaţi la începutul studiului, ameliorarea în HAQ DI s-a menţinut până la săptămâna 104. În rândul pacienţilor rămași în studiu și tratați cu Simponi, ameliorarea în HAQ DIa fost similară din săptămâna 104 până în săptămâna 256.

În GO-FORWARD, s-au demonstrat ameliorări semnificative clinic şi statistic în calitatea vieţii legate de starea de sănătate, măsurată prin componenta fizică a scorului SF-36 al pacienţilor trataţi cu

Simponi, comparativ cu placebo, la săptămâna 24. Dintre pacienţii care au rămas cu tratamentul cu

Simponi la care au fost randomizaţi la începutul studiului, ameliorarea componentei fizice a scorului

SF-36 s-a menţinut până la săptămâna 104. În rândul pacienţilor rămași în studiu și tratați cu Simponi, ameliorarea componentei fizice a scorului SF-36 a fost similară din săptămâna 104 până în săptămâna 256. În GO-FORWARD şi GO-AFTER, s-au observat ameliorări semnificative statistic ale oboselii, măsurată prin evaluarea funcţională de pe scala de terapie a oboselii în bolile cronice(FACIT-F).

Siguranţa şi eficacitatea Simponi au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (GO-REVEAL) la 405 pacienţi adulţi cu artrită psoriazică activă (≥ 3 articulaţii tumefiate şi ≥ 3 articulaţii sensibile) în pofida terapiei cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau cu

MARMB. Pacienţii din acest studiu erau diagnosticaţi cu artrită psoriazică de cel puţin 6 luni şi aveau cel puţin boală psoriazică uşoară. Au fost înrolaţi pacienţi aparţinând fiecărui subtip de artrită psoriazică, inclusiv cu artrită poliarticulară fără noduli reumatoizi (43%), artrită periferică asimetrică(30%), artrită distală a articulaţiilor interfalangiene (15%), spondilită cu artrită periferică (11%) şi artrită mutilantă (1%). Nu au fost permise tratamente anterioare cu un anti-TNF. Simponi sau placebo au fost administrate subcutanat la intervale de 4 săptămâni. Pacienţii au fost randomizaţi şi li s-a administrat placebo, Simponi 50 mg sau Simponi 100 mg. La pacienţii cărora li s-a administrat placebo, s-a modificat tratamentul administrându-se Simponi 50 mg după săptămâna 24. Pacienţii au intrat într-o extensie de tip deschis pe termen lung la săptămâna 52. Aproximativ 48% dintre pacienţi au continuat tratamentul cu doze stabile de metotrexat (≤ 25 mg pe săptămână). Criteriile finaleprincipale asociate au fost reprezentate de procentul de pacienţi la care s-a obţinut un răspuns ACR 20 la săptămâna 14 şi modificarea faţă de valoarea iniţială a scorului vdH-S total modificat pentru APs în săptămâna 24.

În general, nu s-au observat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în măsurătorile de eficacitate între grupurile cu Simponi în doză de 50 mg şi 100 mg în cursul săptămânii 104. Conform design-ului studiului, este posibil ca pacienții înrolați în extensia de studiu pe termen lung să fi schimbat dozele de Simponi de 50 mg cu cele de 100 mg conform deciziei medicului.

Rezultatele cheie pentru doza de 50 mg la săptămânile 14 şi 24 sunt prezentate în Tabelul 4 şi sunt descrise mai jos.

Tabelul 4

Rezultatele cheie de eficacitate din GO-REVEAL

Simponi

Placebo 50 mg*

Na 113 146

Pacienţi care au răspuns la tratament, % dintre pacienţi

ACR 20

Săptămâna 14 9% 51%

Săptămâna 24 12% 52%

ACR 50

Săptămâna 14 2% 30%

Săptămâna 24 4% 32%

ACR 70

Săptămâna 14 1% 12%

Săptămâna 24 1% 19%

PASIb 75c

Săptămâna 14 3% 40%

Săptămâna 24 1% 56%

* p < 0,05 pentru toate comparaţiile;a N reflectă pacienţii randomizaţi; numărul real de pacienţi care au putut fi evaluaţi pentru fiecare criteriu final poate varia în funcţie de momentul evaluăriib Indicele de suprafaţă şi severitate ale psoriazisuluic Bazat pe subgrupul de pacienţi cu ≥ 3% afectare iniţială a BSA, 79 pacienţi (69,9%) în grupul cu placebo şi 109 (74,3%) în grupul cu Simponi 50 mg.

Răspunsurile au fost observate la prima evaluare (săptămâna 4) după administrarea iniţială a Simponi.

Răspunsuri ACR 20 similare în săptămâna 14 s-au observat la pacienţii subtipuri ale APs cu artrită poliarticulară fără noduli reumatoizi şi la cei cu artrită periferică asimetrică. Numărul de pacienţi cu alte subtipuri de artrită psoriazică a fost prea mic pentru a permite evaluări ale semnificaţiei.

Răspunsurile observate în grupurile tratate cu Simponi au fost similare indiferent dacă pacienţilor li s-a administrat sau nu metotrexat concomitent. Dintre cei 146 pacienţi randomizaţi la Simponi 50 mg, 70 au mai rămas pe acest tratament la săptămâna 104. Dintre aceşti 70 pacienţi, 64, 46 şi respectiv 31 pacienţi au avut un răspuns ACR 20/50/70. În rândul pacienţilor rămași în studiu și tratați cu

Simponi au fost observate rate similare de răspunsuri ACR 20/50/70 din săptămâna 104 până însăptămâna 256.

De asemenea, s-au observat răspunsuri semnificative statistic în DAS28 la săptămânile 14 şi 24 (p < 0,05).

La săptămâna 24, în cazul pacienţilor trataţi cu Simponi, s-au constatat îmbunătăţiri ale parametrilor de activitate periferică tipice pentru artrita psoriazică (de exemplu numărul articulaţiilor tumefiate, numărul articulaţiilor dureroase/sensibile, dactilita şi entezita). Tratamentul cu Simponi a determinat o îmbunătăţire semnificativă a funcţiei fizice evaluate prin HAQ DI, precum şi la îmbunătăţiri semnificative ale calităţii vieţii legate de starea de sănătate, determinată prin componentele fizice şi mentale ale scorurilor SF-36. Dintre pacienţii care au rămas pe tratamentul cu Simponi, tratament la care au fost randomizaţi la începutul studiului, răspunsurile DAS28 şi HAQ DI s-au menţinut până la săptămâna 104. În rândul pacienţilor rămași în studiu și tratați cu Simponi, răspunsurile DAS28 și

HAQ DI au fost similare din săptămâna 104 până în săptămâna 256.

Evaluarea răspunsului prin examinarea radiografică

Afectarea structurală atât la nivelul mâinilor cât şi la nivelul picioarelor a fost evaluată radiografic prin modificarea faţă de valoarea iniţială în scorul vdH-S, modificat pentru APs prin adăugarea articulaţiilor interfalangiene distale ale mâinii (AIFD).

Tratamentul cu Simponi 50 mg scade rata de progresie a afectării articulaţiei distale comparativ cu tratamentul cu placebo la săptămâna 24 fiind măsurată ca modificarea faţă de valoarea iniţială în

Scorul total vdH-S modificat (media ± scorul DS a fost 0,27 ± 1,3 la grupul placebo comparativ cu -0,16 ± 1,3 la grupul Simponi; p = 0,011). Dintre cei 146 pacienţi care au fost randomizaţi la

Simponi 50 mg, la 126 pacienţi au fost disponibile imagini radiografice la săptămâna 52, dintre care 77% nu au prezentat nicio progresie comparativ cu imaginile iniţiale. La săptămâna 104, au fost disponibile imagini radiografice pentru 114 pacienţi, şi 77% nu au prezentat nicio progresie faţă de imaginile iniţiale. În rândul pacienţilor rămași în studiu și tratați cu Simponi, au fost observate rate similare ale pacienților care nu au prezentat niciun progres de la valoarea inițială din săptămâna 104 până în săptămâna 256.

Siguranţa şi eficacitatea Simponi au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (GO-RAISE) la 356 pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă activă (definită printr-un Indice Bath de Activitate a Spondilitei Anchilozante (BASDAI) ≥ 4 şi un VAS pentru dorsalgia totală ≥ 4, pe o scală între 0 şi 10 cm). Pacienţii înrolaţi în acest studiu au prezentat boală activă în pofida tratamentului anterior sau actual cu AINS sau MARMB şi nu li s-a administrat anterior tratament anti-TNF. Simponi sau placebo au fost administrate subcutanat la intervale de 4 săptămâni. Pacienţii au fost randomizaţi şi li s-a administrat placebo, Simponi 50 mg şi Simponi 100 mg şi li s-a permis să continue tratamentul concomitent cu MARMB (MTX, SSZ şi/sau HCC).

Criteriul final principal a fost reprezentat de procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ASAS (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group) 20 la săptămâna 14. Datele de eficacitate controlate cu placebo au fost recoltate şi analizate până în săptămâna 24.

Rezultatele cheie pentru doza de 50 mg sunt prezentate în Tabelul 5 şi sunt descrise mai jos. În general, nu s-au observat diferenţe semnificative clinic între măsurătorile de eficacitate din grupurile tratate cu Simponi 50 mg şi 100 mg până în săptămâna 24. Conform design-ului studiului, este posibil ca pacienții înrolați în extensia de studiu pe termen lung să fi schimbat dozele de Simponi de 50 mg cu cele de 100 mg conform deciziei medicului.

Tabelul 5

Rezultatele cheie de eficacitate din GO-RAISE.

Simponi

Placebo 50 mg*

Na 78 138

Pacienţi care au răspuns la tratament, % dintre pacienţi

ASAS 20

Săptămâna 14 22% 59%

Săptămâna 24 23% 56%

ASAS 40

Săptămâna 14 15% 45%

Săptămâna 24 15% 44%

ASAS 5/6

Săptămâna 14 8% 50%

Săptămâna 24 13% 49%

* p ≤ 0,001 pentru toate comparaţiilea N reflectă pacienţii randomizaţi; numărul real de pacienţi care au putut fi evaluaţi pentru fiecare criteriu final pot varia în funcţie de momentul de evaluare

În rândul pacienţilor rămași în studiu și tratați cu Simponi, proporția pacienților care au obţinut un răspuns ASAS 20 și ASAS 40 a fost similară din săptămâna 24 până în săptămâna 256.

De asemenea, s-au observat răspunsuri semnificative statistice în BASDAI 50, 70 şi 90 (p ≤ 0,017), la săptămânile 14 şi 24. Ameliorări ale măsurătorilor cheie ale activităţii bolii au fost observate la prima evaluare (săptămâna 4) după administrarea iniţială a Simponi şi s-au menţinut până în săptămâna 24.

În rândul pacienţilor rămași în studiu și tratați cu Simponi au fost observate rate similare ale modificărilor faţă de valoarea de bază în BASDAI din săptămâna 24 până în săptămâna 256. S-au înregistrat rezultate consecvente de eficacitate indiferent de utilizarea medicamentelor antireumatice modificatoare ale bolii (MTX, sulfasalazină şi/sau hidroxiclorochină), de statusul antigenului

HLA-B27 sau de valorile iniţiale ale PCR, conform răspunsurilor ASAS 20 la săptămâna 14.

Tratamentul cu Simponi a determinat îmbunătăţiri semnificative ale funcţiei fizice aşa cum a rezultat din modificările faţă de valorile de bază ale Indicelui Bath Funcţional al Spondilitei Anchilozante [BASFI] la săptămânile 14 şi 24.Calitatea vieţii legată de starea de sănătate, conform componentei fizice a scorului SF-36 a fost, de asemenea, ameliorată semnificativ la săptămânile 14 şi 24. În rândul pacienţilor rămași în studiu și tratați cu Simponi îmbunătăţirea stării fizice și calității vieţii legată de starea de sănătate au fost similare din săptămâna 24 până în săptămâna 256.

Spondilartrita axială non-radiografică

GO-AHEAD

Siguranţa şi eficacitatea Simponi au fost evaluate într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat (GO-AHEAD) la 197 pacienţi adulţi cu SpAax-nr activă severă (definiți ca acei pacienți care au întrunit criteriile de clasificare ale spondilartritei axiale ASAS, dar nu au întrunit criteriile modificate New York pentru SA). Pacienții înrolați în acest studiu au avut boală activă (definită printr-un indice BASDAI ≥ 4 și printr-o Scală Vizuală Analogă (SVA) pentru dorsalgia totală ≥ 4, fiecare pe o scală de la 0-10 cm), în pofida tratamentului actual sau anterior cu

AINS și nu au fost tratați anterior cu niciun medicament biologic, inclusiv tratament anti-TNF.

Pacienții au fost randomizați aleatoriu să li se administreze placebo sau Simponi 50 mg subcutanat la intervale de 4 săptămâni. La săptămâna 16, pacienții au fost incluși într-o extensie deschisă în care tuturor pacienților li s-a administrat Simponi 50 mg subcutanat, la fiecare 4 săptămâni, până la săptămâna 48, cu evaluări ale eficacității efectuate până la săptămâna 52 și monitorizare a siguranțeipână la săptămâna 60. Aproximativ 93% dintre pacienții cărora li s-a administrat Simponi la începutul extensiei deschise (săptămâna 16) au continuat tratamentul până la finalizarea studiului (săptămâna 52). Analizele au fost efectuate atât la grupul cu toți pacienții tratați (TT, N = 197), cât și la grupul de pacienți cu semne obiective ale inflamației (SOI, N = 158, definite prin valori crescute ale

PCR și/sau dovezi inițiale de sacroiliită la RMN). Datele privind eficacitatea din studiul placebo controlat au fost colectate și analizate până la săptămâna 16. Criteriul final principal a fost proporția de pacienți care au realizat un răspuns ASAS 20 la săptămâna 16. Rezultatele cheie sunt prezentate în

Tabelul 6 și sunt descrise mai jos.

Tabelul 6

Rezultatele cheie privind eficacitatea din GO-AHEAD la săptămâna 16

Ameliorări ale semnelor și simptomelor

Grupul cu toți pacienții tratați Grupul de pacienți cu semne (TT) obiective ale inflamației (SOI)

Placebo Simponi 50 mg Placebo Simponi 50 mg

Na 100 97 80 78

Respondenți, % de pacienți

ASAS 20 40% 71%** 38% 77%**

ASAS 40 23% 57%** 23% 60%**

ASAS 5/6 23% 54%** 23% 63%**

ASAS Remisie parțială 18% 33%* 19% 35%*

ASDAS-C b < 1,3 13% 33%* 16% 35%*

BASDAI 50 30% 58%** 29% 59%**

Inhibarea inflamației articulațiilor sacroiliace (SI) măsurată prin RMN

Placebo Simponi 50 mg Placebo Simponi 50 mg

NC 87 74 69 61

Modificarea medie ascorului SPARCCdpentru articulația sacroiliacă, măsurat prin

RMN -0,9 -5,3** -1,2 -6,4**a N reflectă pacienții randomizați și tratațib Scorul de activitate în spondilita anchilozantă pe baza valorilor Proteinei C reactive (TT-Placebo, N = 90; TT-Simponi 50 mg, N = 88; SOI-Placebo, N = 71; SOI-Simponi 50 mg, N = 71)c N reflectă numărul de pacienți cu date RMN inițiale și la săptămâna 16d SPARCC (Consorțiul pentru cercetarea spondilartritei din Canada)

** p < 0,0001 pentru comparări Simponi vs placebo

* p < 0,05 pentru comparări Simponi vs placebo

La săptămâna 16 au fost demonstrate ameliorări semnificative statistic ale semnelor și simptomelor

SpAax-nr active severe la pacienții tratați cu Simponi 50 mg comparativ cu placebo (Tabelul 6).

Ameliorările au fost observate la prima evaluare (săptămâna 4) după administrarea inițială a Simponi.

Scorul SPARCC măsurat prin RMN a indicat reduceri semnificative statistic ale inflamației articulației

SI la săptămâna 16 la pacienții tratați cu Simponi 50 mg comparativ cu placebo (Tabelul 6). Durerea evaluată prin SVA pentru Dorsalgia Totală și Dorsalgia Nocturnă și activitatea afecțiunii măsurată prin ASDAS-C au indicat, de asemenea, o ameliorare semnificativă statistic de la momentul inițialpână la săptămâna 16 la pacienții tratați cu Simponi 50 mg comparativ cu placebo (p < 0,0001).

Ameliorări semnificative statistic ale mobilității coloanei vertebrale evaluate prin indicele BASMI (Indicele Bath de Activitate a Bolii pentru Spondilita Anchilozantă) și ale funcției fizice evaluate prin indicele BASFI au fost demonstrate la pacienții tratați cu Simponi 50 mg în comparație cu pacienții tratați cu placebo (p < 0,0001). Pacienții tratați cu Simponi au prezentat semnificativ mai multe îmbunătățiri ale calitatății vieții în funcție de starea de sănătate, evaluată prin ASQoL, EQ-5D și componentele fizice și mentale din SF-36 și au prezentat semnificativ mai multe îmbunătățiri aleproductivității, evaluată prin reduceri mai mari ale afectării generale a capacității de muncă și ale deprecierii activității, evaluată prin chestionarul WPAI, decât pacienții cărora li s-a administratplacebo.

La săptămâna 16, pentru toate criteriile finale descrise mai sus au fost demonstrate, de asemenea,rezultate semnificative statistic pentru pacienții cu SOI.

În ambele grupuri de pacienți, TT și SOI, ameliorarea semnelor și simptomelor, mobilitatea coloanei vertebrale, funcția fizică, calitatea vieții și productivitatea, observate la săptămâna 16 în rândul pacienților tratați cu Simponi 50 mg, s-au menținut în rândul celor rămași în studiu la săptămâna 52.

GO-BACK

Eficacitatea și siguranța continuării tratamentului cu golimumab (frecvența de administrare completă sau redusă) comparativ cu întreruperea tratamentului au fost evaluate la pacienți adulți (cu vârsta de 18-45 ani) cu SpAax-nr activă, care au demonstrat remisie susținută pe parcursul a 10 luni de tratament lunar deschis cu Simponi (GO-BACK). Pacienții eligibili (care au obținut un răspuns clinic până în luna 4 și un status inactiv al afecțiunii (ASDAS < 1,3) atât în luna 7 cât și în luna 10), care au intrat în faza de întrerupere în regim dublu-orb, au fost randomizați pentru a continua tratamentul cu administrare lunară a Simponi (schemă de tratament completă, N = 63), cu administrare la interval de2 luni a Simponi (schemă de tratament redusă, N = 63) sau administare lunară de placebo (întreruperea tratamentului, N = 62) timp de până la aproximativ 12 luni.

Criteriul final principal de eficacitate a fost proporția pacienților fără un episod acut al activitățiiafecțiunii. Pacienții care au suferit un episod acut, adică, au avut ASDAS colectat în cadrul a 2 evaluări consecutive, care ambele au evidențiat fie un scor absolut ≥ 2,1 fie o creștere după întrerupere de ≥ 1,1 comparativ cu luna 10 (sfârșitul perioadei deschise), au reinițiat administrarea lunară de Simponi în cadrul unei faze deschise de reîncepere a tratamentului pentru a caracteriza răspunsul clinic.

Răspunsul clinic după întreruperea tratamentului dublu-orb

Dintre cei 188 pacienți cu afecțiune inactivă cărora li s-a administrat cel puțin o doză de tratament dublu-orb, o proporție semnificativ (p < 0,001) mai mare de pacienți nu au prezentat un episod acut al afecțiunii atunci când au continuat tratamentul cu Simponi fie cu schema completă (84,1%), fie cu schema redusă (68,3%), comparativ cu cei care au întrerupt tratamentul (33,9%) (Tabelul 7).

Tabelul 7

Analiza proporției participanților fără un episod acuta

Populația din cadrul setului complet de analiză (perioada 2 - dublu-orb)

Diferența în % vs placebo

Tratament n/N % Estimat (IÎ 95%)b Valoarea pb

GLM s.c. QMT 53/63 84,1 50,2 (34,1; 63,6) < 0,001

GLM s.c. Q2MT 43/63 68,3 34,4 (17,0; 49,7) < 0,001

Placebo 21/62 33,9

Setul complet de analiză include toți participanții randomizați care au obținut status inactiv al afecțiunii în cadrul perioadei 1 și cărora li s-a administrat cel puțin o doză de tratament orb de studiu.a Definit ca ASDAS în cadrul a 2 vizite consecutive care ambele indică fie un scor absolut ≥ 2,1, fie o creștere după întrerupere de ≥ 1,1 comparativ cu luna 10 (vizita 23).b Rata de eroare de tip I pentru comparațiile multiple de tratament (GLM s.c. QMT vs placebo și GLM s.c. Q2MT vs placebo) a fost controlată utilizând o procedură de testare secvenţială (descendentă). Derivat pe baza metodei stratificate Miettinen și Nurminen cu nivelul PCR (> 6 mg/l sau ≤ 6 mg/l) ca factor de stratificare.

Participanții care au întrerupt prematur perioada 2 și înaintea unui 'episod acut” vor fi considerați ca având un 'episod acut”.

N = Număr total de participanți; n = număr de participanți fără un episod acut; GLM = golimumab; s.c. = subcutanat,

QMT = administrare lunară; Q2MT = administrare la interval de două luni.

Diferența de timp până la primul episod acut între grupul care a întrerupt tratamentul și oricare dintre grupurile de tratament cu Simponi este prezentată în Figura 1 (log-rank p < 0,0001 pentru fiecare comparație). În grupul placebo, episoadele acute au început la aproximativ 2 luni după ce administrarea Simponi a fost întreruptă, majoritatea episoadelor acute apărând în decurs de 4 luni de la întreruperea tratamentului (Figura 1).

Figura 1: Analiza Kaplan-Meier a timpului până la primul episod acut

Răspunsul clinic la reînceperea tratamentului pentru un episod acut al afecțiunii

Răspunsul clinic a fost definit ca o îmbunătățire a BASDAI de ≥ 2 sau ≥ 50% comparativ cu media celor 2 scoruri BASDAI consecutive, atribuite episodului acut al afecțiunii. Dintre cei 53 participanți din cadrul schemelor de administrare redusă sau de întrerupere a tratamentului care au avut un episod acut al afecțiunii confirmat, 51 (96,2%) au obținut un răspuns clinic la Simponi în primele 3 luni de la reînceperea tratamentului, cu toate că mai puțini pacienți (71,7%) au reușit să îl susțină pe întreaga perioadă a celor 3 luni.

Eficacitatea Simponi a fost evaluată în două studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlatela pacienții adulți.

Studiul de inducție (studiul de Inducție PURSUIT) a evaluat pacienții care prezentau colită ulcerativă activă moderată până la severă (scor Mayo 6 până la 12; subscor Endoscopic ≥ 2), care au avut un raspuns inadecvat sau au eșuat în a tolera terapiile conventionale, sau au fost dependenți de corticosteroizi. În partea de studiu care confirmă doza, 761 pacienţi au fost randomizați să li se administreze fie 400 mg Simponi sc. în săptămâna 0 și 200 mg în săptămâna 2, 200 mg Simponi s.c. în săptămâna 0 și 100 mg în săptămâna 2 sau placebo s.c.în săptămânile 0 și 2. Au fost permise doze stabile concomitente de aminosalicilați oral, corticosteroizi și/sau imunomodulatoare. Eficacitatea

Simponi până la săptămâna 6 a fost evaluată în acest studiu.

Rezultatele studiului de întreținere (studiul de Întreținere PURSUIT) s-au bazat pe evaluarea a 456 pacienţi care au obținut răspuns clinic anterior de inducție cu Simponi. Pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze Simponi 50 mg, Simponi 100 mg sau placebo subcutanat la intervale de 4 săptămâni. Au fost permise doze stabile concomitente de aminosalicilaţi oral, corticosteroizi şi/sau imunomodulatoare. Corticosteroizii urmau să fie întrerupți progresiv la începutul studiului de întreținere. Eficacitatea Simponi până la săptămâna 54 a fost evaluată în acest studiu. Pacienții care au finalizat studiul de întreținere până la săptămâna 54 au continuat tratamentul într-o extensie de studiu,cu evaluarea eficacității până la săptămâna 216. Evaluarea eficacității în extensia de studiu s-a bazat pe modificările în utilizarea corticosteroidului, evaluarea medicală globală a activității bolii (EMG) și îmbunătățirea calității vieții măsurată prin chestionarul pentru boala inflamatorie intestinală (CBII).

Tabelul 8

Rezultatele cheie privind eficacitatea din studiul de Inducție PURSUIT și studiul de Întreținere

PURSUIT

Studiul de Inducție PURSUIT

Simponi

Placebo 200/100 mg

N = 251 N = 253

Procentul de pacienți

Pacienți care prezintă răspuns clinic la 30% 51%**săptămâna 6a

Pacienți în remisiune clinică la 6% 18%**săptămâna 6b

Pacienți cu vindecarea mucoasei la 29% 42%*săptămâna 6c

Studiul de Întreținere PURSUIT

Simponi Simponi

Placebod 50 mg 100 mg

N = 154 N = 151 N = 151

Procentul de pacienți

Întreținere de răspuns (Pacienții care prezintă răspuns clinic până la 31% 47%* 50%**săptămâna 54)e

Remisie susținută (Pacienți cu remisie clinică atât la săptămâna 30 cât și la 16% 23%g 28%*săptămâna 54)f

N = numărul de pacienți

** p ≤ 0,001

* p ≤ 0,01a definit ca o scădere față de valoarea inițială a scorului Mayo cu ≥ 30% și ≥ 3 puncte, însoțită de o scădere a subscorului de sângerare rectală de ≥ 1 sau un subscor de sângerare rectală de 0 sau 1.b Definit ca un scor Mayo ≤ 2 puncte, cu niciun subscor individual > 1c Definit ca 0 sau 1 pe subscorul de endoscopie de scor Mayo.d Doar inducție Simponi.e Pacienții au fost evaluați pentru activitatea bolii CU în funcție de scorul Mayo parțial la fiecare 4 săptămâni (pierderea răspunsului a fost confirmată prin endoscopie). Prin urmare, un pacient care a menținut răspunsul a fost într-o stare de răspuns clinic continuu la fiecare evaluare până în săptămâna 54.

f Un pacient a trebuit să fie în remisie la ambele săptămâni 30 și 54 (fără a demonstra o pierdere a răspunsului în orice moment până în săptămâna 54) pentru a obține remisia durabilă.

g La pacienții cu greutate corporală mai mică de 80 kg, un procent mai mare din pacienții care au primit terapie de întreținere de 50 mg au obținut remisie clinică susținută, comparativ cu cei care au primit placebo.

Mai multi pacienți tratați cu Simponi au demonstrat vindecarea susținută a mucoasei (pacienți care prezintă vindecarea mucoasei atât la săptămâna 30 și săptămâna 54) în grupul de 50 mg (42%, pnominal < 0,05) și grupul de 100 mg (42%, p < 0,005) comparativ cu pacienții din grupul placebo (27%).

În rândul a 54% dintre pacienții (247/456) cărora li s-a administrat concomitent corticosteroizi la începutul PURSUIT-Întreținere, proporția de pacienți care au menținut răspunsul clinic până în săptămâna 54 și nu li s-a administrat concomitent corticosteroizi la săptămâna 54 a fost mai mare la grupul de 50 mg (38%, 30/78) și grupul de 100 mg (30%, 25/82), comparativ cu grupul placebo (21%, 18/87). Proporția de pacienți care au eliminat corticosteroizi până în săptămâna 54 a fost mai mare în grupul de 50 mg (41%, 32/78) și grupul de 100 mg (33%, 27/82), comparativ cu grupul placebo (22%, 19/87). În rândul pacienților care au fost incluși în extensia de studiu, proporția subiecților cărora nu li s-a administrat coticosteroid s-a menținut, în general, până la săptămâna 216.

Pacienților care nu au obținut un răspuns clinic la săptămâna 6 în studiile de Inducție PURSUIT, li s-a administrat Simponi 100 mg la fiecare 4 săptămâni în studiul de Întreținere PURSUIT. La săptămâna 14, 28% dintre acești pacienți au obținut un răspuns definit prin scorul Mayo parțial (a scăzut cu ≥ 3 puncte comparativ cu valoarea de la începutul inducției). La săptămâna 54, rezultatele clinice observate la acești pacienți au fost similare cu rezultatele clinice raportate pentru pacienții care au obținut un răspuns clinic la săptămâna 6.

La săptămâna 6 Simponi a îmbunătățit semnificativ calitatea vieții, masurată prin modificarea de la valoarea inițială într-o măsură specifică bolii, CBII (chestionar pentru boala inflamatorie a intestinului). La pacienții cărora li s-a administrat tratament de întreținere cu Simponi, îmbunatațirea calității vieții măsurată prin CBII a fost menținută până la săptămâna 54.

Aproximativ 63% dintre pacienții cărora li s-a administrat Simponi la începutul extensiei de studiu (săptămâna 56) au continuat tratamentul până la finalizarea studiului (ultima administrare de golimumab la săptămâna 212).

De-a lungul studiilor de fază III referitoare la poliartrita reumatoidă, artrită psoriazică şi spondilită anchilozantă, până în săptămâna 52 au fost detectaţi anticorpi împotriva golimumab prin metoda imunoenzimatică (EIA) la 5% (105/2062) dintre pacienţii trataţi cu golimumab, iar acolo unde au fost testări, aproape toţi anticorpii au fost neutralizanţi in vitro. În cazul tuturor indicaţiilor reumatologice s-au înregistrat rate similare. Pacienţii trataţi concomitent cu MTX au dezvoltat anticorpi la golimumab într-un procent mai mic decât cei cărora nu li s-a administrat MTX (aproximativ 3% [41/1235] comparativ cu respectiv 8% [64/827]).

În SpAax-nr anticorpii împotriva golimumab au fost detectați prin metoda EIA la 7% (14/193) dintre pacienții tratați cu golimumab până la săptămâna 52.

În studiile clinice de fază II și III referitoare la colita ulcerativă, până în săptămâna 54, anticorpii împotriva golimumab au fost detectați prin metoda EIA la 3% (26/946) dintre pacienții tratați cu golimumab. In vitro, șaizeci și opt la sută (21/31) dintre pacienții cu anticorpi pozitivi au avut anticorpi de neutralizare. Tratamentul concomitent cu imunomodulatori (azatioprină,6-mercaptopurină sau MTX) a dus la scăderea proporției de pacienți cu anticorpi la golimumab comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat golimumab fără imunomodulatori (respectiv 1% (4/308) comparativ cu 3% (22/638)). Dintre pacienţii care au continuat extensia de studiu şi au avut probe evaluabile până la săptămâna 228, anticorpii împotriva golimumab au fost detectaţi la 4% (23/604) dintre pacienţii trataţi cu golimumab. In vitro, optzeci și doi la sută (18/22) dintre pacienţii cu anticorpi pozitivi au avut anticorpi de neutralizare.

În studiul referitor la AJIp a fost utilizată o metodă EIA de evaluare a toleranței la medicament pentru detectarea anticorpilor la golimumab. Datorită sensibilității mai mari și a toleranței îmbunătățite la medicament, era de așteptat să fie detectată o incidență mai mare a anticorpilor la golimumab prin metoda EIA de evaluare a toleranței la medicament comparativ cu metoda EIA. În studiul de fază IIIpentru AJIp, până în săptămâna 48, anticorpii împotriva golimumab au fost detectați prin metoda EIA de evaluare a toleranței la medicament la 40% (69/172) dintre copiii tratați cu golimumab, din care majoritatea a avut un titru mai mic de 1:1000. Un efect asupra concentrațiilor serice de golimumab a fost observat la titruri > 1:100, în timp ce un efect asupra eficacității nu a fost observat până la titruri > 1:1000, cu toate că numărul copiilor cu titruri > 1:1000 a fost mic (N = 8). Dintre copiii care au fost testați pozitiv pentru anticorpi împotriva golimumab, 39% (25/65) au avut anticorpi de neutralizare. Incidența mai mare a anticorpilor detectați prin metoda EIA de evaluare a toleranței la medicament, nu a avut un impact aparent asupra concentrațiilor medicamentului, a eficacității și siguranței, deoarece aceștia au fost în principal anticorpi cu titru mic, și, prin urmare, nu reprezintă niciun nou semnal de siguranță.

Prezenţa anticorpilor pentru golimumab poate creşte riscul de a avea reacţii la locul injectării (vezi pct. 4.4). Datorită numărului mic de pacienţi pozitivi pentru anticorpi împotriva golimumab, nu se pot trage concluzii clare asupra relaţiei dintre anticorpii împotriva golimumab şi eficacitatea clinică sau măsurile de siguranţă.

Deoarece analizele de imunogenitate sunt specifice fiecărui medicament şi test, comparaţia cu incidenţa anticorpilor apăruţi în cazul altor medicamente nu este adecvată.

Artrita juvenilă idiopatică poliarticulară

Siguranța și eficacitatea Simponi au fost evaluate într-un studiu clinic de întrerupere randomizat, dublu-orb, placebo controlat (GO-KIDS) efectuat la 173 copii și adolescenți (cu vârsta de 2 până la17 ani), cu AJIp activă, cu cel puțin 5 articulații afectate activ și un răspuns inadecvat la MTX. Au fost incluși în studiu copii și adolescenți cu artrită juvenilă idiopatică cu evoluţie poliarticulară (poliartrită cu factor reumatoid pozitiv sau negativ, oligoartrită extinsă, artrită psoriazică juvenilă sau AJIsistemică fără simptomatologie sistemică actuală). Numărul median inițial al articulațiilor afectate activ a fost 12, iar valoarea mediană a PCR a fost 0,17 mg/dl.

Prima parte a studiului a fost reprezentată de fază deschisă cu durata de 16 săptămâni, în care au fost înrolați 173 copii și adolescenți cărora li s-a administrat Simponi 30 mg/m2 (maxim 50 mg) subcutanat la fiecare 4 săptămâni și MTX. Cei 154 copii și adolescenți care au înregistrat un răspuns ACR Ped 30 în săptămâna 16 au intrat în partea a doua a studiului, faza de întrerupere randomizată, și li s-a administrat Simponi 30 mg/m2 (maxim 50 mg) + MTX sau placebo + MTX la fiecare 4 spătămâni.

După reactivarea afecțiunii, copiilor și adolescenților li s-a administrat Simponi 30 mg/m2(maxim 50 mg) + MTX. Începând cu săptămâna 48 copiii și adolescenții au intrat într-o fază de urmărire pe termen lung.

Copiii și adolescenții care au participat în acest studiu au prezentat scoruri de răspuns ACR Ped 30, 50, 70 și 90 din cea de-a 4-a săptămână a studiului.

În săptămâna 16, 87% dintre copii și adolescenți au atins scoruri de răspuns ACR Ped 30, iar 79%, 66% și 36% dintre copii și adolescenți au atins scoruri de răspuns ACR Ped 50, ACR Ped 70 și respectiv scoruri de răspuns ACR Ped 90. În săptămâna 16, 34% dintre copii și adolescenți au avut afecțiune inactivă, definită ca având prezente toate caracteristicile următoare: nicio articulație cu afectare artritică activă; afebril, fără erupție cutanată tranzitorie, serozită, splenomegalie, hepatomegalie sau limfoadenopatie generalizată atribuită AJI; fără uveită activă; VSH (< 20 mm/oră)sau PCR (< 1,0 mg/dl) cu valori normale; evaluarea globală a evoluției bolii efectuată de către medic (SVA ≤ 5 mm); durata redorii matinale < 15 minute.

În săptămâna 16, toate componentele scorurilor ACR Ped au înregistrat îmbunătățiri relevante clinicfață de valorile inițiale (vezi Tabelul 9).

Tabelul 9

Îmbunătățiri față de valorile inițiale ale componentelor ACR Ped, în săptămâna 16a

Valoarea mediană a îmbunătățirii procentuale

Simponi 30 mg/m2nb = 173

Evaluarea globală a evoluției bolii efectuată de către medic 88%(SVAc 0-10 cm)

Evaluarea globală a stării de bine efectuată de către 67%subiect/părinte (SVA 0-10 cm)

Număr de articulații afectate activ 92%

Număr de articulații cu mișcare limitată 80%

Activitate fizică conform CHAQd 50%

VSH (mm/h)e 33%a valoare inițială = săptămâna 0b 'n” reflectă numărul de pacienți înrolațic SVA: Scală Vizuală Analoagăd CHAQ: chestionar de evaluare a stării de sănătate a copilului sau adolescentuluie VSH (mm/h): viteza de sedimentare a hematiilor (milimetri pe oră)

Criteriul final principal, proporția copiilor și adolescenților care au atins scoruri de răspuns

ACR Ped 30 în săptămâna 16 și nu au prezentat un episod acut între săptămâna 16 și săptămâna 48, nu a fost atins. Majoritatea copiilor și adolescenților nu a prezentat un episod acut între săptămâna 16 și săptămâna 48 (59% în grupul Simponi + MTX și respectiv 53% în grupul placebo + MTX; p = 0,41).

Analiza criteriului final principal în cadrul subgrupurilor prestabilite, în funcție de valoarea inițială a

PCR (≥ 1 mg/dl față de < 1 mg/dl) a demonstrat o incidență mai mare a episoadelor acute în grupul placebo + MTX față de Simponi + MTX, în rândul subiecților cu valori inițiale PCR ≥ 1 mg/dl (87% față de 40%, p = 0,0068).

În săptămâna 48, 53% și 55% dintre copiii și adolescenții din grupul Simponi + MTX și respectiv din grupul placebo + MTX au atins scor de răspuns ACR Ped 30, în timp ce 40% și 28% dintre copiii și adolescenții din grupul Simponi + MTX și respectiv din grupul placebo + MTX, au intrat în faza de remisie a bolii.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelorstudiilor efectuate cu Simponi la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi în colita ulcerativă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După o singură administrare subcutanată a golimumab la subiecţi sănătoşi sau la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, intervalul mediu până la atingerea concentraţiilor serice maxime (Tmax) a fost cuprins între 2 şi 6 zile. O injecţie subcutanată cu 50 mg golimumab la subiecţi sănătoşi a atins o valoare medie a concentraţiei plamatice maxime ± deviaţia standard (Cmax) de 3,1 ± 1,4 g/ml.

După o singură administrare subcutanată a unei injecţii cu 100 mg, absorbţia de golimumab a fost similară la nivelul părţii superioare a braţului, a abdomenului şi a coAPsei cu o biodisponibilitate absolută medie de 51%. Se aşteaptă ca biodisponibilitatea absolută a golimumab în doză de 50 mg sau 200 mg să fie similară, deoarece golimumabul prezintă o farmacocinetică aproximativ proporţională cu doza după administrare subcutanată.

După o singură administrare i.v., volumul mediu de distribuţie a fost 115 ± 19 ml/kg.

Clearance-ul sistemic al golimumabului a fost estimat a fi 6,9 ± 2,0 ml/zi şi kg. Valoarea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost estimată la aproximativ 12 ± 3 zile la subiecţii sănătoşi, iar la pacienţii cu PR, APs, SA sau CU s-au observat valori similare.

Atunci când golimumab 50 mg a fost administrat subcutanat pacienţilor cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică sau spondilită anchilozantă la intervale de 4 săptămâni, concentraţiile serice au atins valorile de echilibru în săptămâna 12. Când s-a folosit concomitent MTX, tratamentul cu 50 mggolimumab subcutanat la intervale de 4 săptămâni a dus la atingerea unei valori medii a concentraţiei serice minime la starea de echilibru (± deviaţia standard) de aproximativ 0,6 ± 0,4 g/ml la pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă în pofida terapiei cu MTX, de aproximativ 0,5 ± 0,4 g/ml la pacienţii cu artrită psoriazică activă şi de aproximativ 0,8 ± 0,4 g/ml la pacienţii cu spondilită anchilozantă.

Valorile medii ale concentraţiilor serice ale golimumab la starea de echilibru, la pacienții cu SpAax-nr,au fost similare cu cele observate la pacienții cu SA după administrarea subcutanată de golimumab 50 mg la intervale de 4 săptămâni.

Pacienţii cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică sau spondilită anchilozantă cărora nu li s-a administrat concomitent MTX au avut concentraţii minime la starea de echilibru ale golimumabului cu aproximativ 30% mai mici decât cei care au fost trataţi cu golimumab şi MTX. La un număr limitat de pacienţi cu poliartrită reumatoidă trataţi pentru o perioadă de peste 6 luni cu golimumab subcutanat, asocierea tratamentului cu MTX a scăzut clearance-ul aparent al golimumabului cu 36%. Totuşi, analiza farmacocineticii populaţionale a arătat că utilizarea în asociere a AINS, corticosteroizilor orali sau a sulfasalazinei, nu a influenţat clearance-ul aparent al golimumabului.

După doze de inducţie de 200 mg și 100 mg golimumab la săptămâna 0 şi 2, respectiv, şi doze de întreţinere de 50 mg sau 100 mg golimumab subcutanat la fiecare 4 săptămâni după aceea la pacienţii cu CU, concentraţiile plasmatice de golimumab au atins starea de echilibru la aproximativ 14 săptămâni după începerea terapiei. Tratamentul cu golimumab 50 mg sau 100 mg subcutanat la fiecare 4 săptămâni pe parcursul întreținerii a dus la starea de echilibru la concentrații plasmaticemedii de aproximativ 0,9 ± 0,5 g/ml și respectiv 1,8 ± 1,1 g/ml.

La pacienţii cu CU trataţi cu golimumab 50 mg sau 100 mg subcutanat la fiecare 4 săptămâni, utilizarea concomitentă de imunomodulatori nu a avut un efect substanțial asupra stării de echilibru aleconcentrațiilor de golimumab.

Pacienţii care au dezvoltat anticorpi la golimumab au avut, în general, valori mici ale concentraţiilor minime de golimumab la starea de echilibru (vezi pct. 5.1).

După administrarea unei singure doze intravenoase, golimumab a prezentat o farmacocinetică aproximativ proporţională cu doza la pacienţii cu PR într-un interval de doze de 0,1 până la 10,0 mg/kg. După o singură doză s.c. la subiecţii sănătoşi a fost observată de asemenea o farmacocinetică aproximativ proporțională cu doza, pentru un interval de doze de la 50 mg la 400 mg.

Efectele greutăţii corporale asupra farmacocineticii

A existat o tendinţă către un clearance aparent mai mare în cazul pacienţilor cu greutate corporalăcrescută (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica golimumab a fost determinată la 173 copii și adolescenți cu AJIp având vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani. În studiul referitor la AJIp, copiii și adolescenții cărora li s-a administrat golimumab 30 mg/m2 (maxim 50 mg) subcutanat la fiecare 4 săptămâni, valoarea mediană la starea de echilibru a concentrațiilor de golimumab a fost similară între diferitele grupe de vârstă și a fost, de asemenea, similară sau ușor mai mare comparativ cu cea observată la pacienții adulți cu AR cărora li s-a administrat 50 mg golimumab la fiecare 4 săptămâni.

Modelarea și simularea populațională farmacocinetică/farmacodinamică la copiii și adolescenții cu

AJIp au confirmat relația dintre expunerea serică la golimumab și eficacitatea clinică și demonstrează că schema de administrare a golimumab 50 mg la fiecare 4 săptămâni la copii și adolescenți cu AJIp cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg determină expuneri serice similare cu cele observate ca fiind eficace la pacienții adulți.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi asupra dezvoltării.

Nu s-au desfăşurat studii de mutagenitate, de fertilitate la animale sau studii de carcinogenitate pe termen lung, cu golimumab.

Într-un studiu privind fertilitatea şi funcţia generală de reproducere la şoareci, care a folosit un anticorp analog care inhibă selectiv activitatea TNFα la aceste animale, numărul animalelor gestante a fost scăzut. Nu se ştie dacă această constatare s-a datorat efectelor asupra masculilor şi/sau femelelor.

Într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării efectuat la şoareci după administrarea aceluiaşi anticorp analog şi la maimuţe cynomolgus, cu golimumab, nu s-au demonstrat toxicitate maternă, embriotoxicitate sau teratogenitate.

Histidină

Clorhidrat de histidină monohidrat

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile.

În lipsa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se ţine stiloul injector (pen-ul) preumplut sau seringa preumplută în cutie pentru a fi protejat(ă) de lumină.

Simponi poate fi păstrat la temperaturi de până la maxim 25°C pentru o singură perioadă de până la 30 zile, dar fără a depăși data de expirare originală inscripționată pe cutie. Noua dată de expirare trebuie scrisă pe cutie (până la 30 zile de la data scoaterii din frigider).

După ce Simponi a fost păstrat la temperatura camerei, acesta nu trebuie reintrodus în frigider. Dacă nu este utilizat în decursul a 30 zile de păstrare la temperatura camerei, Simponi trebuie aruncat.

Simponi 50 mg soluţie injectabilă în stilou injector preumplut0,5 ml soluție într-o seringă preumplută (din sticlă de tip 1) cu un ac fixat (din oţel inoxidabil) şi cu un capac protector pentru ac (cauciuc care conţine latex) într-un stilou injector (pen) preumplut. Simponi este disponibil în cutii care conţin 1 pen preumplut şi în ambalaj multiplu care conţine 3 (3 cutii a câte 1) stilouri injectoare (pen-uri) preumplute.

Simponi 50 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută0,5 ml soluție într-o seringă preumplută (din sticlă de tip 1) cu un ac fixat (din oţel inoxidabil) şi cu un capac protector pentru ac (cauciuc care conţine latex). Simponi este disponibil în cutii care conţin 1 seringă preumplută şi în ambalaj multiplu care conţine 3 (3 cutii a câte 1) seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Simponi este disponibil într-un stilou injector (pen) preumplut pentru utilizare unică, numit SmartJectsau într-o seringă preumplută pentru utilizare unică. Fiecare ambalaj include instrucţiuni de utilizare care descriu în totalitate folosirea stiloului injector sau a seringii. După ce stiloul preumplut sau seringa preumplută este scos(scoasă) din frigider, acesta(aceasta) trebuie lăsat(ă) timp de 30 de minute să ajungă la temperatura camerei, înainte de injectarea Simponi. Stiloul injector sau seringa nu trebuie agitat(ă).

Soluţia este limpede sau uşor opalescentă, incoloră până la gălbui deschis şi poate conţine câteva particule proteice mici, translucide sau albe. Acest aspect nu este neobişnuit pentru soluţiile care conţin proteine. Simponi nu trebuie utilizat dacă soluţia prezintă modificări de culoare, este tulbure sau conţine particule străine vizibile.

În prospectul medicamentului sunt incluse instrucţiuni detaliate privind prepararea şi administrarea

Simponi în stilou (pen) injector preumplut sau seringă preumplută.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Janssen Biologics B.V.

Einsteinweg 1012333 CB Leiden

Țările de Jos

EU/1/09/546/00 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/09/546/002 3 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute

EU/1/09/546/003 1 seringă preumplută

EU/1/09/546/004 3 seringi preumplute

Data primei autorizări: 1 octombrie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 19 iunie 2014

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.