SIMBRINZA 10mg / 2mg / ml picături oftalmice suspensie prospect medicament

SIMBRINZA 10 mg/ml + 2 mg/ml picături oftalmice, suspensie

Fiecare ml de suspensie conţine brinzolamidă 10 mg şi tartrat de brimonidină 2 mg echivalentul a 1,3 mg brimonidină.

Fiecare ml de suspensie conţine clorură de benzalconiu 0,03 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Picături oftalmice, suspensie (picături oftalmice).

Suspensie uniformă de culoare albă până la aproape albă, pH 6,5 (aproximativ).

Scăderea presiunii intraoculare (PIO) crescute, la pacienţi adulţi cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculară, la care monoterapia nu asigură o reducere suficientă a PIO (vezi pct. 5.1).

Utilizarea la adulți, inclusiv vârstnici

Doza recomandată este de o picătură de SIMBRINZA în ochiul(ochii) afectat(ți), de două ori pe zi.

Dacă se omite o doză, tratamentul trebuie continuat cu administrarea dozei următoare conform planificării.

Insuficiență hepatică și/sau renală

SIMBRINZA nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică, prin urmare, se recomandă prudență la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4).

SIMBRINZA nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/min) sau la pacienți cu acidoză hipercloremică. Deoarece brinzolamida, un component al SIMBRINZA și metabolitul acesteia sunt excretate predominant pe cale renală, SIMBRINZA este contraindicat la acești pacienți (vezi pct. 4.3).

Siguranța și eficacitatea SIMBRINZA la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 2 și 17 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

SIMBRINZA este contraindicat pentru scăderea presiunii intraoculare crescute (PIO) la nou-născuți și sugari cu vârsta sub 2 ani, cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculară, la care monoterapia asigură o scădere insuficientă a PIO, din cauza preocupărilor privind siguranţa (vezi pct. 4.3).

Pentru administrare oftalmică.

Pacienții trebuie instruiți să agite bine flaconul înainte de utilizare.

Atunci când se utilizează ocluzia canalului nazo-lacrimal și închiderea pleoapelor pentru 2 minute, absorbția sistemică este redusă. Acest lucru poate duce la o scădere a reacțiilor adverse sistemice și o creștere a activității locale (vezi pct. 4.4).

Pentru a preveni contaminarea picurătorului şi a soluţiei, trebuie evitată atingerea acestuia de pleoape, suprafeţe învecinate sau alte suprafeţe. Pacienții trebuie instruiți să păstreze flaconul bine închis între administrări.

SIMBRINZA poate fi administrat concomitent cu alte medicamente oftalmice topice pentru scăderea presiunii intraoculare. În cazul în care se utilizează mai mult de un medicament oftalmic cu administrare topică, medicamentele trebuie administrate la un interval de cel puțin 5 minute.

Hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la sulfonamidă (vezi pct. 4.4).

Pacienţii tratați cu inhibitori de monoaminooxidază (MAO) (vezi pct. 4.5)

Pacienții tratați cu antidepresive care afectează transmisia noradrenergică (de exemplu, antidepresive triciclice și mianserin) (vezi pct. 4.5)

Pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.4)

Pacienţii cu acidoză hipercloremică

Nou-născuți și sugari cu vârsta sub 2 ani (vezi pct. 4.4)

Medicamentul nu trebuie administrat prin injectare. Pacienții trebuie instruiți să nu înghită

SIMBRINZA.

SIMBRINZA nu a fost studiat la pacienții cu glaucom cu unghi îngust și utilizarea sa nu este recomandată la acești pacienți.

Efectul posibil al brinzolamidei asupra funcției endoteliului cornean nu a fost investigat la pacienții cu cornee compromisă (în special la pacienții cu număr mic de celule endoteliale). În mod special, pacienții care poartă lentile de contact nu au fost studiați și este recomandată monitorizarea atentă a acestor pacienți atunci când se utilizează brinzolamida, deoarece inhibitorii de anhidrază carbonică pot afecta hidratarea corneană, iar purtarea lentilelor de contact poate crește riscul pentru cornee (pentru instrucțiuni suplimentare privind utilizarea lentilelor de contact, a se vedea mai jos , în secțiunea 'Clorura de benzalconiu”). Este recomandată monitorizarea atentă a pacienților cu cornee compromisă, cum sunt pacienți cu diabet zaharat sau distrofii corneene.

Tartratul de brimonidină poate provoca reacții alergice oculare. Dacă se observă reacții alergice, tratamentul trebuie întrerupt. Au fost raportate reacții de hipersensibilitate oculare întârziate cu tartratul de brimonidină, unele din aceste fiind asociate cu o creștere a PIO.

Nu au fost studiate efectele posibile la oprirea tratamentului cu SIMBRINZA. Deşi nu a fost studiată durata efectului SIMBRINZA de scădere a PIO, efectul brinzolamidei de scădere a PIO se preconizează că durează 5-7 zile. Efectul de scădere a PIO al brimonidinei poate fi de durată mai lungă.

SIMBRINZA conține brinzolamidă, un inhibitor sulfonamidic al anhidrazei carbonice și, deși administrat topic, se absoarbe sistemic. Aceleași tipuri de reacții adverse care sunt atribuite sulfonamidelor pot să apară în cazul administrării topice. Dacă apar semne de reacții grave sau reacţii de hipersensibilitate, utilizarea acestui medicament trebuie întreruptă.

După administrarea SIMBRINZA, la unii pacienţi a fost observată o uşoară scădere a presiunii arteriale. Se recomandă prudență la utilizarea anumitor medicamente, cum ar fi antihipertensive și/sau glicozide cardiace concomitent cu SIMBRINZA sau la pacienţi cu boală cardiovasculară severă sau instabilă și necontrolată (vezi pct. 4.5).

SIMBRINZA trebuie utilizat cu precauție la pacienți cu depresie, insuficiență cerebrală sau coronariană, fenomen Raynaud, hipotensiune arterială ortostatică sau tromboangeită obliterantă.

Tulburări acido/bazice

Tratamentul cu inhibitori de anhidrază carbonică administraţi pe cale orală a fost asociat cu tulburări acido-bazice. SIMBRINZA conține brinzolamidă, un inhibitor de anhidrază carbonică și, deși se administrează topic, se absoarbe sistemic. Aceleași tipuri de reacții adverse care sunt atribuite inhibitorilor de anhidrază carbonică administraţi pe cale orală (de exemplu, tulburări acido-bazice), pot să apară în contextul administrării topice (vezi pct. 4.5).

SIMBRINZA trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu risc de insuficiență renală datorită unui posibil risc de acidoză metabolică. SIMBRINZA este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.3).

SIMBRINZA nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică; se recomandă prudenţă în tratamentul acestor pacienți (vezi pct. 4.2).

Vigilență mintală

Inhibitorii anhidrazei carbonice administraţi pe cale orală pot afecta capacitatea de a efectua sarcini care necesită vigilență și/sau coordonare fizică la pacienții vârstnici. SIMBRINZA se absoarbe sistemic și, prin urmare, acest lucru poate să apară în cazul administrării topice (vezi pct. 4.7).

Siguranța și eficacitatea SIMBRINZA la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 2 și 17 ani nu au fost stabilite. Simptomele supradozajului cu brimonidină (inclusiv pierderea conştienţei, hipotensiune arterială, hipotonie, bradicardie, hipotermie, cianoză și apnee) au fost raportate la nou-născuții și sugarii cărora li s-a administrat brimonidină picături oftalmice ca parte a tratamentului medical al glaucomului congenital. Prin urmare, SIMBRINZA este contraindicat la copii cu vârsta sub 2 ani (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat tratamentul la copii cu vârsta de 2 ani și peste (în special la cei din intervalul de vârstă 2-7 ani și/sau cu o greutate corporală < 20 kg) din cauza potențialului de reacții adverse la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.9).

Clorura de benzalconiu

SIMBRINZA conține clorură de benzalconiu care poate produce iritații oculare și are un efect cunoscut de decolorare a lentilelor de contact moi. Trebuie evitat contactul cu lentilele de contact moi.

Pacienții trebuie instruiți să îndepărteze lentilele de contact înainte de aplicarea SIMBRINZA și să aștepte cel puțin 15 minute înainte de a le aplica din nou.

De asemenea, clorura de benzalconiu a fost asociată cu iritație oculară și simptome de xeroftalmie și poate afecta filmul lacrimal și suprafața corneeană. Trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu xeroftalmie și la pacienții cu cornee posibil compromisă. Pacienții trebuie monitorizați în cazul utilizării prelungite.

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile SIMBRIZA cu alte medicamente.

SIMBRINZA este contraindicat la pacienții tratați cu inhibitori de monoaminoxidază şi la pacienţii în tratament cu antidepresive care afectează transmisia noradrenagică (de exemplu antidepresive triciclice și mianserin), (vezi pct. 4.3). Antidepresivele triciclice pot slăbi răspunsul hipotensiv ocular al SIMBRINZA.

Se recomandă precauție în prezenţa deprimantelor SNC (de exemplu alcool etilic, barbiturice, opiacee, sedative sau anestezice) din cauza posibilității unui efect aditiv sau de potențare.

Nu sunt disponibile date cu privire la nivelul de catecolamine circulante după administrarea

SIMBRINZA. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă la pacienții care utilizează medicamente care pot afecta metabolizarea și absorbţia aminelor circulante (de exemplu clorpromazină, metilfenidat, rezerpină, inhibitori ai recaptării serotoninei-noradrenalinei).

Agoniştii alfa adrenergici (de exemplu, tartratul de brimonidină), ca și clasă, pot reduce pulsul și presiunea arterială. După administrarea SIMBRINZA, la unii pacienţi s-a observat o uşoară reducere a presiunii arteriale. Se recomandă prudență la utilizarea SIMBRINZA concomitent cu anumite medicamente cum sunt antihipertensivele și/sau glicozidele cardiace.

Se recomandă prudență la inițierea tratamentului (sau la modificarea dozei) concomitent cu medicamente sistemice (indiferent de forma farmaceutică) care pot interacționa cu agoniști α-adrenergici sau care pot interfera cu activitatea lor, de exemplu agoniști sau antagoniști ai receptorilor adrenergici (de exemplu izoprenalină, prazosin).

Brinzolamida este un inhibitor al anhidrazei carbonice și, deși se administrează topic, se absoarbe sistemic. Tratamentul cu inhibitori de anhidrază carbonică administraţi pe cale orală a fost asociat cu tulburări acido-bazice. Potențialul de interacțiuni trebuie luat în considerare la pacienții care primesc

SIMBRINZA.

Există un potențial de efecte de adiție la reacțiile sistemice cunoscute ale inhibării anhidrazei carbonice la pacienții tratați cu un inhibitor oral al anhidrazei carbonice și brinzolamidă cu administrare topică. Nu este recomandată administrarea SIMBRINZA concomitent cu inhibitori ai anhidrazei carbonice administraţi pe cale orală.

Izoenzimele citocromului P-450 responsabile pentru metabolizarea brinzolamidei includ CYP3A4 (în principal), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 și CYP2C9. Se preconizează că inhibitorii CYP3A4, cum sunt ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir și troleandomicină inhibă metabolizarea brinzolamidei de către CYP3A4. Se recomandă precauție în cazul administrării concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. Cu toate acestea, acumularea brinzolamidei este puțin probabilă deoarece eliminarea pe cale renală este calea principală. Brinzolamida nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P-450.

Nu sunt disponibile date sau există date limitate cu privire la utilizarea SIMBRINZA la femeile gravide. În urma administrării sistemice brinzolamida nu a avut efect teratogen la șobolani și iepuri (gavaj oral). Studiile la animale cu brimonidină administrată pe cale orală nu au indicat efecte dăunătoare directe în ceea ce privește toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. In studiile la animale, brimonidina a traversat placenta și a intrat în circulația fetală într-o proporţie limitată (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu SIMBRINZA nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu folosesc metode de contracepţie.

Nu se cunoaște dacă SIMBRINZA administrat topic se elimină în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au demonstrat că, după administrarea orală, în laptele matern se elimină cantităţi minime de brinzolamidă. Brimonidina administrată oral se elimină în laptele matern. SIMBRINZA nu trebuie utilizat la femeile care alăptează.

Datele non-clinice nu relevă niciun efect al brinzolamidei sau brimonidinei asupra fertilității. Nu există date cu privire la efectul administrării oculare topice a SIMBRINZA asupra fertilității umane.

SIMBRINZA are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

SIMBRINZA poate provoca amețeli, oboseală și/sau somnolență, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Înceţoşarea tranzitorie a vederii sau alte tulburări de vedere pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul în care apare încețoșarea vederii după instilare pacientul trebuie să aștepte până la revenirea vederii înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Inhibitorii anhidrazei carbonice administraţi pe cale orală pot afecta capacitatea pacienților vârstnici de a efectua sarcini care necesită vigilență și/sau coordonare fizică (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice efectuate cu SIMBRINZA administrat de două ori pe zi, cele mai frecvente reacții adverse au fost hiperemie oculară și reacții oculare de tip alergic care au apărut la aproximativ 6-7% dintre pacienți, și disgeuzie (gust amar sau neobișnuit după instilare) care a apărut la aproximativ 3% dintre pacienți.

Rezumatul reacțiilor adverse în format tabelar

Următoarele reacții adverse au fost raportate în timpul studiilor clinice cu SIMBRINZA cu administare de două ori pe zi și în timpul studiilor clinice și în perioada de supraveghere de după punerea pe piață a componentelor individuale brinzolamidă și brimonidină. Acestea sunt clasificate conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare ( 1/10000) sau cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Clasificare pe aparate, Reacţii adverse sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente: nazofaringită2, faringită2, sinuzită2

Cu frecvenţă necunoscută: rinită2

Tulburări hematologice şi Mai puţin frecvente: scădere a numărului de eritrocite2, creştere a limfatice concentraţiei clorului plasmatic2

Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente: hipersensibilitate3 imunitar

Tulburări psihice Mai puţin frecvente: apatie2, depresie2,3, stare depresivă2, insomnie1, scădere a libidoului2, coşmaruri2, nervozitate2

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: somnolenţă1, ameţeli3, disgeuzie1

Mai puţin frecvente: cefalee1, disfuncţie motorie2, amnezie2, afectare a memoriei2, parestezie2

Foarte rare: sincopă3

Cu frecvenţă necunoscută: tremor2, hipoestezie2, ageuzie2

Tulburări oculare Frecvente: alergie oculară1, keratită1, durere oculară1, disconfort ocular1, vedere înceţoşată1, vedere anormală3, hiperemie oculară1, albire conjunctivală3

Mai puţin frecvente: eroziuni corneene1, edem cornean2, blefarită1, depozite corneene (precipitate keratice)1, afecţiuni conjunctivale (papile)1, fotofobie1, fotopsie2, edem ocular2, edem palpebral1, edem conjunctival1, xeroftalmie, secreţii oculare1, reducere a acuităţii vizuale2, creştere a secreţiei lacrimale1, pterigion2, eritem palpebral1, meibomianită2, diplopie2, fenomene pseudoreflective2, ochi hipoestezic2, pigmentare sclerală2, chist subconjunctival2, senzaţii anormale la nivel ocular1, astenopie1

Foarte rare: uveită3, mioză3

Cu frecvenţă necunoscută: tulburări vizuale2, madaroză2

Tulburări acustice şi Mai puţin frecvente: vertij1, tinitus2 vestibulare

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: detresă cardiorespiratorie2, angină pectorală2, aritmii3, palpitaţii2,3, ritm cardiac neregulat2, bradicardie2,3, tahicardie3

Tulburări vasculare Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială1

Foarte rare: hipertensiune arterială3

Tulburări respiratorii, toracice Mai puţin frecvente: dispnee2, hiperactivitate bronşică2, durere şi mediastinale faringolaringeală2, uscăciune a gâtului1, tuse2, epistaxis2, congestie a tractului respirator superior2, congestie nazală1, rinoree2, iritaţii la nivelul gâtului2, uscăciune nazală1, rinoree1, strănut2

Cu frecvenţă necunoscută: astm bronșic2

Tulburări gastro-intestinale Frecvente: xerostomie1

Mai puţin frecvente: dispepsie1, esofagită2, disconfort abdominal1, diaree2, vărsături2, greaţă2, hipermotilitate intestinală2, flatulenţă2, hipoestezie orală2, parestezie orală1

Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută: rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice2

Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin frecvente: dermatită de contact1, urticarie2, erupţie ţesutului subcutanat cutanată tranzitorie2, erupţie cutanată maculo-papulară2, prurit generalizat2, alopecie2, senzaţie de piele întinsă2

Cu frecvenţă necunoscută: edem facial3, dermatită2,3, eritem2,3

Tulburări musculo-scheletice Mai puţin frecvente: dorsalgie2, spasme musculare2, mialgie2 şi ale ţesutului conjunctiv Cu frecvenţă necunoscută: artralgie2, dureri la nivelul extremităţilor2

Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin frecvente: durere renală2 urinare Cu frecvenţă necunoscută: polakiurie2

Tulburări ale aparatului genital Mai puţin frecvente: disfuncţie erectilă2 şi sânului

Tulburări generale şi la nivelul Mai puţin frecvente: durere2, disconfort toracic2, senzaţie locului de administrare anormală2, senzaţie de nervozitate2, iritabilitate2, reziduu medicamentos1

Cu frecvenţă necunoscută: durere toracică2, edem periferic2,3 1 reacţie adversă observată cu SIMBRINZA 2 reacţie adversă suplimentară observată în cadrul monoterapiei cu brinzolamidă 3 reacţie adversă suplimentară observată în cadrul monoterapiei cu brimonidină

Disgeuzia a fost cea mai frecventă reacție adversă sistemică asociată cu utilizarea SIMBRINZA (3,4%). Cel mai probabil aceasta este din cauza trecerii picăturilor oftalmice în nazofaringe prin canalul nazolacrimal și este cauzată în principal de componenta brinzolamidă din SIMBRINZA.

Ocluzia nazolacrimală sau închiderea uşoară a pleoapelor după instilare pot ajuta la scăderea incidenţei acestui efect (vezi pct. 4.2).

SIMBRINZA conține brinzolamidă, care este un inhibitor sulfonamidic al anhidrazei carbonice cu absorbție sistemică. În general, tratamentul cu inhibitori ai anhidrazei carbonice cu administrare sistemică este asociat cu efecte gastro-intestinale, la nivelul sistemului nervos, hematologice, renale și metabolice. Același tip de reacții adverse atribuit inhibitorilor anhidrazei carbonice administraţi pe cale orală pot să apară după administrare topică.

Reacțiile adverse frecvent asociate cu componenta brimonidină din SIMBRINZA includ dezvoltarea de reacții oculare de tip alergic, oboseală și/sau somnolență, xerostomie. Utilizarea brimonidinei a fost asociată cu scăderi minime ale tensiunii arteriale. Unii pacienți care au fost trataţi cu SIMBRINZA au prezentat scăderi ale presiunii arteriale similare celor observate în cazul utilizării brimonidinei în monoterapie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În caz de supradozaj cu SIMBRINZA tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere. Trebuie asigurată permeabilitatea căilor respiratorii ale pacientului.

Din cauza componentei brinzolamidă din SIMBRINZA, se poate produce un dezechilibru electrolitic, dezvoltarea unei stări de acidoză și posibile efecte asupra sistemului nervos. Trebuie monitorizate concentrațiile plasmatice de electroliți (în special potasiu) și nivelul pH-ului sanguin.

Există foarte puține informații cu privire la ingestia accidentală cu componenta brimonidină din

SIMBRINZA la adulţi. Singura reacție adversă raportată până în prezent a fost hipotensiunea arterială.

S-a raportat că episodul hipotensiv a fost urmat de hipertensiune de rebound.

În cazul supradozelor orale cu alţi agoniști ai receptorilor alfa-2, au fost raportate simptome cum sunt hipotensiune arterială, astenie, vărsături, letargie, sedare, bradicardie, aritmii, mioză, apnee, hipotonie, hipotermie, depresie respiratorie și convulsii.

Au fost raportate reacţii adverse grave în urma ingerării accidentale a componentei brimonidină din

SIMBRINZA de către copii și adolescenți. Pacienții au prezentat simptome de depresie a SNC, de obicei comă temporară sau nivel scăzut de conștiență, letargie, somnolență, hipotonie, bradicardie, hipotermie, paloare, detresă respiratorie și apnee, şi au necesitat internare la terapie intensivă şi intubare, în funcţie de caz. S-a raportat recuperarea completă a tuturor subiecţilor, de obicei în decurs de 6-24 ore.

Grupa farmacoterapeutică: Oftalmologice, antiglaucomatoase şi miotice,codul ATC: S01EC54

SIMBRINZA conține două substanțe active: brinzolamidă și tartrat de brimonidină. Aceste două componente scad presiunea intraoculară (PIO) la pacienți cu glaucom cu unghi deschis (GUD) și hipertensiunea oculară (HTO) prin suprimarea formării umorii apoase în cadrul procesului ciliar la nivel ocular. Deși atât brinzolamida și cât şi brimonidina scad PIO prin suprimarea formării umorii apoase, mecanismele lor de acțiune sunt diferite.

Brinzolamida acționează prin inhibarea anhidrazei carbonice (AC-II) în epiteliul ciliar reducând formarea de ioni de bicarbonat cu reducerea suplimentară a transportului de sodiu și fluide la nivelul epiteliului ciliar, conducând la scăderea formării umorii apoase. Brimonidina, un agonist al receptorilor alfa-2 adrenergici, inhibă adenilat ciclaza și suprimă formarea umorii apoase AMPc-dependentă. În plus, administrarea brimonidinei are ca rezultat o intensificare a fluxului uveoscleral.

În cadrul unui studiu clinic controlat, cu durata de 6 luni, pentru evaluarea contribuției elementelor, care a înrolat 560 pacienţi cu glaucom cu unghi deschis (inclusiv pseudoexfoliativ sau cu dispersia pigmentului) și/sau hipertensiune oculară care, în opinia investigatorului, erau insuficient controlaţi prin monoterapie sau care erau deja în tratament cu multiple medicamente pentru scăderea PIO şi care aveau o valoare medie a PIO diurne de 26 mmHg la momentul iniţial, efectul de scădere a valorii medii a PIO diurne pentru tratamentul cu SIMBRINZA administrat de două ori pe zi a fost de aproximativ 8 mmHg. La toate vizitele din timpul studiului au fost observate reduceri statistic superioare ale mediei PIO diurne în cadrul tratamentului cu SIMBRINZA comparativ cu brinzolamidă 10 mg/ml sau brimonidină 2 mg/ml administrate de două ori pe zi (Figura 1).

Figura 1. Modificarea medieia PIO diurne (ora 09:00, + 2 h, + 7 h) comparativ cu momentul iniţial (mmHg) - Studiul pentru determinarea contribuţiei elementelor aMedia celor mai mici pătrate este obţinută dintr-un model statistic care include centrul de studiu, valorile PIO măsurate la ora 09:00 la momentul iniţial, şi măsurători ale PIO corelate pentru fiecare pacient.

Toate diferenţele între tratamente (SIMBRINZA comparativ cu componentele individuale) au fost statistic semnificative cu o valoare p=0,0001 sau inferioară.

Valoarea medie a reducerii PIO faţă de momentul inițial, la fiecare moment al determinării de la fiecare vizită a fost mai mare cu SIMBRINZA (6-9 mmHg) comparativ cu monoterapia fie cu brinzolamidă (5-7 mmHg) sau cu brimonidină (4-7 mmHg). Reducerile medii procentuale ale PIO cu

SIMBRINZA faţă de momentul iniţial au variat de la 23 la 34%. Procentul de pacienți cu o valoare

PIO sub 18 mmHg a fost mai mare în grupul de tratament cu SIMBRINZA comparativ cu grupul de tratament cu brinzolamidă la 9 din 12 evaluari până în luna a 6-a și a fost mai mare în grupul de tratament cu SIMBRINZA comparativ cu grupul de tratament cu brimonidină la toate cele 12 de evaluări până în luna a 6-a. La momentul de determinare + 2 ore (ora corespunzătoare vârfului de eficacitate matinală) pentru vizita principală de eficacitate din luna a 3-a, procentul de pacienți cu valoarea PIO sub 18 mmHg a fost de 61,7% la grupul SIMBRINZA, 40,1% la grupul de tratament cu brinzolamidă și de 40,0% în grupul de tratament cu brimonidină.

În cadrul unui studiu clinic controlat, de non-inferioritate, cu durata de 6 luni, care a înrolat 890 pacienţi cu glaucom cu unghi deschis (inclusiv pseudoexfoliativ sau cu dispersia pigmentului) și/sau hipertensiune oculară care, în opinia investigatorului erau insuficient controlaţi prin monoterapie sau care erau deja în tratament cu medicamente multiple pentru scăderea PIO şi care aveau o valoare medie a PIO diurne între 26-27 mmHg la momentul iniţial, a fost demonstrată non-inferioritatea

SIMBRINZA comparativ cu brinzolamidă 10 mg/ml + brimonidină 2 mg/ml administrate concomitent la toate vizitele din timpul studiului în ceea ce privește reducerea medie a PIO diurne comparativ cu momentul iniţial (Tabelul 1).

Tabelul 1. Comparaţie privind modifcarea medie a PIO diurne (mmHg) comparativ cu momentul iniţial- Studiu pentu demonstrarea non-inferiorităţii

Vizita SIMBRINZA Brinzolamidă + Brimonidină Media diferenţeia (IÎ

Mediaa Mediaa 95%)

Săpt. 2 -8,4 (n=394) -8,4 (n=384) -0,0 (-0,4, 0,3)

Săpt. 6 -8,5 (n=384) -8,4 (n=377) -0,1 (-0,4, 0,2)

Luna 3 -8,5 (n=384) -8,3 (n=373) -0,1 (-0,5, 0,2)

Luna 6 -8,1 (n=346) -8,2 (n=330) 0,1 (-0,3, 0,4) a Media celor mai mici pătrate este obţinută dintr-un model statistic care include centrul de studiu, valorile PIO măsurate la ora 09:00 la momentul iniţial, şi măsurători ale PIO corelate pentru fiecare pacient

Reducerile medii ale PIO faţă de momentul iniţial, la fiecare moment al determinării de la fiecare vizită au fost similare în cazul tratamentului cu SIMBRINZA sau cu componentele individuale administrate concomitent (7-10 mmHg). Reducerile medii procentuale ale PIO Cu SIMBRINZA, faţă de momentul iniţial au variat între 25-37%. Procentul de pacienți cu o valoare a PIO sub 18 mmHg a fost similar la vizitele de studiu pentru același moment al determinării până în luna a 6-a la grupurile de tratament cu SIMBRINZA și Brinzolamidă + Brimonidină. La momentul de determinare + 2 ore (ora corespunzătoare vârfului de eficacitate matinală) pentru vizita principală de eficacitate din luna a 3-a, procentul de pacienți cu valoarea PIO sub 18 mmHg a fost de 65,6% la grupul SIMBRINZA și de 63,7% la grupul de tratament cu Brinzolamidă + Brimonidină.

Datele clinice privind utilizarea SIMBRINZA ca terapie adjuvantă terapiei cu analogi de prostaglandină (PGA) au arătat, de asemenea, o eficacitate superioară a asocierii SIMBRINZA + PGA comparativ cu PGA în monoterapie în scăderea PIO. În studiul CQVJ499A2401, asocierea

SIMBRINZA + PGA (adică travoprost, latanoprost sau bimatoprost) a demonstrat o eficacitate superioară în scăderea PIO față de valoarea inițială comparativ cu Vehicul + PGA după 6 luni de tratament, cu o diferență între tratamente în ceea ce privește modificarea medie ajustată față de valoarea inițială a PIO diurnă de -3,44 mmHg (IÎ 95%, -4,2, -2,7; valoare p <0,001).

Datele clinice privind utilizarea SIMBRINZA ca terapie adjuvantă terapiei cu asocierea în doză fixă travoprost-maleat de timolol picături oftalmice, soluție, au arătat, de asemenea, o eficacitate superioară a asocierii SIMBRINZA + travoprost-maleat de timolol picături oftalmice, comparativ cu travoprost-maleat de timolol în monoterapie. În studiul CQVJ499A2402, asocierea SIMBRINZA + travoprost-maleat de timolol picături oftalmice a demonstrat o eficacitate superioară în scăderea PIO față de valoarea inițială comparativ cu Vehicul + travoprost-maleat de timolol, picături oftalmice, după 6 luni de tratament, cu o diferență între tratamente în ceea ce privește modificarea medie ajustată față de valoarea inițială a PIO diurnă de -2,15 mmHg (IÎ 95%, -2,8, -1,5; valoare p <0,001).

Profilul de siguranță al SIMBRINZA în terapia adjuvantă a fost similar celui observat pentru

SIMBRINZA în monoterapie.

Nu sunt disponibile date privind eficacitatea și siguranța pentru terapia adjuvantă pentru o perioadă de timp de peste 6 săptămâni.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu SIMBRINZA la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul glaucomului şi al hipertensiunii oculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După administrare topică oculară, brinzolamida se absoarbe prin cornee. Substanța este de asemenea absorbită şi în circulația sistemică unde se leagă puternic de anhidraza carbonică din eritrocite.

Concentrațiile plasmatice sunt foarte mici. La om, timpul de înjumătățire în sângele total este prelungit (> 100 zile), datorită legării de anhidraza carbonică din eritrocite.

După administrare topică, brimonidina este absorbită rapid la nivel ocular. La iepuri, concentrațiile maxime oculare s-au atins în mai puțin de o oră, în cele mai multe cazuri. Concentrațiile plasmatice maxime umane au fost < 1 ng/ml și au fost obținute în decurs de < 1 oră. Concentraţiile plasmatice scad cu un timp de înjumătățire de aproximativ 2-3 ore. Administrarea pe termen lung nu conduce la acumulare.

În cadrul unui studiu clinic cu administrare topică oculară care a evaluat farmacocinetica sistemică a

SIMBRINZA administrată de două sau de trei ori pe zi comparativ cu brinzolamida și brimonidina administrate individual, folosind aceleași două doze, farmacocinetica brinzolamidei și a N-dezetil-brinzolamidei la starea de echilibru în sângele total a fost similară între produsul combinație și brinzolamida administrată ca monoterapie. De asemenea, farmacocinetica plasmatică la starea de echilibru a brimonidinei din produsul combinație a fost similară celei observate pentru brimonidina administrată ca monoterapie, cu excepția grupului de tratament cu SIMBRINZA cu administrare de două ori pe zi, pentru care valoarea medie a ASC0 - 12 ore a fost cu aproximativ 25% mai mică decât cea pentru brimonidina în monoterapie cu administrare de două ori pe zi.

Studiile la iepuri au arătat că în urma administrării topice, concentrațiile maxime oculare de brinzolamidă se regăsesc în țesuturile anterioare, cum sunt corneea, conjunctiva, umoarea apoasă și corpul ciliar şi iris. Retenția în țesuturile oculare este prelungită datorită legării de anhidraza carbonică. Brinzolamida se leagă în proporţie moderată (circa 60%) de proteinele plasmatice umane.

Brimonidina prezintă afinitate pentru țesuturile oculare pigmentate, în special corpul ciliar şi iris, datorită proprietăţilor sale cunoscute de legare de melanină. Cu toate acestea, datele clinice și non-clinice de siguranță indică faptul că este bine tolerată și sigură în cazul administrării pe termen lung.

Brinzolamida este metabolizată de izoenzimele citocromului hepatic P450, în special CYP3A4,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 și CYP2C9. Metabolitul primar este N-dezetil-brinzolamidă, urmat de metaboliții N-dezmetoxipropil și O-dezmetil, precum și un analog de acid N-propionic format prin oxidarea catenei laterale N-propil a O-dezmetil brinzolamidei. La concentrații de cel puțin 100 de ori peste valorile sistemice maxime, brinzolamida și N-dezetil-brinzolamida nu inhibă izoenzimele citocromului P450.

Brimonidina este metabolizată extensiv de oxidaza aldehidă hepatică cu formarea de 2-oxobrimonidină, 3-oxobrimonidină, metaboliţii principali fiind 2,3-dioxobrimonidină. Se observă de asemenea şi clivajul oxidativ al inelului imidazolină la 5-bromo-6-guanidin-quinoxalină.

Brinzolamida se elimină nemodificată în principal în urină. La om, brinzolamida și N-dezetil-brinzolamida recuperate în urină reprezentau aproximativ 60 și respectiv 6% din doză. Datele obţinute la șobolani au indicat o oarecare excreție biliară (aproximativ 30%), în principal sub formă de metaboliți.

Brimonidina se elimină în principal în urină sub formă de metaboliți. La șobolani și maimuțe, metaboliții urinari au reprezentat între 60 şi 75% din dozele orale sau intravenoase.

Farmacocinetica brinzolamidei este în mod inerent non-lineară, datorită legării saturabile de anhidraza carbonică din sângele total și diferite ţesuturi. Expunerea la starea de echilibru nu crește în mod proporțional cu doza.

În schimb, brimonidina prezintă o farmacocinetică lineară pentru intervalul de doze terapeutice.

Relaţie(i) farmacocinetică(i)/farmacodinamică(e)

SIMBRINZA este conceput pentru acțiune locală la nivel ocular. Evaluarea expunerii oculare umane la doze eficace nu este fezabilă. Nu a fost stabilită relația farmacocinetică/farmacodinamie pentru scăderea presiunii intraoculare la om.

Nu au fost efectuate studii cu SIMBRINZA pentru a determina efectele vârstei, rasei și insuficienței renale sau hepatice. Un studiu cu brinzolamidă la o populaţie de origine japoneză comparativ cu subiecți non-japonezi a indicat o farmacocinetică sistemică similară între cele două grupuri. Într-un studiu cu brinzolamidă la subiecţi cu insuficienţă renală, a fost demonstrată o creștere de 1,6 până la 2,8 ori a expunerii sistemice la brinzolamidă și N-desetil-brinzolamidă între subiecții sănătoși și cei cu insuficienţă renală moderată. Această creștere a concentrațiilor de eritrocite la starea de echilibru a materialului asociat cu substanța nu a inhibat activitatea anhidrazei carbonice în eritrocite la valori care să fie asociate cu reacții adverse sistemice. Cu toate acestea, produsul combinație nu este recomandat la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut).

Cmax, ASC și timpul de înjumătățire al brimonidinei sunt similare la vârstnici (> 65 ani) comparativ cu subiecții tineri adulți. Nu au fost evaluate efectele insuficienței renale și hepatice asupra farmacocineticii sistemice a brimonidinei. Având în vedere expunerea sistemică scăzută la brimonidină după administrarea oftalmică locală, este de așteptat ca modificările expunerii plasmatice să nu fie relevante clinic.

Farmacocinetica sistemică a brinzolamidei și brimonidinei, administrate în monoterapie sau în asociere nu a fost studiată la copii și adolescenți.

Brinzolamida

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea.

În studiile non-clinice pentru evaluarea toxicităţii asupra funcției de reproducere și dezvoltării au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari față de expunerea maximă la om, indicând o relevanță mică pentru utilizarea clinică. La iepuri, doze orale de brinzolamidă toxice pentru mamă, de până la 6 mg/kg/zi (de 261 ori doza clinică zilnică recomandată de 23 µg/kg/zi), nu au evidențiat nici un efect asupra dezvoltării fetale. La şobolani, dozele de 18 mg/kg/zi (de 783 ori doza clinică zilnică recomandată), dar nu și cele de 6 mg/kg/zi, au condus la o ușoară reducere a osificării craniului și sternului la fetuşi. Aceste rezultate au fost asociate cu acidoza metabolică, cu scăderea creșterii greutăţii corporale la femele și scăderea greutății fetale. Scăderi dependente de doză ale greutății fetale au fost observate la puii femelelor tratate cu 2-18 mg/kg/zi. În timpul alăptării, valoarea dozei care nu producea efecte adverse la pui a fost de 5 mg/kg/zi.

Brimonidina

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea la doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Clorură de benzalconiu

Propilen glicol

Carbomer 974P

Acid boric

Manitol

Clorură de sodiu

Tiloxapol

Acid clorhidric și/sau hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă purificată

Nu este cazul.

2 ani 4 săptămâni după prima deschidere

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

Flacon din polietilenă de joasă densitate (PEJD), rotund, opac, cu capacitate de 8 ml, cu vârful picurătorului din PEJD și capac alb cu filet din polipropilenă (Drop-Tainer) conținând 5 ml suspensie.

Cutie cu 1 sau 3 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/14/933/001-002

Data primei autorizări: 18 iulie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 februarie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.