SIMBRINZA 10mg / 2mg / ml augentropfen suspension merkblatt medikamente

SIMBRINZA 10 mg/ml + 2 mg/ml Augentropfensuspension

1 ml Suspension enthält 10 mg Brinzolamid und 2 mg Brimonidintartrat entsprechend 1,3 mg

Brimonidin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung1 ml Suspension enthält 0,03 mg Benzalkoniumchlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Augentropfensuspension

Weiße bis weißliche homogene Suspension, pH 6,5 (ca.)

Senkung des erhöhten Augeninnendrucks (IOD) bei erwachsenen Patienten mit Offenwinkelglaukomoder okulärer Hypertension, bei denen eine Monotherapie eine unzureichende IOD-Senkung bewirkt(siehe Abschnitt 5.1).

Anwendung bei Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen

Die empfohlene Dosis beträgt 1 Tropfen SIMBRINZA zweimal täglich in das betroffene Auge/diebetroffenen Augen.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte die Behandlung mit der nächsten geplanten Dosis fortgesetztwerden.

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion

SIMBRINZA wurde nicht an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht und ist beidiesen Patienten nur mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

SIMBRINZA wurde nicht an Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) oder an

Patienten mit hyperchlorämischer Azidose untersucht. Da der Brinzolamid-Bestandteil von

SIMBRINZA und seine Metaboliten vor allem über die Nieren ausgeschieden werden, ist

SIMBRINZA bei solchen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von SIMBRINZA bei Kindern und Jugendlichen zwischen 2 und17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

SIMBRINZA ist aus Sicherheitsgründen bei Neugeborenen und Kleinkindern unter 2 Jahren, beidenen eine Monotherapie zu einer unzureichenden IOD-Reduktion führt, zur Senkung des erhöhten

Augeninnendrucks (IOD) mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Zur Anwendung am Auge.

Patienten sollen angewiesen werden, die Flasche vor Gebrauch gut zu schütteln.

Durch Verschließen des Tränenkanals und Schließen der Augenlider für 2 Minuten wird diesystemische Resorption verringert. Dies kann zu einer Verringerung der systemischen

Nebenwirkungen und zu einer erhöhten lokalen Wirkung führen (siehe Abschnitt 4.4).

Um eine Verunreinigung der Tropferspitze und der Lösung zu vermeiden, muss darauf geachtetwerden, die Augenlider, deren Umgebung oder andere Oberflächen nicht mit der Tropferspitze der

Flasche zu berühren. Patienten sollen angewiesen werden, die Flasche nach Gebrauch gut zuverschließen.

SIMBRINZA kann zusammen mit anderen topischen ophthalmologischen Arzneimitteln zur Senkungdes Augeninnendrucks angewendet werden. Bei Anwendung von mehr als einem topischenophthalmologischen Arzneimittel müssen diese in einem Abstand von mindestens 5 Minutenangewendet werden.

Überempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die eine Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) erhalten (siehe

Abschnitt 4.5).

Patienten, die mit Antidepressiva behandelt werden, die die noradrenerge Transmissionbeeinträchtigen (z. B. trizyklische Antidepressiva und Mianserin). Siehe Abschnitt 4.5.

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit hyperchlorämischer Azidose.

Neugeborene und Kleinkinder unter 2 Jahren (siehe Abschnitt 4.4).

Das Arzneimittel darf nicht injiziert werden. Patienten sollen angewiesen werden, SIMBRINZA nichteinzunehmen.

Okuläre Wirkungen

SIMBRINZA wurde an Patienten mit Engwinkelglaukom nicht untersucht und seine Anwendung wirdbei diesen Patienten nicht empfohlen.

Der mögliche Effekt von Brinzolamid auf die Funktion des Hornhautendothels wurde an Patienten mitvorgeschädigter Hornhaut (besonders bei Patienten mit einer niedrigen Endothelzellzahl) nichtuntersucht. Insbesondere Patienten mit Kontaktlinsen wurden nicht untersucht. Wenn diese Patienten

Brinzolamid anwenden, wird eine sorgfältige Beobachtung empfohlen, da Carboanhydrasehemmer die

Hydration der Hornhaut beeinflussen können und das Tragen von Kontaktlinsen die Gefahr für die

Hornhaut erhöhen könnte (siehe Absatz zu 'Benzalkoniumchlorid“ unten für weitere Anweisungenzum Tragen von Kontaktlinsen). Die sorgfältige Überwachung von Patienten mit vorgeschädigter

Hornhaut, wie etwa Patienten mit Diabetes mellitus oder Hornhautdystrophien, wird empfohlen.

Brimonidintartrat kann okuläre allergische Reaktionen auslösen. Werden allergische Reaktionenbeobachtet, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Zu Brimonidintartrat sind verzögerte okuläre

Überempfindlichkeitsreaktionen beschrieben worden; einige davon waren mit einem IOD-Anstiegverbunden.

Die möglichen Auswirkungen eines Abbruchs der SIMBRINZA-Behandlung wurden nicht untersucht.

Die Dauer der IOD-Senkung von SIMBRINZA wurde nicht untersucht. Bezüglich der IOD-Senkungdurch Brinzolamid wird eine anhaltende Wirkung von 5 bis 7 Tagen erwartet. Die IOD-senkende

Wirkung von Brimonidin kann länger anhalten.

SIMBRINZA enthält Brinzolamid, einen Sulfonamid-Inhibitor der Carboanhydrase, der auch beitopischer Anwendung systemisch resorbiert wird. Die typischen Nebenwirkungen systemischangewendeter Sulfonamide können auch bei topischer Anwendung auftreten. Bei Anzeichenschwerwiegender Symptome oder bei Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Behandlung mit diesem

Präparat abzubrechen.

Als Folge der Anwendung von SIMBRINZA wurde bei einigen Patienten ein leichter Abfall des

Blutdrucks beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Antihypertensiva und/oder Herzglykosidenzusammen mit SIMBRINZA bzw. bei Patienten mit schweren oder instabilen und nicht kontrollierten

Herzerkrankungen ist besondere Vorsicht angebracht (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Depression, zerebraler oder Koronarinsuffizienz, Raynaud-Syndrom, orthostatischer

Hypotonie oder Thromboangiitis obliterans sollte SIMBRINZA mit Vorsicht angewendet werden.

Säure-Base-Störungen

Bei der oralen Anwendung von Carboanhydrasehemmern wurden Säure-Base-Störungen beobachtet.

SIMBRINZA enthält Brinzolamid, einen Carboanhydrasehemmer, der auch bei topischer Anwendungsystemisch resorbiert wird. Bei topischer Anwendung können die für orale Carboanhydrasehemmertypischen Nebenwirkungen (z. B. Säure-Base-Störungen) auftreten (siehe Abschnitt 4.5).

Aufgrund der potenziellen Gefahr einer metabolischen Azidose sollte die Anwendung von

SIMBRINZA bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht erfolgen. Bei Patientenmit stark eingeschränkter Nierenfunktion ist SIMBRINZA kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

SIMBRINZA wurde an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht und ist beidiesen Patienten nur mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Mentale Aufmerksamkeit

Orale Carboanhydrasehemmer können bei älteren Patienten die Fähigkeit beeinträchtigen, Aufgabenauszuführen, die eine erhöhte Aufmerksamkeit und/oder physische Koordination erfordern (siehe auch

Abschnitt 4.4). Da SIMBRINZA systemisch resorbiert wird, kann diese Beeinträchtigung auch beitopischer Anwendung auftreten (siehe Abschnitt 4.7).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von SIMBRINZA bei Kindern und Jugendlichen zwischen 2 und17 Jahren ist nicht erwiesen. Neugeborene und Kleinkinder, die Brimonidin-Augentropfen als Teil dermedikamentösen Behandlung ihres kongenitalen Glaukoms erhielten, zeigten Symptome einer

Brimonidin-Überdosierung (einschließlich Verlust des Bewusstseins, Hypotension, Hypotonie,

Bradykardie, Hypothermie, Zyanose und Apnoe). Daher ist die Anwendung von SIMBRINZA bei

Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Behandlung von Kindern von 2 Jahren und darüber (vor allem zwischen dem 2. und 7. Lebensjahrund/oder einem Körpergewicht < 20 kg) wird wegen des Potenzials ZNS-assoziierter Nebenwirkungennicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.9).

Benzalkoniumchlorid

SIMBRINZA enthält Benzalkoniumchlorid, das Irritationen am Auge hervorrufen kann und dafürbekannt ist, weiche Kontaktlinsen zu verfärben. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zuvermeiden. Patienten müssen angewiesen werden, Kontaktlinsen vor der Anwendung von

SIMBRINZA zu entfernen und diese frühestens 15 Minuten nach der Anwendung von SIMBRINZAwieder einzusetzen.

Es liegen Berichte vor, dass Benzalkoniumchlorid Irritationen am Auge sowie Symptome vontrockenen Augen hervorrufen und den Tränenfilm und die Oberfläche der Hornhaut beeinflussen kann.

Es sollte daher mit Vorsicht bei Patienten mit trockenen Augen und bei Patienten mit vorgeschädigter

Hornhaut angewendet werden. Patienten sollten bei langandauernder Anwendung überwacht werden.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Arzneimittel-Wechselwirkungen mit

SIMBRINZA durchgeführt.

SIMBRINZA ist bei Patienten, die Monoaminoxidase-Hemmer oder Antidepressiva mit Wirkung aufdie noradrenerge Transmission (z. B. trizyklische Antidepressiva und Mianserin) erhalten,kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Trizyklische Antidepressiva können die okuläre hypotensive

Wirkung von SIMBRINZA beeinträchtigen.

Wegen der Möglichkeit einer additiven oder potenzierenden Wirkung zusammen mit ZNS-Depressiva(Alkohol, Barbiturate, Opiate, Sedativa oder Anästhetika) ist Vorsicht geboten.

Zu den Spiegeln zirkulierender Katecholamine nach der Anwendung von SIMBRINZA liegen keine

Daten vor. Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die möglicherweise den Stoffwechsel und die

Aufnahme zirkulierender Amine (z. B. Chlorpromazin, Methylphenidat, Reserpin,

Serotonin/Noradrenalin Wiederaufnahmeinhibitoren) beeinträchtigen, ist Vorsicht geboten.

Arzneimittel aus der Klasse der alpha-adrenergen Agonisten (z. B. Brimonidintartrat) können Puls und

Blutdruck senken. Als Folge der Anwendung von SIMBRINZA wurde bei einigen Patienten einleichter Abfall des Blutdrucks beobachtet. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln wie

Antihypertensiva und/oder Herzglykosiden mit SIMBRINZA ist Vorsicht geboten.

Die Einleitung einer begleitenden Behandlung (bzw. eine entsprechende Dosisänderung) mit einemsystemischen Wirkstoff (unabhängig von dessen pharmazeutischer Form), der eine Wechselwirkungmit α-adrenergen Agonisten auslöst oder deren Wirkung beeinflusst, d. h. Agonisten oder

Antagonisten des Adrenozeptors (z. B. Isoprenalin, Prazosin), muss mit Vorsicht durchgeführt werden.

Brinzolamid ist ein Carboanhydrasehemmer, der auch bei topischer Anwendung systemisch resorbiertwird. Bei der oralen Anwendung von Carboanhydrasehemmern wurden Säure-Base-Störungenbeobachtet. Das Potenzial für Wechselwirkungen dieser Art muss bei Patienten, die SIMBRINZAerhalten, berücksichtigt werden.

Bei Patienten, die einen oralen Carboanhydrasehemmer und topisches Brinzolamid anwenden, kann eszu einem additiven Effekt der bekannten systemischen Wirkungen von Carboanhydrasehemmernkommen. Die gleichzeitige Anwendung von SIMBRINZA und oralen Carboanhydrasehemmern wirdnicht empfohlen.

Zu den für den Metabolismus von Brinzolamid verantwortlichen Cytochrom-P-450-Isozymen gehören

CYP3A4 (dominierend), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9. Es wird vermutet, dass

CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Ritonavir und Troleandomycin die

Metabolisierung von Brinzolamid durch CYP3A4 hemmen. Bei gleichzeitiger Anwendung von

CYP3A4-Hemmern ist deshalb Vorsicht angebracht. Eine Anreicherung von Brinzolamid istallerdings unwahrscheinlich, da die Ausscheidung vor allem über die Nieren erfolgt. Cytochrom-

P450-Isozyme werden durch Brinzolamid nicht gehemmt.

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten hinsichtlich der Anwendung von SIMBRINZA beischwangeren Frauen vor. Brinzolamid erwies sich bei Ratten und Kaninchen nach systemischer

Verabreichung (orale Sonde) als nicht teratogen. Tierstudien mit oral verabreichtem Brimonidinergaben keinen Hinweis auf direkte schädigende Wirkungen hinsichtlich Reproduktionstoxizität. In

Tierstudien passierte Brimonidin die Plazenta und trat in begrenztem Ausmaß in den Blutkreislauf des

Fötus ein (siehe Abschnitt 5.3). SIMBRINZA wird während der Schwangerschaft und beigebärfähigen Frauen, die keine Empfängnisverhütung betreiben, nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob topisch angewendetes SIMBRINZA in die Muttermilch übertritt. Vorliegendepharmakodynamische/toxikologische Daten von Tieren haben gezeigt, dass nach einer oralen

Verabreichung minimale Mengen von Brinzolamid in die Muttermilch übergehen. Oral verabreichtes

Brimonidin tritt in die Muttermilch über. Stillende Frauen sollten SIMBRINZA nicht verwenden.

Nicht-klinische Daten zeigen keine Auswirkungen von Brinzolamid oder Brimonidin auf die Fertilität.

Es liegen keine Daten über die Wirkung von topisch okulär verabreichtem SIMBRINZA auf diemenschliche Fertilität vor.

SIMBRINZA hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen.

SIMBRINZA kann Schwindelgefühl, Müdigkeit und/oder Benommenheit hervorrufen, was die

Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann.

Vorübergehendes Verschwommensehen und andere Sehstörungen können die Fähigkeit, Maschinenzu bedienen oder am Straßenverkehr teilzunehmen, beeinträchtigen. Wenn es beim Eintropfen des

Arzneimittels zu verschwommenem Sehen kommt, muss der Patient warten, bis seine Sicht wiederklar ist, bevor er am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.

Orale Carboanhydrasehemmer können bei älteren Patienten die Fähigkeit beeinträchtigen, Aufgabenauszuführen, die eine erhöhte Aufmerksamkeit und/oder physische Koordination erfordern (siehe auch

Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien mit zweimal täglich dosiertem SIMBRINZA zeigten sich okuläre Hyperämieund allergische Reaktionen der Augen als die häufigsten Nebenwirkungen, die bei etwa 6-7 % der

Patienten auftraten, außerdem Dysgeusie (bitterer oder ungewöhnlicher Geschmack im Mund nachdem Eintropfen) bei ungefähr 3 % der Patienten.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen von klinischen Studien mit SIMBRINZA(Dosierung zweimal täglich) sowie bei den Einzelkomponenten Brinzolamid und Brimonidin inklinischen Studien und nach der Markteinführung beobachtet und werden entsprechend ihrer

Häufigkeit folgendermaßen klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) oder nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Systemorganklasse Nebenwirkungen

Infektionen und Gelegentlich: Nasopharyngitis2, Pharyngitis2, Sinusitis2parasitäre Erkrankungen Nicht bekannt: Rhinitis2

Erkrankungen des Blutes Gelegentlich: Erythrozytenzahl erniedrigt2, Chloridwerte im Blutund des Lymphsystems erhöht2

Erkrankungen des Gelegentlich: Überempfindlichkeit3

Immunsystems

Psychiatrische Gelegentlich: Apathie2, Depression2,3, depressive Verstimmung2,

Erkrankungen Insomnie1, Libido vermindert2, Albträume2, Nervosität2

Erkrankungen des Häufig: Somnolenz1, Schwindelgefühl3, Dysgeusie1

Nervensystems Gelegentlich: Kopfschmerzen1, motorische Funktionsstörung2,

Amnesie2, Erinnerungsvermögen eingeschränkt2, Parästhesien2

Sehr selten: Synkopen3

Nicht bekannt: Tremor2, Hypoästhesie2, Ageusie2

Augenerkrankungen Häufig: Augenallergie1, Keratitis1, Augenschmerzen1,

Augenbeschwerden1, Sehen verschwommen1, Sehen anomal3, okuläre

Hyperämie1, Bindehautblässe3

Gelegentlich: Hornhauterosion1, Hornhautödem2, Blepharitis1,

Hornhautablagerung (keratische Präzipitate)1, Erkrankung der

Bindehaut (Papillen)1, Photophobie1, Photopsie2, Schwellung des

Auges2, Augenlidödem2, Bindehautödem1, trockenes Auge1,

Augenfluss1, Sehschärfe vermindert2, Tränensekretion verstärkt1,

Pterygium2, Erythem des Augenlids1, Entzündung der Meibom-

Drüsen2, Doppeltsehen2, Blendung2, Hypoästhesie des Auges2,

Skleralpigmentation2, subkonjunktivale Zysten2, anomale

Sinnesempfindung des Auges1, Asthenopie1

Sehr selten: Uveitis3, Miosis3

Nicht bekannt: Sehstörung2, Madarosis2

Erkrankungen des Ohrs Gelegentlich: Vertigo1, Tinnitus2und des Labyrinths

Herzerkrankungen Gelegentlich: Herz- und Atem-Distress2, Angina pectoris2, Arrhythmie3,

Palpitationen2, 3, Herzfrequenz unregelmäßig2, Bradykardie2, 3,

Tachykardie3

Gefäßerkrankungen Gelegentlich: Hypotonie1

Sehr selten: Hypertonie3

Erkrankungen der Gelegentlich: Dyspnoe2, Hyperreagibilität des Bronchialsystems2,

Atemwege, des Pharyngolaryngealschmerzen2, Halstrockenheit1, Husten2, Epistaxis2,

Brustraums und Kongestion der oberen Atemwege2, Nasenverstopfung1, Rhinorrhoe2,

Mediastinums Rachenreizung2, Nasenschleimhaut trocken1, retronasaler Ausfluss1,

Niesen2

Nicht bekannt: Asthma2

Erkrankungen des Häufig: Mundtrockenheit1

Gastrointestinaltrakts Gelegentlich: Dyspepsie1, Oesophagitis2, Oberbauchbeschwerden1,

Diarrhoe2, Erbrechen2, Übelkeit2, häufige Darmentleerungen2,

Flatulenz2, orale Hypoästhesie2, orale Parästhesie1

Leber- und Nicht bekannt: Leberfunktionstest anomal2

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut Gelegentlich: Kontaktdermatitis1, Urtikaria2, Ausschlag2,und des makulopapulöser Ausschlag2, generalisierter Juckreiz2, Alopezie2,

Unterhautzellgewebes Hautspannen2

Nicht bekannt: Gesichtsödem3, Dermatitis2, 3, Erythem2, 3

Skelettmuskulatur-, Gelegentlich: Rückenschmerzen2, Muskelspasmen2, Myalgie2

Bindegewebs- und Nicht bekannt: Arthralgie2, Schmerz in einer Extremität2

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Niere Gelegentlich: Nierenschmerz2und Harnwege Nicht bekannt: Pollakisurie2

Erkrankungen der Gelegentlich: Erektile Dysfunktion2

Geschlechtsorgane undder Brustdrüse

Allgemeine Gelegentlich: Schmerzen2, Brustkorbbeschwerden2, anomales Gefühl2,

Erkrankungen und Gefühl der Zerfahrenheit2, Reizbarkeit2, Arzneimittelrückstände1

Beschwerden am Nicht bekannt: Brustkorbschmerz2; periphere Ödeme2,3

Verabreichungsort1 Unter SIMBRINZA-Therapie beobachtete Nebenwirkungen2 zusätzliche, unter Brinzolamid-Monotherapie beobachtete Nebenwirkungen3 zusätzliche, unter Brimonidin-Monotherapie beobachtete Nebenwirkungen

Dysgeusie war die häufigste Nebenwirkung in Zusammenhang mit der Anwendung von SIMBRINZA(3,4 %). Sie wird vermutlich durch das Abfließen der Augentropfen durch den Ductus nasolacrimalisin den Nasenrachenraum verursacht und lässt sich hauptsächlich dem Brinzolamid-Bestandteil von

SIMBRINZA zuordnen. Das Verschließen des Tränenkanals oder das behutsame Schließen des Lidsnach dem Eintropfen können dazu beitragen, die Häufigkeit dieses Effekts zu reduzieren (siehe auch

Abschnitt 4.2).

SIMBRINZA enthält Brinzolamid, einen Carboanhydrasehemmer aus der Gruppe der Sulfonamidemit systemischer Resorption. Im Allgemeinen sind mit systemischen Carboanhydrasehemmern

Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt, das Nervensystem sowie hämatologische, renale undmetabolische Wirkungen assoziiert. Dieselben Nebenwirkungen, die oral angewendeten

Carboanhydrasehemmern zugeschrieben werden, können auch bei topischer Anwendung auftreten.

Häufige mit dem Brimonidin-Bestandteil von SIMBRINZA assoziierte Nebenwirkungen sindallergische Reaktionen am Auge, Müdigkeit und/oder Benommenheit sowie Mundtrockenheit. Die

Anwendung von Brimonidin wurde mit einem minimalen Abfall des Blutdrucks in Verbindunggebracht. Bei manchen mit SIMBRINZA behandelten Patienten sank der Blutdruck, ähnlich, wie diesauch bei der Anwendung von Brimonidin als Monotherapie beobachtet wurde.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung von SIMBRINZA sollte die Behandlung symptomatisch undunterstützend erfolgen. Die Atemwege des Patienten müssen offengehalten werden.

Aufgrund des Brinzolamid-Bestandteils von SIMBRINZA kann es zu einem Ungleichgewicht im

Elektrolythaushalt, einer Azidose und möglicherweise zu Wirkungen auf das Nervensystem kommen.

Die Elektrolytspiegel im Serum (insbesondere Kalium) und die Blut-pH-Werte müssen überwachtwerden.

Es liegen nur sehr beschränkte Informationen über ein unbeabsichtigtes Verschlucken des Brimonidin-

Bestandteils von SIMBRINZA bei Erwachsenen vor. Die einzige bislang beobachtete Nebenwirkungwar Hypotonie. Es wurde berichtet, dass auf die hypotensive Episode ein hypertensiver Reboundeffektfolgte.

Orale Überdosierungen anderer alpha-2-Agonisten verursachten Symptome wie Hypotonie, Asthenie,

Erbrechen, Lethargie, Sedierung, Bradykardie, Arrhythmien, Miosis, Apnoe, Hypotonus,

Hypothermie, Atemdepression und Krämpfe.

Nach dem unbeabsichtigten Verschlucken durch Kinder oder Jugendliche wurden schwere

Nebenwirkungen durch den Brimonidin-Bestandteil von SIMBRINZA beobachtet. Bei denbetroffenen Personen traten Symptome einer ZNS-Depression auf, typischerweise einvorübergehendes Koma oder ein abgesenktes Bewusstseinsniveau, Lethargie, Somnolenz, Hypotonus,

Bradykardie, Hypothermie, Blässe, Atemdepression und Apnoe, und sie benötigten eine Einweisungauf die Intensivstation, gegebenenfalls mit Intubation. Alle betroffenen Personen erholten sichvollständig, meist innerhalb von 6-24 Stunden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika, Antiglaukomatosa und Miotika, ATC-Code: S01EC54

SIMBRINZA enthält zwei Wirkstoffe: Brinzolamid und Brimonidintartrat. Diese beiden Bestandteilesenken den Augeninnendruck (IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom und okulärer

Hypertension durch Hemmung der Kammerwasserproduktion der Ziliarfortsätze im Auge.

Brinzolamid und Brimonidin senken beide den IOD durch die Drosselung der

Kammerwasserproduktion, doch sind die Wirkmechanismen unterschiedlich.

Brinzolamid wirkt durch die Hemmung des Enzyms Carboanhydrase (CA-II) im Ziliarepithel,verlangsamt so die Bildung von Bicarbonat-Ionen mit der daraus folgenden Senkung des Natrium- und

Flüssigkeitstransports durch das Ziliarepithel, was wiederum zu einer verringerten

Kammerwasserproduktion führt. Brimonidin, ein alpha-2-Agonist, hemmt das Enzym

Adenylylcyclase und unterdrückt die cAMP-abhängige Kammerwasserproduktion. Außerdem führtdie Anwendung von Brimonidin zu einem erhöhten uveoskleralen Abfluss.

In einer 6-monatigen kontrollierten klinischen Studie zum jeweiligen Beitrag der einzelnen

Komponenten waren 560 Patienten mit Offenwinkelglaukom (einschließlich Pseudoexfoliations- oder

Pigmentdispersionsanteil) und/oder okulärer Hypertension eingeschlossen. Deren Erkrankung warnach Ansicht der Prüfärzte mit einer Monotherapie unzureichend kontrolliert oder sie erhielten bereitseine multiple augeninnendrucksenkende Medikation und wiesen tagsüber einen mittleren Ausgangs-

IOD von 26 mmHg auf. Die mittlere augeninnendrucksenkende Wirkung von zweimal täglicher Gabe

SIMBRINZA betrug während des Tages 8 mmHg. Mit SIMBRINZA zeigten sich tagsüber statistischstärkere Absenkungen des mittleren IOD im Vergleich zu zweimaltäglichem Brinzolamid 10 mg/mloder Brimonidin 2 mg/ml zu allen Besuchsterminen im Laufe der gesamten Studie (Abbildung 1).

Abbildung 1. Mittlere IOD-Veränderung während des Tagesa (9:00 Uhr, +2 Std., +7 Std.)gegenüber den Ausgangswerten (mmHg) — Studie zum jeweiligen Beitrag dereinzelnen Komponenten.

SIMBRINZA Brinzolamid Brimonidin

Woche 2 Woche 6 Monat 3 Monat 6n = 191 n = 191 n = 174 n = 188 n = 189 n = 172 n = 176 n = 182 n = 161 n = 160 n = 178 n = 145

- 6,1 -6,0

- 6,2 -6,2

- 6,5 -6,4 -6,4

- 6,7

- 7,6

- 7,8 -7,9 -7,8a Least-Square-Mittelwerte (least square means) abgeleitet von einem statistischen Modell, das die Prüfzentrenberücksichtigt, stratifiziert nach dem Ausgangs-IOD um 9:00 Uhr und korrelierten IOD-Messungen am selben

Patienten.

Alle Behandlungsunterschiede (SIMBRINZA versus Einzelbestandteile) erwiesen sich als statistischsignifikant mit p = 0,0001 oder kleiner.

Die mittleren IOD-Senkungen gegenüber den Ausgangswerten waren zu jedem Zeitpunkt und beijedem Besuchstermin unter SIMBRINZA größer (6 bis 9 mmHg) als unter einer Monotherapie mit

Brinzolamid (5 bis 7 mmHg) bzw. mit Brimonidin (4 bis 7 mmHg). Die mittleren prozentualen IOD-

Senkungen gegenüber den Ausgangswerten betrugen für SIMBRINZA zwischen 23 und 34 %. Der

Anteil an Patienten mit einem IOD unter 18 mmHg war bei 9 von 12 Untersuchungen bis Monat 6 inder SIMBRINZA-Gruppe höher als in der Brinzolamid-Gruppe und in allen 12 Untersuchungen bis

Monat 6 höher als in der Brimonidin-Gruppe. Zum Zeitpunkt +2 Std. (entsprechend demmorgendlichen Wirksamkeits-Peak) beim Untersuchungstermin für die primäre Wirksamkeitsvariablein Monat 3 betrug der Anteil der Patienten mit einem IOD unter 18 mmHg in der SIMBRINZA-

Gruppe 61,7 %, in der Brinzolamid-Gruppe 40,1 % und in der Brimonidin-Gruppe 40,0 %.

IOD-Veränderung (mmHg) LS-Mittelwerte

In einer 6-monatigen kontrollierten klinischen Nicht-Unterlegenheitsstudie wurden 890 Patientenuntersucht mit Offenwinkelglaukom (einschließlich Pseudoexfoliation- oder

Pigmentdispersionsglaukom) und/oder okulärer Hypertension, deren Erkrankung nach Ansicht der

Prüfärzte mit einer Monotherapie unzureichend kontrolliert war oder die bereits eine multipleaugeninnendrucksenkende Medikation erhielten und die tagsüber einen mittleren Ausgangs-IOD von26 bis 27 mmHg aufwiesen. Die Nicht-Unterlegenheit von SIMBRINZA im Vergleich mit zusammenangewendetem Brinzolamid 10 mg/ml + Brimonidin 2 mg/ml hinsichtlich der mittleren Tages-IOD-

Senkung konnte bei allen Untersuchungsterminen über die gesamte Studiendauer nachgewiesenwerden (Tabelle 1).

Tabelle 1. Vergleich der mittleren Tages-IOD-Veränderung (mmHg) gegenüber den

Ausgangswerten - Nicht-Unterlegenheitsstudie.

Besuchstermin SIMBRINZA Brinzolamid + Brimonidin Unterschied

Mittela Mittela Mittela (95%-KI)

Woche 2 -8,4 (n = 394) -8,4 (n = 384) -0,0 (-0,4; 0,3)

Woche 6 -8,5 (n = 384) -8,4 (n = 377) -0,1 (-0,4; 0,2)

Monat 3 -8,5 (n = 384) -8,3 (n = 373) -0,1 (-0,5; 0,2)

Monat 6 -8,1 (n = 346) -8,2 (n = 330) 0,1 (-0,3; 0,4)aLeast-Square-Mittelwerte abgeleitet von einem statistischen Modell, das die Prüfzentrenberücksichtigt, stratifiziert nach dem Ausgangs-IOD um 9:00 Uhr und korrelierten

Augeninnendruckmessungen am selben Patienten.

Die mittleren Absenkungen des IOD gegenüber den Ausgangswerten waren zu jedem Zeitpunkt undbei jedem Besuchstermin für SIMBRINZA und die zusammen angewendeten Einzelbestandteileähnlich (7 bis 10 mmHg). Die mittleren Absenkungen des IOD gegenüber den Ausgangswertenbetrugen mit SIMBRINZA zwischen 25 und 37 %. Die Anteile der Patienten mit einem IOD vonweniger als 18 mmHg waren während aller Studienbesuche zum selben Zeitpunkt bis Monat 6 in der

SIMBRINZA-Gruppe und der Gruppe Brinzolamid + Brimonidin vergleichbar. Zum Zeitpunkt +2 Std.

(entsprechend des morgendlichen Wirksamkeits-Peaks) beim Untersuchungstermin der primären

Wirksamkeit in Monat 3 betrug der Anteil der Patienten mit einem IOD unter 18 mmHg in der

SIMBRINZA-Gruppe 65,6 % und in der Gruppe Brinzolamid + Brimonidin 63,7 %.

Begleitende Therapie

Klinische Daten über die Anwendung von SIMBRINZA als Begleittherapie zu Prostaglandinanaloga(PGA) zeigten auch eine überlegene IOD-senkende Wirksamkeit von SIMBRINZA + PGA im

Vergleich zu PGA allein. In der Studie CQVJ499A2401 zeigten SIMBRINZA + PGA (z. B.

Travoprost, Latanoprost oder Bimatoprost) eine überlegene IOD-senkende Wirksamkeit gegenüberdem Ausgangswert im Vergleich zu Vehikel + PGA nach 6 Wochen Behandlung, mit einer Differenzzwischen den Behandlungen in der modellangepassten mittleren Änderung des täglichen IODsvon -3,44 mmHg (95% KI; -4,2; -2,7; p-Wert <0,001) gegenüber dem Ausgangswert.

Klinische Daten über die Anwendung von SIMBRINZA als Begleittherapie zu fest dosierten

Travoprost-Timololmaleat- Kombinationstropfen zeigten auch eine überlegene IOD-senkende

Wirksamkeit von SIMBRINZA + Travoprost-Timololmaleat-Augentropfen im Vergleich zum

Travoprost-Timololmaleat allein. In der Studie CQVJ499A2402 zeigten Simbrinza +

Travoprost-Timololmaleat-Augentropfen eine überlegene IOD-senkende Wirksamkeit gegenüber dem

Ausgangswert im Vergleich zu Vehikel + Travoprost-Timololmaleat-Augentropfen nach 6 Wochen

Behandlung, mit einer Differenz zwischen den Behandlungen in der modellangepassten mittleren

Änderung des täglichen IODs von -2,15 mmHg (95% KI; -2,8; -1,5; p-Wert <0,001) gegenüber dem

Ausgangswert.

Das Sicherheitsprofil von SIMBRINZA in der Begleittherapie war ähnlich wie bei der

Simbrinza-Monotherapie.

Es gibt keine Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für eine Begleittherapie über einen Zeitraum von6 Wochen hinaus.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für SIMBRINZA eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung des

Glaukoms und der okulären Hypertension gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Brinzolamid wird nach topischer okulärer Anwendung durch die Hornhaut resorbiert. Das

Arzneimittel wird auch in den systemischen Kreislauf aufgenommen, wo es stark an Carboanhydrasein den Erythrozyten bindet. Die Arzneimittelkonzentrationen im Plasma sind sehr niedrig. Die

Eliminationshalbwertszeit im Vollblut ist bei Menschen aufgrund der Bindung an Carboanhydrase inden Erythrozyten sehr lange (> 100 Tage).

Brimonidin wird nach topischer Anwendung rasch in das Auge resorbiert. Bei Kaninchen wurden die

Höchstkonzentrationen im Auge in den meisten Fällen nach weniger als einer Stunde erreicht. Diemaximalen Plasmakonzentrationen beim Menschen betragen < 1 ng/ml und werden innerhalb von< 1 Stunde erreicht. Die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels nehmen mit einer Halbwertszeitvon etwa 2-3 Stunden ab. Bei chronischer Anwendung kommt es zu keiner Anreicherung.

In einer klinischen Studie mit topischer okulärer Anwendung, die die systemische Pharmakokinetikvon SIMBRINZA mit einzeln gegebenem Brinzolamid und Brimonidin verglich (alle jeweils zwei-oder dreimal täglich gegeben), erwies sich die Steady-state-Vollblut-Pharmakokinetik von

Brinzolamid und N-Desethylbrinzolamid im Kombinationsprodukt und im einzeln gegebenen

Brinzolamid als ähnlich. Ebenso war die Plasma-Pharmakokinetik von Brimonidin aus dem

Kombinationsprodukt im Steady-State ähnlich der, die beim einzeln gegebenen Brimonidin beobachtetwurde, außer in der zweimal täglich dosierten SIMBRINZA-Gruppe, bei der die mittlere AUC0-12

Stunden ungefähr 25 % geringer war als für einzeln gegebenes Brimonidin bei zweimal täglicher Gabe.

Studien an Kaninchen zeigten, dass nach topischer Anwendung maximale okuläre Konzentrationenvon Brinzolamid in vorderen Geweben wie Hornhaut, Bindehaut, Kammerwasser und Iris/Ziliarkörpererreicht werden. Die Bindung an die Carboanhydrase bewirkt eine lange Retention im Augengewebe.

Brinzolamid bindet mäßig stark (etwa 60 %) an menschliche Plasmaproteine.

Brimonidin zeigt aufgrund seiner Eigenschaft, an Melanin zu binden, eine Affinität für pigmentiertes

Augengewebe, insbesondere für die Iris/den Ziliarkörper. Klinische und präklinische Sicherheitsdatenzeigen jedoch eine gute Verträglichkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei chronischer Anwendung.

Brinzolamid wird durch Isozyme des hepatischen Zytochroms P450, insbesondere CYP3A4,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9, metabolisiert. Der primäre Metabolit ist N-

Desethylbrinzolamid, gefolgt von den N-Desmethoxypropyl- und O-Desmethylmetaboliten sowieeinem N-Propion-Säureanalogon, der durch Oxidation der N-Propyl-Seitenkette von O-

Desmethylbrinzolamid gebildet wird. Bei Konzentrationen, die mindestens 100-mal über densystemischen Höchstwerten liegen, erfolgt keine Hemmung der Cytochrom-P450-Isozyme durch

Brinzolamid und N-Desethylbrinzolamid.

Brimonidin wird weitgehend durch die hepatische Aldehydoxidase metabolisiert, wobei als

Hauptmetaboliten 2-Oxobrimonidin, 3-Oxobrimonidin und 2,3-Dioxobrimonidin gebildet werden.

Außerdem wird die oxidative Spaltung des Imidazolin-Rings in 5-Bromo-6-Guanidinoquinoxalinbeobachtet.

Brinzolamid wird hauptsächlich über den Urin als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Bei

Menschen machen Brinzolamid und N-Desethylbrinzolamid im Urin 60 % bzw. 6 % der Dosis aus.

Daten von Ratten zeigten auch eine gewisse biliäre Ausscheidung (etwa 30 %), vorrangig in der Formvon Metaboliten.

Brimonidin wird hauptsächlich über den Urin in Form seiner Metaboliten ausgeschieden. Bei Rattenund Affen machen die Metaboliten im Urin etwa 60 bis 75 % der oralen oder intravenösen Dosis aus.

Die Pharmakokinetik von Brinzolamid erweist sich als inhärent nicht-linear aufgrund seinersättigbaren Bindung an Carboanhydrase im Vollblut und verschiedenen Gewebearten. Die Steady-state-Exposition steigt nicht proportional zur Dosis.

Im Gegensatz dazu zeigt Brimonidin eine lineare Pharmakokinetik im gesamten klinischtherapeutischen Dosisbereich.

SIMBRINZA ist zur lokalen Wirkung im Auge bestimmt. Die Beurteilung der okulären Expositionbeim Menschen ist bei wirksamen Dosierungen nicht durchführbar. Es wurden keinepharmakokinetischen/pharmakodynamischen Zusammenhänge beim Menschen zur IOD-Senkungnachgewiesen.

Mit SIMBRINZA wurden keine Studien zur Bestimmung des Einflusses von Alter, ethnischer

Abstammung und Nieren- oder Leberfunktionsstörung durchgeführt. Eine Studie von Brinzolamid an

Japanern im Vergleich zu Nicht-Japanern zeigte in beiden Gruppen eine ähnliche systemische

Pharmakokinetik. Eine Studie von Brinzolamid an Patienten mit Niereninsuffizienz ergab eine 1,6- bis2,8-fache Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Brinzolamid und N-Desethylbrinzolamidbei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler

Nierenfunktion. Die Erhöhung der Erythrozyten-Konzentrationen im Steady-state von Stoffen in

Verbindung mit dem Arzneimittel hemmte die Aktivität der Erythrozyten -Carboanhydrase nicht indem Maße, dass dies mit systemischen Nebenwirkungen assoziiert wäre. Das Kombinationsproduktwird jedoch bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance< 30 ml/Minute) nicht empfohlen.

Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) sind Cmax, AUC und Eliminationshalbwertzeit ähnlich wie beijungen Erwachsenen. Die Auswirkung von Nieren- und Leberfunktionsstörungen auf die systemische

Pharmakokinetik von Brimonidin wurde nicht beurteilt. Unter Berücksichtigung der systemischen

Exposition von Brimonidin nach topischer okulärer Anwendung wird erwartet, dass Veränderungen inder Plasma-Exposition klinisch nicht relevant sind.

Die systemische Pharmakokinetik von Brinzolamid und Brimonidin, als Einzelwirkstoffe oder in

Kombination, wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Brinzolamid

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

In Studien zur präklinischen Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden Wirkungen lediglichbei Expositionen beobachtet, die so weit oberhalb der maximalen Exposition des Menschen lagen,dass sie von geringer Relevanz für die klinische Anwendung sein dürften.

Entwicklungstoxizitätsstudien bei Kaninchen mit oralen Brinzolamid-Dosierungen von bis zu6 mg/kg/Tag (entspricht der 261-fachen empfohlenen klinischen Tagesdosis von 23 μg/kg/Tag)zeigten trotz signifikanter Toxizität der Muttertiere keine Wirkung auf die fötale Entwicklung.

Ähnliche Studien an Ratten führten zu einer leicht verminderten Ossifikation des Schädels und der

Sternumsegmente bei Föten von Muttertieren, die Brinzolamid-Dosierungen von 18 mg/kg/Tag(entspricht der 783-fachen empfohlenen klinischen Tagesdosis) erhielten, nicht aber bei solchen, die6 mg/kg/Tag erhielten. Diese Befunde zeigten sich bei Dosierungen, die eine metabolische Azidoseverursachten, und gingen mit einer verringerten Gewichtszunahme bei Muttertieren und einemverminderten Körpergewicht bei Föten einher. Dosisabhängige Verringerungen des fötalen

Körpergewichts wurden bei Jungen von Muttertieren beobachtet, die Brinzolamid in Dosen von 2 bis18 mg/kg/Tag erhielten. Während der Säugeperiode lag die Schwelle für das Auftreten von

Nebenwirkungen bei den Jungtieren bei 5 mg/kg/Tag.

Brimonidin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenziallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Benzalkoniumchlorid

Carbomer 974P

Borsäure

Mannitol

Natriumchlorid

Tyloxapol

Salzsäure und/oder Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Gereinigtes Wasser

Nicht zutreffend.

2 Jahre4 Wochen nach dem erstmaligen Öffnen.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Runde milchig-weiße 8-ml-Tropfflaschen (DROP-TAINER) aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE)und weißem Schraubverschluss aus Polypropylen. Inhalt: 5 ml Suspension.

Faltschachtel mit 1 oder 3 Tropfflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/14/933/001-002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Juli 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Februar 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.