SIALANAR 320mcg / ml soluție orală prospect medicament

Sialanar 320 micrograme/ml soluție orală

Fiecare ml conține bromură de glicopironiu 400 micrograme, echivalent cu glicopironiu 320 micrograme.

Fiecare ml conține benzoat de sodiu (E211) 2,3 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție orală

Soluție incoloră și limpede.

Tratamentul simptomatic al sialoreei severe (salivare excesivă patologică cronică) la copii și adolescenți cu vârsta peste 3 ani cu tulburări neurologice cronice.

Sialanar trebuie prescris de către medici cu experiență în tratamentul copiilor și adolescenților cu tulburări neurologice.

Din cauza lipsei datelor privind siguranța pe termen lung, Sialanar este recomandat pentru utilizare intermitentă pe termen scurt (vezi pct. 4.4).

Populație pediatrică - copii și adolescenți cu vârsta peste 3 ani

Schema terapeutică pentru glicopironiu depinde de greutatea corporală a copilului, începând cu aproximativ 12,8 micrograme/kg per doză (echivalent cu 16 micrograme/kg per doză de bromură de glicopironiu), de trei ori pe zi și crescând dozele astfel cum este indicat în tabelul 1 de mai jos, la interval de 7 zile. Titrarea dozelor trebuie continuată până când eficacitatea este echilibrată cu reacțiile adverse și se ajustează în sens crescător sau descrescător, după caz, până la o doză individuală maximă de glicopironiu de 64 micrograme/kg corp sau de 6 ml (glicopironiu 1,9 mg, echivalent cu bromură de glicopironiu 2,4 mg) de trei ori pe zi, oricare dintre doze este mai mică. Titrarea dozelor trebuie realizată după discuții cu persoana care are grijă de pacient pentru a evalua eficacitatea, precum și reacțiile adverse, până se ajunge la o doză de întreținere acceptabilă.

Reacțiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace necesare pentru controlul simptomelor. Este important ca persoana care are grijă de pacient să verifice volumul dozei în seringă înainte de administrare. Volumul maxim al celei mai mari doze este de 6 ml. În cazul unei reacții adverse anticolinergice cunoscute care apare la creșterea dozei, doza trebuie redusă la doza anterioară mai mică, iar evenimentul trebuie monitorizat (vezi pct. 4.4). Dacă evenimentul nu dispare, tratamentul trebuie întrerupt. În caz de constipație, retenție urinară sau pneumonie (vezi pct. 4.8), tratamentul trebuie oprit și trebuie contactat medicul curant.

Copiii mai mici pot fi mai predispuși la reacții adverse și trebuie avut în vedere acest lucru atunci când se realizează ajustarea dozelor.

După perioada de titrare a dozelor, sialoreea copilului trebuie monitorizată, împreună cu persoana care are grijă de pacient, la interval de cel mult 3 luni, pentru a evalua modificările de eficacitate și/sau toleranță în timp, iar doza trebuie ajustată corespunzător.

Tabelul 1 prezintă doza exprimată în ml de soluție, care trebuie administrată pentru fiecare interval de greutate corporală la fiecare majorare a dozei.

Tabel 1. Tabel cu dozele recomandate pentru copii și adolescenți cu funcție renală normală.

Greutate Doză nivel 1 Doză nivel 2 Doză nivel 3 Doză nivel 4 Doză nivel 5 corporală kg (~12,8 µg/kg) 1 (~25,6 µg/kg) 1 (~38,4 µg/kg) 1 (~51,2 µg/kg) 1 (~64 µg/kg) 1 ml ml ml ml ml 13-17 0,6 1,2 1,8 2,4 3* 18-22 0,8 1,6 2,4 3,2 4* 23-27 3 4 5* 28-32 1,2 2,4 3,6 4,8 6* 33-37 1,4 2,8 4,2 5,6 6* 38-42 1,6 3,2 4,8 6* 6 43-47 1,8 3,6 5,4 6* 6 ≥48 2 4 6* 6 6 1 se referă la µg/kg glicopironiu

* Doza individuală maximă în acest interval de greutate corporală

Populație pediatrică (copii cu vârsta <3 ani)

Siguranța și eficacitatea bromurii de glicopironiu la copii cu vârsta de la naștere până la < 3 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Populație adultă

Sialanar este indicat numai pentru copii și adolescenți. Dovezile din studiile clinice referitoare la utilizarea glicopironiului la pacienții adulți cu salivare excesivă patologică sunt limitate.

Sialanar este indicat numai pentru copii și adolescenți. Vârstnicii au un timp mai lung de înjumătățire plasmatică și o rată mai slabă de eliminare a medicamentelor, iar datele care susțin eficacitatea pentru utilizarea pe termen scurt sunt limitate. În consecință, Sialanar nu trebuie utilizat la pacienți cu vârsta peste 65 de ani.

Insuficiența hepatică

Nu au fost efectuate studii clinice la pacienții cu insuficiență hepatică. Glicopironiul este eliminat din circulația sistemică în principal prin excreție renală și nu se consideră că insuficiența hepatică are drept rezultat o creștere relevantă clinic a expunerii sistemice la glicopironiu.

Dozele trebuie reduse cu 30% la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (ReFG < 90 - ≥30 ml/minut/1,73 m2) (vezi tabelul 2). Acest medicament este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (ReFG < 30 ml/minut/1,73 m2), incluzându-i pe cei cu boală renală în stadiu final care necesită dializă (vezi pct. 4.3).

Tabelul 2. Tabel cu dozele recomandate pentru copii și adolescenți cu insuficiență renală ușoară până la moderată.

Greutate Doză nivel 1 Doză nivel 2 Doză nivel 3 Doză nivel 4 Doză nivel 5 corporală kg (~8,8 µg/kg) 1 (~17,6 µg/kg) (~27,2 µg/kg) (~36 µg/kg) 1 (~44,8 µg/kg) ml ml ml ml ml 13-17 0,4 0,8 1,2 1,7 2,1* 18-22 0,6 1,,7 2,2 2,8* 23-27 0,7 1,4 2,,8 3,5* 28-32 0,8 1,7 2,5 3,4 4,2* 33-37 2,9 3,9 4,2* 38-42 1,,2 3,4 4,2* 4,2 43-47 1,2 2,5 3,8 4,2* 4,2 ≥48 1,4 2,8 4,2* 4,2 4,2 1 se referă la µg/kg glicopironiu

* Doza individuală maximă în acest interval de greutate corporală

Numai pentru administrare orală.

Administrarea concomitentă cu alimente duce la o scădere semnificativă a expunerii sistemice la medicament (vezi pct. 5.2). Medicamentul trebuie administrat cu cel puțin o oră înainte de sau cu cel puțin două ore după ingestia de alimente sau în același timp cu ingestia de alimente. Trebuie evitate alimentele cu conținut ridicat de grăsimi. Atunci când nevoile specifice ale copilului impun administrarea concomitentă cu alimente, administrarea medicamentului trebuie realizată în mod constat în timpul consumului de alimente.

Se introduce adaptorul seringii în gâtul flaconului. Se introduce capătul seringii pentru administrare orală în adaptorul seringii și se asigură că seringa este fixată în siguranță. Se răstoarnă flaconul. Se trage lent pistonul în jos, până la volumul corect (vezi tabelele 1 și 2 pentru doza corectă). Se readuce flaconul în poziție verticală. Se scoate seringa pentru administrare orală. Se introduce seringa pentru administrare orală în gura pacientului copil sau adolescent și se apasă lent pistonul, pentru a elibera încet medicamentul. Dacă medicamentul se administrează pacientului copil sau adolescent printr-o sondă de alimentare, se va spăla sonda cu 10 ml de apă după administrarea medicamentului.

După fiecare utilizare, seringa pentru administrare pe cale orală trebuie să fie spălată cu grijă cu apă caldă și lăsată apoi să se usuce (adică de trei ori pe zi). A nu se utiliza o mașină de spălat vase.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Glaucom.

Retenție urinară.

Insuficiență renală severă (ReFG<30 ml/min/1,73m2), inclusiv persoanele cu insuficiență renală în stadiu terminal care efectuează ședințe de dializă.

Antecedente de ocluzie intestinală, colită ulcerativă, ileus paralitic, stenoză pilorică sau miastenia gravis.

Utilizare concomitentă cu clorură de potasiu, doză administrată oral, sub formă farmaceutică solidă și anticolinergice (vezi pct. 4.5).

Efecte anticolinergice

Efectele anticolinergice, precum retenția urinară, constipația și supraîncălzirea determinată de inhibarea transpirației pot fi dependente de doză și dificil de evaluat la un copil cu dizabilități. Este necesară monitorizarea de către medici și de către persoanele care au grijă de pacienți, cu respectarea instrucțiunilor cu privire la abordare de mai jos:

Persoana care are grijă de pacient trebuie să oprească tratamentul și să solicite sfatul medicului care a prescris tratamentul în caz de:

* constipație

* retenție urinară

* pneumonie

* reacții alergice

* febră cu valori mari

* vreme foarte caldă

* modificări ale comportamentului

După evaluarea evenimentului, medicul care a prescris tratamentul va decide dacă acesta trebuie să rămână întrerupt sau poate fi continuat la o doză mai mică (vezi pct. 4.2).

Lipsa datelor de siguranță pe termen lung

Datele de siguranță publicate nu sunt disponibile pentru durate ale tratamentului de peste 24 de săptămâni. Din cauza datelor limitate de siguranță pe termen lung disponibile și a incertitudinii legate de potențialul risc carcinogen, durata totală a tratamentului trebuie menținută cât de scurtă posibil.

Dacă este necesar tratamentul continuu (de exemplu într-un cadru paliativ) sau dacă se repetă tratamentul intermitent (de exemplu în cadrul non-paliativ, în care se tratează boala cronică) beneficiile și riscurile trebuie avute în vedere cu atenție, de la caz la caz, iar tratamentul trebuie monitorizat îndeaproape.

Sialoree ușoară până la moderată

Din cauza probabilității scăzute de beneficii și a profilului cunoscut al reacțiilor adverse, Sialanar nu trebuie administrat copiilor și adolescenților cu sialoree ușoară până la moderată.

Glicopironiul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu infarct miocardic acut, hipertensiune arterială, boală coronariană, aritmii cardiace și afecțiuni caracterizate prin tahicardie (inclusiv hipertiroidie, insuficiență cardiacă, intervenție chirurgicală cardiacă) din cauza posibilei creșteri a frecvenței cardiace, tensiunii arteriale și tulburărilor de ritm cardiac produse ca urmare a administrării sale (vezi pct. 4.8). Persoana care are grijă de pacient trebuie instruită să măsoare pulsul în cazul în care copilul pare să nu se simtă bine și să raporteze ritmul cardiac foarte rapid sau foarte lent.

Antimuscarinicele precum glicopironiul trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu boli de reflux gastroesofagian, constipație preexistentă și diaree.

Afecțiuni stomatologice

Deoarece salivația redusă poate crește riscul afecțiunilor cavității bucale și al tulburărilor periodontice, este important ca pacienților să li se asigure o igienă dentară zilnică adecvată și consultații regulate pentru verificarea sănătății dentare.

Glicopironiul poate provoca creșterea vâscozității secrețiilor bronhice, ceea ce poate crește riscul de infecții respiratorii și pneumonie (vezi pct. 4.8). Administrarea de glicopironiu trebuie întreruptă dacă este diagnosticată pneumonia.

Reacții adverse la nivelul sistemului nervos central (SNC)

În studiile clinice au fost raportate efecte crescute asupra SNC, inclusiv: iritabilitate, somnolență, neliniște, hiperactivitate, intervale scurte de atenție, frustrare, schimbări ale dispoziției, izbucniri temperamentale sau comportament exploziv, sensibilitate excesivă, seriozitate sau tristețe, episoade frecvente de plâns și atitudine temătoare (vezi pct. 4.8). Modificările comportamentale trebuie monitorizate.

Drept consecință a sarcinii sale cuaternare, glicopironiul are capacitate limitată de a penetra bariera hemato-encefalică, deși gradul de penetrare nu este cunoscut. Este necesară prudență la copiii şi adolescenții cu barieră hemato-encefalică compromisă, de exemplu cu șunt intraventricular, tumori cerebrale, encefalită.

Copii cu vârsta sub 3 ani

Sialanar nu este recomandat copiilor cu vârsta sub 3 ani deoarece există date foarte limitate privind eficacitatea și siguranța administrării glicopironiului la această grupă de vârstă.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză maximă, adică practic 'nu conține sodiu”.

Acest medicament conține 2,3 mg benzoat de sodiu (E211) per fiecare ml.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Există date limitate privind interacțiunile cu alte medicamente la grupa de vârstă de copii și adolescenți.

Următoarele informații privind interacțiunile medicamentoase sunt relevante pentru glicopironiu.

Contraindicații de administrare concomitentă (vezi pct. 4.3)

Clorură de potasiu, doză administrată oral, sub formă farmaceutică solidă

Glicopironiul poate potența riscul de leziuni ale tractului gastro-intestinal superior asociat cu administrarea orală de clorură de potasiu sub formă farmaceutică solidă, ca urmare a prelungirii duratei tranzitului gastro-intestinal, fapt ce determină o concentrație locală mare de ioni de potasiu. A fost observată corelația cu sângerări ale tractului gastro-intestinal superior și ulcerații ale intestinului subțire, stenoză, perforație și ocluzie intestinală.

Anticolinergice

Administrarea concomitentă de anticolinergice poate crește riscul de reacții adverse anticolinergice.

Anticolinergicele pot întârzia absorbția gastro-intestinală a altor substanțe anticolinergice administrate oral și, de asemenea, cresc riscul de reacții adverse anticolinergice.

Administrarea concomitentă va fi luată în considerare cu precauție

Antispasmodice

Glicopironiul poate antagoniza efectele farmacologice ale substanțelor active stimulatoare ale motilității gastrointestinale, precum domperidona și metoclopramida.

Topiramat

Glicopironiul poate potența efectele de inhibare a transpirației și hipertermie asociate cu utilizarea topiramatului, în special la copii și adolescenți.

Antihistaminice sedative

Antihistaminicele sedative pot avea efecte anticolinergice aditive. Poate fi necesară reducerea dozei de anticolinergic și/sau de antihistaminic.

Neuroleptice/antipsihotice

Pot fi potențate efectele substanțelor active precum fenotiazine, clozapină și haloperidol. Poate fi necesară reducerea dozei de anticolinergic și/sau de neuroleptic/antipsihotic.

Relaxante ale musculaturii striate

Utilizarea de anticolinergice după administrarea de toxină botulinică poate potența efectele anticolinergice sistemice.

Antidepresive triciclice și IMAO

Antidepresivele triciclice și IMAO pot avea efecte anticolinergice aditive. Poate fi necesară reducerea dozei de anticolinergic și/sau de antidepresive triciclice și IMAO.

Opioide

Substanțele active precum petidina și codeina pot produce reacții adverse aditive asupra sistemului nervos central și asupra tractului gastro-intestinal și pot crește riscul de constipație severă sau de ileus paralitic și deprimare a SNC. Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă, pacienții trebuie monitorizați pentru deprimarea SNC și constipație excesivă sau prelungită.

Glaucomul indus de corticosteroizi poate apărea în cazul administrării de corticosteroizi prin utilizare topică, inhalare, administrare orală sau intravenoasă. Utilizarea concomitentă poate duce la creșterea presiunii intraoculare prin intermediul unui mecanism cu unghi deschis sau închis.

Medicamentele cu proprietăți anticolinergice (de exemplu antihistaminice, antidepresive) pot produce efecte parasimpatolitice cumulative, inclusiv xerostomie, retenție urinară, constipație și confuzie, precum și un risc crescut de sindrom anticolinergic.

Adolescente aflate la vârsta fertilă

Trebuie avută în vedere contracepția eficace înainte de a trata adolescentele aflate la vârstă fertilă, dacă este cazul.

Nu există date privind utilizarea Sialanar la femeile gravide. Pentru glicopironiu, evaluarea criteriilor cu privire la funcția de reproducere este limitată (vezi pct. 5.3). Glicopironiul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu a putut fi determinată siguranța utilizării în timpul alăptării. Este contraindicată utilizarea în timpul alăptării ( vezi pct. 4.3).

Nu există date privind efectele Sialanar asupra fertilității masculine sau feminine. Performanța de reproducere la șobolanii cărora li s-a administrat glicopironiu arată scăderea ratei de concepție și a ratei de supraviețuire după înțărcare. Nu există suficiente date publice pentru evaluarea adecvată a efectelor asupra aparatului reproductiv la adulții tineri (vezi pct. 5.3).

Sialanar are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Efectele anticolinergice ale glicopironiului pot provoca vedere încețoșată, amețeală și alte efecte care pot afecta capacitatea pacientului de a îndeplini sarcini calificate, precum condusul vehiculelor, mersul pe bicicletă sau folosirea utilajelor. Reacțiile adverse se intensifică odată cu creșterea dozelor.

Reacțiile adverse sunt frecvente în cazul administrării glicopironiului, din cauza efectelor sale anticolinergice farmacodinamice cunoscute. Cele mai frecvente reacții adverse sunt reprezentate de xerostomie (11%), constipație (20%), diaree (18%), vărsături (18%), retenție urinară (15%), hiperemie facială (11%) și congestie nazală (11%).

Reacțiile adverse sunt mai frecvente la doze mai mari și în cazul utilizării prelungite.

Reacțiile adverse raportate în literatura de specialitate pentru studiile în care se utilizează glicopironiu pentru sialoree la copii și adolescenți (inclusiv 2 studii controlate cu placebo, un studiu de siguranță necontrolat în care s-a administrat glicopironiu timp de 6 luni și 3 studii de susținere cu date privind reacțiile adverse la populația țintă) sunt clasificate conform claselor de aparate, sisteme și organe

MedDRA (tabelul 3). În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de frecvență, cu menționarea în primul rând a celor mai frecvente reacții. În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. În plus, categoria de frecvență corespunzătoare fiecărei reacții adverse se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3. Lista reacțiilor adverse

Reacții adverse Categorie de frecvență

Infecții ale căilor respiratorii superioare Frecvente

Pneumonie Frecvente

Infecții ale tractului urinar Frecvente

Iritabilitate Foarte frecvente

Reacții adverse Categorie de frecvență

Agitație Frecvente

Somnolență Frecvente

Neliniște frecvență necunoscută

Hiperactivitate frecvență necunoscută

Intervale scurte de atenție frecvență necunoscută

Frustrare frecvență necunoscută

Dispoziție variabilă frecvență necunoscută

Accese de furie temperamentală frecvență necunoscută

Tulburare explozivă intermitentă frecvență necunoscută

Sensibilitate, timiditate și tulburare de retragere socială frecvență necunoscută specifice în copilărie sau adolescență

Stare de tristețe frecvență necunoscută

Plâns frecvență necunoscută

Frică frecvență necunoscută

Cefalee Mai puțin frecvente

Insomnie frecvență necunoscută

Midriază Mai puțin frecvente

Nistagmus Mai puțin frecvente

Glaucom cu unghi închis frecvență necunoscută

Fotofobie frecvență necunoscută

Xeroftalmie frecvență necunoscută

Hiperemie facială Foarte frecvente

Bradicardie tranzitorie frecvență necunoscută

Congestie nazală Foarte frecvente

Epistaxis Frecvente

Secreții bronșice reduse Foarte frecvente

Sinuzită frecvență necunoscută

Xerostomie Foarte frecvente

Constipație Foarte frecvente

Diaree Foarte frecvente

Vărsături Foarte frecvente

Halitoză Mai puțin frecvente

Candidoze esofagiene Mai puțin frecvente

Tulburări de motilitate gastrointestinală Mai puțin frecvente

Pseudoocluzie Mai puțin frecvente

Greață frecvență necunoscută

Erupții cutanate tranzitorii Frecvente

Xerodermie frecvență necunoscută

Inhibare a transpirației frecvență necunoscută

Retenție urinară Foarte frecvente

Micțiuni imperioase frecvență necunoscută

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Febră cu valori mari Frecvente

Deshidratare Mai puțin frecvente

Senzație de sete pe vreme foarte caldă Mai puțin frecvente

Angioedem frecvență necunoscută

Reacții adverse Categorie de frecvență

Reacții alergice frecvență necunoscută

Retenție urinară

Retenția urinară este o reacție adversă cunoscută asociată cu medicamentele anticolinergice (15%).

Tratamentul cu glicopironiu trebuie oprit până se soluționează retenția urinară.

Pneumonie

Pneumonia este o reacție adversă cunoscută asociată cu medicamente anticolinergice (7,9%).

Tratamentul cu glicopironiu trebuie oprit până se soluționează pneumonia.

Constipația este o reacție adversă cunoscută asociată cu medicamentele anticolinergice (30%).

Tratamentul cu glicopironiu trebuie oprit până se soluționează constipația.

Sistemul nervos central

Deși glicopironiul are o capacitate limitată de a traversa bariera hematoencefalică, în studiile clinice au fost raportate efecte crescute asupra sistemului nervos central (23%). Aceste efecte trebuie discutate cu persoana care are grijă de pacient la momentele de evaluare a tratamentului și trebuie avută în vedere reducerea dozei (vezi pct. 4.4).

Glicopironiul este cunoscut ca având efecte asupra frecvenței cardiace și asupra tensiunii arteriale la dozele utilizate în timpul anesteziei, deși studiile clinice efectuate la copii și adolescenți cu salivare excesivă cronică nu au indicat acest efect. La evaluarea tolerabilității trebuie luat în considerare un efect asupra sistemului cardiovascular (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

Supradozajul cu glicopironiu poate duce la sindrom anticolinergic, produs de inhibarea neurotransmisiei colinergice la nivelul receptorilor muscarinici. Manifestările clinice sunt cauzate de efectele asupra SNC, asupra sistemului nervos periferic sau asupra ambelor. Manifestările comune includ hiperemia facială, uscăciunea la nivelul pielii și mucoaselor, midriaza cu pierdere a acomodării, alterarea statusului mental și febră. Manifestările suplimentare includ tahicardie sinusală, reducere a sunetelor intestinale, ileus funcțional, retenție urinară, hipertensiune arterială, tremurat și convulsii mioclonice.

Pacienții care prezintă toxicitate anticolinergică trebuie transportați la cea mai apropiată unitate de primire urgențe, cu dotări de terapie intensivă avansată. Decontaminarea gastrointestinală pre-spitalizare cu cărbune activat nu este recomandată din cauza potențialului de somnolență și convulsii și a riscului rezultat de aspirație pulmonară. La spital se poate administra cărbune activat dacă pot fi protejate adecvat căile respiratorii ale pacientului. Este recomandată administrarea de salicilat de fizostigmină în caz de tahiaritmie însoțită de dezechilibru hemodinamic, convulsii refractare la tratament, agitație severă sau psihoză.

Pacienții și/sau părinții/persoanele care au grijă de pacient trebuie consiliați pentru a se asigura faptul că se administrează doza corectă de fiecare dată, pentru a evita consecințele nocive ale reacțiilor anticolinergice la glicopironiu observate în cazul erorilor de administrare a dozelor sau al supradozajului.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tulburări gastro-intestinale funcționale, anticolinergice de sinteză, compuși cuaternari de amoniu, codul ATC: A03AB02.

Glicopironiul este un antimuscarinic cuaternar de amoniu cu efecte periferice similare cu cele ale atropinei.

Antimuscarinicele sunt inhibitori competitivi ai acțiunilor acetilcolinei la nivelul receptorilor muscarinici din situsurile efectoare autonome inervate de nervii parasimpatici (colinergici postganglionari). Ele inhibă și acțiunea acetilcolinei în regiunile în care mușchiul neted este lipsit de inervație colinergică.

Salivația este mediată în principal de inervația parasimpatică a glandelor salivare. Glicopironiul inhibă competitiv receptorii colinergici muscarinici de la nivelul glandelor salivare și al altor țesuturi periferice, provocând în mod indirect reducerea salivației. Glicopironiul are un efect redus asupra stimulilor colinergici de la nivelul receptorilor nicotinici pentru acetilcolină, asupra structurilor inervate de neuronii colinergici postganglionari și asupra mușchilor netezi care răspund la acetilcolină, dar nu au inervație colinergică.

Efectele antimuscarinice periferice care se produc pe măsură ce se crește doza sunt: reducere a producerii secrețiilor glandelor salivare, bronșice și sudoripare, dilatarea pupilelor (midriază) și paralizia acomodării vizuale (ciclopegie), accelerarea ritmului cardiac, inhibarea micțiunii și reducerea tonusului gastrointestinal, inhibarea secreției de acid gastric.

Datele de eficacitate comparativ cu placebo includ pacienți care au urmat tratamentul pentru o perioadă de 8 săptămâni. Nu există date de eficacitate comparativ cu placebo sau cu alt medicament pentru tratamentele cu o durată mai mare de 8 săptămâni.

Zeller et al. 2012a au evaluat eficacitatea soluției orale de bromură de glicopironiu (1 mg/5 ml) în abordarea terapeutică a salivației excesive asociate cu paralizia cerebrală și cu alte afecțiuni neurologice. Treizeci și opt de pacienți cu vârsta cuprinsă între 3 și 23 de ani și cu o greutate corporală de cel puțin 12,2 kg cu hipersalivație severă (umezire a hainelor 5 - 7 zile/săptămână) au fost randomizați fie pentru tratamentul timp de opt săptămâni cu glicopironiu (n = 20), 20-100 μg/kg (fără să depășească doza totală de 3 mg) de trei ori pe zi, fie pentru administrarea în același mod de placebo (n = 18). Primele patru săptămâni au reprezentat o perioadă de titrare individualizată a dozei în etape stabilite în funcție de răspuns și au fost urmate de 4 săptămâni de tratament de întreținere. Criteriul principal de eficacitate a fost reprezentat de rata pacienților care au răspuns la tratament, definită ca procentul de pacienți care au prezentat o ameliorare de ≥ 3 puncte pe Scala pentru hipersalivație a lui

Teacher modificată (mTDS). Populația din cadrul analizei primare a fost revizuită astfel încât să cuprindă numai pacienții cu vârste cuprinsă între 3 și 16 ani, rezultatul obținut fiind de 19 pacienți randomizați în grupul tratat cu soluție orală de glicopirolat și 17 randomizați în grupul la care s-a administrat placebo. Rata pacienților care au răspuns la tratament a fost definită ca o ameliorare cu cel puțin 3 puncte pe scala pentru hipersalivație a lui Teacher modificată (mTDS).

Rata pacienților care au O ameliorare cu cel puțin Ameliorarea medie pe mTDS răspuns la tratament în 3 puncte pe mTDS săptămâna 8

Glicopironiu 14 din 19 pacienți (73,7%) 3,94 puncte (DS: 1,95; 95%; IÎ: 2,97-4,91)

Placebo 3 din 17 pacienți (17,6%) 0,71 puncte (DS: 2,14; 95%; IÎ: -0,43-1,84)

Valoarea p p = 0,0011 p <0,0001

În plus, 84% dintre medici și 100% dintre părinții/persoanele care asigură îngrijirea pacientului au considerat că administrarea de glicopirolat a fost utilă, comparativ cu 41% și respectiv 56% pentru placebo (p≤0,014). Cele mai frecvent raportate reacții adverse induse de tratament (glicopirolat comparativ cu placebo) au fost xerostomia, constipația, vărsăturile și congestia nazală.

Siguranța și eficacitatea glicopironiului au fost studiate în cadrul unui studiu deschis, fără grup martor, derulat pe parcursul unei perioade de 24 de săptămâni, care a inclus copii și adolescenți cu vârste între 3 și 18 ani. În săptămâna 24/la vizita de ieșire din studiu, 52,3% (intervalul de încredere de 95%: 43,7

- 60,9) din pacienți (n=130) au prezentat o reducere cu cel puțin trei puncte a scorului pe mTDS, comparativ cu momentul inițial și au fost clasificați ca pacienți care au răspuns la tratamentul cu glicopirolat sub formă de soluție orală. Profilul de siguranță a fost concordant cu cel observat în cazul anticolinergicelor (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Biodisponibilitatea absolută medie a glicopironiului administrat pe cale orală stabilită ca urmare a comparării administrării orale a unei doze unice de 50 µg/kg cu administrarea intravenoasă a unei doze unice de 5 µg/kg. a fost redusă la aproximativ 3% (interval 1,3 - 13,3%) dintre copiii și adolescenții cu vârste între 7 și 14 ani la care s-a efectuat o intervenție chirurgicală intraoculară (n = 6), din cauza liposolubilității reduse a medicamentului. Datele provenite de la eșantioane reduse de pacienți copii și adolescenți la care s-au investigat parametrii farmacocinetici sugerează o farmacocinetică direct proporțională cu doza.

La copii și adolescenți valorile biodisponibilității glicopironiului administrat pe cale orală s-au situat în intervalul valorilor înregistrate la adulți după masă și în condiții de repaus alimentar.

La adulți, distribuția glicopironiului a fost rapidă după o doză unică de 6 µg/kg administrată intravenos; timpul de înjumătățire plasmatică a fost de 2,2 ± 1,3 minute. Ca urmare administrării de glicopironiu marcat cu 3H, mai mult de 90% din cantitatea marcată radioactiv a dispărut din plasmă în decurs de 5 minute, iar aproape 100% în decurs de 30 de minute, aceasta reflectând o distribuție rapidă. Analizele populaționale ale datelor de farmacocinetică provenite de la adulți sănătoși și copii și adolescenți cu hipersalivație cronică moderată până la severă asociată paraliziei cerebrale cărora li s-a administrat glicopironiu (fără să fie specificate calea de administrare și dozele) nu au demonstrat existența unei farmacocinetici liniare a medicamentului.

La adulți, volumul de distribuție de 0,64 ± 0,29 l/kg este similar cu cel al apei totale din organism.

Volumul de distribuție este ceva mai mare în cadrul populației (populațiilor) pediatrice, în intervalul 1,31 - 1,83 l/kg.

A fost demonstrat faptul că farmacocinetica glicopironiului este, de fapt, independentă de vârstă la copii și adolescenți cu vârste între 0,19 și 14 ani, atunci când acesta este administrat intravenos într-o doză-unică de 5 µg/kg. La majoritatea subiecților copii și adolescenți a fost raportat faptul că diagramele variației concentrației plasmatice a glicopironiului în funcție de timp prezintă o curbă de eliminare tri-exponențială; în general, la adulți, acestea prezintă o curbă bi-exponențială. Au fost observate modificări modeste ale volumului de distribuție (Vse) și ale clearance-ului (Cl) la copiii cu vârste între 1 și 3 ani, fapt care a dus la o scurtare semnificativă din punct de vedere statistic a timpului de înjumătățire plasmatică (t½, z) comparativ cu cea observată la grupele de vârstă mai mici (< 1 an; p = 0,037) sau mai mari (>3 ani; p = 0,042).

În cadrul unui studiu realizat la adulți sănătoși, administrarea unei doze unice de bromură de glicopironiu 2000 µg (400 µg/ml) a determinat o ASC de 2,39 µg·oră/l (în condiții de repaus alimentar). A fost observată o ASC0-6 ore de 8,64 µg·oră/l după administrarea intravenoasă a dozei de glicopironium 6 µg/kg.

Pe baza considerațiilor teoretice fizico-chimice, este de așteptat ca glicopironiul, compus cuaternar de amoniu să aibă o biodisponibilitate centrală redusă; nu a fost detectat glicopironiu în lichidul cefalorahidian al pacienților cărora li s-a administrat anestezie în vederea efectuării de intervenții chirurgicale sau al pacientelor la care s-a practicat operație cezariană după administrarea intravenoasă a unei doze de 6 - 8 µg/kg . În cadrul populației pediatrice, doza de glicopironiu de 5 µg/kg administrată intravenoasă are o biodisponibiltate centrală redusă, cu excepția cazurilor în care a fost compromisă bariera hemato-encefalică (de exemplu o infecție la nivelul șuntului).

Principala cale de eliminare a glicopironiului este prin excreție renală, în special sub formă de medicament nemodificat. Aproximativ 65% dintr-o doză administrată intravenos este excretată pe cale renală în primele 24 de ore. Un procent redus (~5%) este eliminat prin bilă.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al glicopironiului pare să fie dependent de calea de administrare, el fiind de 0,83 ± 0,27 ore după administrarea intravenoasă, de 75 de minute după administrarea intramusculară și în jurul a 2,5 - 4 ore după administrarea pe cale orală (sub formă de soluție), deși aceste valori au prezentat o mare variabilitate. Faptul că ultimii doi timpi de înjumătățire plasmatică și, în special, cel obținut în cazul administrării pe cale orală, sunt mai lungi decât cel obținut în cazul administrării intravenoase reflectă probabil modalitățile complexe de absorbție și de distribuție ale glicopironiului, prin fiecare dintre cele trei căi. Este posibil ca absorbția prelungită după administrarea pe cale orală să fie transpusă sub formă de eliminare mai rapidă decât absorbția (fapt cunoscut sub denumirea de 'cinetică flip-flop”, caracterizată prin Ka<Ke).

Clearance-ul total din organism al medicamentului ca urmare administrării unei doze pe cale intravenosă este relativ crescut, cu valori cuprinse între 0,54 ± 0,14 l per oră și kg și de 1,14 ± 0,31 l per oră şi kg. Întrucât această valoare depășește rata de filtrare glomerulară și se pare că mai mult de 50% din doză este excretată nemodificată în urină, este probabil faptul că eliminarea renală a glicopironiului implică atât filtrarea glomerulară, cât și secreția la nivelul tubului contort proxima,l prin mecanismul secretor al membranei bazale.

A fost observată o creștere medie a expunerii sistemice totale (ASClast) de până la 1,4 ori la subiecții adulți cu insuficiență renală ușoară și moderată (RFG ≥30 ml/min/1,73m2) și de până la 2,2 ori la subiecții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal (o RFG estimată <30 ml/min/1,73m2). Este necesară reducerea dozei cu 30% (vezi tabelul 2) la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Glicopironiul este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă.

Alte informații

Caracteristicile de la momentul inițial

Caracteristicile de la momentul inițial (vârsta, greutatea, sexul și rasa) nu influențează farmacocinetica glicopironiumului.

Nu este de așteptat ca disfuncția hepatică să influențeze farmacocinetica glicopironiului, întrucât cea mai mare parte a medicamentului este eliminată prin rinichi.

Administrarea concomitentă cu alimente duce la o reducere marcată a expunerii sistemice la glicopironiu (vezi pct. 4.2.).

Nu au fost realizate studii care să furnizeze date non-clinice, inclusiv de genotoxicitate sau carcinogenitate, referitoare la Sialanar.

Datele non-clinice limitate nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate.

Toxicitatea dozei unice de glicopironiu a fost testată în cadrul unei întregi game de investigații, dar sunt disponibile doar puține detalii de natură experimentală. Ca urmare a administrării pe cale orală, au fost raportate valori crescute ale LD50, de 550 mg/kg la șoareci și de peste 00 mg/kg la șobolani.

La doze mai mari (1500 - 2000 mg/kg), la șobolani au fost observate tremurături, convulsii tonice și clonice și dificultăți respiratorii care au precedat moartea, produsă ca urmare a insuficienței respiratorii.

La câini, administrarea cronică de glicopironiu pe cale orală în doze de 4, 16 și 64 mg/kg, timp de până la 27 de săptămâni a produs midriază, cicloplegie, xerostomie, emeză, lăcrimare ocazională, hiperemie a sclerelor și rinoree.

Nu este posibilă extrapolarea limitelor de siguranță pentru populația pediatrică din cauza faptului că nu sunt disponibile date referitoare la expunere care să fi fost obținute din studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate și pentru că nu au fost efectuate studii cu glicopironiu la animale tinere.

Pentru glicopironiu, datele referitoare la parametrii legați de funcția de reproducere sunt foarte limitate. A fost observată o reducere a corpului galben la femelele de șobolan cărora li s-a administrat glicopironiu. Nu s-au observat efecte asupra fertilității la șobolanii masculi. Performanța de reproducere la șobolanii cărora li s-a administrat glicopironiu arată scăderea ratei de concepție și a ratei de supraviețuire după înțărcare. Nu este clară semnificația descoperirilor de natură non-clinică la om, iar lipsa de date legate de acțiunea medicamentului la om duce la contraindicarea utilizării glicopironiului la gravide. Nu există suficiente date publice pentru evaluarea adecvată a efectelor asupra funcției de reproducere la adulții tineri și nu a fost stabilită siguranța utilizării la adolescentele gravide.

6. INFORMAȚII FARMACEUTICE

Benzoat de sodiu (E211)

Aromă de zmeură (conținând propilenglicol E1520)

Sucraloză (E955)

Acid citric (E330)

Apă purificată

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

2 luni de la prima deschidere.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

Flacon din sticlă de culoarea chihlimbarului, cu un mecanism de închidere din polietilenă de înaltă densitate, securizat pentru copii cu folie din polietilenă de joasă densitate expandată. Flaconul conține 60 ml sau 250 ml soluție orală.

Ambalajul conține un flacon, o seringă pentru administrare orală din polietilenă de joasă densitate cu capacitatea de 8 ml (cu gradații de 0,1 ml) și un adaptor pentru seringă.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Proveca Pharma Limited 2 Dublin Landings

North Wall Quay

Dublin 1

Irlanda

EU/1/16/1135/001 (250 ml flacon)

EU/1/16/1135/002 (60 ml flacon)

Data primei autorizări: 15 Septembrie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 17 iunie 2021

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu