SIALANAR 320mcg / ml mündliche lösung merkblatt medikamente

Sialanar 320 Mikrogramm/ml Lösung zum Einnehmen

Ein ml enthält 400 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid, entsprechend 320 Mikrogramm

Glycopyrronium.

Ein ml enthält 2,3 mg Natriumbenzoat (E211).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Lösung zum Einnehmen

Klare, farblose Lösung.

Symptomatische Behandlung von schwerer Sialorrhö (chronischer krankhaft gesteigerter

Speichelfluss) bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren mit chronischen neurologischen

Erkrankungen.

Sialanar sollte von Ärzten verordnet werden, die Erfahrung in der Behandlung von Kindern und

Jugendlichen mit neurologischen Erkrankungen haben.

Da keine Daten zur Langzeitsicherheit vorliegen, wird empfohlen, Sialanar mit Unterbrechungen undjeweils kurzfristig anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche - Kinder und Jugendliche ab 3 Jahren

Das Dosierungsschema für Glycopyrronium richtet sich nach dem Gewicht des Kindes. Es sollte mitetwa 12,8 Mikrogramm/kg pro Dosis (entsprechend 16 Mikrogramm/kg Glycopyrroniumbromid pro

Dosis) dreimal täglich begonnen werden, gefolgt von einer Steigerung der Dosis alle 7 Tage, wie in

Tabelle 1 dargestellt. Die Dosistitration sollte fortgesetzt werden, bis sich Wirksamkeit und

Nebenwirkungen die Waage halten. Gegebenenfalls sollte eine Anpassung nach oben oder unten biszu einer maximalen Einzeldosis von 64 Mikrogramm/kg Körpergewicht Glycopyrronium oder 6 ml(1,9 mg Glycopyrronium, entsprechend 2,4 mg Glycopyrroniumbromid) dreimal täglich erfolgen,wobei die kleinere Dosis maßgeblich ist. Die Dosistitration sollte in Absprache mit der Pflegepersondurchgeführt werden, um sowohl die Wirksamkeit als auch die Nebenwirkungen beurteilen zu können,bis eine akzeptable Erhaltungsdosis gefunden wurde.

Nebenwirkungen können auf das geringstmögliche Maß beschränkt werden, indem die niedrigstewirksame Dosis angewendet wird, die zur Kontrolle der Symptome erforderlich ist. Es ist wichtig,dass die Pflegeperson vor der Anwendung des Arzneimittels das Dosisvolumen in der Spritzeüberprüft. Das Maximalvolumen der höchsten Dosis beträgt 6 ml. Wenn bei der Steigerung der Dosiseine bekannte anticholinerge Nebenwirkung auftritt, sollte die Dosis wieder auf die vorherigeniedrigere Dosis gesenkt und die Nebenwirkung beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die

Nebenwirkung nicht abklingt, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Bei Auftreten von

Verstopfung, Harnverhalt oder Pneumonie (siehe Abschnitt 4.8) ist die Behandlung abzubrechen undder verordnende Arzt zu kontaktieren.

Jüngere Kinder können Nebenwirkungen gegenüber empfindlicher sein. Dies sollte bei einer

Dosisanpassung berücksichtigt werden.

Nach der Dosistitrationsphase sollte die Sialorrhö des Kindes zusammen mit der Pflegeperson in

Zeitabständen von höchstens 3 Monaten kontrolliert werden, um im Lauf der Zeit auftretende

Änderungen hinsichtlich der Wirksamkeit und/oder Verträglichkeit zu beurteilen und die Dosisentsprechend anzupassen.

In Tabelle 1 sind die Dosen (in ml Lösung), die bei einer Dosiserhöhung jeweils anzuwenden sind,nach Gewichtsbereichen angegeben.

Tabelle 1. Dosierungstabelle für Kinder und Jugendliche mit normaler Nierenfunktion

Gewicht Dosisstufe 1 Dosisstufe 2 Dosisstufe 3 Dosisstufe 4 Dosisstufe 5kg (~ 12,8 µg/kg) 1 (~ 25,6 µg/kg) 1 (~ 38,4 µg/kg) 1 (~ 51,2 µg/kg) 1 (~64 µg/kg) 1ml Ml ml ml ml13-17 0,6 1,2 1,8 2,4 3*18-22 0,8 1,6 2,4 3,2 4*23-27 1 2 3 4 5*28-32 1,2 2,4 3,6 4,8 6*33-37 1,4 2,8 4,2 5,6 6*38-42 1,6 3,2 4,8 6* 643-47 1,8 3,6 5,4 6* 6≥48 2 4 6* 6 61 bezieht sich auf µg/kg Glycopyrronium

*Höchste Einzeldosis in diesem Gewichtsbereich

Kinder und Jugendliche (Kinder unter 3 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Glycopyrroniumbromid bei Kindern im Alter von der Geburt bis< 3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Sialanar ist nur zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen angezeigt. Zur Anwendung von

Glycopyrronium bei Erwachsenen mit krankhaft gesteigertem Speichelfluss liegen nur begrenzte

Daten aus klinischen Studien vor.

Sialanar ist nur zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen angezeigt. Ältere Menschen haben einelängere Eliminationshalbwertszeit und eine verringerte Wirkstoff-Clearance. Darüber hinaus liegennur wenige Daten vor, die für diese Patientengruppe die Wirksamkeit bei kurzfristiger Anwendungbelegen. Daher sollte Sialanar bei Patienten über 65 Jahren nicht angewendet werden.

Es wurden keine klinischen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.

Glycopyrronium wird aus dem Körperkreislauf vorwiegend über die Nieren ausgeschieden, sodassnicht davon auszugehen ist, dass eine Leberfunktionsstörung zu einer klinisch relevanten Erhöhungder systemischen Exposition gegenüber Glycopyrronium führt.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 90 -≥ 30 ml/min/ 1,73 m2) sollte die Dosis um 30 % reduziert werden (siehe Tabelle 2). Dieses

Arzneimittel ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2),einschließlich Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz, kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Tabelle 2 Dosierungstabelle für Kinder und Jugendliche mit leichter bis mittelschwerer

Gewicht Dosisstufe 1 Dosisstufe 2 Dosisstufe 3 Dosisstufe 4 Dosisstufe 5kg (~ 8,8 µg/kg) 1 (~ 17,6 µg/kg) 1 (~ 27,2 µg/kg) 1 (~ 36 µg/kg) 1 (~ 44,8 µg/kg) 1(ml) (ml) (ml) (ml) (ml)13-17 0,4 0,8 1,2 1,7 2,1*18-22 0,6 1,1 1,7 2,2 2,8*23-27 0,7 1,4 2,1 2,8 3,5*28-32 0,8 1,7 2,5 3,4 4,2*33-37 1 2 2,9 3,9 4,2*38-42 1,1 2,2 3,4 4,2* 4,243-47 1,2 2,5 3,8 4,2* 4,2≥48 1,4 2,8 4,2* 4,2 4,21 bezieht sich auf µg/kg Glycopyrronium

*Höchste Einzeldosis in diesem Gewichtsbereich

Nur zum Einnehmen.

Die Einnahme zusammen mit Nahrung führt zu einer deutlich reduzierten systemischen Expositiongegenüber dem Arzneimittel (siehe Abschnitt 5.2). Die Gabe sollte spätestens eine Stunde vor oderfrühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit oder in gleichbleibenden Zeitabständen zu den

Mahlzeiten eingenommen werden. Fettreiche Nahrungsmittel sollten vermieden werden. Ist aufgrundder speziellen Bedürfnisse des Kindes eine gleichzeitige Einnahme mit Nahrung erforderlich, solltedie Einnahme des Arzneimittels immer während der Mahlzeiten erfolgen.

Führen Sie den Spritzenadapter in den Hals der Flasche ein. Führen Sie das Ende der

Applikationsspritze in den Spritzenadapter ein und überprüfen Sie, dass sie sicher sitzt. Drehen Sie die

Flasche um. Ziehen Sie vorsichtig den Kolben bis zur korrekten Füllmenge (die korrekte Dosisentnehmen Sie den Tabellen 1 und 2). Drehen Sie die Flasche wieder in die aufrechte Stellung.

Entfernen Sie die Applikationsspritze. Platzieren Sie die Applikationsspritze in den Mund des Kindesund drücken Sie langsam den Kolben, um das Arzneimittel vorsichtig abzugeben. Wenn das Kind das

Arzneimittel durch eine Ernährungssonde erhält, spülen Sie die Sonde mit 10 ml Wasser, nachdem Siedas Arzneimittel gegeben haben.

Die Applikationsspritze sollte nach jedem Gebrauch vorsichtig mit warmem Wasser gespült werdenund trocknen (d. h. dreimal pro Tag). Verwenden Sie keine Spülmaschine.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Glaukom.

Harnverhalt.

Schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), einschließlich dialysepflichtigerterminaler Niereninsuffizienz.

Darmverschluss, Colitis ulcerosa, paralytischer Darmverschluss, Pylorusstenose oder Myastheniagravis in der Vorgeschichte.

Gleichzeitige Behandlung mit festem, oral angewendetem Kaliumchlorid und Anticholinergika (siehe

Abschnitt 4.5).

Anticholinerge Wirkungen

Anticholinerge Wirkungen wie Harnverhalt, Verstopfung und Überwärmung durch Inhibition des

Schwitzens können dosisabhängig und bei einem Kind mit Behinderung schwer festzustellen sein.

Überwachung durch Ärzte und Pflegepersonen ist erforderlich, wobei die folgenden Anweisungen zubefolgen sind:

In folgenden Situationen sollte die Pflegeperson die Behandlung abbrechen und den verordnenden

Arzt zurate ziehen:

* Verstopfung

* Harnverhalt

* Pneumonie

* allergische Reaktionen

* Fieber

* sehr heißes Wetter

* Verhaltensänderungen

Nach Beurteilung der Nebenwirkung entscheidet der verordnende Arzt, ob die Behandlung dauerhaftabzubrechen ist oder mit einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

Fehlende Daten zur Langzeitsicherheit

Für eine Behandlungsdauer von mehr als 24 Wochen liegen keine publizierten Daten zur Sicherheitvor. Angesichts der begrenzten Daten zur Langzeitsicherheit und der Unsicherheit bezüglich desmöglichen Risikos der Karzinogenität sollte die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehaltenwerden. Wenn eine dauerhafte Behandlung erforderlich ist (z. B. in einer palliativen Situation) oderdie Behandlung mit Unterbrechungen wiederholt wird (z. B. in einer nicht-palliativen Situation zur

Behandlung einer chronischen Erkrankung), sollten Nutzen und Risiken sorgfältig von Fall zu Fallgegeneinander abgewogen werden. Darüber hinaus ist die Behandlung engmaschig zu überwachen.

Leichte bis mittelschwere Sialorrhö

Aufgrund der geringen Wahrscheinlichkeit eines Nutzens und des bekannten Nebenwirkungsprofilssollte Sialanar bei Kindern mit leichter bis mittelschwerer Sialorrhö nicht angewendet werden.

Glycopyrronium sollte aufgrund einer möglichen Zunahme von Herzfrequenz, Blutdruck und

Rhythmusstörungen infolge seiner Anwendung bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, Hypertonie,koronarer Herzkrankheit, Herzrhythmusstörungen und Erkrankungen, die mit Tachykardieeinhergehen (darunter Thyreotoxikose, Herzinsuffizienz, Herzoperationen), mit Vorsicht angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.8). Die Pflegeperson sollte angewiesen werden, den Puls zu messen, wenndas Kind sich nicht wohl fühlt, und den behandelnden Arzt über eine sehr schnelle oder sehr langsame

Herzfrequenz zu informieren.

Anticholinergika wie Glycopyrronium sollten bei Patienten mit gastro-ösophagealer Refluxkrankheit,vorbestehender Obstipation und Diarrhö mit Vorsicht angewendet werden.

Zahnerkrankungen

Da sich bei vermindertem Speichelfluss das Risiko für Erkrankungen der Mundhöhle und des

Zahnfleischs erhöhen kann, müssen die Patienten täglich eine adäquate Mundhygiene erhalten undsich regelmäßigen zahnärztlichen Untersuchungen unterziehen.

Glycopyrronium kann eine Verdickung von Sekreten verursachen, was das Risiko für

Atemwegsinfektionen und Pneumonie erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.8). Wenn eine Pneumonievorliegt, sollte die Behandlung mit Glycopyrronium abgesetzt werden.

Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS)

In klinischen Studien wurde über eine Zunahme von ZNS-Wirkungen berichtet, darunter: Reizbarkeit,

Schläfrigkeit, Unruhe, Überaktivität, kurze Aufmerksamkeitsspanne, Frustration,

Stimmungsschwankungen, Gefühlsausbrüche oder explosives Verhalten, übermäßige Empfindlichkeit,

Ernsthaftigkeit oder Traurigkeit, häufiges Weinen und Ängstlichkeit (siehe Abschnitt 4.8).

Verhaltensänderungen sollten beobachtet werden.

Als quartäre Ammoniumverbindung kann Glycopyrronium nur schwer die Blut-Hirn-Schrankepassieren, wobei allerdings über das Ausmaß des Übergangs nichts bekannt ist. Bei Kindern mit einer

Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke, z. B. einem intraventrikulären Shunt, einem Gehirntumoroder Enzephalitis, ist Vorsicht geboten.

Kinder unter 3 Jahren

Sialanar wird für Kinder unter 3 Jahren nicht empfohlen, da über die Wirksamkeit und Sicherheit von

Glycopyrronium in dieser Altersgruppe nur sehr begrenzte Daten vorliegen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro maximaler Dosis, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Natriumbenzoat

Dieses Arzneimittel enthält 2,3 mg Natriumbenzoat (E211) pro ml.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bei Kindern und Jugendlichen liegen nurbegrenzte Daten vor.

Die folgenden Informationen zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln sind für Glycopyrroniumrelevant.

Gegenanzeigen für eine gleichzeitige Anwendung (siehe Abschnitt 4.3)

Festes, oral angewendetes Kaliumchlorid

Glycopyrronium kann das mit festen oralen Formulierungen von Kaliumchlorid verbundene Risikoeiner Schädigung des oberen Gastrointestinaltrakts erhöhen. Grund dafür ist eine erhöhtegastrointestinale Transitzeit, die die Bildung hoher lokaler Konzentrationen von Kaliumionenbegünstigt. Es ist ein Zusammenhang mit Blutungen des oberen Gastrointestinaltrakts sowie

Dünndarmgeschwüren, Stenose, Perforation und Verschluss beobachtet worden.

Anticholinergika

Die gleichzeitige Anwendung von Anticholinergika kann das Risiko anticholinerger Nebenwirkungenerhöhen. Anticholinergika können die gastrointestinale Resorption von anderen, oral angewendeten

Anticholinergika sowie das Risiko anticholinerger Nebenwirkungen erhöhen.

Eine gleichzeitige Anwendung sollte mit Vorsicht erfolgen.

Spasmolytika

Glycopyrronium kann den pharmakologischen Wirkungen von gastrointestinal prokinetischen

Wirkstoffen wie Domperidon und Metoclopramid entgegenwirken.

Glycopyrronium kann die Oligohidrose und Hyperthermie, die mit der Anwendung von Topiramatverbunden sind, verstärken, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen.

Sedierende Antihistaminika

Sedierende Antihistaminika können additive anticholinerge Wirkungen haben. Eine Senkung der

Dosis der Anticholinergika und/oder Antihistaminika kann erforderlich sein.

Neuroleptika/Antipsychotika

Die Wirkungen von Wirkstoffen wie Phenothiazinen, Clozapin und Haloperidol können verstärktwerden. Eine Senkung der Dosis der Anticholinergika und/oder der Neuroleptika/Antipsychotika kannerforderlich sein.

Skelettmuskelrelaxanzien

Die Anwendung von Anticholinergika nach Anwendung von Botulinumtoxin kann systemischeanticholinerge Wirkungen potenzieren.

Trizyklische Antidepressiva und MAOI

Trizyklische Antidepressiva und MAOI können additive anticholinerge Wirkungen haben. Eine

Senkung der Dosis der Anticholinergika und/oder der trizyklischen Antidepressiva und MAOI kannerforderlich sein.

Opioide

Wirkstoffe wie Pethidin und Codein können zu additiven Nebenwirkungen im Zentralnervensystemund im Gastrointestinaltrakt führen und das Risiko für schwere Obstipation oder paralytischen

Darmverschluss und eine ZNS-Depression erhöhen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nichtvermieden werden kann, sollten Patienten auf eine möglicherweise übermäßige oder verlängerte ZNS-

Depression oder Obstipation hin beobachtet werden.

Bei Anwendung von topischen, inhalativen, oralen oder intravenösen Steroiden kann sich ein Steroid-induziertes Glaukom entwickeln. Die gleichzeitige Anwendung mit Glycopyrronium kann über einen

Eng- oder Weitwinkelmechanismus zu erhöhtem Augeninnendruck führen.

Sonstige

Arzneimittel mit anticholinergen Eigenschaften (z. B. Antihistaminika und Antidepressiva) könnenkumulative parasympatholytische Wirkungen, wie z. B. Mundtrockenheit, Harnverhalt, Obstipationund Verwirrtheit auslösen sowie zu einem erhöhten Risiko eines anticholinergen

Intoxikationssyndroms führen.

Vor der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter sollte gegebenenfalls die Anwendung einerzuverlässigen Verhütungsmethode erwogen werden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Sialanar bei Schwangeren vor. Reproduktive

Endpunkte sind für Glycopyrronium nur in begrenztem Umfang untersucht worden (siehe

Abschnitt 5.3). Glycopyrronium ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit in der Stillzeit ist nicht erwiesen. Die Anwendung in der Stillzeit ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Zu den Wirkungen von Sialanar auf die männliche oder weibliche Fertilität liegen keine Daten vor.

Bei Ratten, die mit Glycopyrronium behandelt wurden, zeigte sich eine Abnahme der Konzeptionsratesowie der Überlebensrate beim Entwöhnen. Es liegen nicht genügend öffentlich zugängliche Datenvor, um die Wirkungen auf das Reproduktionssystem junger Erwachsener angemessen beurteilen zukönnen (siehe Abschnitt 5.3).

Sialanar hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die anticholinerge Wirkung von Glycopyrronium kann verschwommenes Sehen,

Schwindel und andere Wirkungen hervorrufen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen

Tätigkeiten auszuführen, die Geschicklichkeit erfordern, wie das Führen eines Fahrzeugs,

Fahrradfahren oder das Bedienen von Maschinen. Die Nebenwirkungen nehmen mit steigender Dosiszu.

Bei der Behandlung mit Glycopyrronium treten aufgrund seiner bekannten pharmakodynamischenanticholinergen Wirkungen häufig Nebenwirkungen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen sind

Mundtrockenheit (11 %), Obstipation (20 %), Diarrhö (18 %), Erbrechen (18 %), Harnverhalt (15 %),

Hitzegefühl (11 %) und verstopfte Nase (11 %).

Nebenwirkungen treten bei höheren Dosen und längerer Anwendung häufiger auf.

In der Literatur dokumentierte unerwünschte Ereignisse in Studien (darunter zwei placebokontrollierte

Studien, eine nicht kontrollierte Studie zur Sicherheit mit sechsmonatiger Anwendung von

Glycopyrronium und drei unterstützende Studien mit Daten zu Nebenwirkungen in der Zielpopulation)mit Glycopyrronium zur Behandlung von Sialorrhö bei Kindern und Jugendlichen sind nach

MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt (Tabelle 3). Innerhalb der einzelnen Systemorganklassenwerden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb der einzelnen

Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die

Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3. Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen Häufigkeitskategorie

Infektionen der oberen Atemwege Häufig

Pneumonie Häufig

Infektionen der Harnwege Häufig

Reizbarkeit Sehr häufig

Agitiertheit Häufig

Schläfrigkeit Häufig

Unruhe Nicht bekannt

Überaktivität Nicht bekannt

Kurze Aufmerksamkeitsspanne Nicht bekannt

Frustration Nicht bekannt

Stimmungsschwankungen Nicht bekannt

Wutausbrüche Nicht bekannt

Gelegentliches explosives Verhalten Nicht bekannt

Empfindlichkeit, Schüchternheit, sozialer Rückzug, Nicht bekanntspezifisch für Kinder und Jugendliche

Traurigkeit Nicht bekannt

Weinen Nicht bekannt

Ängstlichkeit Nicht bekannt

Kopfschmerzen Gelegentlich

Insomnie Nicht bekannt

Mydriasis Gelegentlich

Nystagmus Gelegentlich

Engwinkelglaukom Nicht bekannt

Photophobie Nicht bekannt

Augentrockenheit Nicht bekannt

Hautrötung mit Hitzegefühl Sehr häufig

Transiente Bradykardie Nicht bekannt

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und

Mediastinums

Verstopfte Nase Sehr häufig

Nasenbluten Häufig

Verringerte Bronchialsekrete Sehr häufig

Sinusitis Nicht bekannt

Nebenwirkungen Häufigkeitskategorie

Mundtrockenheit Sehr häufig

Obstipation Sehr häufig

Diarrhö Sehr häufig

Erbrechen Sehr häufig

Halitosis Gelegentlich

Ösophageale Candidose Gelegentlich

Gastrointestinale Motilitätsstörung Gelegentlich

Pseudoobstruktion Gelegentlich

Übelkeit Nicht bekannt

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Ausschlag Häufig

Hauttrockenheit Nicht bekannt

Inhibition des Schwitzens Nicht bekannt

Harnverhalt Sehr häufig

Harndrang Nicht bekannt

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Verabreichungsort

Fieber Häufig

Dehydratation Gelegentlich

Durst bei heißem Wetter Gelegentlich

Angioödem Nicht bekannt

Allergische Reaktionen Nicht bekannt

Harnverhalt

Harnverhalt ist eine bekannte Nebenwirkung von anticholinergen Arzneimitteln (15%). Die

Glycopyrronium-Behandlung sollte beendet werden, bis der Harnverhalt abgeklungen ist.

Pneumonie

Pneumonie ist eine bekannte Nebenwirkung von anticholinergen Arzneimitteln (7,9%). Die

Glycopyrronium-Behandlung sollte beendet werden, bis die Pneumonie abgeklungen ist.

Obstipation ist eine bekannte Nebenwirkung von anticholinergen Arzneimitteln (30%). Die

Glycopyrronium-Behandlung sollte beendet werden, bis die Obstipation abgeklungen ist.

Zentralnervensystem

Glycopyrronium kann die Blut-Hirn-Schranke zwar nur in begrenztem Ausmaß passieren, jedochwurden bei klinischen Studien dennoch Wirkungen auf das Zentralnervensystem berichtet (23%).

Solche Wirkungen sollten bei Überprüfungen der Behandlung mit der Pflegeperson besprochenwerden. Es ist eine Dosisreduzierung zu erwägen (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist bekannt, dass Glycopyrronium in Dosen, wie sie während einer Anästhesie verwendet werden,

Auswirkungen auf die Herzfrequenz und den Blutdruck hat, obwohl sich in klinischen Studien mit

Kindern mit chronisch erhöhtem Speichelfluss diese Wirkung nicht gezeigt hat. Bei der Beurteilungder Verträglichkeit sollte auch eine Wirkung auf das Herz-Kreislaufsystem berücksichtigt werden(siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung von Glycopyrronium kann zu einem anticholinergen Syndrom führen, das durchdie Inhibition der cholinergen Neurotransmission an Muskarinrezeptoren hervorgerufen wird.

Klinische Manifestationen werden durch Wirkungen auf das ZNS, das periphere Nervensystem oderauf beide hervorgerufen. Häufige Manifestationen sind Hautrötung mit Hitzegefühl, Trockenheit der

Haut und der Schleimhäute, Mydriasis mit Verlust der Akkomodation, Veränderungen des mentalen

Status und Fieber. Weitere Manifestationen sind Sinustachykardie, Abnahme der Darmgeräusche,funktioneller Ileus, Harnverhalt, Hypertonie, Zittern und myoklonisches Zucken.

Patienten, bei denen toxische anticholinerge Wirkungen auftreten, sollten in die nächstgelegene

Notfall-Einrichtung mit umfassender Ausrüstung zur Durchführung lebenserhaltender Maßnahmentransportiert werden. Eine gastrointestinale Dekontamination mit Aktivkohle vor der Aufnahme ins

Krankenhaus wird nicht empfohlen, da es zu Somnolenz und Krampfanfällen und infolge dessen zupulmonaler Aspiration kommen kann. Im Krankenhaus kann Aktivkohle verabreicht werden, wenn esmöglich ist, die Atemwege des Patienten ausreichend zu schützen. Bei Vorliegen von

Tachydysrhythmie mit nachfolgender hämodynamischer Beeinträchtigung, hartnäckigen

Krampfanfällen, schwerer Agitiertheit oder einer Psychose wird Physostigminsalicylat empfohlen.

Patienten und/oder Eltern bzw. Pflegepersonen sollten angewiesen werden, darauf zu achten, dassjedes Mal die korrekte Dosis angewendet wird, um die schädlichen Auswirkungen anticholinerger

Reaktionen auf Glycopyrronium infolge eines Dosierungsfehlers oder einer Überdosierung zuvermeiden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei funktionellen gastrointestinalen Störungen, synthetische

Anticholinergika, quartäre Ammoniumverbindungen, ATC-Code: A03AB02.

Glycopyrronium ist ein Anticholinergikum aus der Gruppe quartärer Ammoniumverbindungen mitperipheren Wirkungen, die denen von Atropin ähneln.

Anticholinergika sind kompetitive Inhibitoren der Wirkung von Acetylcholin an den

Muskarinrezeptoren an autonomen Effektorstellen, die von parasympathischen (cholinergenpostganglionären) Nervenfasern innerviert werden. Sie hemmen auch die Wirkung von Acetylcholinan glatten Muskeln bei fehlender cholinerger Innervation.

Die Salivation wird primär durch die parasympathische Innervation der Speicheldrüsen gesteuert.

Glycopyrronium inhibiert kompetitiv die cholinergen Muskarinrezeptoren in den Speicheldrüsen undanderen peripheren Geweben und verringert so indirekt die Salivationsrate. Glycopyrronium hat nureine geringe Wirkung auf cholinerge Stimuli an nicotinergen Acetylcholinrezeptoren, auf Strukturen,die von postganglionären cholinergen Neuronen innerviert werden, und auf glatte Muskeln, die auf

Acetylcholin ansprechen, aber keine cholinerge Innervation aufweisen.

Periphere anticholinerge Wirkungen, die mit steigender Dosis auftreten, sind: Abnahme der

Sekretproduktion durch die Speicheldrüsen, die Bronchien und die Schweißdrüsen; Erweiterung der

Pupillen (Mydriasis) und Akkomodationslähmung (Zykloplegie); Erhöhung der Herzfrequenz;

Miktionshemmung; Herabsetzung des Tonus im Gastrointestinaltrakt und Inhibition der

Magensäuresekretion.

Placebokontrollierte Wirksamkeitsdaten liegen für Patienten vor, die 8 Wochen lang behandeltwurden. Für eine Behandlungsdauer von mehr als 8 Wochen liegen keine Placebo- oder Verum-kontrollierten Daten vor.

Zeller et al. 2012a prüften die Wirksamkeit von Glycopyrroniumbromid Lösung zum Einnehmen(1 mg/5 ml) zur Kontrolle von übermäßigem Speichelfluss im Zusammenhang mit Zerebralparese undanderen neurologischen Störungen. 38 Patienten im Alter von 3-23 Jahren mit einem Körpergewichtvon mindestens 12,2 kg und schwerer Sialorrhö (Kleidung feucht an 5-7 Tagen/Woche) wurden zueiner achtwöchigen Behandlung mit 20-100 µg/kg (nicht mehr als 3 mg insgesamt) Glycopyrronium(n = 20) dreimal täglich oder zu einer Behandlung mit einem entsprechenden Placebo (n = 18)randomisiert. In den ersten vier Wochen wurde eine individuelle Dosistitration in festen Schrittenabhängig vom Ansprechen durchgeführt, auf die eine vierwöchige Erhaltungsphase folgte. Derprimäre Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechrate, definiert als der Prozentsatz der Patienten, beidem eine Verbesserung um mindestens drei Punkte auf der modifizierten Teacher’s Drooling Scale(mTDS) erreicht wurde. Die primäre Analysepopulation wurde revidiert und auf Patienten mit einem

Alter von 3-16 Jahren eingeschränkt, woraufhin die Gruppe mit Glycopyrronium Lösung zum

Einnehmen 19 und die Placebo-Gruppe 17 Patienten umfasste. Die Ansprechrate war definiert als

Patienten mit einer Verbesserung um mindestens drei Punkte auf der modifizierten Teacher’s Drooling

Scale (mTDS).

Ansprechrate nach Verbesserung um mindestens Mittlere Verbesserung auf der8 Wochen drei Punkte auf der mTDS mTDS

Glycopyrronium 14 von 19 Patienten (73,7 %) 3,94 Punkte(SD: 1,95; 95 %-KI: 2,97-4,91)

Placebo 3 von 17 Patienten (17,6 %) 0,71 Punkte(SD: 2,14; 95 %-KI: -0,43-1,84p-Wert p = 0,0011 p < 0,0001

Darüber hinaus erachteten 84 % der Ärzte und 100 % der Eltern/Pflegepersonen Glycopyrronium alswirksam im Vergleich zu 41 % bzw. 56 % im Fall von Placebo (p ≤ 0,014). Die am häufigstenangegebenen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (Glycopyrronium vs. Placebo) waren

Mundtrockenheit, Obstipation, Erbrechen und nasale Kongestion.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Glycopyrronium wurden über einen Zeitraum von 24 Wochen ineiner offenen Studie ohne Kontrollgruppe an Kindern im Alter von 3 bis 18 Jahren untersucht. Beim

Termin in Woche 24 bzw. bei Studienende war bei 52,3 % (95 %-Konfidenzintervall 43,7-60,9) der

Patienten (n = 130) eine Verringerung um mindestens 3 Punkte auf der mTDS gegenüber dem

Ausgangswert eingetreten. Diese Patienten wurden als Responder bezüglich der Behandlung mit

Glycopyrronium Lösung zum Einnehmen klassifiziert. Das Sicherheitsprofil entsprach demjenigen,das bei Anticholinergika beobachtet wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Glycopyrronium bei Vergleich einer oralen

Einzeldosis von 50 µg/kg und einer intravenösen Einzeldosis von 5 µg/kg bei Kindern im Alter von 7-14 Jahren, die sich einer intraokularen Operation unterzogen (n = 6), war mit etwa 3 % (Spanne 1,3-13,3 %) niedrig, was auf die geringe Fettlöslichkeit des Arzneimittels zurückzuführen ist. Daten auswenigen PK-Tests an Kindern weisen auf eine dosisproportionale Pharmakokinetik hin.

Die Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Glycopyrronium bei Kindern lag zwischen der

Bioverfügbarkeit bei Erwachsenen unter nicht-nüchternen und nüchternen Bedingungen.

Bei Erwachsenen erfolgte nach einer intravenösen Einzeldosis von 6 µg/kg eine rasche Verteilung; die

Verteilungshalbwertszeit betrug 2,2 ± 1,3 Minuten. Nach Anwendung von 3H-markiertem

Glycopyrronium waren nach 5 Minuten mehr als 90 % der Radioaktivität und nach 30 Minuten nahezu100 % nicht mehr im Plasma nachweisbar, was die rasche Verteilung widerspiegelt. Die Analysepopulationspharmakokinetischer Daten von gesunden Erwachsenen und Kindern mit chronischermittelschwerer bis schwerer Sialorrhö im Zusammenhang mit einer Zerebralparese, die

Glycopyrronium erhielten (Art der Anwendung und Dosen nicht angegeben), zeigte keine lineare

Pharmakokinetik für das Arzneimittel.

Das Verteilungsvolumen, 0,64 ± 0,29 l/kg bei Erwachsenen, entspricht in etwa dem gesamten

Körperwasservolumen. Das Verteilungsvolumen ist bei Kindern und Jugendlichen etwas höher undliegt im Bereich zwischen 1,31 und 1,83 l/kg.

Es wurde gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Glycopyrronium bei Kindern im Alter von 0,19-14 Jahren, die eine intravenöse Einzeldosis von 5 µg/kg erhielten, im Wesentlichen unabhängig vom

Alter war. Bei den meisten Kindern und Jugendlichen ergab die Auftragung des Plasma-

Glycopyrroniums gegen die Zeit eine triexponenzielle Kurve. Bei Erwachsenen ist die Kurve meistbiexponenziell. Bei Kindern im Alter von 1 bis 3 Jahren wurden leichte Veränderungen bezüglich des

Verteilungsvolumens (Vss)und der Clearance (Cl) beobachtet, die zu einer statistisch signifikantkürzeren Eliminationshalbwertszeit (t½, z) als bei jüngeren (< 1 Jahr; p = 0,037) oder älteren > 3 Jahre;p = 0,042) Patienten führte.

In einer Studie an gesunden Erwachsenen ergab eine Einzeldosis von 2.000 µg

Glycopyrroniumbromid eine AUC von 2,39 µg.h/l (nüchtern). Eine AUC0-6 h von 8,64 µg.h/l wurdenach intravenöser Anwendung von 6 µg/kg Glycopyrronium beobachtet.

Auf der Grundlage theoretischer chemisch-physikalischer Überlegungen ist zu erwarten, dass diequartäre Ammoniumverbindung Glycopyrronium eine geringe zentrale Bioverfügbarkeit aufweist. Beianästhetisierten operierten Patienten oder Patientinnen, die sich einem Kaiserschnitt unterzogen, warnach intravenöser Anwendung von 6-8 µg/kg kein Glycopyrronium im Liquor cerebrospinalisnachweisbar. Bei Kindern und Jugendlichen zeigt sich bei intravenöser Anwendung von 5 µg/kg

Glycopyrronium eine geringe zentrale Bioverfügbarkeit, außer in Fällen, in denen die Blut-Hirn-

Schranke beeinträchtigt ist (z. B. bei einer Shunt-Infektion).

Glycopyrronium wird primär über die Niere ausgeschieden, zum größten Teil als unveränderte

Substanz. Etwa 65 % einer intravenösen Dosis werden innerhalb der ersten 24 Stunden über die

Nieren ausgeschieden. Ein kleiner Teil (~ 5%) wird über die Galle eliminiert.

Die Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium scheint von der Art der Anwendung abhängig zusein und beträgt 0,83 ± 0,27 Stunden nach intravenöser Anwendung, 75 Minuten nach intramuskulärer

Anwendung und etwa 2,5-4 Stunden nach oraler Anwendung (Lösung), obwohl die Werte starkschwankten. Dass die letzteren beiden Halbwertszeiten, insbesondere die für die orale Anwendung,länger sind als die bei intravenöser Anwendung, spiegelt vermutlich die komplexe Resorption und

Verteilung von Glycopyrronium über die einzelnen Arten der Anwendung wider. Möglicherweiseführt eine verlängerte Resorption nach oraler Anwendung dazu, dass die Elimination schneller als die

Resorption ist (bekannt als Flip-Flop-Kinetik und charakterisiert durch Ka < Ke).

Die Gesamtclearance nach einer intravenösen Dosis ist vergleichsweise hoch und liegt zwischen0,54 ± 0,14 l/h/kg und 1,14 ± 0,31 l/h/kg. Da dies die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt und esscheint, dass mehr als 50% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden werden, ist eswahrscheinlich, dass die renale Elimination von Glycopyrronium sowohl durch glomeruläre Filtrationals auch durch Sekretion in den proximalen Tubulus über den Basensekretionsmechanismus erfolgt.

Bei erwachsenen Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (GFR ≥30 m/min/1,73 m2) wurde eine mittlere Zunahme bis zum 1,4-Fachen der systemischen

Gesamtexposition (AUClast) beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oderterminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) eine bis zu 2,2-fache Zunahme. Bei

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Reduktion der Dosis um30 % erforderlich (siehe Tabelle 2). Glycopyrronium ist bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung kontraindiziert.

Patientenmerkmale zum Ausgangszeitpunkt

Die Patientenmerkmale zum Ausgangszeitpunkt (Alter, Körpergewicht, Geschlecht und Rasse) habenkeinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Glycopyrronium.

Da der Großteil des Arzneimittels über die Nieren ausgeschieden wird, ist nicht zu erwarten, dass eine

Beeinträchtigung der Leberfunktion die Pharmakokinetik von Glycopyrronium beeinflusst.

Die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung führt zu einer deutlichen Abnahme der systemischen

Exposition gegenüber Glycopyrronium (siehe Abschnitt 4.2).

Präklinische Studien, einschließlich Studien zur Genotoxizität und Karzinogenität, wurden für Sialanarnicht durchgeführt.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität beiwiederholter Gabe lassen die begrenzten präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen.

Die Einzeldosistoxizität von Glycopyrronium wurde in einer Reihe von Untersuchungen geprüft,wobei allerdings nur wenige experimentelle Details verfügbar sind. Bei Mäusen und Ratten wurdenach oraler Verabreichung ein hoher LD50-Wert von 550 mg/kg bzw. 1.000 mg/kg beschrieben. Die

Verabreichung höherer Dosen (1.500-2.000 mg/kg) verursachte bei Ratten Tremor, klonische undtonische Krämpfe sowie Atemschwierigkeiten vor dem Tod, der infolge von Atemversagen eintrat.

Chronische orale Verabreichung von Glycopyrronium in Dosen von 4, 16 und 64 mg/kg über bis zu27 Wochen bei Hunden führte zu Mydriasis, Zykloplegie, Xerostomie, Erbrechen, gelegentlicher

Tränensekretion, Sklereninjektion und Rhinorrhö.

Eine Extrapolation der Sicherheitsmargen auf Kinder und Jugendliche ist nicht möglich, da für

Glycopyrronium keine Expositionsdaten aus Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe vorliegenund keine Studien bei jungen Tieren durchgeführt wurden.

Die Daten zu reproduktiven Endpunkten sind für Glycopyrronium sehr begrenzt. Bei weiblichen

Ratten, denen Glycopyrronium verabreicht worden war, wurde eine Reduktion der Corpora luteabeobachtet. Bei männlichen Ratten wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt. Bei

Ratten, die mit Glycopyrronium behandelt wurden, zeigte sich eine Abnahme der Konzeptionsratesowie der Überlebensrate beim Entwöhnen. Die Bedeutung dieser präklinischen Befunde für den

Menschen ist nicht klar, und aufgrund des Fehlens von Daten aus Studien beim Menschen ist

Glycopyrronium bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Es liegen nicht genügend öffentlichzugängliche Daten vor, um die Wirkungen auf das Reproduktionssystem junger Erwachsenerangemessen beurteilen zu können. Die Sicherheit in der Schwangerschaft beim Menschen wurde nichtnachgewiesen.

Natriumbenzoat (E211)

Himbeer-Aroma (enthält Propylenglycol E1520)

Sucralose (E955)

Citronensäure (E330)

Gereinigtes Wasser

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Nach Anbruch 2 Monate.

Nicht über 25°C lagern.

Braune Glasflasche mit einem manipulations- und kindergesicherten Verschluss aus Polyethylen hoher

Dichte mit einer Auskleidung aus expandiertem Polyethylen niedriger Dichte.

Die Flasche enthält 60 ml oder 250 ml Lösung zum Einnehmen.

Eine Packung enthält eine Flasche; eine 8 ml Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmenaus Polyethylen niedriger Dichte (mit 0,1 ml Graduierung) und einen Spritzenadapter.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Proveca Pharma Limited2 Dublin Landings

North Wall Quay

Dublin 1

Irland

EU/1/16/1135/001 (250 ml Flasche)

EU/1/16/1135/002 (60 ml Flasche)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. September 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Juni 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.