Prospect SEPHIENCE 1000mg pulbere orală în plic

Sephience 250 mg pulbere orală în plic

Sephience 00 mg pulbere orală în plic

Sephience 250 mg pulbere orală în plic

Fiecare plic conține 250 mg de sepiapterină.

Sephience 00 mg pulbere orală în plic

Fiecare plic conține 00 mg de sepiapterină.

Sephience 250 mg pulbere orală în plic

Fiecare plic conține 400 mg de isomalt.

Sephience 00 mg pulbere orală în plic

Fiecare plic conține 1 600 mg de isomalt.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1

Pulbere orală.

Pulbere galbenă până la portocalie.

Sephience este indicat pentru tratamentul hiperfenilalaninemiei (HPA) la pacienți adulți, adolescenți și copii cu fenilcetonurie (FCU).

Tratamentul cu Sephience trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în tratamentul

FCU.

Doza recomandată (mg/kg/zi) de Sephience care trebuie administrată pe cale orală o dată pe zi se bazează pe vârstă și greutatea corporală (vezi Tabelul 1). Doza maximă recomandată este de 60 mg/kg/zi. Doza recomandată de Sephience la pacienții cu vârsta ≥2 ani este de 60 mg/kg/zi. Cu toate acestea, doza poate fi ajustată la o doză mai mică, dacă medicul curant consideră că este necesar sau adecvat.

Tabelul 1: Doza recomandată în funcție de vârsta și greutatea corporală ale pacientului

Vârstă Doză recomandată (mg/kg) de Sephience pe zi între 0 și <6 luni 7,5 mg/kg/zi între 6 și <12 luni 15 mg/kg/zi 12 luni până la <2 ani 30 mg/kg/zi ≥2 ani 60 mg/kg/zi

Tabelele 2 până la 5 de mai jos furnizează informații privind schemele terapeutice, în funcție de grupa de vârstă, pentru pacienții cu greutatea de 16 kg sau mai puțin, cu doze diferite (7,5, 15, 30 și 60 mg/kg/zi).

Tabelul 2: Doza recomandată de Sephience pulbere orală în plic în funcție de greutatea corporală la pacienții copii cu vârsta sub 6 luni 7,5 mg/kg/zi între 0 și <6 luni

Greutate Doză totală (mg) Număr de plicuri (250 mg) Volum doză administrată (ml) (kg) (25 mg/ml) 2 15 ,6 3 22,5 ,9 4 30 ,2 5 37,5 ,5 6 45 ,8 7 52,5 ,1 8 60 ,4 9 67,5 ,7 10 75 1 3 11 82,5 1 3,3 12 90 1 3,6 13 97,5 1 3,9 14 105 1 4,2 15 112,5 1 4,5 16 120 1 4,8

Tabelul 3: Doza recomandată de Sephience pulbere orală în plic în funcție de greutatea corporală la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și mai puțin de 12 luni 15 mg/kg/zi între 6 luni și <12 luni

Greutate Doză totală (mg) Număr de plicuri (250 mg) Volum doză administrată (ml) (kg) (25 mg/ml) 2 30 ,2 3 45 ,8 4 60 ,4 5 75 1 3 6 90 1 3,6 7 105 1 4,2 8 120 1 4,8 9 135 1 5,4 10 150 1 6 15 mg/kg/zi între 6 luni și <12 luni

Greutate Doză totală (mg) Număr de plicuri (250 mg) Volum doză administrată (ml) (kg) (25 mg/ml) 165 1 6,6 12 180 1 7,2 13 195 1 7,8 14 210 1 8,4 15 225 1 9 16 240 1 9,6

Tabelul 4: Doza recomandată de Sephience pulbere orală în plic în funcție de greutatea corporală la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 12 luni și mai puțin de 2 ani

Doză 30 mg/kg/zi

Vârstă între 12 luni și <2 ani

Greutate Doză totală (mg) Număr de plicuri (250 mg) Volum doză administrată (ml) (kg) (25 mg/ml) 2 60 ,4 3 90 1 3,6 4 120 1 4,8 5 150 1 6 6 180 1 7,2 7 210 1 8,4 8 240 1 9,6 9 270 2 10,8 10 300 2 12 11 330 2 13,2 12 360 2 14,4 13 390 2 15,6 14 420 2 16,8 15 450 2 18 16 480 2 19,2

Tabelul 5: Doza recomandată de Sephience pulbere orală în plic în funcție de greutatea corporală la pacienții copii cu vârsta de 2 ani și peste

Doză 60 mg/kg/zi

Vârstă ≥2 ani

Greutate Doză totală (mg) Număr de plicuri Volum doză administrată (ml) (kg) dizolvate (250 mg) (25 mg/ml) 5 300 2 12 6 360 2 14,4 7 420 2 16,8 8 480 2 19,2 9 540 3 21,6 10 600 3 24 11 660 3 26,4 12 720 3 28,8 13 780 4* 31,2 14 840 4* 33,6 15 900 4* 36 16 960 4* 38,4

* În loc de patru plicuri de 250 mg, un plic întreg a 00 mg poate fi amestecat cu 36 ml de apă sau suc de mere.

Acest amestec trebuie administrat cu o seringă, conform volumului dozei administrate detaliat în Tabelul 5.

Doza recomandată de Sephience pulbere orală în plic în funcție de greutatea corporală pentru pacienții cu vârsta de 2 ani și peste și cu greutatea de 16 kg sau mai mult

Doza recomandată este de 60 mg/kg/zi.

Pentru dozele de întreținere mai mari de sau egale cu 00 mg, doza zilnică calculată trebuie rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 250 mg sau 00 mg, după caz. De exemplu, o doză calculată de 51 până la 1 374 mg trebuie rotunjită în jos la 50 mg, corespunzător la 1 plic×250 mg și 1 plic×00 mg. O doză calculată de 1 375 până la 1 499 mg trebuie rotunjită până la 1 500 mg, corespunzător la 2×250 mg plicuri și 1×00 mg.

O doză omisă trebuie luată cât mai curând posibil. Schema terapeutică stabilită trebuie reluată în ziua următoare.

În studiul pivot de fază 3, pentru determinarea răspunsului a fost utilizat un prag de reducere de 15% sau mai mare a concentrațiilor de fenilalanină (phenylalanine - Phe) din sânge.

Nu sunt disponibile date controlate privind eficacitatea și siguranța la pacienții care nu prezintă o reducere de 15% sau mai mare a concentrațiilor de Phe din sânge după administrarea sepiapterinei timp de 14 zile.

Determinarea receptivității pentru un pacient cu FCU și întreruperea utilizării medicamentului este la latitudinea medicului curant.

Siguranța și eficacitatea Sephience la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste nu au fost stabilite. Se recomandă prudență la prescrierea la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste.

Siguranța și eficacitatea Sephience la pacienții cu insuficiență renală nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Sephience la pacienții cu insuficiență hepatică nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.2).

În studiile clinice de fază 3 pentru Sephience, unii copii și adolescenți au prezentat hipofenilalaninemie, inclusiv unii pacienți cu valori scăzute ale concentrațiilor de Phe în sânge la evaluări repetate (vezi pct. 4.8).

Sephience trebuie administrat o dată pe zi, în timpul mesei, utilizând doza exprimată ca mg/kg.

Pulberea orală Sephience este disponibilă în plicuri individuale a 250 mg sau 00 mg și trebuie amestecată în apă, suc de mere sau cu o cantitate mică de alimente moi, cum ar fi sosul de mere și gemurile.

Sephience este destinat utilizării pe termen lung.

Pacienți cu greutatea sub 16 kg

Sephience trebuie amestecat cu apă sau suc de mere (9 ml pentru fiecare plic de 250 mg; 36 ml pentru fiecare plic de 00 mg), iar o parte a acestui amestec care corespunde unei doze necesare trebuie administrată oral cu ajutorul unei seringi pentru administrare orală. Preparatul trebuie amestecat bine, timp de cel puțin 30 de secunde, până când devine uniform și lipsit de cocoloașe, înainte de a fi extras în seringa de administrare. După amestecare, doza trebuie administrată imediat. Dacă nu se utilizează imediat, amestecul lichid poate fi administrat în decurs de 6 ore atunci când este păstrat la temperatura camerei (sub 25 °C) sau de 24 de ore, dacă este păstrat la frigider (2 °C - 8 °C). Preparatul trebuie amestecat din nou timp de cel puțin 30 de secunde, înainte de administrare. A se clăti suplimentar seringa cu apă sau suc (cel puțin 15 ml), pentru a îndepărta orice reziduuri, iar conținutul trebuie înghițit imediat.

Pacienți cu greutatea de 16 kg sau mai mult

Sephience trebuie amestecat cu apă sau suc de mere (9 ml pentru fiecare plic de 250 mg; 36 ml pentru fiecare plic de 00 mg) sau alimente moi (2 linguri în total). Preparatul trebuie amestecat bine, timp de cel puțin 30 de secunde, cu apă sau suc de mere sau timp de cel puțin 60 de secunde cu alimente moi, până când devine uniform și lipsit de cocoloașe. După amestecare, doza trebuie administrată imediat. Dacă nu se administrează imediat, amestecul lichid poate fi administrat în decurs de 6 ore atunci când este păstrat la temperatura camerei (sub 25 °C) sau de 24 de ore dacă este păstrat la frigider (2 °C - 8 °C). Amestecul lichid și amestecul cu alimente moi trebuie amestecat din nou, timp de cel puțin 30 de secunde și, respectiv, 60 de secunde, înainte de administrare. A se clăti suplimentar recipientul cu apă sau suc (cel puțin 15 ml), pentru a îndepărta orice reziduuri, iar conținutul trebuie înghițit imediat.

Administrare printr-o sondă de nutriție enterală

Pulberea orală Sephience poate fi administrată printr-o sondă de nutriție enterală Fr 6 sau Fr 8, după amestecarea cu apă. Trebuie urmate instrucțiunile producătorului sondei de alimentare înainte de administrarea medicamentului. Pentru instrucțiuni privind prepararea Sephience înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Aport alimentar

Pacienții tratați cu Sephience trebuie să efectueze evaluări clinice regulate, pentru a se conforma cu recomandările furnizorului lor de servicii medicale cu privire la aportul alimentar adecvat de Phe (cum ar fi monitorizarea concentrațiilor de Phe și tirozină din sânge și aportul nutrițional).

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai dihidrofolat reductazei (DHFR)

Administrarea concomitentă a sepiapterinei cu inhibitori ai DHFR (de exemplu, trimetoprim, metotrexat, pemetrexed, pralatrexat și trimetrexat) poate necesita o monitorizare mai frecventă a concentrațiilor de Phe din sânge (vezi pct. 4.5).

Date privind siguranță pe termen lung

Datele privind siguranța pe termen lung la pacienții cu FCU sunt limitate (vezi pct. 4.8 pentru reacțiile adverse evaluate până în prezent pentru sepiapterină).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per plic, adică practic 'nu conține sodiu”.

Conținut de isomalt

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Inhibitori ai sepiapterinei reductazei (SR)

Sepiapterina cu administrare orală este absorbită și convertită rapid și masiv de SR și carbonil reductază în 7,8-dihidrobiopterină (BH2), care este apoi convertită unidirecțional în BH4 de către

DHFR. Se preconizează că administrarea concomitentă a unui inhibitor SR va avea un efect minim asupra metabolizării sepiapterinei, datorită efectului compensator al carbonil reductazei. La pacienții cu deficit de SR au fost raportate valori normale ale concentrațiilor de Phe. Cu toate acestea, se recomandă precauție și o monitorizare mai frecventă a concentrațiilor de Phe din sânge atunci când se administrează Sephience concomitent cu inhibitori ai SR, cum ar fi sulfasalazina sau sulfametoxazolul.

Inhibitori ai DHFR

DHFR mediază conversia BH2 în BH4, astfel inhibarea DHFR ar putea avea drept rezultat potențial o concentrație redusă a BH4. Totuși, impactul asupra concentrației de sepiapterină se preconizează a fi minim, datorită existenței mai multor căi de eliminare. Se impune prudență și monitorizarea mai frecventă a concentrațiilor de Phe din sângele pacienților atunci când sepiapterina este administrată concomitent cu un inhibitor al DHFR, cum ar fi trimetoprim, metotrexat, pemetrexed, pralatrexat și trimetrexat (vezi pct. 4.4).

Medicamente vasodilatatoare

Se recomandă precauție în timpul utilizării concomitente a Sephience cu medicamente care cauzează vasodilatare prin afectarea metabolismului sau acțiunii oxidului nitric (NO), inclusiv donorii clasici de

NO (de exemplu, nitroglicerină [GTN], isosorbit dinitrat [ISDN], nitroprusiat de sodiu [SNP] și molsidomină), inhibitorii fosfodiesterazei de tip 5 (PDE-5) (de exemplu, sildenafil, vardenafil sau tadalafil) și minoxidilul. În studiile la animale, BH4 administrat pe cale orală concomitent cu un inhibitor al PDE-5 nu a avut niciun efect asupra tensiunii arteriale.

Levodopa

Se va exercita precauție atunci când se prescrie Sephience pacienților cărora li se administrează tratament cu levodopa, cu monitorizarea tulburărilor neurologice precum exacerbarea convulsiilor, creșterea excitabilității și a iritabilității, crizele convulsive și exacerbarea crizelor convulsive.

Datele provenite din utilizarea sepiapterinei la femeile gravide sunt limitate.

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu există studii adecvate și bine controlate cu sepiapterină la femeile gravide.

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Sephience în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă sepiapterina/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Sephience, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu s-au efectuat studii clinice privind efectul sepiapterinei asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

Sephience nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

După cum se arată în tabelul de mai jos, reacțiile adverse cele mai frecvente au fost: infecție a tractului respirator superior (19,8%), cefalee (15,3%), diaree (14,9%), urmate de durere abdominală (12,2%) și modificări ale culorii materiilor fecale (4,5%) și hipofenilalaninemie (2,7%).

Selectarea reacțiilor adverse la sepiapterină s-a bazat pe dovezi din studiile clinice. Frecvența reacțiilor adverse, așa cum este prezentată mai jos în lista tabelară, a fost calculată pe baza datelor cumulate din cele 2 studii clinice pivot la pacienți cu FCU (studiul PTC923-MD-003-FCU și studiul PTC923-MD-004-FCU). Aceste date au inclus 222 de pacienți care au fost expuși la sepiapterină până la 60 mg/kg/zi, dintre care: 15 (6,8%) aveau <2 ani, 25 (11,3%) aveau vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani, 46 (20,7%) aveau vârsta cuprinsă între 6 și <12 ani, 55 (24,8%) aveau vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani și 81 (36,5%) aveau vârsta ≥18 ani, iar durata mediană a tratamentului (în săptămâni) a fost de 34,286.

Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos (Tabelul 6) în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO). În cadrul fiecărei grupe ASO, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenței. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 6: Reacții adverse

Clasificare MedDRA pe Frecvență Reacții adverse aparate, sisteme și organe

Infecții și infestări Foarte frecvente Infecție a tractului respirator superior

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Cefalee nervos

Tulburări gastro- Foarte frecvente Diaree intestinale Durere abdominală*

Frecvente Modificări ale culorii materiilor fecale

Tulburări metabolice și de Frecvente Hipofenilalaninemie nutriție

* Gruparea a 3 termeni preferați MedDRA: durere abdominală, durere la nivelul abdomenului superior, disconfort abdominal.

În general, în studiile clinice privind FCU, sepiapterina a fost bine tolerată la pacienții copii și adolescenți. Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la toate grupele de vârstă de pacienți copii și adolescenți au fost similare cu cele observate la adulți. Datele privind siguranța pe termen lung sunt limitate.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu este disponibil niciun antidot specific pentru supradozajul cu Sephience. Tratamentul supradozajului cu Sephience va consta în îngrijire medicală de susținere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului.

Grupa farmacoterapeutică: alte produse pentru tractul digestiv și metabolism, diferite produse pentru tractul digestiv și metabolism, codul ATC: A16AX28

Sepiapterina este un precursor natural al cofactorului enzimatic BH4, un cofactor critic pentru fenilalanin hidroxilază (FAH). Sepiapterina acționează ca un însoțitor farmacologic dublu (sepiapterină și BH4, fiecare cu propria sa afinitate de legare la varianta FAH), inclusiv variantele FAH care se găsesc în mod obișnuit în FCU și sunt cunoscute a fi insensibile la BH4, pentru a îmbunătăți activitatea enzimei FAH defecte, obținând o concentrație crescută de BH4 la nivel intracelular. Prin îmbunătățirea stabilității conformaționale a enzimei FAH pliată incorect și creșterea concentrațiilor intracelulare de BH4, sepiapterina poate reduce în mod eficient concentrațiile de Phe din sânge.

Eficacitatea sepiapterinei a fost evaluată în cadrul a trei studii clinice la pacienți cu FCU.

Studiul 1 (PTC923-MD-003-FCU) a fost un studiu clinic în 2 părți, global, în regim dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, la 157 de pacienți cu FCU de toate vârstele.

Partea 1 a studiului a fost reprezentată de testarea răspunsului la sepiapterină, cu 14 zile de tratament în regim deschis cu sepiapterină, urmate de cel puțin 14 zile de eliminare a sepiapterinei. În plus, 73,1% (114/156) dintre participanții la studiu au demonstrat o reducere ≥15% a valorilor concentrațiilor de Phe din sânge, ca răspuns la sepiapterină. Doza de sepiapterină la pacienții cu vârsta ≥2 ani a fost de 60 mg/kg/zi.

Subiecții au fost instruiți să își continue regimul alimentar obișnuit, fără modificări.

Pacienții cu vârsta ≥2 ani care au prezentat o reducere ≥15% a valorilor concentrațiilor de Phe din sânge au fost clasificați ca răspunzând la medicament și au continuat în Partea 2 (n = 110). După perioada de eliminare din Partea 1, pacienții au fost randomizați în mod egal fie la sepiapterină 20 mg/kg/zi în Săptămânile 1 și 2, 40 mg/kg/zi în Săptămânile 3 și 4, 60 mg/kg/zi în Săptămânile 5 și 6 (n = 56), fie la placebo (n = 54), timp de 6 săptămâni. Criteriul principal de eficacitate a fost reprezentat de modificările medii a valorilor concentrațiilor de Phe din sânge de la intrarea în studiu până în Săptămânile 5 și 6 în grupul tratat cu sepiapterină, comparativ cu modificarea medie în grupul cu administrare de placebo la pacienții care au demonstrat o reducere ≥30% a valorilor concentrațiilor de Phe din sânge în timpul Părții 1. În Partea 2, datele demografice au fost bine echilibrate între cele 2 brațe de tratament (Tabelul 7). Vârsta mediană la momentul consimțământului informat a fost de 14 ani (interval: 2‐54), iar participanții, în ceea ce privește rasa, au fost predominant caucazieni (91,8%). Peste jumătate (65,5%) dintre cei 110 participanți au avut FCU diagnosticată la naștere, iar majoritatea (82,7%) au avut FCU non-clasică 'definită biochimic”.

Tabelul 7: Date demografice și caracteristici la intrarea în studiu Participanții Participanți randomizați și tratați în Participanții numai în Partea 2 tratați în

Partea 1 Sepiapterină Placebo General general (N = 47) (N = 56) (N = 54) (N = 110) (N = 157)

Vârsta (ani)

N 47 56 54 110 157

Medie (AS) 18,4 (15,07) 16,5 (11,12) 18,4 (10,65) 17,4 17,7 (12,24) (10,88)

Mediană (min, 15,0 (1, 61) 13,0 (2, 47) 15,0 (4, 54) 14,0 (2, 54) 14,0 (1, 61) max)

Categorie de vârstă, n (%) ≥1 - <2 ani 3 (6,4) 0 0 0 3 (1,9) ≥2 - <6 ani 5 (10,6) 7 (12,5) 3 (5,6) 10 (9,1) 15 (9,6) ≥6 - <12 ani 11 (23,4) 17 (30,4) 12 (22,2) 29 (26,4) 40 (25,5) ≥12 - <18 ani 10 (21,3) 14 (25,0) 19 (35,2) 33 (30,0) 43 (27,4) ≥18 ani 18 (38,3) 18 (32,1) 20 (37,0) 38 (34,5) 56 (35,7)

AS, abatere standard

Diferența dintre cele 2 grupuri de tratament a fost semnificativă statistic (p <0,0001) (Tabelul 8).

Tabelul 8: Modificarea medie a valorilor concentrațiilor de Phe din sânge de la intrarea în studiu până în Săptămâna 5 și Săptămâna 6, în Partea 2 (set de analiză primară cu reducere a concentrațiilor de Phe din sânge ≥ 30% comparativ cu intrarea în studiu, în Partea 1) Sepiapterină Placebo Diferență Valoare (N = 49) (N = 49) sepiapterină față p de placebo

Intrarea în studiu*

Medie (AS) 646,11 654,04 (261,542) (253,007)

Săptămânile 5 și 6**

Medie (AS) 236,04 637,85 (259,886) (174,942)

Modificarea medie față -410,07 -16,19 (198,642) de intrarea în studiu (204,442) (μmol/l)

Modificarea procentuală -62,8% 1,4% medie față de intrarea în studiu (%)

Estimare medie LS pentru modificarea medie față de intrarea în studiu

Media LS (ES) -415,75 -19,88 (24,223) ‐395,87 (33,848) <0,0001 (24,066)

IÎ 95% (-463,52, (-67,97, 28,21) (-463,07, -328,66) ­367,97)

IÎ - interval de încredere; LS - cele mai mici pătrate; MMRM -model mixt pentru măsurători repetate; Phe

- fenilalanină; AS - abatere standard; ES - eroare standard

* Intrarea în studiu reprezintă media valorilor concentrațiilor de Phe din sânge din Ziua -1 și Ziua 1 în Partea 2.

** Concentrațiile de Phe din sânge s-au bazat pe valorile medii din timpul Săptămânilor 5 și 6.

Mediile LS, erorile standard, intervalele de încredere și valorile p au provenit de la un MMRM cu modificare a valorilor concentrațiilor de Phe din sânge de la intrarea în studiu până la evaluările ulterioare intrării în studiu ca variabilă de răspuns și efecte fixe pentru tratament, concentrațiile de Phe din sânge de la intrarea în studiu, stratul definit pe baza concentrațiilor de Phe de la intrarea în studiu, vizită și interacțiunea tratament-vizită.

Răspunsuri similare au fost observate la populația de pacienți cu FCU clasică (FCUc), cu o reducere de 69% a valorilor concentrațiilor de Phe din sânge în Săptămâna 6 la subiecții cărora li s-a administrat sepiapterină (n = 6), față de o creștere de 3% în cazul administrării de placebo (n = 9).

Studiul 2 (FCU-002) a fost un studiu clinic de fază 2, randomizat, dublu-încrucișat, în regim deschis, controlat activ, de demonstrare a conceptului, efectuat cu sepiapterină la pacienți cu FCU.

Studiul a inclus 6 grupuri secvențiale a câte 4 pacienți per grup, în total 24 de pacienți. Fiecare grup secvențial a fost randomizat pentru a i se administra tratament cu durata de 7 zile cu sepiapterină 60 mg/kg/zi, sepiapterină 20 mg/kg/zi și diclorhidrat de sapropterină 20 mg/kg/zi, în ordine aleatorie, urmate de o perioadă de eliminare de 7 zile după fiecare tratament. Eficacitatea preliminară a fost evaluată prin reducerea concentrațiilor de Phe din sânge. Rezultatele analizei medii săptămânale în ceea ce privește criteriul principal de evaluare a eficacității au demonstrat că tratamentul cu sepiapterină a dus la o scădere a concentrațiilor de Phe în sânge față de intrarea în studiu, semnificativă statistic pentru toate tratamentele (N = 24). O proporție mai mare de pacienți cărora li s-a administrat tratament cu sepiapterină, indiferent de doză, au prezentat reduceri ale concentrațiilor de

Phe în plasmă de cel puțin 10%, 20% și 30%, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat sapropterină 20 mg/kg/zi. Mai mulți pacienți cărora li s-a administrat sepiapterină 60 mg/kg/zi au atins concentrații plasmatice normalizate de Phe (<120 μmol/l) și concentrații de Phe în sânge în intervalul țintă (≤360 μmol/l), comparativ cu administrarea de sapropterină 20 mg/kg/zi. La subiecții cu FCUc, tratamentul cu sepiapterină (60 mg/kg/zi) a dus la o scădere semnificativă a concentrației de Phe din sânge, față de intrarea în studiu.

Studiul 3 (PTC923-MD-004-FCU) este un studiu clinic în curs, de fază 3, multicentric, în regim deschis, de evaluare a siguranței și toleranței alimentare a Phe în timpul tratamentului pe termen lung cu sepiapterină la pacienții cu FCU. La un număr de 169 de pacienți s-a administrat tratament cu sepiapterină la o doză de 7,5 mg/kg/zi la participanții cu vârsta cuprinsă între 0 și <6 luni, 15 mg/kg/zi la participanții cu vârsta cuprinsă între 6 și <12 luni, 30 mg/kg la participanții cu vârsta cuprinsă între 12 luni și <2 ani sau 60 mg/kg la participanții cu vârsta ≥2 ani. Datele intermediare indică faptul că administrarea zilnică de sepiapterină este asociată cu o creștere de aproximativ 2,3 ori mai mare a consumului mediu zilnic de Phe (27,6 mg/kg/zi la intrarea în studiu, față de 62,5 mg/kg/zi în

Săptămâna 26), menținând în același timp concentrații ale Phe <360 μmol/l. Majoritatea subiecților au atins o reducere de cel puțin 15% (76,7% dintre participanți) sau 30% (67,4% dintre participanți) a concentrațiilor de Phe din sânge (Figura 1).

Figura 1: Consumul alimentar mediu (AS) de Phe în timp în timpul evaluării toleranței alimentare a Phe (setul de analiză a toleranței alimentare a Phe)

Valori consum alimentar Phe 102 96 97 98 91 92 91 91 94 92 90 87 86 81

Parametri: Consum alimentar de Phe (mg/kg/zi) DZR

Phe - fenilalanină; FCU - fenilcetonurie; DZR - doză zilnică recomandată; AS - abatere standard; S - săptămână

Notă: Valoarea la intrarea în studiu este definită ca media consumului alimentar zilnic de Phe (mg/kg/zi) în

Luna 1. DZR este de 0,8 g proteine/kg (ceea ce este echivalent cu aproximativ 40 mg/kg/zi de Phe).

Concentrațiile de Phe din sânge la intrarea în studiu reprezintă media perioadei de pre-evaluare, Săptămâna 1-2. 1 g de proteină este echivalent cu aproximativ 50 mg de Phe.

Aceste date indică faptul că tratamentul cu sepiapterină poate permite liberalizarea regimului alimentar extrem de restrictiv pe care trebuie să îl respecte pacienții cu FCU.

Subiecții cu antecedente de alergii sau reacții adverse la BH4 de sinteză au fost excluși din studiile clinice.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Sephience la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în indicația

HPA (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea orală, sepiapterina este absorbită rapid, iar concentrațiile plasmatice maxime apar în aproximativ 1 până la 3 ore și scad sub limita de cuantificare (0,75 ng/ml) rapid (în general cu 12 ore). Concentrația plasmatică maximă de sepiapterină (Cmax) a fost de aproximativ 2,80 ng/ml după utilizarea dozei de 60 mg/kg/zi, timp de 7 zile, cu o dietă cu conținut crescut de grăsimi și hipercalorică. Nu s-a observat nicio acumulare de sepiapterină ca urmare a administrării de doze repetate.

Sepiapterina plasmatică este metabolizată extensiv pentru a forma metabolitul activ farmacologic BH4.

Timpul de înjumătățire terminal aparent pentru BH4 este de aproximativ 5 ore. Atât Cmax BH4, cât și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp de la momentul zero la 24 de ore după administrarea dozei (ASC0­24 ore) au crescut odată cu doza, în timp ce creșterea a fost mai mică decât proporțională cu doza atunci când doza de sepiapterină a depășit 20 mg/kg. Nu există nicio acumulare de BH4 după administrarea de doze repetate de sepiapterină de până la 60 mg/kg timp de 7 zile.

Consum alimentar mediu (AS) de Phe (mg/kg/zi)

Atunci când sepiapterina a fost administrată cu o masă cu conținut scăzut de grăsimi și număr redus de calorii în intervalul de doze de 20 până la 60 mg/kg, expunerile la BH4 au fost de 1,69 până la 1,72 ori mai mari pe baza Cmax și de 1,62 până la 1,73 ori mai mari pe baza ASC0‐24 ore, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar. Atunci când sepiapterina a fost administrată cu o masă cu conținut crescut de grăsimi și hipercalorică, expunerile la BH4 au fost de 2,21 până la 2,26 ori mai mari pe baza Cmax și de 2,51 până la 2,84 ori mai mari pe baza ASC0‐24 ore, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar.

Sepiapterina poate fi administrată la orice masă, în orice moment al zilei, la aceeași oră în fiecare zi.

Legarea sepiapterinei sau a BH4 de proteinele plasmatice este scăzută, iar majoritatea cantității de sepiapterină și BH4 din plasmă își exercită efectele farmacologice în mod liber. Studiile in vitro arată că sepiapterina se leagă (în medie 15,4%) de proteinele plasmatice în prezența a 0,1% ditiotreitol în intervalul de concentrație de 0,1 până la 10 μM. BH4 s-a legat în proporție de 41,3% (la 2 μM), 33,0% (la 5 μM) și 24,1% (la 15 μM) de proteinele din plasma umană în prezența a 0,5% β-mercaptoetanol.

La subiecții sănătoși, s-a observat o concentrație crescută de BH4 în lichidul cefalorahidian după administrarea orală repetată de sepiapterină.

Sepiapterina este metabolizată de SR/carbonil reductază și DHFR într-un proces unidirecțional în 2 etape pentru a forma BH4. Se estimează că BH4 este metabolizat pe aceeași cale ca și BH4 endogen, oxidat în timp ce acționează drept coenzimă pentru hidroxilazele de aminoacizi aromatici, cum ar fi

HAP, tirozin hidroxilază, triptofan hidroxilază și alchilglicerol monooxigenază și sintetaza de oxid nitric, iar unii metaboliți, cum ar fi 4α-hidroxi-tetrahidrobiopterina și dihidrobiopterina chinonoidă, pot fi reciclați pentru a regenera BH4 mediat de pterina-4α-carbinolamină dehidratază și dihidropteridină reductază.

Metabolizarea extinsă a sepiapterinei a fost observată la om după administrarea orală a unei doze unice de 14C-sepiapterină. Calea metabolică majoră a implicat oxidare/dehidrogenare, reducere/oxidare, dezaminare oxidativă, dehidratare, clivaj al catenei laterale și metilare etc., în singure sau în asociere.

În urma administrării orale la participanți umani sănătoși, sepiapterina a fost metabolizată extensiv, iar metaboliții au fost excretați în principal în materiile fecale. Sepiapterina plasmatică a scăzut rapid după atingerea Cmax, cu valori ale Cmax sub limita de cuantificare, în general, în decurs de 12 ore după administrarea dozei. BH4 plasmatică a scăzut mono-exponențial după Cmax. Timpul de înjumătățire terminal a fost de aproximativ 5 ore.

După administrarea orală a unei doze unice de 14C-sepiapterină la subiecți adulți sănătoși, o medie de 6,71% din doza radioactivă administrată a fost recuperată în urină și 26,18% în materiile fecale, cu o recuperare totală combinată de 32,9% la 240 de ore. Majoritatea dozei marcate radioactiv a fost recuperată în primele 48 de ore după administrarea dozei (28,2%). Clearance-ul renal total al dozei marcate radioactiv de sepiapterină-14C a fost de 1,54 l/oră (25,6 ml/min). Formarea metaboliților volatili de sepiapterină în tractul gastrointestinal a fost confirmată într-un studiu in vitro utilizând microbiomul intestinal uman.

Vârstă

În studiile clinice de fază 3 au fost incluși pacienți cu FCU de toate vârstele. Cu excepția efectului alometric asupra clearance-ului și volumului de distribuție, nu s-a identificat niciun efect suplimentar al vârstei în studiul de FC populațională.

Etnie și rasă

La subiecții asiatici s-au observat expuneri mai mari la BH4. În studiul japonez de conectare etnică, s-au observat valori ale ASC0-ultim cu 10% până la 24% mai mari și valori Cmax ale BH4 mai mari cu 14% până la 29% la subiecții de etnie japoneză, comparativ cu subiecții de etnie non-japoneză, în cazul utilizării de doze de sepiapterină cuprinse în intervalul de 20 până la 60 mg/kg.

FC și siguranța sepiapterinei nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență renală.

FC și siguranța sepiapterinei nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică.

Studiile in vitro indică faptul că este puțin probabil ca sepiapterina și BH4 să intre sub incidența metabolizării mediate de CYP450.

In vitro, sepiapterina nu a inhibat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau

CYP3A4 și nu a indus CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4.

La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă de sepiapterină (20 mg/kg) cu o doză unică de curcumină (2 g) a crescut ușor expunerile la BH4. Rapoartele medii geometrice estimate (GMR) (IÎ 90%) pentru BH4 din punct de vedere al Cmax și ariei sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp de la momentul zero până la momentul ultimei măsurători cuantificabile (ASC0-ultim) în cazul administrării concomitente de sepiapterină cu curcumină, comparativ cu sepiapterină singură, au fost de 1,24 (1,15-1,33) și, respectiv, 1,20 (1,13 1,28). Această creștere modestă este considerată nerelevantă din punct de vedere clinic.

Administrarea concomitentă a unei doze unice de sepiapterină la doza terapeutică maximă de 60 mg/kg cu substratul BCRP rosuvastatină (10 mg) nu a avut niciun efect asupra FC a rosuvastatinei.

RMG estimate la nivel global (IÎ 90%) pentru rosuvastatină din punct de vedere al Cmax și ASC0-ultim atunci când rosuvastatina a fost administrată concomitent cu sepiapterină, în comparație cu rosuvastatina în monoterapie au fost de 1,13 (1,00-1,28) și, respectiv, 1,02 (0,93-1,13).

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, genotoxicitatea, carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

La șobolani, în urma administrării orale repetate, degenerarea/regenerarea tubulilor renali induse de sepiapterină, inflamația interstițială și fibroza au fost observate ca rezultat al depunerii cristalelor în tubulii papilari de colectare. Aceste constatări au fost parțial reversibile după o perioadă de recuperare de 4 săptămâni și nu s-a produs toxicitate renală la valori de expunere la BH4 de 2 de ori mai mari decât valorile de expunere clinică la BH4 la doza maximă recomandată la om (DMRO).

Celuloză microcristalină (E460)

Isomalt (E953)

Manitol (E421)

Croscarmeloză sodică (E468)

Gumă xantan (E415)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru sau coloidal de siliciu (E551)

Sucraloză (E955)

Stearat de magneziu (E470)

Nu este cazul.

3 ani.

Fiecare doză trebuie administrată imediat după reconstituire. Soluția reconstituită trebuie eliminată dacă nu este utilizată în decurs de 24 de ore dacă este păstrată la frigider (2 °C până la 8 °C) sau în decurs de 6 ore dacă este păstrată sub 25 °C.

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Plic laminat din folie de aluminiu, sigilat termic:

Polietilen tereftalat, polietilenă albă extrudată (poliester/folie), folie de aluminiu (barieră hidratantă) și rășină ionomerică sigilată termic (adezivă).

Fiecare cutie conține 30 de plicuri cu doză unică.

Fără cerințe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Instrucțiuni pentru administrarea printr-o sondă de nutriție enterală 1) Asigurați-vă că sonda de nutriție enterală (mărimea Fr 6 sau Fr 8) nu este obstrucționată înainte de administrare. 2) Spălați sondă de nutriție enterală cu 10 ml de apă. 3) Administrați doza necesară de Sephience pulbere orală în decurs de 30 de minute de la amestecare (vezi pct. 4.2).

4) Spălați sondă de nutriție enterală cu cel puțin 5 ml de apă (sondă Fr 6) sau 15 ml de apă (sondă Fr 8) și administrați soluția rezultată după spălare.

Acest medicament este compatibil pentru utilizare cu sondele de nutriție enterală din silicon și poliuretan.

PTC Therapeutics International Limited

Unit 1, 52-55 Sir John Rogerson’s Quay

Dublin 2, D02 NA07

Irlanda

EU/1/25/1939/001

EU/1/25/1939/002

Data primei autorizări:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu/.