Packungsbeilage SEPHIENCE 1000mg Pulver zum Einnehmen IM Beutel
Angewendet bei: Phenylketonurie
Art der Anwendung: oral
Substanz: Sepiapterin (Enzymhemmer)
ATC: A16AX28 (Alimentäres System und Stoffwechsel | Andere Mittel für das Alimentäre System und den Stoffwechsel | Sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel)
Sepiapterin wird bei bestimmten Formen der Phenylketonurie angewendet, einer genetischen Erkrankung, bei der der Körper Phenylalanin nicht richtig abbauen kann. Phenylalanin ist ein Eiweißbaustein aus der Nahrung; zu hohe Werte können Gehirn und Entwicklung beeinträchtigen. Sepiapterin ist eine Vorstufe des BH4-Kofaktors und kann helfen, Phenylalanin zu senken.
Das Arzneimittel wird als Pulver zum Einnehmen einmal täglich mit Nahrung angewendet; die Dosis richtet sich nach Alter und Körpergewicht. Es wird zusammen mit einer phenylalaninarmen Diät eingesetzt, nicht als Ersatz dafür. Das Ansprechen wird durch Blutkontrollen und regelmäßige Beurteilung der Eiweiß- und Phenylalaninzufuhr überprüft.
Häufige Nebenwirkungen sind Durchfall, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Halsschmerzen sowie gelb-orange Verfärbung des Stuhls. Der Phenylalaninspiegel kann auch zu niedrig werden, was eine Anpassung von Diät oder Dosis erfordert. Sepiapterin kann das Blutungsrisiko erhöhen; melden Sie Blutergüsse, rote oder violette Hautpunkte, verlängerte Blutungen oder deutlich stärkere Monatsblutungen.
Die Behandlung sollte von Fachleuten mit Erfahrung in Phenylketonurie begleitet werden, besonders bei Säuglingen und Kindern, weil Wachstum, Ernährung und Blutwerte sorgfältig abgestimmt werden müssen. Informieren Sie über Levodopa, Blutdruckmittel und Arzneien, die Blutgefäße beeinflussen. Ändern Sie Diät oder Dosis nicht eigenständig, da falsche Phenylalaninwerte schädlich sein können.
Allgemeine Daten zu SEPHIENCE 1000mg
- Substanz: Sepiapterin
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-09-2025
- Produktcode: W71276001
- Konzentration: 1000mg
- Darreichungsform: Pulver zum Einnehmen IM Beutel
- Menge: 30
- Produktart: Originalpräparat
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Verfügbare Konzentrationen für Sepiapterin
- 1000mg
- 250mg
Packungsbeilage SEPHIENCE 1000mg
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels SEPHIENCE 1000mg Pulver zum Einnehmen IM Beutel
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Sephience 250 mg Pulver zum Einnehmen im Beutel
Sephience 1 000 mg Pulver zum Einnehmen im Beutel
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Sephience 250 mg Pulver zum Einnehmen im Beutel
Jeder Beutel enthält 250 mg Sepiapterin.
Sephience 1 000 mg Pulver zum Einnehmen im Beutel
Jeder Beutel enthält 1 000 mg Sepiapterin.
Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter WirkungSephience 250 mg Pulver zum Einnehmen im Beutel
Jeder Beutel enthält 400 mg Isomaltitol.
Sephience 1 000 mg Pulver zum Einnehmen im Beutel
Jeder Beutel enthält 1 600 mg Isomaltitol.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver zum Einnehmen.
Gelbes bis orangefarbenes Pulver.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Sephience wird angewendet für die Behandlung von Hyperphenylalaninämie (HPA) bei erwachsenenund pädiatrischen Patienten mit Phenylketonurie (PKU).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit Sephience darf nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über
Erfahrung in der Behandlung von PKU verfügt.
DosierungDie empfohlene Dosis (mg/kg/Tag) von Sephience für die einmal tägliche orale Verabreichung hängtvom Alter und Körpergewicht ab (siehe Tabelle 1). Die empfohlene Höchstdosis beträgt60 mg/kg/Tag. Die empfohlene Dosis von Sephience bei Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren beträgt60 mg/kg/Tag. Die Dosis kann jedoch auf eine niedrigere Dosis angepasst werden, wenn derbehandelnde Arzt dies für notwendig oder angemessen hält.
Tabelle 1: Empfohlene Dosis basierend auf Alter und Körpergewicht des Patienten
Alter Empfohlene Dosis: (mg/kg) Sephience pro Tag0 bis < 6 Monate 7,5 mg/kg/Tag6 bis < 12 Monate 15 mg/kg/Tag12 Monate bis < 2 Jahre 30 mg/kg/Tag≥ 2 Jahre 60 mg/kg/Tag
Die nachstehenden Tabellen 2 bis 5 enthalten Dosierungsinformationen nach Altersgruppe für
Patienten mit einem Gewicht von 16 kg oder weniger in verschiedenen Dosierungen (7,5, 15, 30 und60 mg/kg/Tag).
Tabelle 2: Empfohlene Dosis von Sephience Pulver zum Einnehmen im Beutel nach
Körpergewicht bei pädiatrischen Patienten im Alter von weniger als 6 Monaten
Dosis 7,5 mg/kg/Tag
Alter 0 bis < 6 Monate
Körpergewicht Gesamtdosis Anzahl Beutel (250 mg) Verabreichtes Dosisvolumen(kg) (mg) (ml) (25 mg/ml)2 15 1 0,63 22,5 1 0,94 30 1 1,25 37,5 1 1,56 45 1 1,87 52,5 1 2,18 60 1 2,49 67,5 1 2,710 75 1 311 82,5 1 3,312 90 1 3,613 97,5 1 3,914 105 1 4,215 112,5 1 4,516 120 1 4,8
Tabelle 3: Empfohlene Dosis von Sephience Pulver zum Einnehmen im Beutel nach
Körpergewicht bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis weniger als 12 Monaten
Dosis 15 mg/kg/Tag
Alter 6 Monate bis < 12 Monate
Körpergewicht Gesamtdosis Anzahl Beutel (250 mg) Verabreichtes Dosisvolumen(kg) (mg) (ml) (25 mg/ml)2 30 1 1,23 45 1 1,84 60 1 2,45 75 1 36 90 1 3,67 105 1 4,28 120 1 4,89 135 1 5,410 150 1 6
Dosis 15 mg/kg/Tag
Alter 6 Monate bis < 12 Monate
Körpergewicht Gesamtdosis Anzahl Beutel (250 mg) Verabreichtes Dosisvolumen(kg) (mg) (ml) (25 mg/ml)11 165 1 6,612 180 1 7,213 195 1 7,814 210 1 8,415 225 1 916 240 1 9,6
Tabelle 4: Empfohlene Dosis von Sephience Pulver zum Einnehmen im Beutel nach
Körpergewicht bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 Monaten bis unter 2 Jahren
Dosis 30 mg/kg/Tag
Alter 12 Monate bis < 2 Jahre
Körpergewicht Gesamtdosis Anzahl Beutel (250 mg) Verabreichtes Dosisvolumen(kg) (mg) (ml) (25 mg/ml)2 60 1 2,43 90 1 3,64 120 1 4,85 150 1 66 180 1 7,27 210 1 8,48 240 1 9,69 270 2 10,810 300 2 1211 330 2 13,212 360 2 14,413 390 2 15,614 420 2 16,815 450 2 1816 480 2 19,2
Tabelle 5: Empfohlene Dosis von Sephience Pulver zum Einnehmen im Beutel nach
Körpergewicht bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren
Dosis 60 mg/kg/Tag
Alter ≥ 2 Jahre
Körpergewicht Gesamtdosis Anzahl aufgelöster Beutel Verabreichtes(kg) (mg) (250 mg) Dosisvolumen (ml)(25 mg/ml)5 300 2 126 360 2 14,47 420 2 16,88 480 2 19,29 540 3 21,610 600 3 2411 660 3 26,412 720 3 28,813 780 4* 31,214 840 4* 33,615 900 4* 3616 960 4* 38,4
* Anstelle von vier 250-mg-Beuteln kann 1 ganzer 1 000-mg-Beutel mit 36 ml Wasser oder Apfelsaft vermischtwerden. Diese Mischung sollte mit einer Spritze entsprechend der in Tabelle 5 angegebenen Dosierungsmengeverabreicht werden.
Empfohlene Dosis von Sephience Pulver zum Einnehmen im Beutel nach Körpergewicht für Patientenab 2 Jahren und mit einem Gewicht von 16 kg oder mehr
Die empfohlene Dosis ist 60 mg/kg/Tag.
Für Erhaltungsdosen von 1 000 mg oder mehr sollte die berechnete Tagesdosis auf das nächste
Vielfache von 250 mg bzw. 1 000 mg gerundet werden. Zum Beispiel sollte eine berechnete
Dosis von 1 251 bis 1 374 mg auf 1 250 mg abgerundet werden, was 1×250-mg-Beutel und1×1 000-mg-Beutel entspricht. Eine berechnete Dosis von 1 375 bis 1 499 mg sollte auf1 500 mg aufgerundet werden, was 2×250-mg-Beuteln und 1×1 000-mg-Beutel entspricht.
Versäumte DosisEine versäumte Dosis sollte so bald wie möglich eingenommen werden. Das normale
Dosierungsschema sollte am folgenden Tag wieder aufgenommen werden.
Abbruch der Behandlung
In der Phase-III-Pivotstudie galt eine Verringerung der Phenylalanin-Spiegel (Phe) im Blut ummindestens 15 % als Ansprechen.
Es liegen keine kontrollierten Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten vor, bei denen nach14-tägiger Behandlung mit Sepiapterin nicht eine Senkung des Phe-Spiegels im Blut um mindestens15 % erreicht wurde.
Die Bestimmung des Ansprechens für einen Patienten mit PKU und die Beendigung der Anwendungdes Arzneimittels liegen im Ermessen des behandelnden Arztes.
Besondere PatientengruppenÄltere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sephience bei Patienten ab 65 Jahren ist nicht erwiesen. Bei der
Verschreibung für Patienten ab 65 Jahren ist Vorsicht geboten.
NierenfunktionsstörungenDie Sicherheit und Wirksamkeit von Sephience bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist bishernoch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).
LeberfunktionsstörungenDie Sicherheit und Wirksamkeit von Sephience bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist bishernoch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und JugendlicheIn den klinischen Phase-III-Studien zu Sephience kam es bei einigen pädiatrischen Patienten zu einer
Hypophenylalaninämie, dabei in einigen Fällen auch zu mehrfach niedrigen Phe-Werten im Blut(siehe Abschnitt 4.8).
Art der AnwendungZum Einnehmen,
Sephience sollte einmal täglich dosiert nach mg/kg zusammen mit einer Mahlzeit eingenommenwerden.
Sephience Pulver zum Einnehmen wird in einzelnen Beuteln mit 250 mg oder 1 000 mg geliefert undsollte mit Wasser, Apfelsaft oder einer kleinen Menge weicher Nahrung wie Apfelmus und
Marmelade vermischt werden.
Sephience ist für die langfristige Anwendung bestimmt.
Für Patienten mit einem Gewicht von weniger als 16 kg
Sephience sollte mit Wasser oder Apfelsaft (9 ml pro 250-mg-Beutel, 36 ml pro 1 000-mg-Beutel)vermischt werden, und jener Teil dieser Mischung, der der benötigten Dosis entspricht, sollte oral übereine orale Dosierspritze verabreicht werden. Das Präparat sollte mindestens 30 Sekunden lang gutvermischt werden, bis es homogen und frei von Klumpen ist, bevor es in die Dosierspritze aufgezogenwird. Nach dem Mischen sollte die Dosis sofort verabreicht werden. Wenn die flüssige Mischungnicht sofort verabreicht wird, kann sie innerhalb von 6 bzw. 24 Stunden verabreicht werden, wenn siebei Raumtemperatur (unter 25 °C) bzw. im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) aufbewahrt wird. Das Präparatsollte vor der Verabreichung erneut mindestens 30 Sekunden lang gut vermischt werden. Die Spritzemit zusätzlichem Wasser oder Saft (mindestens 15 ml) spülen, um Reste zu lösen, und den Inhaltsofort schlucken.
Für Patienten mit einem Gewicht von 16 kg oder mehr
Sephience sollte mit Wasser oder Apfelsaft (9 ml pro 250-mg-Beutel, 20 ml pro 1 000-mg-Beutel)oder weicher Nahrung (insgesamt 2 Esslöffel) vermischt werden. Das Präparat sollte mindestens30 Sekunden lang mit Wasser oder Apfelsaft und mindestens 60 Sekunden lang mit weicher Nahrunggut vermischt werden, bis es homogen und frei von Klumpen ist. Nach dem Vermischen sollte die
Dosis sofort verabreicht werden. Wenn sie nicht sofort verabreicht werden, können die Mischungenmit Flüssigkeit oder weicher Nahrung innerhalb von 6 bzw. 24 Stunden verabreicht werden, wenn siebei Raumtemperatur (unter 25 °C) bzw. im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) aufbewahrt werden. Die
Mischungen mit Flüssigkeit oder weicher Nahrung sollten vor der Verabreichung noch einmalmindestens 30 Sekunden bzw. 60 Sekunden lang vermischt werden. Das Gefäß mit zusätzlichem
Wasser oder Saft (mindestens 15 ml) spülen, um Reste zu lösen, und den Inhalt sofort schlucken.
Verabreichung über eine enterale Ernährungssonde
Sephience Pulver zum Einnehmen kann nach dem Vermischen mit Wasser über eine enterale
Ernährungssonde von 6 Fr oder 8 Fr verabreicht werden. Vor der Verabreichung des Arzneimittelssind die Anweisungen des Herstellers der Ernährungssonde einzuhalten. Hinweise zur Zubereitungvon Sephience vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nahrungsaufnahme
Patienten, die mit Sephience behandelt werden, sollten sich regelmäßig klinischen Untersuchungenunterziehen und hinsichtlich einer angemessene Phe-Zufuhr über die Nahrung beraten lassen (z. B.
Überwachung der Phe- und Tyrosinspiegel im Blut und der Aufnahme mit der Nahrung).
Gleichzeitige Anwendung mit Hemmern der Dihydrofolatreduktase (DHFR)
Die gleichzeitige Verabreichung von Sepiapterin mit DHFR-Hemmern (z. B. Trimethoprim,
Methotrexat, Pemetrexed, Pralatrexat und Trimetrexat) kann eine häufigere Überwachung der Phe-
Spiegel im Blut erfordern (siehe Abschnitt 4.5).
Langzeitsicherheitsdaten
Die Langzeitsicherheitsdaten bei Patienten mit PKU sind begrenzt (siehe Abschnitt 4.8 zu bisher für
Sepiapterin untersuchten Nebenwirkungen).
Sonstige Bestandteile mit bekannter WirkungNatriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Beutel, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.
Isomaltgehalt
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Hemmer der Sepiapterinreduktase (SR)
Oral verabreichtes Sepiapterin wird schnell resorbiert und durch SR und Carbonyl-Reduktase schnellund umfassend in 7,8-Dihydrobiopterin (BH2) umgewandelt, das dann durch DHFR unidirektional in
BH4 umgewandelt wird. Die gleichzeitige Verabreichung eines SR-Hemmers dürfte aufgrund derkompensatorischen Wirkung der Carbonyl-Reduktase nur minimale Auswirkungen auf die
Biotransformation von Sepiapterin haben. Bei Patienten mit SR-Mangel wurden normale Phe-Werteim Blut festgestellt. Dennoch wird Vorsicht und eine häufigere Überwachung des Phe-Spiegels im
Blut empfohlen, wenn Sephience zusammen mit SR-Hemmern wie Sulphasalazin oder
Sulphamethoxazol verabreicht wird.
DHFR-Inhibitoren
DHFR vermittelt die Konversion von BH2 in BH4, so dass die DHFR-Hemmung möglicherweise zueiner niedrigeren BH4-Konzentration führen kann. Die Auswirkung auf die Sepiapterin-Konzentrationdürfte jedoch minimal sein, da es mehrere Wege für die Eliminierung gibt. Wenn Sepiapterinzusammen mit einem DHFR-Hemmer wie Trimethoprim, Methotrexat, Pemetrexed, Pralatrexat und
Trimetrexat verabreicht wird, ist Vorsicht geboten und eine häufigere Überwachung von Phe im Blutder Patienten erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Vasodilatatorische Arzneimittel
Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Sephience mit Arzneimitteln, die eine
Vasodilatation durch Beeinflussung des Stickstoffmonoxid (NO)-Stoffwechsels oder der
Stickstoffmonoxidwirkung bewirken, einschließlich klassischer NO-Donatoren (z. B. Glyceryltrinitrat[GTN], Isosorbiddinitrat [ISDN], Natriumnitroprussid [SNP] und Molsidomin), Hemmern der
Phosphodiesterase Typ 5 (PDE-5) (z. B. Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil) und Minoxidil. Intierexperimentellen Studien hatte oral verabreichtes BH4 in Kombination mit einem PDE-5-Hemmerkeine Auswirkungen auf den Blutdruck.
Levodopa
Bei der Verschreibung von Sephience an Patienten, die mit Levodopa behandelt werden, ist Vorsichtgeboten, um neurologische Störungen wie Verschlimmerung von Krämpfen, erhöhte Erregbarkeit und
Reizbarkeit, Krampfanfälle und Verschlimmerung von Krampfanfällen zu vermeiden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Sepiapterin bei
Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche
Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt keine adäquatenund gut kontrollierten Studien mit Sepiapterin an schwangeren Frauen.
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Sephience während der Schwangerschaft vermiedenwerden.
StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Sepiapterin/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für
Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darübergetroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Sephienceverzichtet werden soll/die Behandlung mit Sephience zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der
Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
FertilitätFür Sepiapterin wurden keine klinischen Studien zur Wirkung auf die menschliche Fertilitätdurchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekteschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Sephience hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt, waren die häufig berichteten Nebenwirkungen
Infektionen der oberen Atemwege (19,8 %), Kopfschmerzen (15,3 %), Diarrhö (14,9 %), gefolgt von
Abdominalschmerz (12,2 %), Stuhlverfärbung (4,5 %) und Hypophenylalaninämie (2,7 %).
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenDie Auswahl der Nebenwirkungen auf Sepiapterin basierte auf der Evidenz von klinischen Studien.
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, wie unten in der tabellarischen Liste dargestellt, wurde auf der
Grundlage von gepoolten Daten aus den 2 klinischen Pivotstudien bei Patienten mit PKU (Studie
PTC923-MD-003-PKU und Studie PTC923‐MD‐004‐PKU) berechnet. Diese Daten umfassten222 Patienten, die Sepiapterin bis zu 60 mg/kg/Tag ausgesetzt waren: 15 (6,8 %) waren < 2 Jahre alt,25 (11,3 %) waren 2 bis < 6 Jahre alt, 46 (20,7 %) waren 6 bis < 12 Jahre alt, 55 (24,8 %) waren 12 bis< 18 alt und 81 (36,5 %) waren ≥ 18 Jahre alt, und die die mediane Behandlungsdauer (in Wochen)betrug 34,286.
Die Nebenwirkungen sind nachfolgend (Tabelle 6) nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC)klassifiziert. Innerhalb jeder SOC sind die Nebenwirkungen in abnehmender Häufigkeit aufgelistet.
Die Häufigkeiten des Auftretens sind wie folgt definiert: 'sehr häufig“ (≥ 1/10); 'häufig“ (≥ 1/100,< 1/10); 'gelegentlich“ (≥ 1/1 000, < 1/100); 'selten“ (≥ 1/10 000, < 1/1 000); 'sehr selten“(< 1/10 000) und 'nicht bekannt“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 6: Nebenwirkungen
MedDRA Häufigkeit Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Infektionen und parasitäre Sehr häufig Infekt der oberen Atemwege
Erkrankungen
Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen
Nervensystems
Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö
Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerz*
Häufig Stuhlverfärbung
Stoffwechsel- und Häufig Hypophenylalaninämie
Ernährungsstörungen
* Gruppe von 3 bevorzugten Bezeichnungen gemäß MedDRA: Abdominalschmerz,
Oberbauchschmerzen, Abdominalbeschwerden.
Kinder und JugendlicheInsgesamt wurde Sepiapterin in klinischen PKU-Studien von pädiatrischen Patienten gut vertragen.
Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen stimmten in allen Altersgruppen derpädiatrischen Patienten mit denjenigen bei Erwachsenen überein. Zur Langzeitsicherheit liegen nurbegrenzte Daten vor.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Für eine Überdosierung mit Sephience steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlungeiner Überdosierung mit Sephience sollte aus unterstützender medizinischer Versorgung bestehen,einschließlich der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Status des
Patienten.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX28
WirkmechanismusSepiapterin ist ein natürlicher Vorläufer des enzymatischen Kofaktors BH4, einem kritischen Kofaktorfür Phenylalaninhydroxylase (PAH). Sepiapterin wirkt als duales pharmakologisches Chaperon(Sepiapterin und BH4 jeweils mit eigener Bindungsaffinität zu einer PAH-Variante), auch bei PAH-
Varianten, die häufig bei PKU vorkommen und bekanntermaßen unempfindlich gegenüber BH4 sind,das die Aktivität des defekten PAH-Enzyms verbessert und eine hohe intrazelluläre Konzentration von
BH4 bewirkt. Durch die Verbesserung der Konformationsstabilität des fehlgefalteten PAH-Enzymsund die Erhöhung der intrazellulären Konzentrationen von BH4 kann Sepiapterin die Phe-Spiegel im
Blut effektiv senken.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitDie Wirksamkeit von Sepiapterin wurde in drei klinischen Studien bei Patienten mit PKU untersucht.
Studie 1 (PTC923-MD-003-PKU) war eine zweiteilige, globale, doppelblinde, randomisierte,placebokontrollierte klinische Studie mit 157 Patienten aller Altersgruppen mit PKU.
In Teil 1 der Studie wurde das Ansprechen auf Sepiapterin untersucht, mit 14 Tagen einer offenen
Behandlung mit Sepiapterin, gefolgt von mindestens 14 Tagen Sepiapterin-Washout. Darüber hinauszeigten 73,1 % (114/156) der Studienteilnehmer eine Reduktion der Phe-Spiegel im Blut um ≥ 15 %als Reaktion auf Sepiapterin. Die Sepiapterin-Dosis bei Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren betrug60 mg/kg/Tag.
Die Teilnehmer wurden angewiesen, ihre übliche Ernährung unverändert beizubehalten.
Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren, bei denen eine Reduktion der Phe-Spiegel im Blut um ≥ 15 %eintrat, wurden als Responder eingestuft und fuhren mit Teil 2 (n = 110) fort. Nach dem Washout-
Zeitraum aus Teil 1 wurden die Patienten zu gleichen Teilen entweder zu Sepiapterin 20 mg/kg/Tagfür Woche 1 und 2, 40 mg/kg/Tag für Woche 3 und 4, 60 mg/kg/Tag für Woche 5 und 6 (n = 56) oder
Placebo (n = 54) für 6 Wochen randomisiert. Die primäre Wirksamkeit wurde anhand der mittleren
Veränderung der Phe-Spiegel im Blut von Baseline bis Woche 5 und 6 in der mit Sepiapterinbehandelten Gruppe im Vergleich zur mittleren Veränderung in der Placebogruppe bei Patientenbeurteilt, die in Teil 1 eine ≥ 30%ige Reduktion des Phe-Spiegels im Blut aufwiesen. In Teil 2 warendie demografischen Merkmale in den 2 Behandlungsarmen gut ausgewogen (Tabelle 7). Das mediane
Alter zum Zeitpunkt der Einwilligungserklärung betrug 14 Jahre (Bereich: 2-54), und die Teilnehmerwaren in Bezug auf ihre ethnische Zugehörigkeit überwiegend weiß (91,8 %). Bei mehr als der Hälfte(65,5 %) der 110 Teilnehmer wurde PKU bei der Geburt diagnostiziert, und die Mehrheit (82,7 %)hatte eine 'biochemisch definierte“ nicht-klassische PKU.
Tabelle 7: Demografische und Baseline-Merkmale
Nur Randomisierte und behandelte Insgesamt
Teilnehmer in Teilnehmer in Teil 2 behandelte
Teil 1 Sepiapterin Placebo Gesamt Teilnehmer(n = 47) (n = 56) (n = 54) (n = 110) (n = 157)
Alter (Jahre)n 47 56 54 110 157
Mittelwert (SD) 18,4 (15,07) 16,5 (11,12) 18,4 (10,65) 17,4 17,7 (12,24)(10,88)
Median (Min., 15,0 (1; 61) 13,0 (2; 47) 15,0 (4; 54) 14,0 (2; 54) 14,0 (1; 61)
Max.)
Alterskategorie, n (%)≥ 1 - < 2 Jahre 3 (6,4) 0 0 0 3 (1,9)≥ 2 - < 6 Jahre 5 (10,6) 7 (12,5) 3 (5,6) 10 (9,1) 15 (9,6)≥ 6 - < 12 Jahre 11 (23,4) 17 (30,4) 12 (22,2) 29 (26,4) 40 (25,5)≥ 12 - < 18 Jahre 10 (21,3) 14 (25,0) 19 (35,2) 33 (30,0) 43 (27,4)≥ 18 Jahre 18 (38,3) 18 (32,1) 20 (37,0) 38 (34,5) 56 (35,7)
SD, Standardabweichung
Der Unterschied zwischen den 2 Behandlungsgruppen war statistisch signifikant (p < 0,0001)(Tabelle 8).
Tabelle 8: Mittlere Veränderung der Phe-Spiegel im Blut von Baseline bis Woche 5 und
Woche 6 in Teil 2 (primäres Analyseset mit Phe-Reduktion gegenüber Baseline ≥ 30 % in Teil 1)
Sepiapterin Placebo Unterschied p-Wert(n = 49) (n = 49) Sepiapterin vs.
Placebo
Baseline*
Mittelwert (SD) 646,11 654,04 (261,542)(253,007)
Woche 5 und 6**
Mittelwert (SD) 236,04 637,85 (259,886)(174,942)
Mittlere Veränderung -410,07 -16,19 (198,642)gegenüber Baseline (204,442)(μmol/l)
Mittlere prozentuale -62,8 % 1,4 %
Veränderung gegenüber
Baseline (%)
LS-Mittelwertschätzung für die mittlere Veränderung gegenüber Baseline
LS-Mittelwert (SE) -415,75 -19,88 (24,223) ‐395,87 (33,848) < 0,0001(24,066)95-%-KI (-463,52, (-67,97, 28,21) (-463,07, 328,66)367,97)
KI, Konfidenzintervall; LS, kleinste Quadrate; MMRM, gemischtes Modell für wiederholte Messungen;
Phe, Phenylalanin; SD, Standardabweichung; SE, Standardfehler
* Baseline ist der Durchschnitt der Phe-Blutspiegel an Tag -1 und Tag 1 in Teil 2.
** Die Phe-Konzentrationen im Blut basierten auf den Durchschnittswerten in Woche 5 und 6.
LS-Mittelwerte, Standardfehler, Konfidenzintervalle und p-Werte stammten aus einem MMRM mit
Veränderung des Phe-Werts im Blut von Baseline bis zu Post-Baseline-Beurteilungen als Ansprechvariable undfesten Effekten für Behandlung, Baseline-Phe-Wert im Blut, Baseline-Phe-Stratum, Besuch und Interaktionzwischen Behandlung und Besuch.
Ähnliches Ansprechen wurde in der Population von Patienten mit klassischer PKU (cPKU)beobachtet, mit einer 69%igen Reduktion des Phe im Blut in Woche 6 bei Patienten, die Sepiapterinerhielten (n = 6), gegenüber einem Anstieg von 3 % nach Placebo (n = 9).
Die Studie 2 (PKU-002) war eine randomisierte, offene, wirkstoffkontrollierte Zweifach-Crossover-,klinische Proof-of-Concept-Studie der Phase II zu Sepiapterin bei Patienten mit PKU.
Die Studie bestand aus 6 Sequenzgruppen mit 4 Patienten pro Gruppe, insgesamt 24 Patienten. Jede
Sequenzgruppe wurde randomisiert und erhielt 7-tägige Behandlungen mit Sepiapterin 60 mg/kg/Tag,
Sepiapterin 20 mg/kg/Tag und Sapropterindihydrochlorid 20 mg/kg/Tag in zufälliger Reihenfolge,gefolgt von einem 7-tägigen Washout nach jeder Behandlung. Die vorläufige Wirksamkeit wurdeanhand der Verringerung der Phe-Konzentrationen im Blut beurteilt. Die Ergebnisse der primären
Analyse des wöchentlichen Mittelwerts der Wirksamkeit zeigten, dass die Behandlung mit Sepiapterinzu einer Abnahme der Phe-Konzentrationen im Blut gegenüber Baseline führte, die für alle
Behandlungen statistisch signifikant war (N = 24). Bei einem größeren Anteil der Patienten, die eine
Sepiapterin-Behandlung erhielten, kam es unabhängig von der Dosis zu Phe-Reduktionen im Plasmavon mindestens 10 %, 20 % und 30 % im Vergleich zu Patienten, die Sapropterin 20 mg/kg/Tagerhielten. Im Vergleich zu Sapropterin 20 mg/kg/Tag erreichten mehr Patienten, die Sepiapterin60 mg/kg/Tag erhielten, normalisierte Phe-Konzentrationen im Plasma (< 120 μmol/l) und Phe-Werteinnerhalb des Zielbereichs (≤ 360 μmol/l). Bei Patienten mit cPKU führte die Behandlung mit
Sepiapterin (60 mg/kg/Tag) zu einer signifikanten Abnahme der Phe-Konzentration im Blut gegenüber
Baseline.
Studie 3 (PTC923-MD-004-PKU) ist eine laufende, multizentrische, offene klinische Phase-III-
Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Phe-Toleranz während der Langzeitbehandlung mit
Sepiapterin bei Patienten mit PKU. Einhundertneunundsechzig (169) Patienten erhielten eine
Behandlung mit Sepiapterin 7,5 mg/kg/Tag bei Teilnehmern im Alter von 0 bis < 6 Monaten,15 mg/kg/Tag bei Teilnehmern im Alter von 6 bis < 12 Monaten, 30 mg/kg/Tag bei Teilnehmern im
Alter von 12 Monaten bis < 2 Jahren oder 60 mg/kg/Tag bei Teilnehmern im Alter von ≥ 2 Jahren.
Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass die tägliche Verabreichung von Sepiapterin mit einer etwa2,3-fachen Erhöhung der mittleren täglichen Phe-Aufnahme assoziiert ist (27,6 mg/kg/Tag bei
Baseline gegenüber 62,5 mg/kg/Tag in Woche 26) und dennoch Phe-Spiegel von < 360 μmol/lerhalten bleiben. Die Mehrzahl der Teilnehmer erreichte eine Reduktion der Phe-Werte im Blut vonmindestens 15 % (76,7 % der Teilnehmer) oder 30 % (67,4 % der Teilnehmer) (Abbildung 1).
Abbildung 1: Mittlere (SD) Phe-Zufuhr über die Ernährung im Zeitverlauf während der
Beurteilung der Phe-Toleranz (Phe-Toleranz-Analyseset)
Wert Phe-Zufuh r 102 96 97 98 91 92 91 91 94 92 90 87 86 81
Parameter: Phe-Zufuhr über die Nahrung (mg/kg/Tag) RDA
Phe, Phenylalanin; PKU, Phenylketonurie; RDA, empfohlene Tagesdosis; SD, Standardabweichung; W, Woche
Hinweis: Baseline ist definiert als der Durchschnitt der täglichen Phe-Zufuhr über die Nahrung (mg/kg/Tag) in
Monat 1. Die RDA beträgt 0,8 g Protein/kg, das entspricht etwa 40 mg/kg/Tag Phe. Die Baseline der Phe-Werteim Blut ist der Mittelwert des Zeitraums vor der Bewertung in Woche 1-2. 1 g Protein entspricht etwa 50 mg
Phe.
Diese Daten deuten darauf hin, dass die Sepiapterin-Behandlung eine Lockerung der sehr restriktiven
Ernährungsweise ermöglichen kann, die Patienten mit PKU einhalten müssen.
Patienten mit Allergien oder unerwünschten Reaktionen auf synthetisches BH4 in der Vorgeschichtewurden von den klinischen Studien ausgeschlossen.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Sephience eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zu HPAgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach oraler Verabreichung wird Sepiapterin schnell resorbiert, und die Plasmaspitzenkonzentrationentreten innerhalb von etwa 1 bis 3 Stunden auf und fallen schnell (im Allgemeinen nach 12 Stunden)unter die Quantifizierungsgrenze (0,75 ng/ml) ab. Die maximale Sepiapterinkonzentration im Plasma
Mittelwert (SD)
Phe-Zufuhr über die Nahrung (mg/kg/Tag)(Cmax) betrug nach der einmal täglichen Dosis von 60 mg/kg/Tag über 7 Tage bei einer fettreichen,kalorienreichen Ernährung etwa 2,80 ng/ml. Nach wiederholter Gabe wurde keine Akkumulation von
Sepiapterin beobachtet.
Sepiapterin im Plasma wird weitgehend zu dem pharmakologisch aktiven Metaboliten BH4metabolisiert. Die scheinbare terminale Halbwertszeit für BH4 beträgt etwa 5 Stunden. Sowohl BH4
Cmax als auch die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis 24 Stunden nachder Dosis (AUC0-24h) stiegen mit der Dosis an, allerdings war die Erhöhung bei einer Sepiapterin-Dosisüber 20 mg/kg geringer als dosisproportional. Nach wiederholter Gabe von Sepiapterin bis zu60 mg/kg über 7 Tage kommt es zu keiner Akkumulation von BH4.
Wirkung von Nahrungsmitteln
Wenn Sepiapterin zusammen mit einer fettarmen, kalorienarmen Mahlzeit im Dosisbereich von 20 bis60 mg/kg verabreicht wurde, war die BH4-Exposition 1,69- bis 1,72-mal höher für Cmax und 1,62- bis1,73-mal höher für AUC0‐24h als bei Verabreichung im Nüchternzustand. Wenn Sepiapterin mit einerfett- und kalorienreichen Mahlzeit verabreicht wurde, war die BH4-Exposition 2,21- bis 2,26-malhöher für Cmax und 2,51- bis 2,84-mal höher für AUC0‐24h als bei Verabreichung im Nüchternzustand.
Sepiapterin kann mit einer beliebigen Mahlzeit zu jeder beliebigen Tageszeit, aber jeden Tag zurgleichen Zeit eingenommen werden.
VerteilungDie Bindung von Sepiapterin oder BH4 an das Plasmaprotein ist gering, und der Großteil von
Sepiapterin und BH4 kann im Plasma frei pharmakologische Wirkungen entfalten. In-vitro-Studienzeigen, dass Sepiapterin in Gegenwart von 0,1 % Dithiothreitol im Konzentrationsbereich von 0,1 bis10 μM an Plasmaprotein gebunden ist (Mittelwert 15,4 %). BH4 war in Gegenwart von 0,5 % β-
Mercaptoethanol zu 41,3 % (bei 2 μM), 33,0 % (bei 5 μM) und 24,1 % (bei 15 μM) an Protein inmenschlichem Plasma gebunden.
Bei gesunden Probanden wurde nach wiederholter oraler Gabe von Sepiapterin eine erhöhte BH4-
Konzentration im Liquor beobachtet.
BiotransformationSepiapterin wird durch SR/Carbonylreduktase und DHFR in einem zweistufigen unidirektionalen
Prozess zu BH4 metabolisiert. Es wird angenommen, dass der Metabolismus von BH4 dem gleichen
Stoffwechselweg folgt wie endogenes BH4, das oxidiert wird, während es als Coenzym füraromatische Aminosäurehydroxylasen, wie PAH, Tyrosinhydroxylase, Tryptophanhydroxylase und
Alkylglycerolmonoxygenase, und Stickstoffmonoxidsynthase sowie einige Metaboliten, wie 4α-
Hydroxy-Tetrahydrobiopterin und Quinonoid-Dihydrobiopterin, fungiert, und zur Regeneration von
BH4, vermittelt durch Pterin-4α-Carbinolamin-Dehydratase und Dihydropteridin-Reduktase,wiederaufbereitet werden könnte.
Nach einer oralen Einzeldosis von 14C‐Sepiapterin wurde beim Menschen ein umfangreicher
Metabolismus von Sepiapterin beobachtet. Der wichtigste Stoffwechselweg umfasste
Oxidation/Dehydrierung, Reduktion/Oxidation, oxidative Desaminierung, Dehydrierung,
Seitenkettenspaltung und Methylierung usw., allein oder in Kombination.
EliminationNach oraler Verabreichung bei gesunden menschlichen Teilnehmern wurde Sepiapterin weitgehendmetabolisiert und die Metaboliten wurden hauptsächlich im Stuhl ausgeschieden. Plasma-Sepiapterinsank nach Cmax rasch unter die Quantifizierungsgrenze, im Allgemeinen 12 Stunden nach Dosisgabe.
Plasma-BH4 sank mono-exponentiell nach Cmax. Die terminale Halbwertszeit betrug etwa 5 Stunden.
Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-Sepiapterin an erwachsene gesunde Probanden wurden im
Durchschnitt 6,71 % der aufgenommenen Radioaktivität im Urin und 26,18 % im Stuhl gefunden, miteiner kombinierten gesamten Gesamtwiederfindung von 32,9 % nach 240 Stunden. Der Großteil dieser
Radioaktivität wurde innerhalb der ersten 48 Stunden nach Dosisgabe wiedergefunden (28,2 %). Diegesamte renale Clearance der Radioaktivität aus 14C-Sepiapterin betrug 1,54 l/h (25,6 ml/min). Die
Bildung von flüchtigen Metaboliten aus Sepiapterin im Magen-Darm-Trakt wurde in einer In-vitro-
Untersuchung humaner intestinaler Mikrobiota bestätigt.
Besondere PatientengruppenAlter
PKU-Patienten aller Altersgruppen waren in die klinischen Phase-III-Studien eingeschlossen. Mit
Ausnahme der allometrischen Wirkung auf die Clearance und das Verteilungsvolumen wurde in der
Populations-PK-Studie kein weiterer Alterseffekt festgestellt.
Ethnie und Abstammung
Bei asiatischen Teilnehmern wurden höhere BH4-Expositionen beobachtet. In der japanischen Ethno-
Bridging-Studie wurden bei Japanern im Vergleich zu nicht-japanischen Patienten im Sepiapterin-
Dosisbereich von 20 bis 60 mg/kg 10 % bis 24 % höhere AUC0-last und 14 % bis 29 % höhere Cmax von
BH4 beobachtet.
NierenfunktionsstörungenDie PK und Sicherheit von Sepiapterin wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nichtuntersucht.
LeberfunktionsstörungDie PK und Sicherheit von Sepiapterin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nichtuntersucht.
ArzneimittelwechselwirkungenIn-vitro-Studien
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Sepiapterin und BH4 wahrscheinlich keine Verursacher des
CYP450-vermittelten Metabolismus sind.
In vitro bewirkte Sepiapterin keine Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 oder Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.
In-vivo-StudienBei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Sepiapterin (20 mg/kg) miteiner Einzeldosis des Breast-Cancer-Resistance-Protein (BCRP)-Inhibitors Curcumin (2 g) die BH4-
Exposition leicht. Die geschätzten Geometric Mean Ratios (GMR) (90-%-KI) für BH4 Cmax und die
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt der letztenquantifizierbaren Messung (AUC0-last) bei gleichzeitiger Verabreichung von Sepiapterin und Curcuminim Vergleich zu Sepiapterin allein betrugen 1, 24 (1,15-1,33) bzw. 1,20 (1,13-1,28). Dieser moderate
Anstieg wird als klinisch nicht relevant angesehen.
Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Sepiapterin in der maximalen therapeutischen Dosisvon 60 mg/kg mit dem BCRP-Substrat Rosuvastatin (10 mg) hatte keine Wirkung auf die PK von
Rosuvastatin. Die geschätzten Gesamt-GMRs (90-%-KI) für Rosuvastatin Cmax und AUC0-last beigleichzeitiger Verabreichung von Rosuvastatin mit Sepiapterin im Vergleich zu Rosuvastatin alleinbetrugen 1,13 (1,00-1,28) bzw. 1,02 (0,93-1,13).
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, zumkanzerogenen Potential und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen
Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Bei Ratten wurden nach wiederholter oraler Gabe durch Sepiapterin bedingte renale
Tubulusdegeneration/-regeneration, interstitielle Entzündung und Fibrose als Ergebnis einer
Kristallablagerung in den papillären Sammelrohren festgestellt. Diese Befunde waren nach einem 4-wöchigen Erholungszeitraum teilweise reversibel und es trat keine Nierentoxizität bei BH4-
Expositionswerten auf, die das 2-fache der klinischen BH4-Expositionswerte bei der maximalempfohlenen humanen Dosis (MRHD) betrugen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Isomaltitol (E953)
Mannitol (E421)
Croscarmellose-Natrium (E468)
Xanthangummi (E415)
Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid oder kolloidales Siliciumdioxid (E551)
Sucralose (E955)
Magnesiumstearat (E470)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
3 Jahre.
Nach RekonstitutionJede Dosis sollte sofort nach der Rekonstitution verabreicht werden. Die rekonstituierte Lösung ist zuentsorgen, wenn sie bei Aufbewahrung im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) nicht innerhalb von 24 Stundenoder bei Aufbewahrung unter 25 °C nicht innerhalb von 6 Stunden verwendet wird.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach der Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Beutel aus hitzeversiegelter, laminierter Aluminiumfolie:
Polyethylenterephthalat, weißes extrudiertes Polyethylen (Polyester/Folienbindung), Aluminiumfolie(Feuchtigkeitsbarriere) und hitzeversiegeltes Ionomerharz (Klebstoff).
Jeder Karton enthält 30 Einzeldosis-Beutel.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
Anweisungen für die Verabreichung über eine enterale Ernährungssonde1) Vor der Verabreichung sicherstellen, dass die enterale Ernährungssonde (Größe 6 Fr oder 8 Fr)nicht blockiert ist.
2) Die enterale Ernährungssonde mit 10 ml Wasser spülen.
3) Die erforderliche Dosis von Sephience Pulver zum Einnehmen innerhalb von 30 Minuten nach dem
Vermischen verabreichen (siehe Abschnitt 4.2).
4) Die enterale Ernährungssonde mit mindestens 5 ml (6-Fr-Sonde) oder 15 ml (8-Fr-Sonde) Wasserspülen und das Spülvolumen verabreichen.
Dieses Arzneimittel ist für die Verwendung mit einer enteralen Silikon- und Polyurethan-
Ernährungssonde geeignet.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.