SELADELPAR GILEAD 10mg capsule prospect medicament

Seladelpar Gilead 10 mg capsule

Fiecare capsulă conține seladelpar dihidrat de lizină echivalent cu seladelpar 10 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsule.

Capsule de dimensiune 1 (26,1 mm x 9,4 mm) cu capac opac albastru închis și corp opac gri deschis, inscripţionate cu 'CBAY” cu cerneală albă pe capac și '10” cu cerneală neagră pe corp.

Seladelpar Gilead este indicat pentru tratamentul colangitei biliare primare (CBP), în asociere cu acidul ursodeoxicolic (UDCA) la adulții care au un răspuns inadecvat la administrarea UDCA individual sau ca monoterapie la cei care nu pot tolera UDCA.

Doza recomandată de seladelpar este de 10 mg o dată pe zi.

Dacă o doză de seladelpar este omisă, pacientul trebuie să ia doza ulterioară la următorul moment programat. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Există date limitate la pacienții vârstnici. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă (vezi pct. 5.2).

Pacienții cu afecțiuni renale în stadiu terminal aflați pe dializă nu au fost studiați. Nu se poate oferi nicio recomandare privind doza pentru acest grup.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu CBP cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A).

Siguranța și eficacitatea seladelpar nu au fost stabilite la pacienții cu CBP cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) sau severă (Child-Pugh C).

Luați în considerare întreruperea administrării seladelpar dacă starea pacientului avansează până la insuficiență hepatică moderată. Nu se recomandă utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu există nicio utilizare relevantă a seladelpar la copii și adolescenți pentru tratamentul CBP.

Administrare orală. Capsulele pot fi luate cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Anomalii ale testelor hepatice

S-au observat creșteri ale transaminazelor serice (aspartat aminotransferază [AST] și alanin aminotransferază [ALT]) dependente de doză la pacienții cărora li s-au administrat doze mai mari de seladelpar (vezi pct. 4.9). Trebuie efectuate evaluări clinice și de laborator inițiale la începerea tratamentului cu seladelpar și monitorizate ulterior în conformitate cu practica clinică de rutină.

Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu seladelpar dacă se agravează rezultatele testelor hepatice sau dacă pacientul dezvoltă semne și simptome de disfuncție hepatică.

Trebuie luată în considerare întreruperea permanentă dacă testele hepatice se agravează din nou după reluarea administrării seladelpar.

Obstrucție biliară

Trebuie evitată utilizarea seladelpar la pacienții cu obstrucție biliară completă. Dacă se suspectează obstrucție biliară, trebuie întreruptă administrarea seladelpar și pacienții trebuie tratați conform indicațiilor clinice.

Administrarea concomitentă a altor medicamente

Nu se recomandă administrarea concomitentă a probenecid cu seladelpar (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per capsulă, adică practic 'nu conține sodiu”.

Efectul altor medicamente asupra seladelpar

Nu se recomandă administrarea concomitentă a seladelpar cu probenecid (un inhibitor al OAT1,

OAT3 și OATP1B1) (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic dedicat privind interacțiunea medicamentoasă, aria de sub curbă a concentrației plasmatice a seladelpar de la zero la infinit (ASC0-inf) a crescut de 2 ori și concentrația serică maximă (Cmax) de 4,69 ori în urma utilizării concomitente a unei singure doze de seladelpar 10 mg cu probenecid 500 mg la subiecți sănătoși.

Inhibitori ai transportorilor pentru medicamente

Administrarea concomitentă de seladelpar cu inhibitori clinici duali sau multipli ai transportorilor pentru medicamente, inclusiv BCRP, OATP1B1, OATP1B3 și OAT3 (de exemplu, ciclosporină) poate duce la o creștere a expunerii la seladelpar. Atunci când seladelpar este administrat concomitent cu inhibitori clinici duali sau multipli ai transportorilor pentru medicamente, inclusiv BCRP,

OATP1B1, OATP1B3 și OAT3, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru a identifica reacţiile adverse.

Într-un studiu clinic dedicat interacțiunii medicamentoase, ASC0-inf a seladelpar a crescut de 2,1 ori și

Cmax a crescut de 2,9 ori în urma utilizării concomitente a unei singure doze de seladelpar 10 mg cu ciclosporină 600 mg (un inhibitor BCRP, OATP1B1, OATP1B3 și CYP3A4) la subiecții sănătoși.

Inhibitori CYP2C9 și CYP3A4

Seladelpar este metabolizat în principal in vitro de CYP2C9 și într-o măsură mai mică de CYP2C8 și

CYP3A4. Administrarea concomitentă de seladelpar cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai

CYP2C9 sau inhibitori duali moderați ai CYP2C9 și inhibitori moderați spre puternici ai CYP3A4 poate duce la o creștere a expunerii la seladelpar. Atunci când seladelpar este administrat concomitent cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP2C9 sau inhibitori duali moderați ai CYP2C9 și moderați până la puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fluconazol, mifepristonă), pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru a identifica reacţiile adverse.

Într-un studiu clinic dedicat interacțiunii medicamentoase, ASC0-inf a seladelpar a crescut de 2,4 ori și

Cmax a crescut de 1,4 ori în urma utilizării concomitente a unei singure doze de seladelpar 10 mg cu fluconazol 400 mg (un inhibitor moderat al CYP2C9 și CYP3A4) la subiecții sănătoși.

Inductori ai CYP2C9 și inductori puternici ai CYP3A4

Administrarea concomitentă a seladelpar cu medicamente care sunt inductori ai CYP2C9 și inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, un inductor puternic CYP3A4 și inductor moderat

CYP2C 9) poate reduce expunerea la seladelpar. Atunci când seladelpar este administrat concomitent cu medicamente inductori CYP2C9 și cu medicamente inductori puternici CYP3A4, pacienții trebuie monitorizați pentru o posibilă reducere a eficacității.

ASC0-inf a seladelpar a scăzut cu aproximativ 44% și Cmax cu 24% în urma administrării unei singure doze de 10 mg seladelpar după administrarea de carbamazepină 300 mg, de două ori pe zi, la subiecți sănătoși. Doza de carbamazepină (un inductor puternic CYP3A și inductor slab CYP2C9) a fost crescută de la 100 mg la 300 mg pe parcursul a 7 zile.

Rășini de legare a acizilor biliari

Rășinile de legare a acizilor biliari, cum ar fi colestiramina, colestipol sau colesevelam, pot reduce absorbția altor medicamente administrate concomitent. Pacienții trebuie să ia seladelpar cu cel puțin 4 ore înainte sau 4 ore după administrarea unei rășini de legare a acizilor biliari.

Nu există date sau datele existe sunt limitate (mai puțin de 300 rezultate obținute din sarcini) pentru utilizarea seladelpar la femeile gravide.

Studiile la animal nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea pentru reproducere la niveluri de expunere relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, se recomandă să se evite utilizarea seladelpar în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă seladelpar sau metaboliții săi sunt excretați în laptele uman. Riscul pentru nou-născuți/sugari nu poate fi exclus. Trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe/opri tratamentul cu seladelpar, ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul terapiei pentru femeie.

Nu sunt disponibile date privind efectul seladelpar asupra fertilității.

Studiile la animal nu indică niciun efect direct sau indirect asupra fertilității sau asupra capacității de reproducere.

Seladelpar nu are nici o influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Pe baza experienței din studiile clinice, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost durerea abdominală (11,1%), cefaleea (7,2%), greața (6,5%) și distensia abdominală (3,9%). Aceste reacții adverse nu au fost grave și nu au condus la întreruperea tratamentului cu seladelpar.

Frecvențele reacțiilor adverse la medicamente furnizate în Tabelul de mai jos se bazează pe date cumulate din studiile RESPONSE și ENHANCE, cu excepția cazului în care se prevede altfel.

Frecvențele sunt definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 până la < 1/100); rare (≥ 1/10 000 până la < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Reacții adverse la medicamente raportate în studiile clinice la pacienții tratați cu seladelpar

Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee

Tulburări gastrointestinale Dureri Greață abdominalea Distensie abdominală a Include dureri abdominale, dureri abdominale inferioare, dureri abdominale superioare și disconfort abdominal.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Pacienții cu CBP cărora li s-a administrat o doză de 5 ori mai mare decât doza recomandată sau de 20 de ori mai mare decât doza recomandată de seladelpar au prezentat o creștere a transaminazelor hepatice, dureri musculare și/sau creșteri ale creatinfosfokinazei, care s-au remis după întreruperea tratamentului cu seladelpar. De asemenea, în funcție de doză, au fost observate creșteri ale creatininei serice.

Nu există tratament specific pentru supradozajul cu seladelpar. Este indicată îngrijirea generală de susținere a pacientului, după caz. Dacă este indicat, eliminarea medicamentului neabsorbit trebuie realizată prin emeză sau lavaj gastric; trebuie respectate precauțiile obișnuite pentru protejarea căilor respiratorii. Deoarece seladelpar se leagă puternic de proteinele plasmatice, hemodializa nu trebuie luată în considerare.

Grupa farmacoterapeutică: terapie biliară și hepatică, alte medicamente pentru terapia biliară, codul

ATC: A05AX07

Seladelpar este un agonist al receptorului delta activat de proliferatorul peroxizomului (PPARδ) sau delpar. PPARδ este un receptor nuclear exprimat în ficat și în alte țesuturi. Activarea PPARδ reduce sinteza de acizi biliari în ficat prin inhibarea expresiei dependente de factorul de creștere a fibroblastelor 21 (FGF21) a CYP7A1, enzimă cheie pentru sinteza acizilor biliari din colesterol și prin scăderea sintezei și absorbției colesterolului. Aceste acțiuni au ca rezultat o expunere mai mică la acizi biliari în ficat și reducerea nivelurilor de acizi biliari circulanți.

În studiile clinice, reducerea ALP a fost observată în decurs de o săptămână, a continuat să scadă până în luna 3 și a fost susținută până în luna 24.

În studiul RESPONSE, tratamentul cu seladelpar a dus la o scădere a interleukinei 31 (IL-31) după 6 și 12 luni de tratament la pacienții cu prurit moderat până la sever.

Eficacitatea seladelpar a fost evaluată la pacienții cu CBP într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pe o perioadă de 12 luni (RESPONSE). Pacienții au fost incluși în studiu dacă valoarea ALP a fost de 1,67 ori mai mare decât limita superioară normală (LSN) sau mai mare și bilirubina totală a fost mai mică sau egală cu de 2 ori valoarea LSN. Pacienții au fost excluși din studiu dacă au avut alte boli hepatice cronice, decompensare hepatică importantă din punct de vedere clinic, inclusiv hipertensiune portală cu complicații sau ciroză cu complicații (de exemplu, scor Model for

End Stage Liver Disease [model pentru boala hepatică în stadiu final - MELD] de 12 sau mai mare, varice esofagiene cunoscute sau istoric de sângerări variceale, istoric de sindrom hepatorenal). O perioadă run-in de 14 zile înainte de randomizare a fost utilizată pentru a stabili o intensitate inițială a pruritului, măsurată de către pacient, care a raportat scoruri zilnice pe 24 de ore pe scala de evaluare numerică (Numerical Rating Scale - NRS prurit) (0 'fără mâncărime” la 10 'cea mai gravă mâncărime imaginabilă”).

Pacienții au fost randomizați (2:1) pentru a li se administra fie seladelpar (n = 128) 10 mg o dată pe zi, fie placebo (n = 65) timp de 12 luni. Seladelpar sau placebo a fost administrat în asociere cu UDCA la 181 (94%) pacienți în timpul studiului sau ca monoterapie la 12 (6%) pacienți care nu au putut tolera

UDCA.

Cele două grupuri de tratament au fost, în general, echilibrate în ceea ce privește datele demografice inițiale și caracteristicile bolii. La cei 193 de pacienți randomizați, vârsta medie a fost de 56,7 ani (interval 28-75 ani); 41 (21%) au avut vârsta de 65 ani sau mai mult; 183 (95%) au fost femei; 170 (88%) au fost de rasă albă, 11 (6%) au fost de rasă asiatică, 4 (2%) au fost de rasă neagră sau afro-americană, 6 (3%) au fost de origine indieni americani sau nativi din Alaska. Un total de 56 (29%) pacienți au fost identificați ca hispanici/latini.

Concentrația medie inițială a ALP a fost de 314,3 U/l, ceea ce corespunde la 2,7 ori valoarea LSN.

Concentrația medie inițială de bilirubină totală a fost de 0,758 mg/dl și a fost mai mică sau egală cu valoarea LSN la 87% dintre pacienții înrolați. La momentul inițial, pacienții din populația de studiu au avut următoarele creșteri ale testelor biochimice hepatice: alanin aminotransferază (ALT) de 1,2 ori mai mare decât valoarea LSN, aspartat aminotransferază (AST) de 1,2 ori mai mare decât valoarea

LSN și gamma glutamiltransferază (GGT) de 1,7 ori mai mare decât valoarea LSN. Valoarea inițială a scorului mediu (SD) pentru prurit NSR a fost de 3,0 (2,85). În rândul pacienților înrolați, 49 (38%, scor mediu NRS 6,1) din brațul cu seladelpar 10 mg și 23 (35%, scor mediu NRS 6,6) din brațul cu placebo au prezentat prurit moderat până la sever (scor NRS ≥ 4) la momentul inițial (scor mediu NRS inițială 6,3).

Ciroza (Child-Pugh A) a fost prezentă la momentul inițial la 18 pacienți (14%) în brațul cu seladelpar 10 mg și la 9 pacienți (14%) în brațul cu placebo.

În studiul RESPONSE, criteriul principal de evaluare a fost o analiză a răspunsului în luna 12, unde răspunsul a fost definit ca un compus din trei criterii: valoarea ALP mai mică de 1,67 ori decât valoarea LSN, bilirubină totală ≤ LSN și o scădere a valorii ALP de cel puțin 15%. LSN pentru ALP a fost definită ca 116 U/l pentru femei și bărbați. LSN pentru bilirubina totală a fost definită ca 1,1 mg/dl pentru femei și bărbați. Normalizarea ALP a fost definită ca obținerea unei valori ALP mai mică de ≤ 1,0 ori față de LSN. Ameliorarea pruritului a fost evaluată prin modificarea față de valoarea inițială a mediei săptămânale a scorului NRS pentru prurit în luna 6 la pacienții cu scor NRS ≥ 4 la momentul inițial.

Rezultatele pentru normalizarea criteriului principal compozit de evaluare și a ALP sunt prezentate în

Tabelul 2.

Tabelul 2: Studiul RESPONSE: Criteriu biochimic compozit de evaluare și normalizarea ALP cu seladelpar cu sau fără UDCAa Seladelpar 10 mg Placebo Diferența de (N = 128) (N = 65) tratament % (IÎ 95%)e

Criteriu principal compus de evaluare în luna 12b

Rată de răspuns, (%)c 62 20 42 (28; 53) [IÎ 95%] [53; 70] [10; 30]

Componente ale criteriului principal de evaluare

Valoare ALP mai mică de 1,67 ori decât LSN, (%) 66 26 39 (25; 52)

Scădere a valorii ALP de cel puțin 15%, (%) 84 32 51 (37; 63)

Bilirubină totală mai mică sau egală cu LSNd, (%) 81 77 4 (-7; 17)

Normalizarea ALP

Normalizarea ALP în luna 12, ≤ 1,0×LSN (%)c 25 0 25 (18; 33) [IÎ 95%] [18; 33] [0; 0]

N = număr

IÎ = interval de încredere a În studiu au fost 12 pacienți (6%) cu intoleranță la UDCA și care au inițiat tratamentul în monoterapie: 8 subiecți (6%) în brațul cu seladelpar 10 mg și 4 pacienți (6%) în brațul cu placebo. b Procentul de pacienți care obțin un răspuns, definit ca o valoare ALP mai mică de 1,67 ori decât LSN, o scădere a ALP de cel puțin 15% și bilirubină totală mai mică sau egală cu LSN. S-a considerat că pacienții cu valori lipsă nu au obținut niciun răspuns.

c p < 0,0001 pentru seladelpar 10 mg versus placebo. Valoarea p a fost obținută utilizând testul Cochran-Mantel-Haenszel stratificat în funcție de nivelul ALP inițial < 350 U/l versus nivelul ALP ≥ 350 U/l și de NRS inițial pentru prurit < 4 versus ≥ 4.

d Valoarea medie inițială de bilirubină totală a fost de 0,758 mg/dl și a fost mai mică sau egală cu LSN la 87% dintre pacienții înrolați.

e Sunt furnizate intervale de încredere (IÎ) Miettinen și Nurminen nestratificate de 95%.

Fosfatază alcalină (ALP)

Figura 1 prezintă reducerea medie a valorilor ALP la pacienții tratați cu seladelpar comparativ cu placebo. Scăderile au fost observate în prima lună, au continuat până în luna 6 și au fost susținute până în luna 12.

Figura 1: Modificarea față de valoarea inițială a ALP pe o perioadă de 12 luni în RESPONSE în funcție de brațul de tratament, cu sau fără UDCA.a

Placebo n= 10 mg n= Placebo (N=65) Seladelpar 10 mg (N=128) a În studiu au fost 12 pacienți (6%) cu intoleranță la UDCA și care au inițiat tratamentul în monoterapie: 8 pacienți (6%) în brațul cu seladelpar 10 mg și 4 pacienți (6 %) în brațul cu placebo.

Dintre subgrupul de pacienți cu ALP < 350 U/l la momentul inițial (< aproximativ 3 ori LSN), 76%

Modificare față de valoarea inițială a

ALP,

U/l (LS medie ± SE) (71/93) și 23% (11/47) dintre pacienți au obținut un răspuns în luna 12, în brațele cu seladelpar 10 mg și, respectiv, placebo. Pentru pacienții cu ALP ≥ 350 U/l la momentul inițial, 23% (8/35) și 11% (2/18) dintre pacienți au obținut un răspuns în luna 12, în brațele cu seladelpar 10 mg și, respectiv, placebo.

Diferența medie LS față de placebo în colesterolul total, LDL-C și trigliceride a fost de -4,4 (IÎ 95%: -8,5; -0,3) mg/dl, -9,0 (IÎ 95%: -15,0; -2,9) mg/dl și, respectiv, -15,1 (IÎ 95%: -22,1; -8,1) în luna 12. Colesterolul lipoproteic cu densitate scăzută a rămas stabil în timpul tratamentului cu seladelpar.

Seladelpar a redus semnificativ pruritul comparativ cu placebo în luna 6 la pacienții cu scoruri medii inițiale pentru prurit ≥ 4, evaluate cu scorul NRS pentru prurit, un criteriu secundar de evaluare cheie în studiul RESPONSE (Tabelul 3). Seladelpar a dus la scăderea intensității pruritului raportat de pacient în prima lună, care a continuat să scadă până în luna 6.

Tabelul 3. Modificare față de valoarea inițială a scorului pentru prurit în luna 6 în studiul

RESPONSE la pacienții cu CBP cu prurit moderat până la sever la valoarea inițialăa Seladelpar Placebo Diferența de 10 mg (N=23) tratament % (N=49) (IÎ 95%)

Scor inițial mediu pentru prurit, medie (SD)b 6,1 (1,4) 6,6 (1,4) -

Modificarea scorului pentru prurit în luna 6c față de valoarea inițială

Medie (SE) -3,2 (0,28) -1,7 (0,41) -1,5 (-2,5; -0,5)d a Evaluat folosind NRS pentru prurit, care a evaluat cea mai mare intensitate a mâncărimii zilnice a pacienților pe o scală de evaluare cu 11 puncte, cu scoruri cuprinse între 0 ('fără mâncărime”) și 10 ('cea mai gravă mâncărime imaginabilă”).

NSR pentru prurit a fost evaluat zilnic într-o perioadă run-in ≥ 14 zile înainte de randomizare până în luna 6. Pruritul moderat până la sever a fost definit ca un scor NRS pentru prurit ≥ 4.

b Valoarea inițială a inclus media tuturor scorurilor zilnice înregistrate pe durata perioadei run-in și în ziua 1. Scorurile pentru prurit pentru fiecare pacient pentru lunile ulterioare momentului inițial au fost calculate prin obținerea unei medii a scorurilor NRS pentru prurit în săptămâna planificată din fiecare lună.

c Pe baza mediilor LS dintr-un model cu efect mixt pentru măsurători repetate (MMRM) pentru modificarea față de valoarea inițială în lunile 1 (săptămâna 4), 3 (săptămâna 12) și 6 (săptămâna 26), ținând cont de scorul mediu inițial pentru prurit, nivelul ALP inițial (< 350 U/l față de nivelul ALP ≥ 350 U/l), brațul de tratament, timpul (în luni) și interacțiunea tratament în funcție de timp.

d p < 0,005 pentru seladelpar 10 mg versus placebo.

Efectul seladelpar asupra pruritului a fost evaluat, de asemenea, prin măsurători suplimentare ale rezultatelor raportate de pacient în cadrul studiului RESPONSE. În cazul tratamentului cu seladelpar s-a observat în luna 6 o îmbunătățire a pruritului, prin reducerea scorurilor totale pentru domeniul pentru mâncărime CBP-40 și a scalei pentru mâncărime 5-D (Tabelul 4).

Tabelul 4. Modificare față de valoarea inițială a scorurilor totale la 6 luni în studiul

RESPONSE pentru sfera pentru mâncărime CBP-40 și a scalei pentru mâncărime 5-D la pacienții cu CBP cu prurit moderat până la sever la momentul inițial Seladelpar 10 mg Placebo Diferența de tratament % (N=49) (N=23) (IÎ 95%)

Sfera pentru mâncărime CBP-40a

Medie (SE) -2,2 (0,38) -0,40 (0,60) -1,8 (-3,2; -0,39)

Scala pentru mâncărime 5-Db

Medie (SE) -4,7 (0,53) -1,3 (0,80) -3,4 (-5,3; -1,5) a Mediile LS au fost obținute folosind MMRM pentru modificarea față de valoarea inițială în luna 6 care reprezintă scorul sferei de mâncărime CBP-40 inițial pentru calitatea vieții, nivelul ALP inițial (< 350 U/l față de nivelul ALP ≥ 350 U/l), brațul de tratament, timpul (în luni) și interacțiunea tratament în funcție de timp.

b Mediile LS au fost obținute folosind MMRM pentru modificarea față de valoarea inițială în luna 6 care reprezintă scorul scalei pentru mâncărime 5-D inițial, nivelul ALP inițial (< 350 U/l față de nivelul ALP ≥ 350 U/l), timpul (în luni), brațul de tratament și interacțiunea tratament în funcție de timp.

Agenția Europeană pentru Medicamente a renunțat la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu seladelpar în toate subgrupele de copii şi adolescenți în tratamentul colangitei biliare primare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”.

Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenția Europeană a Medicamentului va evalua informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an, iar acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

În urma administrării orale a unei singure doze de seladelpar 10 mg, seladelpar a fost ușor absorbit, cu timp median până la concentrația maximă (tmax) de aproximativ 1,5 ore.

Expunerea la seladelpar a crescut aproximativ proporțional cu doza la dozele unice de la 2 mg la 15 mg, după care creșterea Cmax a fost mai mare decât cea proporțională cu doza.

Seladelpar nu a indicat nicio dovadă de acumulare semnificativă a medicamentului după doze zilnice multiple, iar starea de echilibru a fost atinsă începând cu ziua 4 după administrarea zilnică.

Administrarea concomitentă a seladelpar cu alimente a întârziat tmax cu 2,5 ore în raport cu repausul alimentar și a dus la o reducere de aproximativ 32% a Cmax pentru seladelpar. Deoarece expunerea globală (ASC) este similară, efectele alimentelor asupra farmacocineticii seladelpar nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic.

La pacienții cu CBP, volumul aparent de distribuție a seladelpar la starea de echilibru este de aproximativ 110,3 l. Legarea seladelpar de proteinele plasmatice este mai mare de 99%.

Seladelpar este metabolizat în principal de CYP2C9 și într-o măsură mai mică de CYP2C8 și

CYP3A4. M2 este un metabolit important observat în plasma umană, reprezentând 17,6% din radioactivitatea plasmatică totală în studiul bilanțului masic și prezentând o expunerea plasmatică aproximativ de două ori mai mare comparativ cu seladelpar. Nu se preconizează ca M2 să aibă efecte farmacologice relevante din punct de vedere clinic.

La pacienții cu CBP, clearance-ul oral aparent al seladelpar este de 12,6 l/h. În urma administrării unei doze unice de 10 mg seladelpar la subiecți sănătoși, timpul mediu de înjumătățire prin eliminare a fost de 6 ore pentru seladelpar. La pacienții cu CBP, intervalul de timp de înjumătățire a fost de 3,8 până la 6,7 ore pentru seladelpar.

În urma administrării unei doze orale de seladelpar marcat radioactiv, 92,9% din radioactivitate a fost recuperată: 73,4% în urină și 19,5% în fecale. Excreția urinară a dozei sub formă de seladelpar neschimbat a fost neglijabilă (mai puțin de 0,01%).

Caracteristici în grupuri specifice sau populații speciale

Genotipul CYP2C9

Seladelpar este metabolizat în principal in vitro de CYP2C9, care este o enzimă polimorfică.

Expunerea plasmatică la seladelpar (ASC0-inf normalizată în funcție de doză) a fost cu 18% mai mare la metabolizatorii intermediari ai CYP2C9 (*1/*2, *1/*8, *1/*3, *2/*2, n=28) comparativ cu metabolizatorii normali ai CYP2C9 (*1/*1, n=84) după o singură doză de seladelpar de 1 mg până la 15 mg. Nu s-a putut trage nicio concluzie pentru metabolizatorii slabi datorită unui singur subiect identificat cu *2/*3 și datorită faptului că nu s-a identificat niciun subiect cu *3/*3.

Vârstă, greutate, sex și rasă

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, vârsta (19 până la 79 ani), greutatea (45,8 până la 127,5 kg), sexul și rasa (albă, neagră, asiatică, altele) nu au un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii seladelpar. Nu se justifică ajustarea dozei pe baza acestor factori.

Într-un studiu clinic dedicat pacienților cu insuficiență renală ușoară (RFGe ≥ 60 până la < 90 ml/minut), moderată (RFGe ≥ 30 până la < 60 ml/minut) și severă (< 30 ml/minut și nu în dializă), ASC0-inf pentru seladelpar a fost cu 48%, 33% și, respectiv, 3% mai mare decât la pacienții cu funcție renală normală după administrarea unei singure doze de seladelpar 10 mg. Cmax pentru seladelpar a fost similară la pacienții cu insuficiență renală, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Aceste diferențe privind ASC0-inf pentru seladelpar nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă.

Farmacocinetica seladelpar nu a fost studiată la pacienții care au nevoie de hemodializă.

Pe baza unui studiu clinic farmacologic la subiecți cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă (Child-Pugh A, B și, respectiv, C), ASC pentru seladelpar a crescut de 1,10; 2,52 și 2,12 ori, iar Cmax a crescut de 1,33; 5,19 și, respectiv, 5,03 ori comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală.

Într-un studiu suplimentar, expunerile la seladelpar (Cmax, ASC) au fost de 1,7 până la 1,8 ori mai mari la pacienții cu CBP cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A) cu hipertensiune portală și de 1,6 până la 1,9 ori mai mari la pacienții cu CBP cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B), comparativ cu pacienții cu CBP cu insuficiență hepatică ușoară fără hipertensiune portală, după o doză orală unică de seladelpar 10 mg.

În urma unei administrări de seladelpar 10 mg o dată pe zi timp de 28 zile la pacienții cu CBP cu insuficiență hepatică ușoară (Child‑Pugh A) cu hipertensiune portală și la pacienții cu CBP cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B), nu a existat o acumulare semnificativă clinic de seladelpar (ratele de acumulare au fost mai mici de 1,2 ori).

Studii de interacțiune cu medicamente

Efectul seladelpar asupra altor medicamente

Seladelpar nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii tolbutamidei (substrat CYP2C9), midazolamului (substrat CYP3A4 ), simvastatinei (substrat CYP3A4 și OATP), atorvastatinei (substrat CYP3A4 și OATP) și rosuvastatinei (substrat BCRP și OATP).

Efectul altor medicamente asupra seladelpar

Inhibitorul gp-P

Într-un studiu dedicat interacțiunii medicamentoase clinice, expunerile la seladelpar nu au fost modificate semnificativ atunci când a fost administrată concomitent o singură doză de chinidină de 600 mg (un inhibitor gp-P) la pacienți sănătoși.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea sau toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Toxicitate pentru reproducere și dezvoltare

Seladelpar nu a provocat malformații fetale sau efecte asupra supraviețuirii embriofetale sau asupra creșterii la șobolan sau iepure. La șobolan, expunerea la NOAEL a fost de 145 ori mai mare decât

ASC clinică la doza recomandată de 10 mg și de 2 ori mai mare decât ASC clinică la iepure.

Administrarea orală de seladelpar la doze de 0, 5, 20 sau 100 mg/kg/zi la șobolan în timpul gestației și lactației a dus la o reducere în funcție de doză a greutății corporale a puilor în perioada anterioară înțărcării, la toate nivelurile dozei, care a fost asociată cu o ușoară reducere a supraviețuirii anterioare înțărcării la 100 mg/kg/zi. Au fost observate întârzieri de creștere în etapele de dezvoltare (deschiderea ochilor și formarea urechii externe la ≥ 5 mg/kg/zi; creșterea părului și maturitatea sexuală la 100 mg/kg/zi). Reducerea creșterii la 100 mg/kg/zi a continuat în perioada de maturizare ulterioară înțărcării și a fost considerată adversă. Expunerea la NOAEL de 20 mg/kg/zi a fost de 15 ori mai mare decât ASC clinică.

Celuloză microcristalină

Manitol

Croscarmeloză sodică

Butilhidroxitoluen

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal

Gelatină

Dioxid de titan

Oxid negru de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Indigotină (E132)

Cerneală neagră folosită pentru a inscripţiona '10” (pe conținutul corpului capsulei)

Șelac (E904)

Propilenglicol (E1520)

Hidroxid de potasiu (E525)

Oxid negru de fer (E172)

Cerneală albă folosită pentru a inscripţiona 'CBAY” (pe conținutul capacului capsulei)

Șelac (E904)

Propilenglicol (E1520)

Hidroxid de sodiu (E524)

Povidonă (E1201)

Dioxid de titan

Nu este cazul.

4 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C.

Seladelpar Gilead capsule sunt ambalate într-un flacon de polietilenă de înaltă densitate închis cu un capac din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, cu sigiliu. Fiecare flacon conține 30 de capsule.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

EU/1/24/1898/001

Data primei autorizări: 20 februarie 2025

Informații detaliate referitoare la acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu.