SELADELPAR GILEAD 10mg kapseln merkblatt medikamente

Seladelpar Gilead 10 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Seladelpar-Lysin-Dihydrat, entsprechend 10 mg Seladelpar.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapseln.

Hartkapseln der Größe 1 (26,1 mm x 9,4 mm) mit dunkelblauem Kapseloberteil und hellgrauem

Kapselunterteil mit dem Aufdruck 'CBAY“ in weißer Farbe auf dem Kapseloberteil und '10“ inschwarzer Farbe auf dem Kapselunterteil.

Seladelpar Gilead wird angewendet für die Behandlung der primär biliären Cholangitis (PBC) in

Kombination mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) bei Erwachsenen, die nicht ausreichend auf UDCAalleine ansprechen, oder als Monotherapie bei Patienten, die UDCA nicht vertragen.

Die empfohlene Dosis Seladelpar beträgt 10 mg einmal täglich.

Wenn eine Dosis von Seladelpar versäumt wurde, sollte der Patient die nachfolgende Dosis zumnächsten vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen. Es sollte keine doppelte Dosis eingenommen werden,um die versäumte Dosis nachzuholen.

Es liegen nur begrenzte Daten bei älteren Patienten vor. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung von Seladelpar erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht. Für diese

Patientengruppe kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.

Bei PBC-Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Seladelpar bei PBC-Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-

Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung sind nicht erwiesen.

Bei Fortschreiten zu einer mittelschweren Leberfunktionsstörung ist ein Abbruch der Behandlung mit

Seladelpar in Erwägung zu ziehen. Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungwird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Es gibt im Anwendungsgebiet PBC keinen relevanten Nutzen von Seladelpar bei Kindern und

Jugendlichen.

Zum Einnehmen. Die Kapseln können zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommenwerden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bei Patienten, die Seladelpar in höheren Dosen erhielten, wurde ein dosisabhängiger Anstieg der

Transaminasen im Serum (Aspartat-Aminotransferase [AST] und Alanin-Aminotransferase [ALT])beobachtet (siehe Abschnitt 4.9). Zu Beginn der Behandlung mit Seladelpar sollten klinische undlaborchemische Untersuchungen erfolgen und die Werte anschließend gemäß der routinemäßigenklinischen Praxis überwacht werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit

Seladelpar sollte in Betracht gezogen werden, wenn sich die Leberwerte verschlechtern oder wenn der

Patient Anzeichen und Symptome, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, entwickelt. Bei einererneuten Verschlechterung der Leberwerte nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Seladelpar istein endgültiger Behandlungsabbruch in Erwägung zu ziehen.

Bei Patienten mit vollständiger biliärer Obstruktion ist die Anwendung von Seladelpar zu vermeiden.

Bei Verdacht auf eine biliäre Obstruktion ist die Behandlung mit Seladelpar zu unterbrechen und eine

Behandlung gemäß klinischer Indikation einzuleiten.

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid zusammen mit Seladelpar wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Die gleichzeitige Anwendung von Seladelpar zusammen mit Probenecid (einem OAT1-, OAT3- und

OATP1B1-Inhibitor) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In einer klinischen Studie speziell zu Arzneimittelwechselwirkungen wurde nach der gleichzeitigen

Anwendung einer Einzeldosis von 10 mg Seladelpar zusammen mit 500 mg Probenecid bei gesunden

Probanden ein Anstieg der Seladelpar-Werte für die Fläche unter der Kurve von Zeitpunkt Null bisunendlich (AUC0-inf) um das 2-Fache und der maximalen Serumkonzentration (Cmax) um das 4,69-

Fache beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Seladelpar zusammen mit dualen oder multiplen klinischen

Inhibitoren von Arzneistofftransportern, einschließlich BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und OAT3(z. B. Ciclosporin), kann zu einem Anstieg der Seladelpar-Exposition führen. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Seladelpar zusammen mit dualen oder multiplen klinischen Arzneistofftransportern,einschließlich BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und OAT3, sollten Patienten engmaschig auf

Nebenwirkungen überwacht werden.

In einer klinischen Studie speziell zu Arzneimittelwechselwirkungen wurde nach der gleichzeitigen

Anwendung einer Einzeldosis von 10 mg Seladelpar zusammen mit 600 mg Ciclosporin (einem

BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3- und CYP3A4-Inhibitor) bei gesunden Probanden ein Anstieg der

AUC0-inf von Seladelpar um das 2,1-Fache und der Cmax von Seladelpar um das 2,9-Fache beobachtet.

Seladelpar wird in vitro vorwiegend über CYP2C9 metabolisiert und in geringerem Maße über

CYP2C8 und CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung von Seladelpar zusammen mit Arzneimitteln,die starke CYP2C9-Inhibitoren sind, oder mit dualen moderaten CYP2C9- und moderaten bis starken

CYP3A4-Inhibitoren kann zu einem Anstieg der Seladelpar-Exposition führen. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Seladelpar zusammen mit Arzneimitteln, die starke CYP2C9-Inhibitoren sind, odermit dualen moderaten CYP2C9- und moderaten bis starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Fluconazol,

Mifepriston) sollten Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

In einer klinischen Studie speziell zu Arzneimittelwechselwirkungen wurde nach der gleichzeitigen

Anwendung einer Einzeldosis von 10 mg Seladelpar zusammen mit 400 mg Fluconazol (einemmoderaten CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitor) bei gesunden Probanden ein Anstieg der AUC0-inf von

Seladelpar um das 2,4-Fache und der Cmax von Seladelpar um das 1,4-Fache beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Seladelpar zusammen mit Arzneimitteln, die CYP2C9-Induktorenund starke CYP3A4-Induktoren sind (z. B. Rifampicin, ein starker CYP3A4- und mäßiger CYP2C9-

Induktor), kann die Seladelpar-Exposition verringern. Bei gleichzeitiger Anwendung von Seladelparzusammen mit Arzneimitteln, die CYP2C9-Induktoren und starke CYP3A4-Induktoren sind, sollten

Patienten auf eine mögliche Verringerung der Wirksamkeit überwacht werden.

Nach Anwendung von Carbamazepin 300 mg zweimal täglich, gefolgt von einer Einzeldosis von10 mg Seladelpar an gesunde Probanden nahmen die AUC0-inf von Seladelpar um etwa 44 % und die

Cmax von Seladelpar um 24 % ab. Die Dosis von Carbamazepin (eines starken CYP3A- und schwachen

CYP2C9-Induktors) wurde über 7 Tage von 100 mg auf 300 mg gesteigert.

Gallensäurebindende Harze wie Cholestyramin, Colestipol oder Colesevelam können die Absorptionanderer, gleichzeitig angewendeter Arzneimittel verringern. Seladelpar sollte mindestens 4 Stundenvor oder 4 Stunden nach der Einnahme eines gallensäurebindenden Harzes eingenommen werden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) ausder Anwendung von Seladelpar bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität bei klinisch relevanter Exposition (siehe

Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Seladelpar während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Seladelpar oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidungdarüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit

Seladelpar verzichtet werden soll/die Behandlung mit Seladelpar zu unterbrechen ist. Dabei istsowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen.

Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Seladelpar auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Auswirkungen in Bezugauf die Fertilität oder die Fortpflanzungsfähigkeit.

Seladelpar hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Basierend auf den Erfahrungen aus klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten

Nebenwirkungen Abdominalschmerz (11,1 %), Kopfschmerzen (7,2 %), Übelkeit (6,5 %) undaufgeblähter Bauch (3,9 %). Diese Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend und führten nicht zueinem Abbruch der Behandlung mit Seladelpar.

Die Häufigkeiten der in der nachstehenden Tabelle aufgelisteten unerwünschten

Arzneimittelwirkungen basieren auf gepoolten Daten aus den Studien RESPONSE und ENHANCE,sofern nicht anders angegeben.

Die Häufigkeiten wurden entsprechend der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien bei mit Seladelparbehandelten Patienten berichtet wurden

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen

Erkrankungen des Abdominalschmerza Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Aufgeblähter Baucha Umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch, Schmerzen im Unterbauch und abdominale Beschwerden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei PBC-Patienten, die das 5-Fache der empfohlenen Dosis bzw. das 20-Fache der empfohlenen Dosisvon Seladelpar erhielten, wurden erhöhte Lebertransaminasen, Muskelschmerzen und/oder

Erhöhungen der Kreatinphosphokinase beobachtet, die nach dem Absetzen von Seladelpar wiederabklangen. Es wurde auch ein dosisabhängiger Anstieg des Serumkreatinins beobachtet.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung mit Seladelpar. Gegebenenfalls sindallgemeine unterstützende Maßnahmen indiziert. Falls angezeigt, sollte eine Elimination des nochnicht resorbierten Arzneimittels durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden. Dabeisollten die üblichen Vorsichtsmaßnahmen zum Freihalten der Atemwege beachtet werden. Da

Seladelpar in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden ist, ist eine Hämodialyse nicht in Betracht zuziehen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gallen- und Lebertherapie; andere Mittel zur Gallentherapie ATC-

Code: A05AX07

Seladelpar ist ein Agonist des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors delta (PPARδ) oder

Delpar. PPARδ ist ein Kernrezeptor, der in der Leber und in anderen Geweben exprimiert wird. Die

Aktivierung von PPARδ verringert die Gallensäuresynthese in der Leber durch die Fibroblasten-

Wachstumsfaktor 21(Fibroblast Growth Factor 21, FGF21)-abhängige Herunterregulierung von

CYP7A1, dem wichtigsten Enzym für die Gallensäuresynthese aus Cholesterin, und durch die

Verringerung der Cholesterinsynthese und -resorption. Diese Wirkungen führen zu einer niedrigeren

Exposition gegenüber Gallensäure in der Leber und zu verminderten Konzentrationen derzirkulierenden Gallensäure.

In klinischen Studien wurde innerhalb von einer Woche eine Reduktion der ALP-Spiegel (Spiegel deralkalischen Phosphatase) beobachtet, wobei die Spiegel bis Monat 3 weiter abnahmen und bis

Monat 24 aufrechterhalten wurden.

In der RESPONSE-Studie führte die Behandlung mit Seladelpar bei Patienten mit mittelschwerem bisschwerem Pruritus nach 6 bzw. 12 Monaten zu einer Verringerung von Interleukin-31 (IL-31).

Die Wirksamkeit von Seladelpar wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten,12-monatigen Studie (RESPONSE) an PBC-Patienten untersucht. Patienten wurden in die Studieaufgenommen, wenn ihr ALP-Spiegel ≥ 1,67 × ULN (Upper Limit of Normal - Obergrenze des

Normalwerts) und ihr Gesamtbilirubin-Wert ≤ 2 × ULN betrug. Patienten mit anderen chronischen

Lebererkrankungen, klinisch bedeutender hepatischer Dekompensation, einschließlich portaler

Hypertonie mit Komplikationen, oder Zirrhose mit Komplikationen (z. B. Modell für

Lebererkrankungen im Endstadium[MELD]-Score 12 oder höher, bekannte ösophageale Varizen oder

Varizenblutungen in der Vorgeschichte, hepatorenales Syndrom in der Vorgeschichte) wurden von der

Studie ausgeschlossen. Im Rahmen einer 14-tägigen Anlaufphase vor der Randomisierung wurde die

Juckreizintensität zu Studienbeginn ermittelt, gemessen anhand der vom Patienten täglich berichteten

Scores auf der numerischen Rating-Skala für Pruritus (Pruritus Numerical Rating Scale, Pruritus-NRS)über 24 Stunden (0 'kein Juckreiz“ bis 10 'schlimmster vorstellbarer Juckreiz“).

Die Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten 12 Monate lang entweder Seladelpar (n = 128)10 mg einmal täglich oder Placebo (n = 65). Während der Studie erhielten 181 (94 %) Patienten

Seladelpar oder Placebo in Kombination mit UDCA, und 12 (6 %) Patienten mit einer

Unverträglichkeit gegenüber UDCA erhielten Seladelpar oder Placebo als Monotherapie.

Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demographischen Merkmale und der

Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn im Allgemeinen ausgeglichen. Bei den 193 randomisierten

Patienten betrug das mittlere Alter 56,7 Jahre (Spanne: 28 - 75 Jahre); 41 (21 %) waren 65 Jahre oderälter, 183 (95 %) waren weiblich, 170 (88 %) waren Weiß, 11 (6 %) waren asiatischer Abstammung,4 (2 %) waren Schwarz oder Afroamerikaner, 6 (3 %) waren amerikanische Indianer oder

Ureinwohner Alaskas. Insgesamt 56 (29 %) Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer

Abstammung.

Die mittlere ALP-Konzentration zu Studienbeginn betrug 314,3 U/l, entsprechend 2,7 × ULN. Diemittlere Konzentration an Gesamtbilirubin zu Studienbeginn betrug 0,758 mg/dl und war bei 87 % dereingeschlossenen Patienten ≤ ULN. Zu Studienbeginn waren bei den Patienten der Studienpopulationfolgende weitere biochemische Leberwerte erhöht: Alanin-Aminotransferase (ALT) 1,2 × ULN,

Aspartat-Aminotransferase (AST) 1,2 × ULN und Gamma-Glutamyltransferase (GGT) 1,7 × ULN.

Der mittlere Score der Pruritus-NRS (SD) zu Studienbeginn betrug 3,0 (2,85). Von deneingeschlossenen Patienten hatten 49 (38 %, mittlerer NRS-Score 6,1) Patienten im Arm mit

Seladelpar 10 mg und 23 (35 %, mittlerer NRS-Score 6,6) Patienten im Placebo-Arm zu

Studienbeginn mittelschweren bis schweren Pruritus (NRS-Score ≥ 4) (mittlerer NRS-Score zu

Studienbeginn 6,3).

Zirrhose (Child-Pugh-Klasse A) lag zu Studienbeginn bei 18 Patienten (14 %) im Arm mit Seladelpar10 mg und bei 9 Patienten (14 %) im Placebo-Arm vor.

Der primäre Endpunkt in der RESPONSE-Studie war eine Responder-Analyse im Monat 12, bei derdas Ansprechen als eine Kombination aus drei Kriterien definiert wurde: ALP < 1,67 × ULN,

Gesamtbilirubin ≤ ULN und ALP-Abnahme ≥ 15 %. Die ULN für ALP war bei Frauen und Männerndefiniert als 116 U/l. Die ULN für Gesamtbilirubin war bei Frauen und Männern definiert als1,1 mg/dl. Eine ALP-Normalisierung war definiert als das Erreichen eines ALP-Werts von≤ 1,0 × ULN. Die Verbesserung des Pruritus wurde anhand der Veränderung des wöchentlichgemittelten Pruritus-NRS-Score in Monat 6 im Vergleich zum Studienbeginn bei Patienten mit einem

NRS-Score ≥ 4 zu Studienbeginn bewertet.

Die Ergebnisse des primären kombinierten Endpunkts und der ALP-Normalisierung sind in Tabelle 2dargestellt.

Tabelle 2: RESPONSE-Studie: Kombinierter biochemischer Endpunkt und ALP-

Normalisierung mit Seladelpar mit oder ohne UDCAa

Seladelpar Placebo Differenz10 mg (n = 65) zwischen den(n = 128) Behandlungen %(95 %-KI)e

Primärer kombinierter Endpunkt in Monat 12b

Ansprechrate, (%)c 62 20 42 (28, 53)[95 %-KI] [53, 70] [10, 30]

Komponenten des primären Endpunkts

ALP < 1,67 × ULN, (%) 66 26 39 (25, 52)

ALP-Abnahme ≥ 15 %, (%) 84 32 51 (37, 63)

Gesamtbilirubin ≤ ULNd, (%) 81 77 4 (-7, 17)

ALP-Normalisierung

ALP-Normalisierung in Monat 12, ≤ 1,0 × ULN (%)c 25 0 25 (18, 33)[95 %-KI] [18, 33] [0, 0]n = Anzahl

KI = Konfidenzintervalla 12 Patienten (6 %) in der Studie hatten eine Unverträglichkeit gegenüber UDCA und erhielten die Behandlung als

Monotherapie: 8 Teilnehmer (6 %) im Arm mit Seladelpar 10 mg und 4 Patienten (6 %) im Placebo-Arm.b Prozentsatz an Patienten mit Ansprechen, definiert als ALP-Wert < 1,67 × ULN, ALP-Abnahme ≥ 15 % und

Gesamtbilirubin ≤ ULN. Patienten mit fehlenden Werten wurden als Non-Responder eingestuft.c p < 0,0001 für Seladelpar 10 mg versus Placebo. Berechnung des p-Werts anhand des Cochran-Mantel-Haenszel-Tests,stratifiziert nach ALP-Spiegel zu Studienbeginn < 350 U/l versus ALP-Spiegel ≥ 350 U/l und Pruritus-NRS-Score zu

Studienbeginn < 4 versus ≥ 4.

d Der mittlere Gesamtbilirubinwert zu Studienbeginn betrug 0,758 mg/dl und war bei 87 % der eingeschlossenen Patienten≤ ULN.

e Die 95 %-Konfidenzintervalle (KI) wurden basierend auf der Methode von Miettinen und Nurminen ohne Stratifizierungangegeben.

Abbildung 1 zeigt die mittleren ALP-Verringerungen bei mit Seladelpar behandelten Patienten im

Vergleich zu Placebo. Die Verringerungen wurden in Monat 1 beobachtet, setzten sich bis Monat 6fort und hielten bis Monat 12 an.

Abbildung 1: ALP-Veränderung ab Studienbeginn über 12 Monate in der RESPONSE-Studienach Behandlungsarm mit oder ohne UDCAa

Placebo n =

Sel 10 mg n =

Placebo (n = 65) Seladelpar 10 mg (n = 128)a 12 Patienten (6 %) in der Studie hatten eine Unverträglichkeit gegenüber UDCA und erhielten die Behandlung als

Monotherapie: 8 Patienten (6 %) im Arm mit Seladelpar 10 mg und 4 Patienten (6 %) im Placebo-Arm.

In der Subgruppe von Patienten mit ALP < 350 U/l (< etwa dem 3-Fachen der ULN) zu Studienbeginnerreichten 76 % (71/93) bzw. 23 % (11/47) Patienten im Arm mit Seladelpar 10 mg bzw. im Placebo-

Arm in Monat 12 ein Ansprechen. Von den Patienten mit ALP ≥ 350 U/l zu Studienbeginn erreichten23 % (8/35) bzw. 11 % (2/18) im Arm mit Seladelpar 10 mg bzw. im Placebo-Arm in Monat 12 ein

Ansprechen.

Die Differenz des LS-Mittelwerts zu Placebo für Gesamtcholesterin, LDL-C bzw. Triglyzeridebetrug -4,4 (95 %-KI: -8,5; -0,3) mg/dl, -9,0 (95 %-KI: -15,0; -2,9) mg/dlbzw. -15,1 (95 %-KI: -22,1; -8,1) in Monat 12. Das High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C)blieb während der Behandlung mit Seladelpar stabil.

Bei Patienten mit durchschnittlichen Pruritus-Scores von ≥ 4 zu Studienbeginn, gemessen anhand des

Pruritus-NRS-Scores, führte Seladelpar im Vergleich zu Placebo in Monat 6 zu einer signifikanten

Verringerung des Pruritus, einem wichtigen sekundären Endpunkt in der RESPONSE-Studie(Tabelle 3). Die von den Patienten berichtete Verringerung der Pruritus-Intensität unter Seladelparsetzte in Monat 1 ein und setzte sich bis Monat 6 weiter fort.

Tabelle 3: Veränderung des Pruritus-Score von Studienbeginn bis Monat 6 bei PBC-Patientender RESPONSE-Studie mit mittelschwerem bis schwerem Pruritus zu

Studienbeginna

Seladelpar Placebo Differenz10 mg (n = 23) zwischen den(n = 49) Behandlungen% (95 %-KI)

Durchschnittlicher Pruritus-Score zu 6,1 (1,4) 6,6 (1,4) -

Studienbeginn, Mittelwert (SD)b

Veränderung des Pruritus-Score von Studienbeginn bis Monat 6c

Mittelwert (SE) -3,2 (0,28) -1,7 (0,41) -1,5 (-2,5; -0,5)da Bewertet anhand der Pruritus-NRS, mit der die Intensität des täglichen Juckreizes der Patienten in seiner schlimmsten

Ausprägung auf einer 11-Punkte-Skala von 0 ('Kein Juckreiz“) bis 10 ('Schlimmster vorstellbarer Juckreiz“) beurteilt

ALP-Veränderung ab Studienbeginn,

U/l (LS-Mittelwert ± SE)wird. Die Pruritus-NRS wurde im Rahmen einer ≥ 14-tägigen Anlaufphase vor der Randomisierung bis Monat 6 täglichermittelt. Mittelschwerer bis schwerer Pruritus war definiert als Pruritus-NRS-Score ≥ 4.

b Der Wert zu Studienbeginn schloss den Mittelwert aller während der Anlaufphase und an Tag 1 täglich berichteten

Scores ein. Die Pruritus-Scores wurden für jeden Patienten für die Monate nach Studienbeginn durch Mittelung der

Pruritus-NRS-Scores innerhalb der für jeden Monat vorgesehenen Woche berechnet.

c Basierend auf den LS-Mittelwerten aus einem gemischten Modell mit Messwiederholungen (Mixed-Effect Model for

Repeated Measures, MMRM) für die Veränderung gegenüber Studienbeginn in den Monaten 1 (Woche 4), 3 (Woche 12)und 6 (Woche 26) unter Berücksichtigung des durchschnittlichen Pruritus-Score zu Studienbeginn, des ALP-Spiegels zu

Studienbeginn (< 350 U/l versus ALP-Spiegel ≥ 350 U/l), des Behandlungsarms, der Zeit (in Monaten) und der

Interaktion zwischen Behandlung und Zeit.

d p < 0,005 für Seladelpar 10 mg gegenüber Placebo

Die Wirkung von Seladelpar auf den Pruritus wurde außerdem anhand zusätzlicherpatientenberichteter Ergebnismessungen in der RESPONSE-Studie beurteilt. In Monat 6 zeigte sichunter Seladelpar eine Besserung des Pruritus anhand einer Reduzierung der Gesamtscores der Domäne

Juckreiz des PBC-40 und der Juckreiz-Skala mit 5 Dimensionen (5-D Itch) (Tabelle 4).

Tabelle 4: Veränderung der Gesamtscores der Domäne Juckreiz des PBC-40 und der 5-D Itch-

Skala von Studienbeginn bis Monat 6 bei PBC-Patienten mit mittelschwerem bisschwerem Pruritus zu Studienbeginn in der RESPONSE-Studie

Seladelpar 10 mg Placebo Differenz zwischen den(n = 49) (n = 23) Behandlungen % (95 %-

KI)

Domäne Juckreiz des PBC-40a

Mittelwert (SE) -2,2 (0,38) -0,40 (0,60) -1,8 (-3,2; -0,39)5-D Itch-Skalab

Mittelwert (SE) -4,7 (0,53) -1,3 (0,80) -3,4 (-5,3; -1,5)a Die LS-Mittelwerte wurden unter Verwendung des MMRM für die Veränderung gegenüber Studienbeginn in Monat 6unter Berücksichtigung des Score für die Domäne Lebensqualität in Bezug auf Juckreiz des PBC-40 zu Studienbeginn,des ALP-Spiegels zu Studienbeginn (< 350 U/l versus ALP-Spiegel ≥ 350 U/l), des Behandlungsarms, der Zeit (in

Monaten) und der Interaktion zwischen Behandlung und Zeit ermittelt.

b Die LS-Mittelwerte wurden unter Verwendung des MMRM für die Veränderung gegenüber Studienbeginn in Monat 6unter Berücksichtigung des Score auf der 5-D Itch-Skala zu Studienbeginn, des ALP-Spiegels zu Studienbeginn(< 350 U/l versus ALP-Spiegel ≥ 350 U/l), der Zeit (in Monaten), des Behandlungsarms und der Interaktion zwischen

Behandlung und Zeit ermittelt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Seladelpar eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung derprimären biliären Cholangitis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestensjährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 10 mg Seladelpar wurde Seladelpar rasch resorbiert,mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (tmax) von etwa 1,5 Stunden.

Nach Anwendung von Einzeldosen von 2 mg bis 15 mg stieg die Seladelpar-Exposition etwadosisproportional an, anschließend war der Anstieg der Cmax größer als dosisproportional.

Nach mehrfacher täglicher Anwendung von Seladelpar wurde keine bedeutsame Akkumulation des

Arzneimittels beobachtet, und der Steady-State wurde bei täglicher Anwendung ab Tag 4 erreicht.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Seladelpar zusammen mit einer Mahlzeit verzögerte sich die tmaxum 2,5 Stunden im Vergleich zu nüchternen Bedingungen, und die Cmax von Seladelpar reduzierte sichum etwa 32 %. Da die Gesamtexposition (AUC) ähnlich ist, wird der Einfluss von Nahrung auf die

Pharmakokinetik von Seladelpar nicht als klinisch relevant angesehen.

Das apparente Verteilungsvolumen von Seladelpar im Steady-State bei PBC-Patienten liegt bei etwa110,3 l. Die Plasmaproteinbindung von Seladelpar ist größer als 99 %.

Seladelpar wird vorwiegend über CYP2C9 metabolisiert und in geringerem Maße über CYP2C8 und

CYP3A4. M2 ist ein Hauptmetabolit in menschlichem Plasma, auf den in der Massenbilanz-Studie17,6 % der Gesamtradioaktivität im Plasma entfielen und dessen Plasmaexposition im Vergleich zu

Seladelpar etwa doppelt so hoch ist. Es ist nicht davon auszugehen, dass M2 klinisch relevantepharmakologische Auswirkungen hat.

Die apparente orale Clearance von Seladelpar bei PBC-Patienten beträgt 12,6 l/h. Nach Anwendungeiner Einzeldosis von 10 mg Seladelpar an gesunde Probanden betrug die mittlere

Eliminationshalbwertszeit für Seladelpar 6 Stunden. Die Halbwertszeit für Seladelpar lag bei PBC-

Patienten im Bereich von 3,8 bis 6,7 Stunden.

Nach oraler Anwendung einer Dosis von radioaktiv markiertem Seladelpar wurden 92,9 % der

Radioaktivität wiedergefunden: 73,4 % im Urin und 19,5 % in den Fäzes. Die Ausscheidung vonunverändertem Seladelpar im Urin war vernachlässigbar (weniger als 0,01 %).

Seladelpar wird in vitro vorwiegend über das polymorphe Enzym CYP2C9 metabolisiert. Nach einer

Einzeldosis von 1 mg bis 15 mg Seladelpar war die Plasmaexposition von Seladelpar (Dosis-normalisierte AUC0-inf) bei intermediären CYP2C9-Metabolisierern (*1/*2, *1/*8, *1/*3, *2/*2,n = 28) um 18 % höher als bei normalen CYP2C9-Metabolisierern (*1/*1, n = 84). Für langsame

Metabolisierer konnte keine Schlussfolgerung gezogen werden, da nur ein Teilnehmer mit *2/*3 undkein Teilnehmer mit *3/*3 identifiziert wurde.

In der populationspharmakokinetischen Analyse wurden bezüglich Alter (19 bis 79 Jahre), Gewicht(45,8 bis 127,5 kg), Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit (Weiß, Schwarz, asiatische

Abstammung, Sonstige) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von

Seladelpar festgestellt. Basierend auf diesen Faktoren sind keine Dosisanpassungen indiziert.

In einer speziellen klinischen Studie an Patienten mit leichter (eGFR ≥ 60 bis < 90 ml/min),mittelschwerer (eGFR ≥ 30 bis < 60 ml/min) bzw. schwerer (< 30 ml/min, nicht dialysepflichtig)

Nierenfunktionsstörung lag die AUC0-inf von Seladelpar nach Anwendung einer Einzeldosis von 10 mg

Seladelpar um 48 %, 33 % bzw. 3 % über der von Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei

Patienten mit Nierenfunktionsstörung war die Cmax von Seladelpar ähnlich der von Patienten mitnormaler Nierenfunktion. Diese Unterschiede in der AUC0-inf von Seladelpar werden nicht als klinischbedeutsam angesehen. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer

Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Seladelpar erforderlich.

Die Pharmakokinetik von Seladelpar bei hämodialysepflichtigen Patienten wurde nicht untersucht.

In einer klinischen pharmakologischen Studie an Teilnehmern mit leichter, mittelschwerer bzw.schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C) stieg die AUC von Seladelpar im

Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion um das 1,10-, 2,52- bzw. 2,12-Fache und die

Cmax um das 1,33-, 5,19- bzw. 5,03-Fache an.

In einer weiteren Studie waren die Seladelpar-Expositionen (Cmax, AUC) nach Anwendung eineroralen Einzeldosis von 10 mg Seladelpar bei PBC-Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klasse A) mit portaler Hypertonie 1,7- bis 1,8-mal und bei PBC-Patienten mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) 1,6- bis 1,9-mal höher als bei PBC-

Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ohne portale Hypertonie.

Bei PBC-Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit portaler Hypertonieund bei PBC-Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wurde nach

Gabe von 10 mg Seladelpar einmal täglich über 28 Tage keine klinisch bedeutsame Akkumulation von

Seladelpar beobachtet (Die Akkumulationsraten lagen unter dem 1,2-Fachen.)

Seladelpar hat keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Tolbutamid (CYP2C9-

Substrat), Midazolam (CYP3A4-Substrat), Simvastatin (CYP3A4- und OATP-Substrat), Atorvastatin(CYP3A4- und OATP-Substrat) und Rosuvastatin (BCRP- und OATP-Substrat).

In einer klinischen Studie speziell zu Arzneimittelwechselwirkungen waren bei gleichzeitiger

Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Chinidin (einem P-gp-Inhibitor) an gesunde Probandenkeine signifikanten Veränderungen der Seladelpar-Expositionen zu beobachten.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential oder zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizitätlassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Seladelpar führte bei Ratten oder Kaninchen nicht zu fetalen Fehlbildungen und hatte keine

Auswirkungen auf das embryofetale Überleben oder Wachstum. Bei Ratten entsprach die NOAEL-

Exposition (No Observed Adverse Effect Level, Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung) dem145-Fachen der klinischen AUC bei der empfohlenen Dosis von 10 mg, und bei Kaninchen betrug siedas 2-Fache.

Die orale Verabreichung von Seladelpar in Dosen von 0, 5, 20 oder 100 mg/kg/Tag an Ratten währendder Trächtigkeit und Laktation führte bei allen Dosisstufen zu einer dosisabhängigen Reduktion des

Körpergewichts der Jungtiere während des Zeitraums vor der Entwöhnung, die bei 100 mg/kg/Tag miteiner leicht verminderten Überlebensrate vor der Entwöhnung assoziiert war. Es wurdenwachstumsbezogene Verzögerungen der Entwicklungsmeilensteine beobachtet (Augenöffnung und

Entfaltung der Ohrmuschel bei ≥ 5 mg/kg/Tag, Fellwachstum und sexuelle Reife bei 100 mg/kg/Tag).

Wachstumsminderungen setzten sich bei 100 mg/kg/Tag in der Reifephase nach der Entwöhnung fortund wurden als schädliche Auswirkung eingestuft. Die Exposition am NOAEL von 20 mg/kg/Tagentsprach dem 15-Fachen der klinischen AUC.

Mikrokristalline Cellulose

Mannitol (Ph. Eur.)

Croscarmellose-Natrium

Butylhydroxytoluol (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat

Kolloidales Siliciumdioxid

Gelatine

Titandioxid

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)‑hydroxid‑oxid x H2O (E172)

Indigocarmin (E132)

Schellack (E904)

Propylenglycol (E1520)

Kaliumhydroxid (E525)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Schellack (E904)

Propylenglycol (E1520)

Natriumhydroxid (E524)

Povidon (E1201)

Titandioxid

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

Seladelpar Gilead Hartkapseln sind in einer Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (high densitypolyethylene, HDPE) mit einer kindergesicherten Polypropylenkappe mit Induktionsversiegelungerhältlich. Jede Flasche enthält 30 Kapseln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

EU/1/24/1898/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Februar 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.