SCEMBLIX 20mg comprimate filmate prospect medicament

Fiecare comprimat filmat conține clorhidrat de asciminib 21,62 mg, echivalent cu asciminib 20 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 43 mg.

Fiecare comprimat filmat conține clorhidrat de asciminib 43,24 mg, echivalent cu asciminib 40 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 86 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galben pal, cu marginile rotunjite, cu diametru de aproximativ 6 mm, marcate cu logo-ul companiei pe o parte și cu '20” pe cealaltă parte.

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare violet-alb, cu marginile rotunjite, cu diametru de aproximativ 8 mm, marcate cu logo-ul companiei pe o parte și cu '40” pe cealaltă parte.

Scemblix este indicat în tratarea pacienților adulți cu leucemie mieloidă cronică, cu cromozom

Philadelphia, în faza cronică (LMC-FC Ph+) tratați anterior cu doi sau mai mulți inhibitori de tirozin kinază (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în diagnosticarea și tratarea pacienților cu leucemie.

Doza recomandată este de 40 mg de două ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore.

Dacă se omite o doză cu mai puțin de 6 ore, aceasta trebuie administrată și doza următoare trebuie administrată conform programului.

Dacă o doză este omisă timp de peste 6 ore, aceasta trebuie omisă și doza următoare trebuie administrată conform programului.

Tratamentul cu asciminib trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu clinic sau până la apariția unui nivel inacceptabil de toxicitate.

Doza inițială este de 40 mg de două ori pe zi, în timp ce doza redusă este de 20 mg de două ori pe zi.

Doza poate fi modificată în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală conform Tabelului 1.

Administrarea Asciminib trebuie întreruptă definitiv la pacienții care nu pot tolera o doză de 20 mg de două ori pe zi.

Tabelul 1 Programul de modificare a dozei de asciminib pentru gestionarea reacțiilor adverse

Reacție adversă Modificarea dozei

Trombocitopenie și/sau neutropenie

NAN<1,0 x 109/l și/sau numarul de Se întrerupe administrarea asciminib până când trombocite <50 x 109/l NAN≥1 x 109/l și/sau numărul de trombocite≥50 x 109/l.

Dacă se rezolvă:

* În interval de 2 săptămâni: se reia la doza inițială.

* După mai mult de 2 săptămâni: se reia la doză redusă.

Pentru trombocitopenie și/sau neutropenie severe recurente, se oprește administrarea asciminib până la NAN≥1 x 109/l și trombocite≥50 x 109/l, apoi se reia la doză redusă.

Creșterea asimptomatică a amilazei și/sau lipazei

Creștere >2,0 x LNS Se întrerupe administrarea asciminib până când <1,5 x LNS.

* Dacă se rezolvă: se reia la doză redusă. Dacă evenimentele reapar la doza redusă, se întrerupe definitiv.

* Dacă nu se rezolvă: se întrerupe definitiv. Se efectuează teste de diagnosticare pentru a se exclude pancreatita.

Reacții adverse de natură non-hematologică

Reacții adverse de gradul 3 sau peste1 Se întrerupe administrarea asciminib până se revine la gradul 1 sau sub acest grad.

* Dacă se rezolvă: se reia la o doză redusă.

* Dacă nu se rezolvă: se întrerupe definitiv.

NAN: număr absolut de neutrofile; PLT: trombocite; LNS: limita normală superioară 1Pe baza Criteriilor terminologice comune pentru reacții adverse ale Institutului Național pentru Cancer ( NCI

CTCAE) v 4.03.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste această vârstă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Scemblix la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Scemblix este pentru administrare orală. Comprimatele filmate trebuie înghițite întregi, cu un pahar cu apă, și nu trebuie rupte, sfărâmate sau mestecate.

Comprimatele trebuie administrate pe cale orală, fără alimente (vezi pct. 5.2). Consumul de alimente trebuie evitat minimum 2 ore înaintea și 1 oră după administrarea asciminib.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Au apărut trombocitopenie, neutropenie și anemie la pacienții la care se administrează asciminib. În timpul tratamentului cu asciminib au fost raportate tromcobitopenie și neutropenie severe (NCI

CTCAE gradele 3 sau 4) (vezi pct. 4.8). Mielosupresia a fost, în general, reversibilă și gestionata prin întreruperea temporară a tratamentului. Trebuie efectuate hemoleucograme complete la intervale de două săptămâni în primele 3 luni de tratament și apoi lunar sau după cum este clinic indicat. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale mielosupresiei.

În funcție de severitatea trombocitopeniei și/sau neutropeniei, administrarea trebuie întreruptă temporar, doza trebuie redusă sau administrarea trebuie oprită definitiv conform Tabelului 1 (vezi pct. 4.2).

La pacienții la care s-a administrat asciminib au apărut pancreatită și creșteri simptomatice ale lipazei si amilazei serice, inclusiv reacții severe (vezi pct. 4.8).

Valorile lipazei si amilazei serice trebuie evaluate lunar pe durata tratamentului cu asciminib sau după cum este indicat clinic. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale toxicității pancreatice. Trebuie efectuată o monitorizare mai frecventă la pacienții cu pancreatită în antecedente.

Dacă creșterile valorilor lipazei si amilazei serice sunt însoțite de simptome abdominale, tratamentul trebuie întrerupt temporar și trebuie avute în vedere teste adecvate de diagnosticare pentru a exclude pancreatita (vezi pct. 4.2).

În funcție de severitatea creșterilor valorilor lipazei si amilazei serice, administrarea trebuie întreruptă temporar, doza trebuie redusă sau administrarea trebuie întreruptă definitiv conform Tabelului 1 (vezi pct. 4.2).

Prelungirea intervalului QT a apărut la pacienții la care s-a administrat asciminib (vezi pct. 4.8).

Se recomandă efectuarea unei electrocardiograme înainte de începerea tratamentului cu asciminib și monitorizarea în timpul tratamentului după cum este clinic indicat. Trebuie corectate hipokaliemia și hipomagneziemia înainte de administrarea asciminib și monitorizate în timpul tratamentului după cum este clinic indicat.

Trebuie procedat cu precauție la administrarea asciminib concomitent cu medicamente cu risc cunoscut de inducere a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Hipertensiunea arterială, inclusiv hipertensiune arterială severă, a apărut la pacienții care au administrat asciminib (vezi pct. 4.8).

Hipertensiunea arterială și alți factori de risc cardiovascular trebuie monitorizați și gestionati regulat, utilizând terapiile standard în timpul tratamentului cu asciminib.

Reactivarea virusului hepatitei b (HBV) a apărut la pacienții care sunt purtători cronici ai acestui virus în urma administrării altor inhibitori ai tirozin kinazei BCR::ABL1 (ITK). Pacienții trebuie testați pentru identificarea infecției HBV înainte de începerea tratamentului cu asciminib. Purtătorii HBV care necesită tratament cu asciminib trebuie atent monitorizați pentru identificarea semnelor și simptomelor infecției active HBV pe întreaga durată a tratamentului și timp de câteva luni după terminarea terapiei.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Trebuie procedat cu atenție atunci când se administrează concomitent asciminib în asociere cu medicamente asociate cu risc cunoscut de torsade vârfurilor, inclusiv și nu numai bepridil, clorochină, claritromicină, halofantrină, haloperidol, metadonă, moxifloxacin sau pimozidă (vezi pct. 5.1).

Administrarea concomitentă cu un inductor potent al CYP3A4 (rifampicină) a scăzut ASCinf a asciminib cu 15% și a crescut Cmax cu 9% la subiecți sănătoși la care s-a administrat o doză unică de asciminib de 40 mg. Administrarea concomitentă a unui inductor puternic al CYP3A4 (fenitoină) a scăzut ASCinf şi Cmax ale asciminib cu 34% şi, respectiv, 22% la subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de asciminib de 200 mg.

Trebuie procedat cu precauție în timpul administrării concomitente a asciminib în asociere cu inductori potenți ai CYP3A4, inclusiv dar nu numai carbamazepină, fenobarbital, fenitoină sau sunătoare (Hypericum perforatum), ceea ce poate determina scăderea eficacității asciminib.

Administrarea concomitentă de asciminib cu un substrat al CYP3A4 (midazolam) a crescut ASCinf și

Cmax ale midazolam cu 28%, respectiv 11% la subiecți sănătoși la care se administrează asciminib 40 mg de două ori pe zi.

Trebuie procedat cu precauție în timpul administrării concomitente a asciminib cu substraturi CYP3A4 cunoscute a avea un indice terapeutic îngust, inclusiv dar nu numai, substraturi CYP3A4, fentanil, alfentanil, dihidroergotamină sau ergotamină (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei de asciminib.

Administrarea concomitentă de asciminib cu un substrat CYP2C9 (warfarină) a crescut ASCinf și Cmax a S-warfarinei cu 41%, respectiv 8% la subiecți sănătoși care administrează asciminib 40 mg de două ori pe zi.

Trebuie procedat cu precauție în timpul administrării concomitente a asciminib cu substraturi CYP2C9 cunoscute a avea un indice terapeutic îngust, inclusiv dar nu numai fenitoină sau warfarină (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei de asciminib.

Substraturi OATP1B sau BCRP

Pe baza modelării farmacocinetice fiziologice (PBPK), trebuie procedat cu precauție în timpul administrării concomitente de asciminib cu substraturi ale BCRP, inclusiv și nu numai sulfasalazină, metotrexat și rosuvastatină. Nu a fost efectuat niciun studiu clinic cu BCRP privind interacțiunile între medicamente.

Administrarea concomitentă de asciniminib în doză de 80 mg o dată pe zi cu un substrat OATP1B,

CYP3A4 şi P-gp (atorvastatină) a crescut ASCinf şi Cmax ale atorvastatinei cu 14%, respectiv 24% la subiecţii sănătoşi. Este puţin probabil să apară interacţiuni relevante din punct de vedere clinic între

Scemblix şi substraturile OATP1B.

Substraturi P-gp cu indice terapeutic îngust

Pe baza modelării PBPK, trebuie procedat cu precauție în timpul administrării concomitente de asciminib cu substraturi ale P-gp despre care se cunoaşte că au un indice terapeutic îngust, incluzând, dar fără a se limita la digoxină, dabigatran şi colchicină (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei de asciminib.

Înainte de începerea tratamentului cu asciminib, trebuie verificată existența sarcinii la femei aflate la vârsta fertilă.

Femeile aflate la vârsta fertilă, active din punct de vedere sexual, trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace (metode care rezultă în rate ale sarcinii de sub 1%) pe durata tratamentului cu asciminib și timp de minimum 3 zile de la oprirea tratamentului.

Datele provenite din utilizarea asciminib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Asciminib nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Pacienta trebuie informată cu privire la un risc potențial pentru făt dacă asciminib este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timp ce administrează asciminib.

Nu se cunoaşte dacă asciminib/metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Nu există date privind efectele asciminib asupra nou-născutului/sugarului alăptat sau asupra lactației. Din cauza potențialului de apariție a reacțiilor adverse grave la nou-născutul/sugarul alăptat, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului și timp de minimum 3 zile după oprirea tratamentului cu asciminib.

Nu există date privind efectul asciminib asupra fertilității la om. În studiile privind fertilitatea la șobolan, asciminib nu a afectat funcția de reproducere la șobolanii masculi și femele. Totuși, au fost observate reacții adverse asupra motilității și numărului de spermatozoizi la sobolan, la doze de 200 mg/kg/zi (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște relevanța la om.

Asciminib nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuși, se recomandă ca pacienții care prezintă amețeli, fatigabilitate sau alte efecte nedorite (vezi pct. 4.8), cu un impact potențial asupra abilității de a conduce vehicule sau de a opera utilaje în siguranță, să se abțină de la aceste activități atâta timp cât efectele nedorite persistă.

Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (incidență ≥20%) la pacienții la care se administrează asciminib au fost durere musculo-scheletală (38,8%), infecții ale căilor respiratorii superioare (29,5%), fatigabilitate (28,9%), trombocitopenie (28,1%), cefalee (26,4%), artralgie (24,4%), valori crescute ale enzimelor pancreatice (23%), diaree (22,5%), durere abdominală (22,2%), erupții cutanate tranzitorii (21,6%), hipertensiune arterială (20,8%) și greață (20,8%).

Cele mai frecvente reacții adverse de ≥ grad 3 (incidență ≥5%) la pacienții la care se administrează asciminib au fost trombocitopenie (18,5%), neutropenie (15,7%), valori crescute ale enzimelor pancreatice (12,9%), hipertensiune arterială (11,2%) și anemie (5,3%).

Reacții adverse grave au apărut la 13,2% dintre pacienții care administrează asciminib. Cele mai frecvente reacții adverse grave (incidență ≥1%) au fost efuzie pleurală (2,5%), infecții ale căilor respiratorii inferioare (2,2%), trombocitopenie (1,7%), pirexie (1,4%), pancreatită (1,1%), durere abdominală (1,1%), durere toracică non-cardiacă (1,1%) și vărsături (1,1%).

Profilul general de siguranță al asciminib a fost evaluat la 356 pacienți cu LMC Ph+, în fazele cronică (FC) și accelerată (FA) din studiul pivot de fază III A2301 (ASCEMBL) și studiul de fază I X2101. În

ASCEMBL, pacientilor li s-a administrat asciminib în monoterapie, la o doză de 40 mg de două ori pe zi. În X2101, pacientilor li s-a administrat asciminib în monoterapie, la doze variind între 10 și 200 mg de două ori pe zi și 80 și 200 mg o dată pe zi. În setul de date centralizate, durata medie a expunerii la asciminib a fost de 167 săptămâni (interval: 0,1 la 439 săptămâni).

Reacțiile adverse din studiile clinice (Tabelul 2) sunt clasificate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, organe și sisteme, reacțiile adverse sunt clasificate după frecvență, cu cele mai frecvente reacții menționate mai întâi. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. În plus, categoria corespunzătoare de frecvență pentru fiecare reacție adversă se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 până la <1/100); rare (≥1/10 000 până la <1/00); foarte rare (<1/10 000).

Tabelul 2 Reacții adverse observate cu privire la asciminib în studii clinice

Categoria de

Aparate, organe și sisteme Reacție adversă frecvență

Foarte frecvente Infecție a căilor respiratorii superioare1

Frecvente Infecție a căilor respiratorii inferioare2, gripă

Foarte frecvente Trombocitopenie3, neutropenie4, anemie5

Tulburări hematologice şi

Mai puțin limfatice Neutropenie febrilă, pancitopenie frecvente

Tulburări ale sistemului Mai puțin

Hipersensibilitate imunitar frecvente

Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Dislipidemie6 nutriţie Frecvente Apetit alimentar scăzut, hiperglicemie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee, amețeli

Tulburări oculare Frecvente Xeroftalmie, vedere neclară

Tulburări cardiace Frecvente Palpitații

Tulburări vasculare Foarte frecvente Hipertensiune arterială7

Tulburări respiratorii, toracice Foarte frecvente Dispnee, tuse şi mediastinale Frecvente Efuzie pleurală, durere toracică non-cardiacă

Valori crescute ale enzimelor pancreatice8, vărsături,

Tulburări gastro-intestinale diaree, greață, durere abdominală9

Frecvente Pancreatită10

Foarte frecvente Valori crescute ale enzimelor hepatice11

Frecvente Bilirubinemie crescută12

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente Erupții cutanate tranzitorii13, prurit ţesutului subcutanat Frecvente Urticarie

Foarte frecvente Durere musculo-scheletala14, artralgie şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la nivelul

Foarte frecvente Fatigabilitate15, edem16, pirexie17 locului de administrare

Prelungirea intervalului QT, valori crescute ale

Investigaţii diagnostice Frecvente creatin-fosfokinazei 1 Infecție a căilor respiratorii superioare include: infecție a căilor respiratorii superioare, rinofaringită, faringită și rinită. 2 Infecție a căilor respiratorii inferioare include: pneumonie, bronșită și traheobronșită. 3 Trombocitopenie include: trombocitopenie și număr scăzut de trombocite. 4 Neutropenie include: neutropenie și număr scăzut de neutrofile. 5 Anemie include: anemie, hemoglobinemie scăzută și anemie normocitară 6 Dislipidemie include: hipertrigliceridemie, colesterolemie crescută, hipercolesterolemie, trigliceridemie crescută, hiperlipidemie și displipidemie. 7 Hipertensiune arterială include: hipertensiune arterială și tensiune arterială crescută. 8 Valori crescute ale enzimelor pancreatice includ: lipazemie crescută, amilazemie crescută și hiperlipazemie. 9 Durere abdominală include: durere abdominală și durere în partea superioară a abdomenului. 10 Pancreatită include: pancreatită și pancreatită acută. 11 Valori crescute ale enzimelor hepatice includ: alanin aminotransferază crescută, aspartat aminotransferază crescută, gamma-glutamiltransferază crescută, transaminaze crescute și hipertransaminazemie. 12 Bilirubinemie crescută include: bilirubinemie crescută, bilirubinemie conjugată crescută și hiperbilirubinemie. 13 Erupție cutanată tranzitorie include: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie maculopapulară și erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă. 14 Durere musculoscheletală include: durere la nivelul extremităților, dorsalgie, mialgie, durere la nivelul oaselor, durere musculo-scheletala durere cervicală, durere toracică musculo-scheletala și disconfort musculo-scheletala. 15 Fatigabilitate include: fatigabilitate și astenie. 16 Edem include: edem și edem periferic. 17 Pirexie include: pirexie și temperatură crescută a corpului.

Trombocitopenia a apărut la 28,1% dintre pacienții cărora li se administrează asciminib, cu reacții de grad 3 și 4, raportate la 6,7%, respectiv 11,8% dintre pacienți. Dintre pacienții cu trombocitopenie ≥ grad 3, timpul median până la prima apariție a reacției a fost de 6,14 săptămâni (interval: 0,14 - 64,14 săptămâni), cu durata mediană a oricărei reacții apărute de 2 săptămâni (IÎ 95%, interval: 1,43 - 2 săptămâni). 2,5% dintre pacienții la care s-a administrat asciminib au întrerupt definitiv administrarea din cauza trombocitopeniei, în timp ce asciminib a fost oprit temporar la 12,4% dintre pacienți din cauza reacției adverse.

Neutropenia a apărut la 19,7% dintre pacienții cărora li se administrează asciminib, cu reacții de grad 3 și 4, raportate la 7,3%, respectiv 8,4% dintre pacienți. Dintre pacienții cu neutropenie ≥ grad 3, timpul median până la prima apariție a reacțiilor a fost de 6,14 săptămâni (interval: 0,14 - 180,1 săptămâni), cu durata mediană a oricărei reacții apărute de 2 săptămâni (IÎ 95%, interval: 1,43 - 2,14 săptămâni).

1,7% dintre pacienți au întrerupt definitiv administrarea asciminib din cauza neutropeniei, în timp ce asciminib a fost oprit temporar la 9,3% dintre pacienți din cauza reacției adverse.

Anemia a apărut la 13,2% dintre pacienții cărora li se administrează asciminib, cu reacții de gradul 3 apărute la 5,3% dintre pacienți. Dintre pacienții cu anaemie ≥ grad 3, timpul median până la prima apariție a reacțiilor a fost de 30,43 săptămâni (interval: 0,43 - 207 săptămâni), cu durata mediană a oricărei reacții apărute de 0,86 săptămâni (IÎ 95%, interval: 0,29 - 1,71 săptămâni). Asciminib a fost oprit temporar la 0,6% dintre pacienți din cauza reacției adverse.

Pancreatita a apărut la 2,5% dintre pacienții carora li se administreaza asciminib, cu reacții de gradul 3 apărute la 1,1% dintre pacienți. Toate aceste reacții au apărut în studiul de fază I (X2101). 0,6% dintre pacienții la care s-a administrat asciminib au întrerupt definitiv administrarea din cauza pancreatitei, în timp ce asciminib a fost oprit temporar la 1,4% dintre pacienți din cauza reacției adverse. Creșteri asimptomatice ale lipazei si amilazei serice au apărut la 23% dintre pacienții la care se administrează asciminib, cu reacții de grad 3 și 4 apărute la 10,4%, respectiv 2,5% dintre pacienți. Dintre pacienții cu valori crescute ale enzimelor pancreatice, asciminib a fost întrerupt definitiv la 2,2% dintre pacienți din cauza reacției adverse.

Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă a apărut la 1,1% dintre pacienții la care se administrează asciminib. În studiul clinic ASCEMBL, un pacient a prezentat o prelungire a intervalului QTcF mai mare de 500 milisecunde (ms) împreună cu o creștere de peste 60 ms a intervalului QTcF față de valoarea inițială și un pacient a prezentat prelungirea intervalului QTcF cu o creștere mai mare de 60 ms a intervalului QTcF față de valoarea inițială.

Hipertensiunea arterială a apărut la 20,8% dintre pacienții la care se administrează asciminib, cu reacții de grad 3 și 4, raportate la 11%, respectiv 0,3% dintre pacienți. Dintre pacienții cu hipertensiune arterială ≥ grad 3, timpul median până la prima apariție a reacțiilor a fost 29,21 săptămâni (interval: 0,14 - 365 săptămâni). Asciminib a fost oprit temporar la 0,8% dintre pacienți din cauza reacției adverse.

Ca anomalie de a valorilor analizelor de laborator, a apărut scăderea valorilor fosfatemiei la 17,9% (toate gradele) și 7,1% (grad 3/4) din 156 pacienți carora li se administrează asciminib la o doză de 40 mg de două ori pe zi.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice, asciminib a fost administrat la doze de până la 280 mg de două ori pe zi, fără dovezi ale unei toxicități crescute.

Trebuie inițiate măsuri generale de susținere și tratament simptomatic în cazul în care se suspicionează o supradoză.

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, inhibitori ai protein kinazelor, codul ATC: L01EA06

Asciminib este un inhibitor potent al ABL/BCR::ABL1 tirozin kinazei. Asciminib inhibă activitatea

ABL1 kinazei a proteinei de fuziune BCR::ABL1 țintind în mod specific componenta ABL myristoyl.

In vitro, asciminib inhibă activitatea tirozin kinazei ABL1 la valori medii ale IC50 sub 3 nanomolar. La nivelul celulelor canceroase provenite de la pacienți, asciminib inhibă în mod specific proliferarea celulelor care găzduiesc BCR::ABL1 cu valori IC50 între 1 și 25 nanomolar. La nivelul celulelor create artificial pentru a exprima tipul wild sau forma mutantă T315I a BCR::ABL1, asciminib inhibă creșterea celulară cu valori medii IC50 de 0,61 ± 0,21, respectiv 7,64 ± 3,22 nanomolar.

În modelele xenogrefe ale LMC la soarece, asciminib a inhibat în funcție de doză creșterea tumorilor care găzduiau tipul wild sau forma mutant a T315I a BCR::ABL1, regresia tumorală fiind observată la doze de peste 7,5 mg/kg sau 30 mg/kg de două ori pe zi.

Tratamentul cu asciminib este asociat cu o prelungire a intervalului QT asociată expunerii la medicament.

Corelația dintre concentrația de asciminib și modificarea medie estimată față de valoarea inițială a intervalului QT cu corecția Fridericia (ΔQTcF) a fost evaluată la 239 pacienți cu LMC Ph+ sau leucemie limfoblastică acută Ph+ (LLA) carora li se administrează asciminib la doze variind de la 10 la 280 mg de două ori pe zi și de la 80 la 200 mg o dată pe zi. ΔQTcF medie estimată a fost 3,35 ms (intervalul superior al ÎI 90%: 4,43 ms) pentru doza de asciminib 40 mg de două ori pe zi. Vezi pct. 4.4.

Eficacitatea și siguranța clinică a asciminib in tratamentul pacientilor cu leucemie mieloidă cu cromozomi Philadelphia, în faza cronică (LMC-FC Ph+), cu eșecul tratamentului sau intoleranță la doi sau mai mulți inhibitori ai tirozin kinazelor, au fost evaluate în studiul multicentric, randomizat, controlat activ și deschis, de fază III, ASCEMBL. Rezistența la ultimul ITK a fost definită ca reprezentând oricare dintre următoarele: eșec în obținerea unui răspuns hematologic sau citogenetic la 3 luni; BCR::ABL1 (pe Scala internațională/International Scale, IS) >10% la 6 luni sau ulterior; metafaze >65% Ph+ la 6 luni sau >35% la 12 luni sau ulterior; pierderea răspunsului hematologic complet (RHC), răspuns citogenetic parțial (RciP), răspuns citogenetic complet (RciC) sau răspuns molecular major (RMM) în orice moment; mutații noi BCR::ABL1 care pot determina rezistență la medicamentul de studiu sau evoluția clonală a metafazelor Ph+ în orice moment. Intoleranța la ultimul

ITK a fost definită ca toxicități de natură non-hematologică care nu răspund la tratamentul optim sau toxicități de natură hematologică care reapar dupa reducerea dozei la doza minima recomandată.

În acest studiu au fost randomizați un total de 233 pacienți în raport de 2:1 și stratificați în funcție de statusul răspunsului citogenetic major (RCiM) la momentul inițial, pentru a li se administra fie asciminib 40 mg de două ori pe zi (N=157), fie bosutinib 500 mg o dată pe zi (N=76). Pacienții cu prezență cunoscută a mutațiilor T315I și/sau V299L, în orice moment, anterior momentului de intrare în studiu, nu au fost incluși în ASCEMBL. Pacienții au continuat tratamentul până la apariția unei toxicități inacceptabile sau până la eșecul tratamentului.

Pacienții cu LMC-FC Ph+ au fost 51,5% de sex feminin și 48,5% de sex masculin, cu vârstă mediană de 52 ani (interval: 19 - 83 ani). Dintre cei 233 pacienți, 18,9% au avut vârsta de 65 ani sau peste această vârstă, în timp ce 2,6% au avut vârsta de 75 ani sau peste această vârstă. Pacienții au fost caucazieni (74,7%), asiatici (14,2%) și de rasă neagră (4,3%). Dintre cei 233 pacienți, 80,7%, respectiv 18% au prezentat un status de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, respectiv 1. Pacienții carora li s-au administrat anterior 2, 3, 4, 5 sau mai multe de linii de ITK au reprezentat 48,1%, 31,3%, 14,6%, respectiv 6%.

Durata mediană a tratamentului randomizat a fost de 156 săptămâni (interval: 0,1 - 256,3 săptămâni) pentru pacienți la care s-a administrat asciminib și 30,5 săptămâni (interval: 1 - 239,3 săptămâni) pentru pacienți la care s-a administrat bosutinib.

Obiectivul final principal al studiului a fost rata RMM la 24 săptămâni și obiectivul final secundar cheie a fost rata RMM la 96 săptămâni. RMM este definit ca raportul BCR::ABL1 IS ≤0,1%. Alte obiective finale secundare au fost rata RciC la 24 și 96 săptămâni, definit ca absența metafazelor

Philadelphia-pozitive la nivelul măduvei osoase, cu minimum 20 metafaze examinate.

Rezultatele principale privind eficacitatea din studiul ASCEMBL sunt sintetizate în Tabelul 3.

Tabelul 3 Rezultate privind eficacitatea la pacienții tratați cu doi sau mai mulți inhibitori de tirozin kinaze (ASCEMBL)

Asciminib Bosutinib

Diferență 40 mg 500 mg 1 Valoare p (IÎ 95%) de două ori pe zi o dată pe zi N=157 N=76 12,24

Rată RMM, % (IÎ 95%) 25,48 13,16 0,0292 (2,19, 22,30) la 24 săptămâni (18,87, 33,04) (6,49, 22,87)

Rata RMM, % (IÎ 95%) 37,58 15,79 21,74 0,0012 la 96 săptămâni (29,99, 45,65) (8,43, 25,96) (10,53, 32,95) N=1033 N=623

Rată RciC, % (IÎ 95%) 40,78 24,19 17,30 Netestat oficial la 24 săptămâni (31,20, 50,90) (14,22, 36,74) (3,62, 30,99)

Rata RciC, % (IÎ 95%) 39,86,13 23,87

Netestat oficial la 96 săptămâni (30,29, 49,92) (8,02, 27,67) (10,3, 37,43) 1 La ajustare pentru statusul răspunsului citogenetic major la momentul inițial 2 Testul bilateral Cochran-Mantel-Haenszel stratificat după statusul răspunsului citogenetic major la momentul inițial 3 Analiza RciC pe baza pacienților care nu sunt în RciC la momentul inițial

Obiectivele finale principale și secundare cheie au fost singurele testate oficial pentru relevanță statistică conform protocolului.

În ASCEMBL, 12,7% dintre pacienții tratați cu asciminib și 13,2% dintre pacienții tratati cu bosutinib au prezentat una sau mai multe mutații BCR::ABL1 detectate la momentul inițial. RMM la 24 săptămâni a fost atins la 35,3%, respectiv 24,8% dintre pacienții la care s-a administrat asciminib, cu, respectiv fără orice mutație BCR::ABL1 la momentul inițial. RMM la 24 săptămâni a fost observată la 25%, respectiv 11,1% dintre pacienții carora li s-a administrat bosutinib, cu, respectiv fără orice mutație la momentul inițial.

Estimatul Kaplan Meier al proporţiei de pacienţi cărora li s-a administrat asciminib și care au menținut

RMM timp de minimum 120 săptămâni a fost de 97% (IÎ 95%: 88,6, 99,2).

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Scemblix la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în LMC (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Asciminib este absorbit rapid, cu un nivel plasmatic median maxim (Tmax) atins la 2 până la 3 ore de la administrarea orală, independent de doză. Media geometrică (geoCV%) a Cmax și ASCtau la starea de echilibru este de 793 ng/ml (49%), respectiv 5 262 ng*h/ml (48%) după administrarea asciminib la o doză de 40 mg de două ori pe zi. Modelele PBPK anticipează că absorbția asciminib este de aproximativ 100% în timp ce biodisponibilitatea este de aproximativ 73%.

Biodisponibilitatea asciminib poate scădea la administrarea concomitentă de medicamente orale, conținând hidroxipropil-β-ciclodextrină ca excipient. Administrarea concomitentă de doze multiple de itraconazol soluție orală conținând hidroxipropil-β-ciclodextrină, la un total de 8 g per doză, la administrarea unei doze de 40 mg de asciminib, a scăzut ASCinf asciminib cu 40,2% la subiecți sănătoși.

Consumul de alimente scade biodisponibilitatea asciminib, o masă cu conținut crescut de grăsimi având un impact mai mare asupra farmacocineticii asciminib decât o masă cu conținut scăzut de grăsimi. ASC a asciminib a scăzut cu 62,3% la administrarea cu o masă cu conținut crescut de grăsimi și cu 30% la administrarea cu o masă cu conținut redus de grăsimi comparativ cu starea à jeun (vezi pct. 4.2).

Volumul aparent de distribuție a asciminib la starea de echilibru este de 111 litri pe baza unei analize farmacocinetice populaționale. Asciminib este, în principal, distribuit în plasmă, cu un raport mediu sânge-plasmă de 0,58, independent de doză, pe baza datelor in vitro. Asciminib se leagă în proporție de 97,3% la proteinele plasmatice umane, independent de doză.

Asciminib este metabolizată, în principal, prin oxidare mediată de CYP3A4 (36%) și glucuronidare mediată de UGT2B7 și UGT2B17. Asciminib este componenta circulantă principală în plasmă (92,7% din doza administrată).

Asciminib este eliminat, în principal, prin excreție prin fecale, cu o contribuție minoră a căii renale.

Optzeci, respectiv 11% din doza de asciminib au fost recuperate în fecalele, respectiv urina subiecților sănătoși, în urma administrării orale a unei doze unice de asciminib 80 mg marcată radioactiv [14C].

Eliminarea prin fecale a asciminib nemodificat reprezintă 56,7% din doza administrată.

Asciminib este eliminat prin secreție biliară prin intermediul proteinei rezistente la cancer mamar (BCRP).

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, clearance-ul total oral (Cl/F) al asciminib este de 6,31 l/oră după administrarea a 40 mg de două ori pe zi. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al asciminib este între 7 și 15 ore la o doză de 40 mg de două ori pe zi.

Asciminib prezintă o creștere ușoară supraproporțională cu doza la expunerea la starea de echilibru (ASC și Cmax) în intervalul de dozare de 10 până la 200 mg, administrat o dată sau de două ori pe zi.

Raportul mediu geometric de acumulare este aproximativ dublu. Condițiile la starea de echilibru sunt obținute în decurs de 3 zile la administrarea unei doze de 40 mg de două ori pe zi.

Asciminib este metabolizat prin câteva căi, inclusiv enzimele CYP3A4, UGT2B7 și UGT2B17, și secretat biliar de transportorul BCRP. Medicamentele care inhibă sau induc căile CYP3A4, UGT și/sau BCRP pot modifica expunerea la asciminib.

In vitro, asciminib inhibă reversibil CYP3A4/5, CYP2C9 și UGT1A1 la concentrațiile plasmatice atinse la o doză de 40 mg de două ori pe zi. Asciminib poate crește expunerea la medicamentele care sunt substraturi ale CYP3A4/5 și CYP2C9 (vezi pct. 4.5).

Asciminib este un substrat al BCRP și P-gp.

Asciminib inhibă BCRP, P-gp și OATP1B, cu valori Ki de 24, 22, respectiv 2 micromolar. Pe baza modelelor PBPK, asciminib poate crește expunerea la medicamentele care sunt substraturi ale transportorilor P-gP și BCRP.

Expunerea sistemică la asciminib nu este afectată de sex, rasă sau masă corporală într-o măsură relevantă din punct de vedere clinic.

A fost efectuat un studiu dedicat privind insuficiența renală, incluzând 6 subiecți cu funcție renală normală (rată absolută de filtrare glomerulară [aGFR] ≥90 ml/minut) și 8 subiecți cu insuficiență renală severă, care nu au necesitat dializă (aGFR 15 to <30 ml/minut). ASCinf și Cmax ale asciminib au crescut cu 56%, respectiv 8% la subiecți cu insuficiență renală severă comparativ cu subiecți cu funcție renală normală, în urma administrării orale a unei doze unice de 40 mg de asciminib (vezi pct. 4.2). Modelele farmacocinetice populaționale indică o creștere a ASC0-24h mediană a asciminib la starea de echilibru cu 11,5% la subiecți cu insuficiență renală, ușoară până la moderată, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală.

A fost efectuat un studiu dedicat privind insuficiența hepatică, incluzând cate 8 subiecți, fiecare cu funcție hepatică normală, insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A scor 5-6), insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B scor 7-9) sau insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh C 10-15). ASCinf a asciminib a crescut cu 22%, 3%, respectiv 66% la subiecți cu insuficiență hepatică ușoară, moderată, respectiv severă, comparativ cu subiecți cu funcție hepatică normală, în urma administrării unei doze unice de 40 mg de asciminib (vezi pct. 4.2).

La câine, în studii privind siguranța cardiacă in vivo au fost observate efecte cardiovasculare moderate (frecvență cardiaca crescută, presiune sistolică scăzută, tensiune arterială medie scăzută și presiune scăzută a pulsului arterial), probabil la expuneri ASC de 12 ori mai mari decât cele atinse la pacienți la doza recomandată (DR) de 40 mg de două ori pe zi.

La câine, au apărut reacții pancreatice (valori crescute ale amilazemiei și lipazemiei, leziuni ale celulor acinare), la expuneri ASC inferioare celor atinse la pacienți la DR de 40 mg de două ori pe zi. S-a observat o tendință de recuperare.

La șobolan, câine și maimuță, au fost observate creșteri ale valorilor enzimelor hepatice și/sau ale bilirubinei. La șobolan și maimuță au fost observate modificări hepatice histopatologice (hipertrofie centrolobulară a hepatocitelor, ușoară hiperplazie a canalelor biliare, necroză individuală crescută a hepatocitelor și hipertrofie hepatocelulară difuză). Aceste modificări au apărut la expuneri ASC fie echivalente (șobolan), fie de 12 până la 18 ori (câine, respectiv maimuță) mai mari decât cele atinse la pacienții la care s-a administrat DR de 40 mg de două ori pe zi. Aceste modificări au fost complet reversibile.

Efectele asupra sistemului hematopoietic (scăderea masei hematiilor, creșterea pigmentului splenic sau a măduvei osoase și numărul crescut de reticulocite) au corespuns unei anemii ușoare și regenerative, extravasculare, hemolitice, la toate speciile. Aceste modificări au apărut la expuneri ASC fie echivalente (șobolan), fie de 12 până la 14 ori (câine, respectiv maimuță) mai mari decât cele atinse la pacienții la care s-a administrat DR de 40 mg de două ori pe zi. Aceste modificări au fost complet reversibile.

A fost prezentă hipertrofie/hiperplazie minimă a mucoasei (creșterea grosimii mucoasei, însoțită de alungirea frecventa a vilozitatilor) la nivel duodenal la șobolan, la expuneri ASC de 30 sau 22 ori mai mari decât cele atinse la pacienții la care s-a administrat DR de 40 mg de două ori pe zi. Această modificare a fost complet reversibilă.

A apărut hipertrofie minimă sau ușoară a glandelor suprarenale sau vacuolare scăzută ușor până la moderat în zona fasciculata, la expuneri ASC fie echivalente (maimuțe), fie de 13 până la 19 ori (șobolan) mai mari decât cele atinse la pacienții care au administrat DR de 40 mg de două ori pe zi.

Aceste modificări au fost complet reversibile.

Asciminib nu a prezentat potențial mutagen, clastogen sau aneugen fie in vitro, fie in vivo.

Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şobolan, au fost observate modificări proliferative non-neoplazice constând în hiperplazie ovariană cu celule Sertoli, la doze egale sau mai mari de 30 mg/kg/zi. Tumorile benigne cu celule Sertoli din ovare au fost observate la femelele de șobolan la doza maximă de 66 mg/kg/zi. Expunerile ASC la asciminib la femelele de şobolan, la doze de 66 mg/kg/zi au fost, în general, de 8 ori mai mari decât cele obţinute la pacienţii trataţi cu doze de 40 mg de două ori pe zi.

Relevanța clinică a acestor constatări este, în prezent, necunoscută.

Studiile la animale privind reproducerea, la șobolan și iepure în gestație au demonstrat că administrarea orală de asciminib în timpul organogenezei a indus embriotoxicitate, fetotoxicitate și teratogenitate.

În studiile privind dezvoltarea embriofetală, s-a observat la șobolan o creștere ușoară a malformațiilor fetale (anasarca și malformații cardiace) și variante viscerale și scheletale. La iepure, s-a observat o incidență crescută a resorbțiilor care indică mortalitate embriofetală și o incidență mică a malformațiilor cardiace. La șobolan, la o valoare fetală la care nu s-au observat reacții adverse (NOAEL) de 25 mg/kg și zi, expunerile ASC au fost echivalente sau mai mici decât cele atinse la pacienți la DR de 40 mg de două ori pe zi. La iepure, la o valoare NOAEL fetală de 15 mg/kg și zi, expunerile ASC au fost echivalente sau mai mici decât cele atinse la pacienți la DR de 40 mg de două ori pe zi.

În studiul privind fertilitatea la șobolan, asciminib nu a afectat funcția de reproducere la șobolan masculi și femele. A fost observat un ușor efect asupra motilității spermatice și numărului de spermatozoizi la doze de 200 mg/kg și zi, probabil la expuneri ASC de 19 ori sau 13 ori mai mari decât cele atinse la pacienți la DR de 40 mg două ori pe zi.

Nu a fost efectuat un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării prenatale și postnatale.

La șoarece, asciminib a demonstrat efecte fototoxice dependente de doză, începând cu 200 mg/kg și zi.

La o valoare NOAEL de 60 mg/kg și zi, expunerea bazata pe Cmax din plasma a fost de 15 ori sau 6 ori mai mare decât expunerea la pacienți la DR de 40 mg de două ori pe zi.

Monohidrat de lactoză

Celuloză microcristalină (E460i)

Hidroxipropilceluloză (E463)

Croscarmeloză sodică (E468)

Polivinil alcool (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Stearat de magneziu

Talc (E553b)

Dioxid de siliciu coloidal

Lecitină (E322)

Gumă xanthan (E415)

Oxid roșu de fier (E172)

Oxid galben de fier (E172)

Oxid negru de fier (E172)

Nu este cazul.

3 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Scemblix este furnizat în blistere PCTFE/PVC/Al, conținând 10 comprimate filmate.

Sunt disponibile următoarele dimensiuni de ambalaj:

Ambalaje conținând 20 sau 60 comprimate filmate.

Scemblix 40 mg comprimate filmate este disponibil și în ambalaj multiplu conținând 180 (3 ambalaje a câte 60) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/22/1670/001-005

25 august 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu/.