SCEMBLIX 20mg tablets merkblatt medikamente

Jede Filmtablette enthält 21,62 mg Asciminibhydrochlorid, entsprechend 20 mg Asciminib.

Jede Filmtablette enthält 43 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 43,24 mg Asciminibhydrochlorid, entsprechend 40 mg Asciminib.

Jede Filmtablette enthält 86 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Blassgelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten und einem Durchmesser von ca.

6 mm, mit der Prägung des Firmenlogos auf der einen und '20“ auf der anderen Seite.

Violett-weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten und einem Durchmesser vonca. 8 mm, mit der Prägung des Firmenlogos auf der einen und '40“ auf der anderen Seite.

Scemblix wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit

Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (Ph+

CML-CP), die zuvor mit zwei oder mehr Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurden (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Diagnose und

Behandlung von Patienten mit Leukämie hat.

Die empfohlene Dosis beträgt 40 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden.

Wenn eine Dosis um weniger als 6 Stunden versäumt wurde, sollte diese Dosis nachgeholt werden unddie nächste Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt eingenommen werden.

Wenn eine Dosis um mehr als etwa 6 Stunden versäumt wurde, sollte diese Dosis ausgelassen werdenund die nächste Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt eingenommen werden.

Die Behandlung mit Asciminib sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen zubeobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Die Anfangsdosis beträgt 40 mg zweimal täglich, während die reduzierte Dosis 20 mg zweimal täglichbeträgt. Die Dosis kann je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit wie in Tabelle 1dargestellt angepasst werden. Asciminib sollte bei Patienten, die eine Dosis von 20 mg zweimaltäglich nicht vertragen, dauerhaft abgesetzt werden.

Tabelle 1 Asciminib-Dosisanpassungen zur Behandlung von Nebenwirkungen

Nebenwirkung Dosisanpassung

Thrombozytopenie und/oder Neutropenie

ANZ < 1,0 x 109/l und/oder THRO Asciminib aussetzen, bis sich ANZ auf ≥ 1 x 109/l und/oder< 50 x 109/l THRO auf ≥ 50 x 109/l erholt haben.

Bei Erholung

* innerhalb von 2 Wochen: Behandlung mit der

Anfangsdosierung wiederaufnehmen.

* nach mehr als 2 Wochen: Behandlung mit derreduzierten Dosis wiederaufnehmen.

Bei wiederkehrender schwerer Thrombozytopenie und/oder

Neutropenie Asciminib bis zur Erholung der ANZ auf≥ 1 x 109/l und der THRO auf ≥ 50 x 109/l aussetzen, dannmit der reduzierten Dosis wiederaufnehmen.

Asymptomatische Amylase- und/oder Lipase-Erhöhung

Anstieg auf > 2,0 x ULN Asciminib bis zur Erholung auf < 1,5 x ULN aussetzen.

* Bei ausreichender Erholung: Behandlung mit derreduzierten Dosis wiederaufnehmen. Wenn die

Nebenwirkungen bei reduzierter Dosis wieder auftreten,dauerhaft absetzen.

* Keine ausreichende Erholung: Behandlung dauerhaftabsetzen. Diagnostische Tests durchführen, um eine

Pankreatitis auszuschließen.

Nebenwirkungen von Grad 3 oder Asciminib bis zur Erholung auf Grad 1 oder niedrigerhöher1 aussetzen.

* Bei ausreichender Erholung: Behandlung in derreduzierten Dosierung wiederaufnehmen.

* Keine ausreichende Erholung: Behandlung dauerhaftabsetzen.

ANZ: absolute Neutrophilenzahl; THRO: Thrombozyten; ULN: upper limit of normal (Oberer Normwert)1Gemäß NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 4.03.

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Scemblix bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Scemblix ist zum Einnehmen bestimmt. Die Filmtabletten werden im Ganzen mit einem Glas Wassergeschluckt und dürfen nicht zerteilt, zerdrückt oder zerkaut werden.

Die Tabletten werden außerhalb der Mahlzeiten eingenommen. Mindestens 2 Stunden vor und1 Stunde nach der Einnahme von Asciminib sollte eine Nahrungsaufnahme vermieden werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie sind bei Patienten aufgetreten, die mit Asciminibbehandelt wurden. Schwere Fälle (NCI-CTCAE Grad 3 oder 4) von Thrombozytopenie und

Neutropenie wurden unter der Behandlung mit Asciminib beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die

Myelosuppression war im Allgemeinen reversibel und durch vorübergehendes Aussetzen der

Behandlung beherrschbar. Ein großes Blutbild sollte in den ersten 3 Behandlungsmonaten alle2 Wochen und danach einmal im Monat bzw. wie klinisch angezeigt erhoben werden. Die Patientensollten auf Anzeichen und Symptome einer Myelosuppression überwacht werden.

Je nach Schweregrad der Thrombozytopenie und/oder Neutropenie sollte die Behandlungvorübergehend ausgesetzt, die Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden wie in Tabelle 1beschrieben (siehe Abschnitt 4.2).

Pankreatitis und asymptomatische Erhöhungen der Serumlipase und -amylase, einschließlich schwerer

Verläufe, sind bei Patienten aufgetreten, die mit Asciminib behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Während der Behandlung mit Asciminib sollten die Serumlipase- und Serumamylasewerte monatlichoder wie klinisch angezeigt kontrolliert werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptomeeiner Pankreastoxizität überwacht werden. Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte solltenhäufiger kontrolliert werden. Wenn Erhöhungen der Serumlipase und -amylase mit abdominalen

Symptomen einhergehen, sollte die Behandlung vorübergehend ausgesetzt werden und es solltengeeignete diagnostische Tests in Betracht gezogen werden, um eine Pankreatitis auszuschließen (siehe

Abschnitt 4.2).

Je nach Schweregrad der Erhöhungen der Serumlipase und -amylase sollte die Dosis reduziert oder die

Behandlung vorübergehend ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden wie in Tabelle 1 beschrieben(siehe Abschnitt 4.2).

QT-Verlängerung ist bei Patienten aufgetreten, die mit Asciminib behandelt wurden (siehe

Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, ein Elektrokardiogramm vor Beginn der Behandlung mit Asciminib sowie zur

Überwachung während der Behandlung wie klinisch angezeigt durchzuführen. Hypokaliämie und

Hypomagnesiämie sollten vor der Verabreichung von Asciminib behandelt und während der

Behandlung wie klinisch angezeigt überwacht werden.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendetwird, die bekanntermaßen mit einem erhöhten Risiko für Torsade-de-pointes-Tachykardie einhergehen(siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Hypertonie, einschließlich schwerer Hypertonie, ist bei Patienten aufgetreten, die mit Asciminibbehandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Während der Behandlung mit Asciminib sollten eine Hypertonie und andere kardiovaskuläre

Risikofaktoren regelmäßig überwacht und mit Standardtherapien behandelt werden.

Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) ist bei Patienten aufgetreten, die chronische Trägerdieses Virus sind, nachdem sie mit anderen BCR::ABL1-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) behandeltwurden. Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Asciminib auf eine HBV-Infektion hinuntersucht werden. HBV-Träger, die mit Asciminib behandelt werden müssen, sollten während der

Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichenund Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Scemblix nicht anwenden.

Scemblix enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendetwird, die bekanntermaßen mit einem erhöhten Risiko für Torsade-de-pointes-Tachykardieeinhergehen, unter anderem Bepridil, Chloroquin, Clarithromycin, Halofantrin, Haloperidol,

Methadon, Moxifloxacin und Pimozid (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) bewirkte eine Reduktionder AUCinf von Asciminib um 15 % und eine Erhöhung der Cmax um 9 % bei gesunden Probandennach Einnahme einer Einzeldosis von 40 mg Asciminib. Die gleichzeitige Anwendung eines starken

CYP3A4-Induktors (Phenytoin) bewirkte eine Reduktion der AUCinf und Cmax um 34 % bzw. 22 % beigesunden Probanden nach Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg Asciminib.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktorenangewendet wird, unter anderem Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Johanniskraut(Hypericum perforatum), was zu einer geringeren Wirksamkeit von Asciminib führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit einem CYP3A4-Substrat (Midazolam) bewirkte eine

Erhöhung der AUCinf und Cmax von Midazolam um 28 % bzw. 11 % bei gesunden Probanden, die

Asciminib 40 mg zweimal täglich erhielten.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten mitbekanntermaßen niedrigem therapeutischen Index angewendet wird, unter anderem die

CYP3A4-Substrate Fentanyl, Alfentanil, Dihydroergotamin oder Ergotamin (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Anpassung der Asciminib-Dosis ist nicht erforderlich.

Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit einem CYP2C9-Substrat (Warfarin) bewirkte eine

Erhöhung der AUCinf und Cmax von S-Warfarin um 41 % bzw. 8 % bei gesunden Probanden, die

Asciminib 40 mg zweimal täglich erhielten.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib gleichzeitig mit CYP2C9-Substraten mitbekanntermaßen niedrigem therapeutischen Index angewendet wird, unter anderem Phenytoin oder

Warfarin (siehe Abschnitt 5.2). Eine Anpassung der Asciminib-Dosis ist nicht erforderlich.

OATP1B- oder BCRP-Substrate

Auf der Grundlage der physiologie-basierten Pharmakokinetik (PBPK)-Modellierung ist besondere

Vorsicht angezeigt, wenn Asciminib gleichzeitig mit BCRP-Substraten angewendet wird, unteranderem Sulfasalazin, Methotrexat und Rosuvastatin. Es wurde keine klinische

Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit BCRP durchgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich mit einem

OATP1B-, CYP3A4- und P-gp-Substrat (Atorvastatin) bewirkte eine Erhöhung der AUCinf und Cmaxvon Atorvastatin um 14 % bzw. 24 % bei gesunden Probanden. Klinisch relevante Wechselwirkungenzwischen Scemblix und OATP1B-Substraten sind unwahrscheinlich.

P-gp-Substrate mit niedrigem therapeutischen Index

Auf der Grundlage der PBPK-Modellierung ist besondere Vorsicht angezeigt, wenn Asciminibgleichzeitig mit P-gp-Substraten mit bekanntermaßen niedrigem therapeutischen Index angewendetwird, unter anderem Digoxin, Dabigatran und Colchicin (siehe Abschnitt 5.2). Eine Anpassung der

Asciminib-Dosis ist nicht erforderlich.

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Beginn der Behandlung mit

Asciminib abzuklären.

Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Asciminib und fürmindestens 3 Tage nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Methode,bei der die Schwangerschaftsrate bei unter 1 % liegt).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Asciminib bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Asciminib während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Die Patientin ist über das potenzielle

Risiko für den Fetus aufzuklären, wenn Asciminib während der Schwangerschaft angewendet wirdoder wenn die Patientin während der Einnahme von Asciminib schwanger wird.

Es ist nicht bekannt, ob Asciminib/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es liegen keine Daten zuden Auswirkungen von Asciminib auf das gestillte Neugeborene/Kind oder auf die Milchproduktionvor. Aufgrund möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Neugeborenen/Kindsollte während der Behandlung und für mindestens 3 Tage nach dem Ende der Behandlung mit

Asciminib nicht gestillt werden.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Asciminib auf die Fertilität beim Menschen vor. In

Fertilitätsstudien bei Ratten zeigte Asciminib keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeitvon männlichen und weiblichen Ratten. Allerdings wurde bei Dosen von 200 mg/kg/Tag schädliche

Auswirkungen auf die Motilität und Anzahl der Spermien der Ratten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.

Asciminib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wird jedoch empfohlen, dass Patienten, bei denen

Schwindel, Fatigue oder andere Nebenwirkungen auftreten (siehe Abschnitt 4.8), die sichmöglicherweise auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenauswirken, diese Aktivitäten unterlassen sollten, solange die Nebenwirkungen andauern.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 20 %, alle Schweregrade zusammengenommen) bei mit

Asciminib behandelten Patienten waren muskuloskelettale Schmerzen (38,8 %), Infektionen deroberen Atemwege (29,5 %), Fatigue (28,9 %), Thrombozytopenie (28,1 %), Kopfschmerzen (26,4 %),

Arthralgie (24,4 %), erhöhte Pankreasenzyme (23 %), Diarrhö (22,5 %), Abdominalschmerz (22,2 %),

Ausschlag (21,6 %), Hypertonie (20,8 %) und Übelkeit (20,8 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 (Inzidenz ≥ 5 %) bei mit Asciminib behandelten

Patienten waren Thrombozytopenie (18,5 %), Neutropenie (15,7 %), erhöhte Pankreasenzyme(12,9 %), Hypertonie (11,2 %) und Anämie (5,3 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 13,2 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf. Diehäufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 1 %) waren Pleuraerguss (2,5 %),

Infektionen der unteren Atemwege (2,2 %), Thrombozytopenie (1,7 %), Pyrexie (1,4 %), Pankreatitis(1,1 %), Abdominalschmerz (1,1 %), Brustschmerz nicht kardialen Ursprungs (1,1 %) und Erbrechen(1,1 %).

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Asciminib wurde bei 356 Patienten mit Ph+ CML in derchronischen Phase (CP) und in der akzelerierten Phase (AP) in der pivotalen Phase-III-Studie A2301(ASCEMBL) und in der Phase-I-Studie X2101 untersucht. In der Studie ASCEMBL erhielten die

Patienten Asciminib als Monotherapie in einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich. In der Studie

X2101 erhielten die Patienten Asciminib als Monotherapie in Dosen von 10 bis 200 mg zweimaltäglich sowie 80 bis 200 mg einmal täglich. Im gepoolten Datenbestand betrug die mediane Dauer der

Asciminib-Exposition 167 Wochen (Spannweite: 0,1 bis 439 Wochen).

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien (Tabelle 2) sind nach MedDRA-Systemorganklassengeordnet aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeitaufgeführt, beginnend mit den häufigsten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus wird die jeweilige

Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung anhand der folgenden Konventionen definiert: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 2 In klinischen Studien mit Asciminib beobachtete Nebenwirkungen

Häufigkeits-

Systemorganklasse Nebenwirkungkategorie

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Infektion der oberen Atemwege1

Erkrankungen Häufig Infektion der unteren Atemwege2, Grippe

Erkrankungen des Blutes und Sehr häufig Thrombozytopenie3, Neutropenie4, Anämie5des Lymphsystems Gelegentlich Febrile Neutropenie, Panzytopenie

Erkrankungen des

Gelegentlich Überempfindlichkeit

Immunsystems

Stoffwechsel- und Sehr häufig Dyslipidämie6

Ernährungsstörungen Häufig Verminderter Appetit, Hyperglykämie

Erkrankungen des

Sehr häufig Kopfschmerzen, Schwindel

Nervensystems

Augenerkrankungen Häufig Trockenes Auge, verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen Häufig Palpitationen

Gefäßerkrankungen Sehr häufig Hypertonie7

Erkrankungen der Sehr häufig Dyspnoe, Husten

Atemwege, des Brustraums Pleuraerguss, Brustschmerz nicht kardialen

Häufigund Mediastinums Ursprungs

Erhöhte Pankreasenzyme8, Erbrechen, Diarrhö,

Erkrankungen des Sehr häufig

Übelkeit, Abdominalschmerz9

Gastrointestinaltrakts

Häufig Pankreatitis10

Leber- und Sehr häufig Erhöhte Leberenzyme11

Gallenerkrankungen Häufig Erhöhtes Bilirubin im Blut12

Erkrankungen der Haut und Sehr häufig Ausschlag13, Pruritusdes Unterhautgewebes Häufig Urtikaria

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzen14, Arthralgie

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungenund Beschwerden am Sehr häufig Fatigue15, Ödem16, Pyrexie17

Verabreichungsort

QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, erhöhte

Untersuchungen Häufig

Kreatinphosphokinase im Blut1 Infektion der oberen Atemwege umfasst: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Pharyngitis und

Rhinitis.2 Infektion der unteren Atemwege umfasst: Pneumonie, Bronchitis und Tracheobronchitis.3 Thrombozytopenie umfasst: Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl.4 Neutropenie umfasst: Neutropenie und verminderte Neutrophilenzahl.5 Anämie umfasst: Anämie, vermindertes Hämoglobin und normozytäre Anämie.6 Dyslipidämie umfasst: Hypertriglyzeridämie, erhöhtes Cholesterin im Blut, Hypercholesterinämie, erhöhte

Triglyzeride im Blut, Hyperlipidämie und Dyslipidämie.7 Hypertonie umfasst: Hypertonie und erhöhter Blutdruck.8 Erhöhte Pankreasenzyme umfasst: erhöhte Lipase, erhöhte Amylase und Hyperlipasämie.9 Abdominalschmerz umfasst: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch.10 Pankreatitis umfasst: Pankreatitis und akute Pankreatitis.11 Erhöhte Leberenzyme umfasst: erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte

Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Transaminasen und Hypertransaminasämie.12 Erhöhtes Bilirubin im Blut umfasst: erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhtes konjugiertes Bilirubin und

Hyperbilirubinämie.13 Ausschlag umfasst: Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag und juckender Ausschlag.14 Muskuloskelettale Schmerzen umfasst: Schmerzen in einer Extremität, Rückenschmerzen, Myalgie,

Knochenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im

Brustraum und muskuloskelettale Beschwerden.15 Fatigue umfasst: Fatigue und Asthenie.16 Ödem umfasst: Ödem und peripheres Ödem.17 Pyrexie umfasst: Pyrexie und erhöhte Körpertemperatur.

Thrombozytopenie trat bei 28,1 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei

Thrombozytopenien vom Grad 3 und 4 bei 6,7 % bzw. 11,8 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den

Patienten mit Thrombozytopenie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftretender Thrombozytopenie 6,14 Wochen (Spannweite: 0,14 bis 64,14 Wochen) mit einer medianen Dauervon 2 Wochen (95%-KI; Spannweite: 1,43 bis 2 Wochen) für jede auftretende Thrombozytopenie. Bei2,5 % der Patienten, die mit Asciminib behandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund einer

Thrombozytopenie dauerhaft abgesetzt, während Asciminib bei 12,4 % der Patienten aufgrund dieser

Nebenwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.

Neutropenie trat bei 19,7 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei Neutropenien vom

Grad 3 und 4 bei 7,3 % bzw. 8,4 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Neutropenievom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Neutropenie 6,14 Wochen(Spannweite: 0,14 bis 180,1 Wochen), mit einer medianen Dauer von 2 Wochen (95%-KI;

Spannweite: 1,43 bis 2,14 Wochen) für jede auftretende Neutropenie. Bei 1,7 % der Patienten, die mit

Asciminib behandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund einer Neutropenie dauerhaft abgesetzt,während Asciminib bei 9,3 % der Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung vorübergehend ausgesetztwurde.

Anämie trat bei 13,2 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei Anämien vom Grad 3 bei5,3 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Anämie vom Grad ≥ 3 betrug diemediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Anämie 30,43 Wochen (Spannweite: 0,43 bis207 Wochen), mit einer medianen Dauer von 0,86 Wochen (95%-KI; Spannweite: 0,29 bis1,71 Wochen) für jede auftretende Anämie. Asciminib wurde aufgrund dieser Nebenwirkung bei0,6 % der Patienten vorübergehend ausgesetzt.

Pankreatitis trat bei 2,5 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei Pankreatitiden vom

Grad 3 bei 1,1 % der Patienten gemeldet wurden. Alle diese Pankreatitiden traten in der

Phase-I-Studie (X2101) auf. Bei 0,6 % der Patienten, die mit Asciminib behandelt wurden, wurde die

Behandlung aufgrund einer Pankreatitis dauerhaft abgesetzt, während Asciminib bei 1,4 % der

Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde. Asymptomatische

Erhöhungen der Serumlipase und -amylase traten bei 23 % der mit Asciminib behandelten Patientenauf, wobei erhöhte Pankreasenzyme vom Grad 3 und 4 bei 10,4 % bzw. 2,5 % der Patientenfestgestellt wurden. Von den Patienten mit erhöhten Pankreasenzymen wurde Asciminib aufgrund der

Nebenwirkung bei 2,2 % der Patienten dauerhaft abgesetzt.

Eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm trat bei 1,1 % der mit Asciminib behandelten

Patienten auf. In der klinischen Studie ASCEMBL hatte ein Patient eine QTcF-Verlängerung auf mehrals 500 Millisekunden (ms) zusammen mit einem QTcF-Anstieg um mehr als 60 ms im Vergleich zu

Studienbeginn und ein weiterer Patient hatte eine QTcF-Verlängerung mit einem QTcF-Anstieg ummehr als 60 ms im Vergleich zu Studienbeginn.

Hypertonie trat bei 20,8 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei Hypertonien vom

Grad 3 und 4 bei 11 % bzw. 0,3 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Hypertonievom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Hypertonie 29,21 Wochen(Spannweite: 0,14 bis 365 Wochen). Asciminib wurde aufgrund dieser Nebenwirkung bei 0,8 % der

Patienten vorübergehend ausgesetzt.

Eine verminderte Phosphatkonzentration trat als Laborwert-Anomalie bei 17,9 % (alle Schweregrade)bzw. 7,1 % (Grad 3/4) der 156 Patienten auf, die mit Asciminib 40 mg zweimal täglich behandeltwurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurde Asciminib in Dosen von bis zu 280 mg zweimal täglich verabreicht, ohnedass Anzeichen für eine erhöhte Toxizität auftraten.

Bei Verdacht auf Überdosierung sind allgemeine supportive Maßnahmen und eine symptomatische

Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren; ATC-Code:

L01EA06

Asciminib ist ein potenter Inhibitor der ABL/BCR::ABL1-Tyrosinkinase. Asciminib hemmt die

ABL1-Kinase-Aktivität des BCR::ABL1-Fusionsproteins, indem der Wirkstoff gezielt an die

Myristoyl-Bindungstasche von ABL bindet.

In vitro inhibiert Asciminib die Tyrosinkinase-Aktivität von ABL1 bei mittleren IC50-Werten unter3 Nanomolar. In von Patienten stammenden Krebszellen hemmt Asciminib spezifisch die Proliferationvon BCR::ABL1-positiven Zellen bei IC50-Werten zwischen 1 und 25 Nanomolar. In genetischveränderten Zellen, die entweder den Wildtyp oder die T315I-Mutante von BCR::ABL1 exprimieren,hemmt Asciminib das Zellwachstum bei mittleren IC50-Werten von 0,61 ± 0,21 bzw.

7,64 ± 3,22 Nanomolar.

In Maus-Xenotransplantat-Modellen der CML hemmte Asciminib dosisabhängig das Wachstum von

Tumoren, die entweder positiv auf den Wildtyp oder die T315I-Mutante von BCR::ABL1 waren,wobei bei Dosen über 7,5 mg/kg bzw. 30 mg/kg zweimal täglich eine Regression des Tumorsbeobachtet wurde.

Die Behandlung mit Asciminib ist mit einer expositionsabhängigen Verlängerung des QT-Intervallsassoziiert.

Die Korrelation zwischen der Asciminib-Konzentration und der geschätzten mittleren Änderung des

QT-Intervalls (nach der Fridericia-Formel korrigiert [ΔQTcF]) gegenüber dem Ausgangswert wurdebei 239 Patienten mit Ph+ CML oder Ph+ akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) untersucht, die

Asciminib in Dosen von 10 bis 280 mg zweimal täglich bzw. 80 bis 200 mg einmal täglich erhielten.

Das geschätzte mittlere ΔQTcF betrug 3,35 ms (obere Grenze des 90%-KI: 4,43 ms) unter der

Asciminib-Dosierung von 40 mg zweimal täglich. Siehe Abschnitt 4.4.

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib bei der Behandlung von Patienten mit

Philadelphia-Chromosom-positiver myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP)mit Therapieversagen oder Unverträglichkeit nach zwei oder mehr Tyrosinkinase-Inhibitoren wurdenin der multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten, unverblindeten Phase-III-Studie

ASCEMBL untersucht. Resistenz gegenüber dem letzten TKI war hierbei definiert durch Vorliegeneines der folgenden Kriterien: kein hämatologisches oder zytogenetisches Ansprechen nach3 Monaten; BCR::ABL1 (auf der internationalen Skala, IS) > 10 % nach 6 Monaten oder später;> 65 % Ph+ Metaphasen nach 6 Monaten oder > 35 % nach 12 Monaten oder später; Verlust einesvollständigen hämatologischen Ansprechens (complete haematological response, CHR), partiellenzytogenetischen Ansprechens (partial cytogenetic response, PCyR), vollständigen zytogenetischen

Ansprechens (complete cytogenetic response, CCyR) oder guten molekularen Ansprechens (majormolecular response, MMR) zu jeglicher Zeit; Auftreten neuer BCR::ABL1-Mutationen, diemöglicherweise eine Resistenz gegen das Studienarzneimittel verursachen, oder klonale Evolution in

Ph+ Metaphasen zu jeglicher Zeit. Unverträglichkeit gegenüber dem letzten TKI war definiert alsnicht-hämatologische Toxizitäten, die auf eine optimale Behandlung nicht ansprachen, oderhämatologische Toxizitäten, die nach einer Dosisreduktion auf die niedrigste empfohlene Dosis erneutauftraten.

In dieser Studie wurden insgesamt 233 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und nach dem Statusdes guten zytogenetischen Ansprechens (major cytogenetic response, MCyR) bei Studienbeginnstratifiziert und erhielten dann entweder Asciminib 40 mg zweimal täglich (N = 157) oder Bosutinib500 mg einmal täglich (N = 76). Patienten, bei denen zu jeglicher Zeit vor Studienbeginn eine

T315I- und/oder eine V299L-Mutation festgestellt wurde, wurden nicht in die ASCEMBL-Studieaufgenommen. Die Patienten wurden so lange behandelt, bis inakzeptable Toxizität oder

Therapieversagen eintrat.

Die Patienten mit Ph+ CML-CP waren zu 51,5 % weiblich und zu 48,5 % männlich und das mediane

Alter betrug 52 Jahre (Spannweite: 19 bis 83 Jahre). Von den 233 Patienten waren 18,9 % 65 Jahreoder älter, und 2,6 % waren 75 Jahre oder älter. Die Patienten waren Kaukasier (74,7 %), Asiaten(14,2 %) oder Schwarze (4,3 %). Von den 233 Patienten hatten 80,7 % bzw. 18 % einen Performance

Status von 0 bzw. 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % bzw.

6 % der Patienten waren mit 2, 3, 4 bzw. 5 oder mehr TKI-Therapielinien vorbehandelt.

Die mediane Dauer der randomisierten Behandlung betrug bei den Patienten, die Asciminib erhielten,156 Wochen (Spannweite: 0,1 bis 256,3 Wochen) und bei Patienten, die Bosutinib erhielten,30,5 Wochen (Spannweite: 1 bis 239,3 Wochen).

Der primäre Endpunkt der Studie war die MMR-Rate nach 24 Wochen und der wichtigste sekundäre

Endpunkt die MMR-Rate nach 96 Wochen. MMR ist definiert als BCR::ABL1IS-Wert ≤ 0,1 %.

Andere sekundäre Endpunkte waren die CCyR-Raten nach 24 Wochen und nach 96 Wochen, definiertals keine Philadelphia-positiven Metaphasen im Knochenmark bei mindestens 20 analysierten

Metaphasen.

Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ASCEMBL-Studie sind in Tabelle 3zusammengefasst.

Tabelle 3 Ergebnisse der Wirksamkeit bei mit zwei oder mehr Tyrosinkinase-Inhibitorenvorbehandelten Patienten (ASCEMBL)

Asciminib Bosutinib

Differenz40 mg 500 mg 1 p-Wert(95%-KI)zweimal täglich einmal täglich

N = 157 N = 7612,24

MMR-Rate, % (95%-KI) 25,48 13,16 0,0292(2,19; 22,30)nach 24 Wochen (18,87; 33,04) (6,49; 22,87)

MMR-Rate, % (95%-KI) 37,58 15,79 21,740,0012nach 96 Wochen (29,99; 45,65) (8,43; 25,96) (10,53; 32,95)

N = 1033 N = 62317,30 Nicht formal

CCyR-Rate, % (95%-KI) 40,78 24,19(3,62; 30,99) getestetnach 24 Wochen (31,20; 50,90) (14,22; 36,74)

CCyR-Rate, % (95%-KI) 39,81 16,13 23,87 Nicht formalnach 96 Wochen (30,29; 49,92) (8,02; 27,67) (10,3; 37,43) getestet1 Stratifiziert nach Status des guten zytogenetischen Ansprechens bei Studienbeginn2 Zweiseitiger Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Status des guten zytogenetischen

Ansprechens bei Studienbeginn3 CCyR-Analyse basiert auf Patienten, bei denen zu Studienbeginn kein CCyR vorlag

Der primäre Endpunkt und der wichtigste sekundäre Endpunkt waren die einzigen, die gemäß dem

Prüfplan formal auf statistische Signifikanz getestet wurden.

In der ASCEMBL-Studie wurden bei 12,7 % der mit Asciminib behandelten Patienten und bei 13,2 %der mit Bosutinib behandelten Patienten zu Studienbeginn eine oder mehrere BCR::ABL1-Mutationennachgewiesen. Die MMR-Rate nach 24 Wochen betrug bei den mit Asciminib behandelten Patientenmit und ohne BCR::ABL1-Mutation zu Studienbeginn 35,3 % bzw. 24,8 %. Bei den mit Bosutinibbehandelten Patienten betrug die MMR-Rate nach 24 Wochen bei Patienten mit und ohne Mutation zu

Studienbeginn 25 % bzw. 11,1 %. Die MMR-Rate nach 24 Wochen betrug bei den Patienten, für diedie randomisierte Behandlung die dritte, vierte bzw. fünfte oder höhere TKI-Therapielinie darstellte,29,3 %, 25 % bzw. 16,1 % unter Asciminib und 20 %, 13,8 % und 0 % unter Bosutinib.

Der Kaplan-Meier-Schätzer für den Anteil der mit Asciminib behandelten Patienten, die MMRerreichten und diese mindestens 120 Wochen Bestand hatte, betrug 97 % (95%-KI: 88,6; 99,2).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Scemblix eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei CMLgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Asciminib wird rasch resorbiert; die mediane maximale Plasmakonzentration (Tmax) wird unabhängigvon der Dosis etwa 2 bis 3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Das geometrische Mittel (geoCV%)von Cmax und AUCtau im Steady State beträgt 793 ng/ml (49 %) bzw. 5 262 ng*h/ml (48 %) nach

Einnahme von Asciminib in der Dosierung von 40 mg zweimal täglich. PBPK-Modelleprognostizieren, dass die Resorption von Asciminib etwa 100 % beträgt, während die Bioverfügbarkeitbei etwa 73 % liegt.

Die Bioverfügbarkeit von Asciminib kann sich durch die gleichzeitige Verabreichung von oralen

Arzneimitteln, die Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin als sonstigen Bestandteil enthalten, verringern. Diegleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen einer oralen Itraconazol-Lösung, die

Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin in einer Gesamtmenge von 8 g pro Dosis enthielt, mit einer40-mg-Dosis Asciminib verringerte bei gesunden Probanden die AUCinf von Asciminib um 40,2 %.

Die Nahrungsaufnahme verringert die Bioverfügbarkeit von Asciminib, wobei sich eine fettreiche

Mahlzeit stärker auf die Pharmakokinetik von Asciminib auswirkt als eine fettarme Mahlzeit. Die

AUC von Asciminib ist bei einer fettreichen Mahlzeit um 62,3 % und bei einer fettarmen Mahlzeit um30 % niedriger als im nüchternen Zustand (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt das scheinbare

Verteilungsvolumen von Asciminib im Steady State 111 Liter. Asciminib wird vorwiegend im Plasmamit einem mittleren Blut/Plasma-Verhältnis von 0,58 verteilt, unabhängig von der Dosis auf der

Grundlage von In-vitro-Daten. Unabhängig von der Dosis ist Asciminib zu 97,3 % an menschliche

Plasmaproteine gebunden.

Asciminib wird hauptsächlich durch CYP3A4-vermittelte Oxidation und durch UGT2B7- und

UGT2B17-vermittelte Glucuronidierung metabolisiert. Asciminib ist die im Plasma vorwiegendzirkulierende Komponente (92,7 % der verabreichten Dosis).

Asciminib wird vorwiegend über den Stuhl und in geringem Maße über die Nieren ausgeschieden.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 80 mg [14C]-markiertem Asciminib wurden 80 % bzw. 11 %der Asciminib-Dosis im Stuhl bzw. im Urin von gesunden Probanden nachgewiesen. Unverändert mitdem Stuhl ausgeschiedenes Asciminib macht 56,7 % der verabreichten Dosis aus.

Asciminib wird durch biliäre Sekretion über BCRP (breast cancer resistant protein) ausgeschieden.

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt die orale Gesamtclearance(CL/F) von Asciminib 6,31 l/Stunde nach 40 mg zweimal täglich. Die Eliminationshalbwertszeit von

Asciminib beträgt zwischen 7 und 15 Stunden bei 40 mg zweimal täglich.

Asciminib zeigt einen zur Dosis leicht überproportionalen Anstieg der Exposition im Steady State(AUC und Cmax) im gesamten Dosisbereich von 10 bis 200 mg ein- oder zweimal täglich.

Die geometrische mittlere Akkumulationsrate ist etwa 2-fach. Steady-State-Bedingungen werden beider Dosierung von 40 mg zweimal täglich innerhalb von 3 Tagen erreicht.

Asciminib wird über mehrere Wege verstoffwechselt, unter anderem unter Beteiligung der Enzyme

CYP3A4, UGT2B7 und UGT2B17, und wird biliär unter Beteiligung des Transporters BCRPausgeschieden. Arzneimittel, die die CYP3A4-, UGT- und BCRP-Stoffwechselwege inhibieren oderinduzieren, können die Asciminib-Exposition verändern.

In vitro bewirkt Asciminib eine reversible Inhibition von CYP3A4/5, CYP2C9 und UGT1A1 bei

Plasmakonzentrationen, die bei einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich erreicht werden.

Asciminib kann die Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von CYP3A4/5 und CYP2C9sind (siehe Abschnitt 4.5).

Asciminib ist ein Substrat von BCRP und P-gp.

Asciminib inhibiert BCRP, P-gp und OATP1B bei Ki-Werten von 24, 22 bzw. 2 Mikromolar. Auf der

Grundlage von PBPK-Modellen kann Asciminib die Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die

Substrate der P-gp- und BCRP-Transporter sind.

Die systemische Asciminib-Exposition wird durch Geschlecht, ethnische Abstammung oder

Körpergewicht nicht in klinisch relevantem Maße beeinflusst.

Eine Studie speziell zu Nierenfunktionsstörungen wurde durchgeführt; eingeschlossen wurden6 Probanden mit normaler Nierenfunktion (absolute glomeruläre Filtrationsrate [aGFR] ≥ 90 ml/min)und 8 Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung, jedoch nicht dialysepflichtig (aGFR 15 bis< 30 ml/min). Die AUCinf und Cmax waren bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung im

Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 40 mg

Asciminib um 56 % bzw. 8 % erhöht (siehe Abschnitt 4.2). Populationspharmakokinetische Modellezeigten einen Anstieg der medianen AUC0-24h im Steady State von Asciminib um 11,5 % bei

Probanden mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mitnormaler Nierenfunktion.

Eine Studie speziell zu Leberfunktionsstörungen wurde durchgeführt; eingeschlossen wurden je8 Probanden mit normaler Leberfunktion, leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, Score 5-6),mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B, Score 7-9) und schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh C, Score 10-15). Die Studie zeigte eine Erhöhung der AUCinf von Asciminib um 22 %,3 % bzw. 66 % bei den Probanden mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Leberfunktionsstörungim Vergleich zu denen mit normaler Leberfunktion nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 40 mg

Asciminib (siehe Abschnitt 4.2).

Mittelschwere kardiovaskuläre Auswirkungen (erhöhte Herzfrequenz, verminderter systolischer

Blutdruck, verminderter mittlerer arterieller Blutdruck und verminderter arterieller Pulsdruck) wurdenin In-vivo-Studien zur kardiovaskulären Sicherheit bei Hunden beobachtet, ungefähr bei einer AUC-

Exposition, die 12-mal höher war als die, die bei Patienten mit der empfohlenen Dosis von 40 mgzweimal täglich erreicht wurde.

Auswirkungen auf die Bauchspeicheldrüse (Anstieg der Serumamylase und -lipase,

Azinuszell-Läsionen) traten bei Hunden bei AUC-Expositionen auf, die unter denen lagen, die bei

Patienten mit der empfohlenen Dosis von 40 mg zweimal täglich erreicht wurden. Es wurde eine

Tendenz zur Regeneration beobachtet.

Erhöhungen der Leberenzyme und/oder des Bilirubins wurden bei Ratten, Hunden und Affenbeobachtet. Histopathologische Veränderungen der Leber (zentrilobuläre Hypertrophie der

Hepatozyten, leichte Gallengangshyperplasie, vermehrt Nekrosen einzelner Hepatozyten und diffuse

Hypertrophie der Hepatozyten) wurden bei Ratten und Affen beobachtet. Diese Veränderungen tratenbei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (bei Ratten) oder 12- bis 18-fach höher (bei

Hunden bzw. Affen) waren als die, die bei Patienten mit der empfohlenen Dosis von 40 mg zweimaltäglich erreicht wurden. Die Veränderungen waren vollständig reversibel.

Die Auswirkungen auf das hämatopoetische System (Verringerung der Erythrozytenmasse, Erhöhungder Milz- oder Knochenmarkpigmente und Erhöhung der Retikulozyten) stimmten bei allen Tierartenmit einer milden und regenerativen, extravaskulären, hämolytischen Anämie überein. Diese

Veränderungen traten bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (bei Ratten) oder 12- bis14-fach höher (bei Hunden bzw. Affen) waren als die, die bei Patienten mit der empfohlenen Dosisvon 40 mg zweimal täglich erreicht wurden. Diese Veränderungen waren vollständig reversibel.

Im Duodenum von Ratten wurden minimale Schleimhauthypertrophien/-hyperplasien (Verdickung der

Schleimhaut mit häufiger Verlängerung der Zotten) bei AUC-Expositionen festgestellt, die 30-malhöher waren als die, die bei Patienten mit der empfohlenen Dosis von 40 mg zweimal täglich erreichtwurden. Diese Veränderungen waren vollständig reversibel.

Eine minimale oder geringfügige Hypertrophie der Nebenniere und eine leichte bis mittelschwereverminderte Vakuolisierung in der Zona fasciculata traten bei AUC-Expositionen auf, die entwederäquivalent (bei Affen) oder 19-fach höher (bei Ratten) waren als die, die bei Patienten mit derempfohlenen Dosis von 40 mg zweimal täglich erreicht wurden. Diese Veränderungen warenvollständig reversibel.

Asciminib hat weder in vitro noch in vivo mutagenes, klastogenes oder aneugenes Potenzial gezeigt.

In einer zweijährigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten wurden bei weiblichen Tieren ab einer

Dosis von 30 mg/kg/Tag nicht-neoplastische proliferative Veränderungen in Form einer ovariellen

Hyperplasie der Sertoli-Zellen beobachtet. Bei der höchsten Dosis von 66 mg/kg/Tag wurden beiweiblichen Ratten gutartige Sertoli-Zell-Tumore in den Eierstöcken beobachtet. Die

AUC-Expositionen gegenüber Asciminib waren bei weiblichen Ratten bei einer Dosis von66 mg/kg/Tag im Allgemeinen 8-mal höher als die, die bei Patienten mit einer Dosis von 40 mgzweimal täglich erreicht wurden.

Die klinische Relevanz dieser Befunde ist derzeit unbekannt.

Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten und Kaninchen ergaben, dass die orale Gabe von

Asciminib während der Organogenese embryotoxische, fetotoxische und teratogene Wirkungen hat.

Die Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten ergaben eine leichte Zunahme fetaler

Fehlbildungen (Anasarka und kardiale Missbildungen) sowie eine Zunahme viszeraler und skelettaler

Veränderungen. Bei Kaninchen wurde eine erhöhte Inzidenz von Resorptionen, die auf embryofetale

Mortalität hinweisen, sowie eine niedrige Inzidenz von kardialen Missbildungen, die auf Teratogenitäthinweisen, beobachtet. Bei Ratten entsprachen die AUC-Expositionen beim fetalen NOAEL (noobserved adverse effect level) von 25 mg/kg/Tag denjenigen, die bei Patienten mit einer empfohlenen

Dosis von 40 mg zweimal täglich erreicht wurden. Bei Kaninchen entsprachen die AUC-Expositionenbeim fetalen NOAEL von 15 mg/kg/Tag denjenigen, die bei Patienten mit der empfohlenen Dosis von40 mg zweimal täglich erreicht wurden.

In der Fertilitätsstudie an Ratten zeigte Asciminib keine Auswirkungen auf die

Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen und weiblichen Ratten. Bei Dosen von 200 mg/kg/Tag wurdebei den Männchen eine leichte Auswirkung auf die Motilität und Anzahl der Spermien beobachtet,ungefähr bei einer AUC-Exposition, die 19-mal höher war als die, die bei Patienten mit derempfohlenen Dosis von 40 mg zweimal täglich erreicht wurde.

Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität wurde nicht durchgeführt.

Bei Mäusen zeigte Asciminib ab 200 mg/kg/Tag dosisabhängige phototoxische Wirkungen. Bei der

NOAEL-Dosis von 60 mg/kg/Tag betrug die Exposition, bezogen auf die Cmax im Plasma, das15-Fache der Exposition, die bei Patienten mit der empfohlenen Dosis von 40 mg zweimal täglicherreicht wurde.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Hydroxypropylcellulose (E463)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Magnesiumstearat [pflanzlich]

Talkum (E553b)

Hochdisperses Siliciumdioxid(3-sn-Phosphatidyl)cholin (Soja)

Xanthangummi (E415)

Eisen(III)-oxid (E172, rot)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172, gelb)

Eisen(II,III)-oxid (E172, schwarz)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Scemblix ist in PCTFE/PVC/Alu-Blisterpackungen mit 10 Filmtabletten erhältlich.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar:

Packungen mit 20 oder 60 Filmtabletten.

Scemblix 40 mg Filmtabletten sind zusätzlich in Bündelpackungen mit 180 Filmtabletten(3 Packungen zu 60 Stück) verfügbar.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/22/1670/001-005

ZULASSUNG25. August 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.