SAYANA 104mg suspensie injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Sayana 104 mg suspensie injectabilă în seringă preumplută

Sayana seringă preumplută cu doză unică conține medroxiprogesteron acetat (MPA) 104 mg în 0,65ml suspensie injectabilă.

Fiecare seringă preumplută conține:

Metilparahidroxibenzoat (E218) - 1,04 mg în 0,65 ml

Propilparahidroxibenzoat (E216) - 0,0975 mg în 0,65 ml

Sodiu - 2,47 mg în 0,65 ml

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Suspensie injectabilă în seringă preumplută

Suspensie omogenă de culoare albă până la aproape albă.

Sayana este indicat pentru contracepția pe termen lung la femei. Fiecare injecție subcutanată previne ovulația și generează contracepție timp de cel puțin 13 săptămâni (+/- 1 săptămână). Cu toate acestea, trebuie luat în considerare faptul că revenirea la starea de fertilitate (ovulație) poate fi întârziată timp de până la un an (vezi pct. 4.4).

Întrucât la femeile de toate vârstele care utilizează Sayana pe termen lung (vezi pct. 4.4) poate surveni pierderea de densitate minerală osoasă (DMO), înainte de administrarea Sayana trebuie efectuată o evaluare a raportului risc/beneficiu, care să ia în considerare scăderea DMO care survine în timpul sarcinii și/sau alăptării.

Utilizarea la adolescente (12-18 ani)

La adolescente, utilizarea Sayana este indicată numai atunci când alte metode contraceptive sunt considerate nepotrivite sau inacceptabile, din cauza efectelor necunoscute pe termen lung de pierdere osoasă, asociată cu utilizarea Sayana, în timpul perioadei vitale de acumulare de masă osoasă (vezi pct. 4.4).

Sayana nu a fost studiat la femeile cu vârsta sub 18 ani, dar la această grupă de pacienţi sunt disponibile date pentru administrarea intramusculară a acetatului de medrohidroxiprogesteron sub forma farmaceutică de tip depozit (DMPA - i.m.) 150 mg.

Seringa preumplută de Sayana trebuie agitată ferm imediat înainte de utilizare, pentru a vă asigura că doza care se administrează reprezintă o suspensie uniformă. Tratamentul trebuie inițiat de către un medic sau o asistentă medicală și trebuie administrat sub formă de injecție subcutanată (s.c.) în partea anterioară a coapsei sau în abdomen. Medicamentul trebuie injectat încet până la golirea seringii, fapt care trebuie să dureze aproximativ 5-7 secunde. Pentru instrucțiuni privind modul de pregătire a

Sayana înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Pasul 1: Alegerea și pregătirea zonei de injectare.

Alegeți o zonă de injectare fie la nivelul coapsei superioare, fie la nivelul abdomenului, vezi zonele hașurate (Figura 1). Evitați zonele osoase și ombilicul.

Coapsa superioară sau abdomenul

Figura 1

Utilizați un tampon cu alcool pentru a șterge pielea din zona de injectare pe care ați ales-o. Lăsați pielea să se usuce.

În timp ce continuați să țineți ferm rezervorul seringii, scoateți, de pe ac, capacul protector din plastic al acestuia, fără a răsuci, asigurându-vă că acul este încă ferm atașat la seringă (Figura 2).

Figura 2

Ținând seringa cu acul îndreptat în sus, apăsați ușor pistonul până când medicamentul ajunge în partea superioară a seringii. Nu trebuie să existe aer în rezervor (Figura 3).

Figura 3

Pasul 2: Injectarea dozei.

Apucați ușor și strângeți o zonă mare de piele din zona de injectare aleasă între degetul mare și index, trăgând pielea departe de corp. Introduceți acul într-un unghi de 45 de grade, astfel încât aproape tot acul să intre în țesutul adipos. Conectorul din plastic al acului trebuie să se situeze foarte aproape de piele sau aproape să atingă pielea (Figura 4).

Figura 4

Injectați medicamentul încet până la golirea seringii (Figura 5).

- Acest lucru trebuie să dureze aproximativ 5-7 secunde.

- Este important să se administreze întreaga doză de Sayana.

Injectați încet (5-7 secunde)

Figura 5

După injectarea întregii doze, scoateți ușor acul din piele.

Utilizați un tampon de vată curat pentru a apăsa ușor pe zona de injectare, timp de câteva secunde. NU frecați zona.

Prima injecție: Pentru a asigura contracepția la primul ciclu de utilizare, în primele cinci zile de ciclu menstrual normal trebuie administrată subcutanat o injecție cu 104 mg. Dacă injecția se efectuează conform acestor instrucțiuni, nu sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare.

Dozele ulterioare: Cea de-a doua injecție și injecțiile ulterioare trebuie administrate la intervale de 13 săptămâni, atât timp cât injecția nu este administrată mai târziu de șapte zile după această dată, nu sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare (de exemplu, de tip barieră). Dacă, din orice motiv, intervalul de la injecția precedentă este mai mare de 14 săptămâni (13 săptămâni plus 7 zile), atunci trebuie exclusă existența unei sarcini înainte de administrarea următoarei injecții. Eficacitatea Sayana depinde de respectarea schemei de dozaj recomandată privind administrarea.

După naștere: Dacă pacienta nu alăptează, injecția trebuie administrată în termen de 5 zile după naștere (pentru a crește garanția că pacienta nu este gravidă). Dacă injecția se va administra în orice alt moment, atunci trebuie exclusă existența unei sarcini.

Dacă pacienta alăptează, injecția nu trebuie administrată mai devreme de șase săptămâni după naștere, atunci când sistemul de enzime al nou-născutului este mai dezvoltat (vezi pct. 4.6).

Există dovezi privind faptul că femeile cărora li s-a prescris Sayana în perioada puerperală imediată se pot confrunta cu hemoragie prelungită și abundentă. Din cauza acestui lucru, medicamentul trebuie utilizat cu atenție în perioada puerperală. Femeile care iau în considerare utilizarea medicamentului imediat după naștere sau avort trebuie informate că riscul de hemoragie abundentă sau prelungită poate fi crescut. Medicii sunt atenționați că la pacienta care nu alăptează, după naștere, ovulația poate surveni chiar din săptămâna 4.

Trecerea de la utilizarea altor metode contraceptive: La trecerea de la utilizarea altor metode contraceptive, Sayana trebuie administrată într-o manieră care să asigure acoperirea contraceptivă continuă pe baza mecanismului de acțiune al ambelor metode (de exemplu, pacientele care trec de la utilizarea contraceptivelor administrate pe cale orală trebuie să-și administreze prima injecție de

Sayana în termen de 7 zile după ultimul lor medicament contraceptiv activ).

Insuficiență hepatică: Nu se cunoaște efectul bolii hepatice asupra farmacocineticii Sayana. Având în vedere că Sayana se elimină în cantităţi mari pe cale hepatică, acesta poate fi slab metabolizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Insuficiență renală: Nu se cunoaște efectul bolii renale asupra farmacocineticii Sayana. Nu este necesară ajustarea dozei la femeile cu insuficiență renală, întrucât Sayana se elimină aproape exclusiv prin metabolizare hepatică.

Sayana nu este indicat înainte de menarhă (vezi pct. 4.1). Datele de la femeile adolescente (12-18 ani) sunt disponibile pentru administrarea intramusculară a MPA (vezi pct. 4.4 și 5.1). În afara riscului privind pierderea de DMO, se preconizează că siguranța și eficacitatea Sayana sunt identice pentru adolescentele după menarhă și femeile adulte.

Acetatul de medrohidroxiprogesteron este contraindicat:

- la pacientele cu o hipersensibilitate cunoscută la MPA sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1;

- dacă sarcina este diagnosticată sau suspectată;

- la femeile cu malignitate diagnosticată sau suspectată la nivelul sânilor sau al organelor genitale;

- la pacientele cu hemoragie vaginală nediagnosticată;

- la pacientele cu insuficiență hepatică severă;

- la pacientele cu boală osoasă metabolică;

- la pacientele cu boală tromboembolică activă și la pacientele cu antecedente recente sau mai vechi, de boală cerebrovasculară.

Pierderea de densitate minerală osoasă:

Utilizarea acetatului de medrohidroxiprogesteron sub forma farmaceutică de tip depozit cu administrare subcutanată (DMPA-SC) reduce concentraţiile plasmatice de estrogen și este asociată cu pierderea semnificativă de DMO din cauza efectului cunoscut al deficienței de estrogen asupra sistemului de remodelare osoasă. Pierderea osoasă este mai mare pe măsură ce creşte durata de utilizare, dar DMO pare să crească după întreruperea administrării (DMPA-SC) și creșterea producției de estrogen ovarian.

Această pierdere de DMO reprezintă o preocupare îndeosebi în timpul adolescenței și perioadei inițiale a vârstei adulte, o perioadă vitală de acumulare osoasă. Nu se cunoaște dacă utilizarea DMPA-

SC de către femeile mai tinere va reduce masa osoasă maximă atinsă și va crește riscul de fractură pe parcursul vieții, de exemplu după menopauză.

Un studiu de evaluare a efectelor DMO DMPA-i.m. (Depo-Provera) la adolescente a demonstrat că utilizarea acestuia a fost asociată cu o reducere semnificativă statistic a DMO de la înrolarea în studiu.

După întreruperea DMPA-i.m. la adolescente, revenirea mediei DMO la valorile de la înrolarea în studiu a necesitat 1,2 ani la nivelul coloanei vertebrale lombare, 4,6 ani la nivelul șoldului integral și 4,6 ani la nivelul colului femural (vezi pct. 5.1). Totuși, la unele participante, DMO nu a revenit complet la valorile de la înrolarea în studiu în timpul perioadei de urmărire, iar rezultatele pe termen lung nu sunt cunoscute la acest grup. Sayana poate fi utilizat la adolescente, dar numai după discutarea cu pacientele a altor metode contraceptive și considerarea acestora drept nepotrivite sau inacceptabile.

Un amplu studiu observațional efectuat la utilizatoare de contraceptive, predominant adulte, a demonstrat că utilizarea DMPA-i.m. nu a crescut riscul de fracturi osoase. Este important faptul că acest studiu nu a putut determina dacă utilizarea DMPA are un efect asupra ratei de fracturi pe parcursul vieții. (vezi pct. 5.1 - Relația dintre incidența fracturii și utilizarea DMPA-i.m. de către femeile aflate la vârsta fertilă).

La femeile de toate vârstele, care doresc să continue utilizarea timp de mai mult de 2 ani, trebuie efectuată reevaluarea cu atenție a riscurilor și beneficiilor tratamentului. Înainte de utilizarea Sayana, trebuie luate în considerare alte metode contraceptive, în special la femeile cu factori de risc semnificativi ai stilului de viață și/sau medicali.

Factorii de risc semnificativi pentru osteoporoză includ:

- Abuzul de alcool și/sau consumul de tutun;

- Utilizarea cronică de medicamente care pot reduce masa osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau corticosteroizi;

- Indexul scăzut al masei osoase sau tulburare de alimentație, de exemplu, anorexia nervoasă sau bulimie;

- Fractura inferioară în antecedente;

- Antecedente familiale de osteoporoză.

Pentru informații suplimentare privind modificările DMO la femeile adulte și adolescente, vezi pct, 5.1. Aportul adecvat de calciu și vitamina D, indiferent dacă se face în cadrul regimului alimentar sau din suplimente, este important pentru sănătatea oaselor la femeile de toate vârstele.

Dereglări menstruale:

Majoritatea femeilor care utilizează Sayana s-a confruntat cu modificarea tiparelor de sângerare menstruală. Pacientele trebuie informate în mod adecvat privind probabilitatea dereglărilor menstruale și potențiala întârziere a ovulației. Deși femeile au continuat să utilizeze Sayana, tot mai puține s-au confruntat cu sângerări neregulate și un număr mai mare s-a confruntat cu amenoreea. După administrarea celei de-a patra doze, 39% dintre femei s-au confruntat cu amenoreea în timpul celei de-a șasea luni. În timpul celei de-a douăsprezecea luni, 56,5% dintre femei s-au confruntat cu amenoreea. Modificările tiparelor menstruale din cadrul celor trei studii clinice privind contracepția sunt prezentate în Figurile 1 și 2. Figura 1 indică creșterea procentului de femei care s-au confruntat cu amenoreea în decursul celor 12 luni de studiu. Figura 2 prezintă procentul de femei care s-au confruntat numai cu spotting (sângerare între ciclurile menstruale), numai cu sângerare și, sângerare și spotting în decursul aceleiași perioade de timp. În plus, la amenoree, tiparele modificate de sângerare au inclus sângerarea intermenstruală, menoragia și metroragia. Dacă sângerarea asociată cu Sayana persistă sau este severă, trebuie instituite investigarea sau tratamentul adecvate.

Figura 1. Procentul de femei tratate în cadrul studiilor privind contracepția efectuată cu

Sayana, cu amenoree, per luna de 30 de zile (Populația ITT, N=2053)

Figura 2. Procentul de femei tratate în cadrul studiilor privind contracepția efectuată cu

Sayana, cu sângerare și/sau spotting, per luna de 30 de zile (Populația ITT, N=2053)

Riscuri de cancer:

Monitorizarea pe termen lung controlată în funcție de cazuri a utilizatorilor de DMPA administrat pe cale i.m., 150 mg, nu a revelat un risc general crescut de cancer ovarian, hepatic sau cervical și un efect protector prelungit de reducere a riscului de cancer endometrial la populația de utilizatoare.

Cancerul mamar este rar în rândul femeilor cu vârste sub 40 de ani, indiferent dacă utilizează sau nu contraceptive hormonale.

Rezultatele din câteva studii epidemiologice sugerează o diferență mică a riscului de contractare a bolii la utilizatoarele actuale sau recente, în comparație cu non-utilizatoarele. Orice risc suplimentar la utilizatoarele actuale și recente de DMPA este mic comparativ cu riscul general de cancer mamar, în special la femeile tinere (vezi mai jos) și nu este evidenţiat după 10 ani de la ultima utilizare. Durata utilizării nu pare să fie importantă.

Număr posibil de cazuri suplimentare de cancer mamar diagnosticat până la 10 ani după întreruperea administrării progestogenilor injectabili*

Vârsta la ultima utilizare a Număr de cazuri la 10000 de Cazuri suplimentare posibile

DMPA femei care nu au utilizat la fiecare 10000 de medicamentul niciodată utilizatoare de DMPA 20 Mai puțin de 1 Mult mai mic de 1 30 44 2-3 40 160 10

*pe baza utilizării timp de 5 ani”

Tulburări tromboembolice

Deși MPA nu a fost asociat ca și cauză cu inducerea tulburărilor trombotice sau tromboembolice, niciunei paciente care dezvoltă un astfel de eveniment, de exemplu, embolism pulmonar, boală cerebrovasculară, tromboză retiniană sau tromboză venoasă profundă, în timpul tratamentului cu

Sayana, nu trebuie să i se readministreze medicamentul. Femeile cu antecedente de tulburări tromboembolice nu au fost evaluate în cadrul studiilor clinice și nu sunt disponibile informații care ar susține siguranța utilizării Sayana la această grupă de paciente.

Anafilaxia și reacția anafilactoidă

În cazul în care survine o reacție anafilactică, trebuie instituit un tratament adecvat. Reacțiile anafilactice grave necesită tratament medical de urgență.

Medicamentul nu trebuie readministrat dacă în urma examinării există o pierdere parțială sau completă a vederii sau dacă există un debut brusc al proptozei, diplopiei sau migrenei. Dacă examinarea indică papiledemul sau leziunile vasculare retiniene, medicamentul nu trebuie readministrat.

Modificări ale greutății

Modificările de greutate sunt frecvente, dar imprevizibile. În studiile de fază 3, greutatea corporală a fost urmărită timp de 12 luni. Jumătate (50%) dintre femei au rămas în intervalul de 2,2 kg față de greutatea lor inițială. 12% dintre femei au pierdut în greutate mai mult de 2,2 kg, iar 38% dintre femei au câștigat mai mult de 2,3 kg.

Există evidenţe privind faptul că progestogenii pot cauza un anume grad de retenție de lichide, și, ca urmare, trebuie manifestată precauţie la tratarea oricărei paciente cu o afecțiune medicală pre-existentă care poate fi afectată negativ de retenția de lichide.

Revenirea ovulației

În urma administrării unei singure doze de Sayana, rata cumulată de revenire la ovulație, așa cum a fost măsurată prin concentraţia plasmatică de progesteron, a fost de 97,4% (38/39 paciente) în interval de un an după administrare. După 14 săptămâni în care nu s-a administrat medicamentul, cea mai mica perioadă de revenire la ovulație a fost de o săptămână, iar perioada medie până la ovulație a fost de 30 de săptămâni. Femeile trebuie informate cu privire la faptul că există un potențial de întârziere a revenirii la ovulație ca urmare a utilizării metodei, indiferent de durata utilizării. Cu toate acestea, se admite faptul că amenoreea și/sau menstruația neregulată la întreruperea contracepției hormonale poate fi cauzată de afecțiuni subiacente, asociate cu dereglările menstruale, în special cu sindromul de ovar polichistic.

Starea depresivă și depresia sunt reacții adverse bine cunoscute ale utilizării de contraceptive hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi gravă și este un factor de risc bine cunoscut pentru comportamentul suicidar și sinucidere. Femeile trebuie sfătuite să contacteze medicul în cazul modificărilor de dispoziție și a simptomelor de depresie, inclusiv la scurt timp după inițierea tratamentului.

Protecția împotriva infecțiilor cu transmitere sexuală

Femeile trebuie informate că Sayana nu protejează împotriva infecțiilor cu transmitere sexuală (ITS), inclusiv împotriva infecției HIV (SIDA), dar, în egală măsură, injecția cu DMPA este sterilă și, la utilizarea conformă cu instrucțiunile, nu le va expune la infecții cu transmitere sexuală. Practicile sexuale mai sigure, inclusiv utilizarea corectă și constantă a prezervativelor, reduc transmiterea ITS, inclusiv HIV, prin contact sexual.

Avantajele opțiunilor contraceptive și riscurile asociate trebuie evaluate individual pentru fiecare femeie.

Carbohidrați/metabolism

Unele paciente cărora li se administrează progestogeni pot prezenta o scădere a toleranței la glucoză.

Pacientele diabetice trebuie ținute sub observație cu atenție pe durata administrării unui astfel de tratament.

Dacă femeile cărora li se administrează Sayana dezvoltă icter, trebuie luată în considerare întreruperea readministrării medicamentului (vezi pct. 4.3).

Hipertensiunea și tulburările lipidice

Dovezi limitate sugerează că există un mic risc crescut de evenimente cardiovasculare în rândul femeilor cu hipertensiune arterială sau tulburări lipidice care au utilizat numai progestogen injectabil.

Dacă în timpul tratamentului cu Sayana apare hipertensiunea arterială și/sau dacă, creșterea tensiunii arteriale nu poate fi controlată adecvat cu ajutorul medicamentelor antihipertensive, tratamentul cu

Sayana trebuie întrerupt. Factorii de risc suplimentari pentru tulburările arteriale trombotice includ: hipertensiunea arterială, fumatul, vârsta, tulburările lipidice, migrena, obezitatea, antecedentele familiale pozitive, afecțiunile de valvă cardiacă, fibrilația atrială.

Sayana trebuie utilizat cu atenție la pacientele cu unul sau mai mulți dintre acești factori de risc.

Alte afecțiuni

În timpul sarcinii și utilizării de steroizi sexuali s-au raportat următoarele afecțiuni, dar nu s-a stabilit o asociere cu utilizarea de progestogeni: icter și/sau prurit aferent colestazei; formarea de calculi biliari; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindrom uremic hemolitic; coreea Sydenham; herpes gestațional; pierdere a auzului legată de otoscleroză.

Dacă este prezentă oricare dintre afecțiunile/factorii de risc, beneficiile utilizării Sayana trebuie evaluate în comparație cu posibilele riscuri menționate pentru fiecare femeie în parte și discutate cu femeia înainte de a decide utilizarea acestui medicament. În eventualitatea agravării, exacerbării sau primei apariții a acestor afecțiuni sau factori de risc, medicul trebuie să decidă dacă utilizarea Sayana trebuie întreruptă.

La transmiterea probelor relevante, medicul anatomopatolog trebuie informat cu privire la tratamentul cu progestogen. Medicul trebuie informat că anumite teste endocrine și ale funcției hepatice și componentele sangvine pot fi afectate de tratamentul cu progestogen: a) Concentraţiile plasmatice și urinare ale steroizilor sunt scăzute (de exemplu, progesteron, estradiol, pregnandiol, testosteron, cortizol); b) Concentraţiile plasmatice și urinare ale gonadotropinei sunt scăzute (de exemplu, LH, FSH); c) Concentrațiile globulinei de legare a hormonilor sexuali (sex-hormone-binding-globulin,

SHBG) sunt scăzute.

Informații importante despre excipienți

Întrucât acest medicament conține metilparahidroxibenzoat (E218) și propilparahidroxibenzoat (E216), acesta poate cauza reacții alergice (posibil întârziate) și, în mod excepțional, bronhospasm.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per 104 mg/0,65 ml, adică, practic 'fără sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu Sayana.

S-au raportat rar interacțiuni cu alte tratamente medicale (inclusiv anticoagulante orale), dar nu s-a determinat relația de cauzalitate. Posibilitatea de interacţiuni trebuie luată în considerare la pacienții cărora li se administrează tratamente concomitente cu alte medicamente.

In vitro, MPA este metabolizat în principal prin hidroxilarea cu ajutorul CYP3A4. Nu s-au efectuat studii specifice privind interacțiunea medicament-medicament care să evalueze efectele clinice ale inductorilor sau inhibitorilor CYP3A4 asupra AMP și, prin urmare, nu se cunosc efectele clinice ale inductorilor sau inhibitorilor CYP3A4 asupra AMP.

Sayana este indicat pentru prevenția sarcinii.

Femeile se pot confrunta cu o întârziere a revenirii la fertilitate (concepție) după întreruperea administrării Sayana (vezi pct. 4.4).

Sayana este contraindicat la femeile gravide. Unele rapoarte sugerează o asociere între expunerea intrauterină la medicamentele progestaționale în primul trimestru de sarcină și anomaliile genitale la feții masculini și feminini. Dacă în timpul sarcinii se utilizează Sayana sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, pacienta trebuie avertizată cu privire la potențialul pericol pentru făt.

Un studiu a descoperit că nou-născuții din sarcini accidentale care au survenit la 1 până la 2 luni după injectarea de DMPA-i.m. (150 mg) au fost expuși unui risc crescut de greutate mică la naștere, aceasta fiind asociată cu un risc crescut de deces neonatal. Cu toate acestea, riscul general, din acest punct de vedere, este foarte scăzut, deoarece sunt puțin frecvente sarcinile în timpul administrării de DMPA-i.m.(150 mg).

Copiii expuși in utero la MPA și urmăriți pe perioada adolescenței nu au prezentat reacţii adverse asupra stării lor de sănătate, inclusiv asupra dezvoltării lor fizice, intelectuale, sexuale sau sociale.

În laptele mamelor cărora li se administrează MPA s-au detectat cantități mici de medicament. La mamele care alăptează, tratate cu DMPA-i.m. (150 mg), compoziția, calitatea și cantitatea laptelui nu au fost afectate negativ. Nou-născuții și sugarii expuși la MPA au fost urmăriţi pentru detectarea efectelor asupra dezvoltării și comportamentului, până la pubertate. Nu s-a observat niciun efect advers. Cu toate acestea, din cauza limitărilor datelor privind efectele MPA la sugarii alăptați cu vârste mai mici de șase săptămâni, Sayana nu trebuie administrat mai devreme de șase săptămâni după naștere, atunci când sistemul enzimatic al sugarului este mai dezvoltat.

Sayana nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Evenimente observate în cadrul studiilor clinice:

În tabelul de mai jos este prezentată o listă de reacţii adverse la medicament, cu frecvenţa bazată pe datele privind toate tipurile de cauzalitate, obţinute din studiile clinice la care au participat 2053 femei cărora li s-au administrat injecţii subcutanate cu DMPA pentru contracepţie. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>5%) au fost cefalee (8,9%), metroragie (7,1%), creştere în greutate (6,9%), amenoreee (6,3%) şi reacţii la locul injectării (de orice tip, 6,1%).

Reacțiile adverse sunt enumerate conform următoarelor categorii. Acestea sunt după cum urmează:

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (1/100 şi <1/10)

Mai puțin frecvente (1/1000 şi <1/100)

Rare (1/10000 şi <1/1000)

Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Evenimente observate în cadrul supravegherii după punerea pe piață:

În plus, reacțiile adverse cu semnificație medicală obținute din datele supravegherii după punerea pe piață pentru utilizarea DMPA injectabil (i.m. sau s.c.) sunt incluse, de asemenea, în lista de mai jos:

Aparate, sisteme și Foarte Frecvente Mai puțin frecvente Rare Cu frecvență necunoscută organe frecvente

Tumori benigne, Cancer maligne şi mamar nespecificate (vezi (incluzând chisturi pct. şi polipi) 4.4)

Tulburări ale Hipersensibilitate Reacţie anafilactică, reacţie sistemului la medicament anafilactoidă, angioedem imunitar (vezi pct. 4.4) (vezi pct. 4.4)

Tulburări de Retenție de lichide metabolice și de (vezi pct. 4.4), nutriție apetit alimentar crescut, apetit alimentar scăzut

Tulburări psihice Depresie, Nervozitate, insomnie, tulburări anxietate, emoţionale, tulburări anorgasmie afective, iritabilitate, libido scăzut

Aparate, sisteme și Foarte Frecvente Mai puțin frecvente Rare Cu frecvență necunoscută organe frecvente

Tulburări ale Amețeală, Migrenă, Crize sistemului nervos cefalee somnolență

Tulburări acustice Vertij și vestibulare

Tulburări cardiace Tahicardie

Tulburări Hipertensiune Embolism pulmonar, vasculare arterială (vezi pct. embolism şi tromboză (vezi 4.4), vene pct. 4.4), tromboflebită varicoase, bufeuri

Tulburări gastro- Durere Distensie intestinale abdominală, abdominală greață

Tulburări Icter, funcţie hepatică hepatobiliare anormală (vezi pct. 4.4)

Afecțiuni cutanate Acnee Alopecie, Lipo- Striații cutanate și ale țesutului hirsutism, distro-subcutanat dermatită, fie echimoze, cloasmă, dobân-erupţie cutanată dită tranzitorie, prurit, urticarie

Tulburări Dureri de spate, Artralgie, spasme Osteoporoză, fracturi musculo- dureri la nivelul musculare osteoporotice scheletice și ale extremităţilor țesutului conjunctiv

Tulburări ale Menometroragie, Chist ovarian, aparatului genital metroragie, hemoragie uterină și sânului menoragie (vezi (neregulată, pct. 4.4), creștere, scădere), dismenoree, secreție vaginală, amenoree, dispareunie, vaginită, durere galactoree, durere mamară pelviană, uscăciune vulvovaginală, sindrom premenstrual, sensibilitate mamară, mărirea sânilor

Aparate, sisteme și Foarte Frecvente Mai puțin frecvente Rare Cu frecvență necunoscută organe frecvente

Tulburări generale Oboseală, reacţii Pirexie Astenie și la nivelul la locul de locului de injectare, administrare atrofie/adâncituri/gropiţe persistente la locul de injectare, nodul/umflătură la locul de injectare, durere/sensibili-tate la locul de injectare

Investigații Creştere în Scăderea densităţii Scăde- diagnostice greutate (vezi osoase (vezi pct. re în pct. 4.4), frotiu 4.4), toleranță greuta-cervical anormal scăzută la glucoză te (vezi (vezi pct. 4.4), pct.

anomalii ale 4.4) enzimelor hepatice

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare (vezi detaliile de mai jos):

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu sunt necesare alte măsuri, decât cele referitoare la încetarea tratamentului.

Grupa farmacoterapeutică: progestogeni, codul ATC: G03AC06

MPA este un analog al 17 -hidroxiprogesteronului cu efecte anti-estrogenice, anti-androgenice și anti-gonadotrofice.

Administrarea subcutanată a DMPA inhibă secreția de gonadotropine care, în schimb, previne maturarea foliculară și ovulația şi produce îngroşarea mucusului cervical care inhibă pătrunderea spermei în uter. Aceste acțiuni generează efectul său contraceptiv.

Modificări DMO la femeile adulte

Un studiu care a comparat modificările DMO la femeile care utilizează DMPA-SC cu femeile care utilizează DMPA-i.m. a indicat pierderi de DMO similare între cele două grupuri, la doi ani după tratament. Modificarea medie procentuală a DMO în cadrul grupului tratat cu DMPA-SC este prezentată în Tabelul 1.

Tabelul 1. Modificarea medie procentuală a DMO (cu 95% Intervale de Încredere) de la intrarea în studiu, la femeile adulte care utilizează DMPA-SC, în funcție de zona osoasă Coloana vertebrală Șold integral Col femural

Durata de lombară tratament N Modificare medie N Modificare medie % N Modificare medie în cadrul % (IÎ 95%) (IÎ 95%) % (IÎ 95%) studiului 1 an 166 -2,7 166 -1,7 166 -1,9 (-3,1 până la -2,3) (-2,1 până la -1,3) (-2,5 până la -1,4) 2 ani 106 - 4,06 -3,5 106 -3,5 (-4,6 până la -3,5) (-4,2 până la -2,7) (-4,3 până la -2,6)

IÎ = Interval de Încredere

În cadrul unui alt studiu clinic controlat, femeile adulte care au utilizat DMPA-i.m. timp de până la 5 ani, au prezentat scăderi medii ale DMO la nivelul coloanei vertebrale și șoldului de 5-6%, în comparație cu grupul de control care nu a prezentat nicio modificare semnificativă a DMO. Scăderea

DMO a fost mai pronunțată în timpul primilor doi ani de utilizare, cu reduceri mai mici în anii următori. S-au observat modificări medii ale DMO la nivelul coloanei vertebrale de -2,9%, -4,1%, -4, 9%, -4,9% și -5,4%, după 1, 2, 3, 4 și, respectiv, 5 ani. Scăderile medii ale DMO la nivelul șoldului integral și colului femural au fost similare. Vă rugăm să consultați tabelul 2 pentru detalii suplimentare.

După încetarea utilizării DMPA-i.m., DMO a crescut în timpul perioadei de după tratament, către valorile de la intrarea în studiu. Un tratament pe o perioadă mai îndelungată a fost asociat cu o rată mai scăzută de recuperare a DMO.

În cadrul aceluiași studiu clinic, un număr limitat de femei care au utilizat DMPA-i.m. timp de 5 ani au fost urmărite timp de 2 ani după întreruperea utilizării de DMPA-i.m. DMO a crescut către valorile de la intrarea în studiu în timpul perioadei de 2 ani după tratament. La doi ani după întreruperea injecțiilor cu DMPA, media DMO a crescut la nivelul tuturor celor 3 zone ale scheletului, dar au rămas deficite (vezi tabelul 2 mai jos).

Tabelul 2. Modificarea medie procentuală a DMO (cu 95% Intervale de Încredere) de la intrarea în studiu, la femei adulte, în funcție de zona osoasă și cohortă, după 5 ani de tratament cu DMPA-i.m. și la 2 ani după tratament sau 7 ani de observare (control)

Durata de Coloana vertebrală Șold integral Col femural tratament în cadrul studiului DMPA Control DMPA Control DMPA Control 5 ani* n 33 105 21 65 34 106

Media -5,4% 0,4% -5,2% 0,2% -6,1% -0,3% (DS) (3,57) (3,27) (3,60) (3,18) (4,68) (5,22) 95% IÎ -6,65; -4,11 -0,20; 1,06 -6,80; -3,52 -0,60; 0,98 -7,75; -4,49 -1,27; 0,73 7 ani** n 12 60 7 39 13 63

Media -3,1% 0,5% -1,3% 0,9% -5,4% -0,1% (DS) (3,15) (3,65) (4,95) (3,81) (2,73) (5,88) 95% IÎ -5,13; -1,13 -0,39; 1,49 -5,92; 3,23 -0,29; 2,17 -7,03; -3,73 -1,51; 1,45

*Grupul de tratament a constat din femei cărora li s-a administrat DMPA-i.m. timp de 5 ani, iar grupul de control a constat din femei care în această perioadă de timp nu au utilizat contraceptive hormonale.

** Grupul de tratament a constat din femei cărora li s-a administrat DMPA-i.m. timp de 5 ani și care au fost urmărite timp de 2 ani după utilizare, iar grupul de control a constat din femei care nu au utilizat un contraceptiv hormonal timp de 7 ani.

DS = Deviația Standard

IÎ = Interval de Încredere

Modificări DMO la femeile adolescente (12-18 ani)

Rezultatele unui studiu clinic deschis, nerandomizat, efectuat cu medroxiprogesteron acetat injectabil (150 mg, administrat i.m. la fiecare 12 săptămâni, timp de până la 240 săptămâni (4,6 ani), urmat de măsurători după tratament) la femeile adolescente (12-18 ani) au indicat, de asemenea, că utilizarea medroxiprogesteron acetatului, pe cale i.m. a fost asociată cu o scădere semnificativă a DMO de la intrarea în studiu. La subiecţii cărora li s-a administrat ≥ 4 injecții/perioadă de 60 de săptămâni, scăderea medie a DMO la nivelul coloanei vertebrale a fost -2,1% după 240 de săptămâni (4,6 ani); scăderile medii la nivelul șoldului integral și colului femural au fost -6,4% și -5,4%. Vezi tabelul 3. În opoziție, o cohortă necomparabilă de subiecți nesimilari, netratați, cu parametri osoşi inițiali diferiți față de utilizatorii DAMP, a indicat creșteri medii ale DMO la 240 de săptămâni de 6,4%, 1,7% și 1,9% pentru coloana vertebrală femurală, șold integral și col femural.

Tabelul 3. Modificarea medie procentuală a DMO (cu 95% Intervale de Încredere) de la intrarea în studiu, la adolescente cărora li s-au administrat ≥4 injecții într-o perioadă de 60 săptămâni, în funcție de zona osoasă

Durata tratamentului DMPA-i.m.

Nr. Modificare medie % [95% IÎ]

DMO șold integral

Săptămâna 60 (1,2 ani) 113 -2,7 [-3,27; -2,12]

Săptămâna 120 (2,3 ani) 73 -5,4 [-6,16; -4,64]

Săptămâna 180 (3,5 ani) 45 -6,4 [-7,38; -5,37]

Săptămâna 240 (4,6 ani) 28 -6,4 [-8,56; -4,24]

DMO col femural

Săptămâna 60 113 -2,9 [-3,72; -2,15

Săptămâna 120 73 -5,3 [-6,23; -4,37]

Săptămâna 180 45 -6,0 [-7,31; -4,59

Săptămâna 240 28 -5,4 [-7,81; -3,00]

DMO coloana vertebrală lombară

Săptămâna 60 114 -2,5 [-2,95; -1,98]

Săptămâna 120 73 -2,7 [-3,57; -1,91]

Săptămâna 180 44 -2,7 [-3,99; -1,35]

Săptămâna 240 27 -2,1 [-4,16; -0,07]

IÎ = Interval de Încredere

Urmărirea după tratament a adolescentelor participante din cadrul aceluiași studiu, cărora li s-a administrat cel puțin 1 injecție cu DMPA și la care s-a efectuat cel puțin 1 măsurare de urmărire a

DMO după întreruperea utilizării DMPA-i.m., este prezentată în tabelul 4. Numărul median de injecții administrate la această cohortă în timpul fazei de tratament a fost de 9. În momentul injecției finale cu

DMPA, modificările procentuale ale DMO față de intrarea în studiu au fost de -2,7%, -4,1% și -3,9% la nivelul coloanei vertebrale, șoldului integral și respectiv colului femural. În timp, aceste deficite medii ale DMO s-au recuperat până la valoarea de la intrarea în studiu după ce DMPA-i.m. a fost întrerupt. Recuperarea până la valoarea de la intrarea în studiu a necesitat 1,2 ani la nivelul coloanei vertebrale, 4,6 ani la nivelul șoldului integral și 4,6 ani la nivelul colului femural. Cu toate acestea, este important să se rețină că un număr mare de subiecți au întrerupt studiul, de aceea, aceste rezultate se bazează pe un număr mic de subiecți și unii subiecți încă au avut deficit la nivelul șoldului integral după 240 de săptămâni. Durata mai mare a tratamentului și fumatul s-au asociat cu o recuperare mai lentă. Vezi tabelul 4 de mai jos.

Tabelul 4. Modificări procentuale medii ale DMO (cu 95% Intervale de Încredere) de la intrarea în studiu la adolescente după întreruperea DMPA

Modificare Modificare medie % (ES) medie %

Săptămâna

Număr față de (ES) față de după

Nr mediu de intrarea în 95% IÎ intrarea în 95% IÎ întreruperea injectări studiu până studiu până

DMPA la terminarea la vizita tratamentului post-DMPA

DMO șold integral 0 98 9 -4,1 (0,43) [ -4,95; -3,25] N/A 24 74 9 -4,1 (0,53) [ -5,15; -3,04] -4,0 (0,61) [ -5,25; -2,80] 60 71 8 -3,6 (0,46) [ -4,48; -2,66] -2,8 (0,56) [ -3,97; -1,72] 120 52 10 -4,3 (0,64) [ -5,56; -2,98] -1,7 (0,72) [ -3,14; -0,26] 180 39 7 -4,1 (0,72) [ -5,55; -2,63] -1,2 (0,85) [ -2,96; 0,46] 240 25 9 -3,4 (0,67) [ -4,73; -1,98] 0,1 (0,98) [ -1,95; 2,11]

DMO col femural 0 98 9 -3,9 (0,50) [ -4,92; -2,92] N/A 24 74 9 -3,8 (0,60) [ -5,01; -2,62] -4,0 (0,71) [ -5,40; -2,55] 60 71 8 -3,3 (0,56) [ -4,41; -2,18] -3,6 (0,70) [ -4,99; -2,18] 120 52 10 -3,8 (0,74) [ -5,25; -2,28] -1,8 (0,82) [ -3,43; -0,13] 180 39 7 -3,9 (0,85) [ -5,62; -2,17] -1,0 (0,98) [ -3,00; 0,97] 240 25 9 -3,4 (0,80) [ -5,07; -1,78] -0,7 (1,19) [ -3,20; 1,72]

DMO coloana vertebrală lombară 0 98 9 -2,7 (0,39) [ -3,45; -1,91] N/A 24 74 9 -2,6 (0,43) [ -3,42; -1,69] -2,5 (0,51) [ -3,52; -1,48] 60 70 8 -2,8 (0,43) [ -3,66; -1,96] -0,2 (0,60) [ -1,41; 1,01] 120 52 10 -2,7 (0,61) [ -3,96; -1,50] 2,2 (0,73) [ 0,74; 3,67] 180 39 7 -3,0 (0,67) [ -4,35; -1,66] 2,8 (0,79) [ 1,16; 4,35] 240 25 9 -2,6 (0,80) [ -4,28; -0,99] 4,5 (1,03) [ 2,35; 6,61]

ES = Eroare Standard

IÎ = Interval de Încredere

Relația dintre incidența fracturilor și utilizarea DMPA-i.m. (150 mg) de către femeile aflate la vârsta fertilă

Un amplu studiu retrospectiv de tip cohortă care utilizează datele din Baza de date de cercetare a cabinetelor medicale individuale, CMI (GPRD, General Practice Research Database) a inclus

N=41876 femei care au utilizat DMPA pentru contracepție și a avut date disponibile timp de 6-24 luni înainte de prima utilizare de DMPA și timp de o medie de 5,5 ani după prima injecție cu DMPA. S-a observat că riscul de fractură a fost în mod global mai mare în cadrul cohortei cu DMPA, în comparație cu non-utilizatorii, atât 'înainte”cât și 'după” utilizarea DMPA. Riscul de fractură a fost comparat între perioada 'după” prima injecție cu DMPA, față de perioada 'înainte” de prima injecție:

Rata de risc incidentă =1,01 (IÎ 95%: 0,92, 1,11), sugerând că DMPA nu a crescut riscul de fracturi osoase.

Perioada maximă de urmărire în cadrul acestui studiu a fost de 15 ani, de aceea efectele posibile ale

DMPA care se pot extinde dincolo de 15 ani de urmărire nu au putut fi stabilite. Este important faptul că acest studiu nu a putut determina dacă utilizarea de DMPA are un efect asupra ratei de fracturi pe parcursul vieții, de exemplu după menopauză.

Parametrii farmacocinetici ai MPA după o singură injectare s.c. de Sayana sunt prezentați în Tabelul 5.

Tabelul 5. Parametrii farmacocinetici ai MPA

După o singură injecție s.c. de Sayana la femeile sănătoase (n = 42) Cmax Tmax C91 (min) ASC0-91 ASC0- t½ (ng/ml) (zi) (ng/ml) (ng x zi/ml) (ng x zi/ml) (zi)

Media 1,56 8,8 0,402 66,98 92,84 43

Min 0,53 2,0 0,133 20,63 31,36 16

Max 3,08 80,0 0,733 139,79 162,29 114

Cmax = concentrație plasmatică maximă; Tmax = timpul la care s-a observat Cmax;

ASC0-91 = aria de sub curba concentrație-timp, timp, pe o perioadă de 91 zile; t½ = timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare; 1 nanogram = 103 picograme.

Absorbția MPA de la locul de injectare s.c. pentru atingerea concentraţiilor terapeutice este relativ promptă. Valoare medie a Tmax se obține la o aproximativ 1 săptămână după injectare. Concentrațiile maxime (Cmax) ale MPA variază în general de la 0,5 la 3,0 ng/ml, cu Cmax medie de 1,5 ng/ml după o singură injecție s.c.

Efectul la locul de injectare

Sayana s-a administrat pe partea anterioară a coapsei sau în abdomen pentru a evalua efectele asupra profilului concentrație-timp al MPA. MPA prin intermediul concentrațiilor (Cmin; ziua 91) au fost similare pentru cele două locuri de injectare, sugerând faptul că locul de injectare nu afectează negativ eficacitatea contraceptivă.

Legarea la proteinele plasmatice ale MPA este în medie de 86%. Legarea MPA survine în principal la albumina serică; nu survine nicio legare a MPA la SHBG.

MPA este metabolizat masiv în ficat de către enzimele P450. Metabolizarea sa implică în principal inelul A și/sau reducerea catenei laterale, pierderea grupării acetil, hidroxilarea în pozițiile 2-, 6- și 21- sau o combinare a acestor poziții, care determină formarea a mai mult de 10 metaboliți.

Concentrațiile reziduale de MPA la sfârșitul intervalului de dozare (3 luni) de Sayana se situează, în general, sub 0,5 ng/ml, în concordanţă cu timpul său aparent de înjumătățire plasmatică prin eliminare de ~40 zile de la administrarea s.c. Majoritatea metaboliților MPA sunt excretați în urină sub formă de conjugați glucuronici, doar cu cantități mici excretate sub formă de sulfați.

Pe baza datelor obţinute după administrarea s.c. a unei doze unice, nu au existat dovezi ale non-linearității peste intervalul de dozare de 50 până la 150 mg. Relația dintre ASC sau Cmin și doza de

MPA administrată s.c. pare să fie liniară. Cmax medie nu s-a modificat substanțial cu creșterea dozei.

Nu au existat diferențe aparente în farmacocinetica și/sau dinamica MPA după administrarea s.c. a

Sayana în rândul femeilor tinere de toate etniile studiate. Farmacocinetica/dinamica MPA a fost evaluată la femeile de origine asiatică în cadrul unui studiu separat.

Efectul asupra greutății

Nu este necesară nicio ajustare a dozei de Sayana pe baza greutății corporale. Efectul greutății corporale asupra farmacocineticii MPA a fost evaluat la un subset de femei (n = 42, indexul de masă corporală [IMC] a variat de la 18,2 la 46,0 kg/m2). Valorile ASC0-91 pentru MPA au fost 68,5; 74,8 și 61,8 ng -zi/ml la femeile cu categorii IMC  25 kg/m2, > 25 până la ≤ 30 kg/m2 și, respectiv, > 30 kg/m2. Media Cmax a MPA a fost de 1,65 ng/ml la femeile cu IMC  25 kg/m2, 1,76 ng/ml la femeile cu IMC > 25 până la ≤ 30 kg/m2 și 1,40 ng/ml la femeile cu IMC > 30 kg/m2. Intervalul MPA prin intermediul concentrațiilor (Cmin) și timpilor de înjumătățire plasmatică prin eliminare s-au putut compara pentru cele 3 grupuri IMC.

Dintr-o perspectivă farmacodinamică, durata supresiei ovulației depinde de menținerea concentrațiilor terapeutice ale MPA în timpul intervalului de dozare de 13 săptămâni.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind evaluarea siguranţei farmacologice, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea și potențialul carcinogen. Nu s-a demonstrat că medroxiprogesteron acetatul prezintă reacţii adverse asupra reproducerii la animale și este contraindicat pentru utilizare în timpul sarcinii.

Macrogol 3350

Metilparahidroxibenzoat (E 218)

Propilparahidroxibenzoat (E 216)

Clorură de sodiu

Polisorbat 80

Fosfat monosodic monohidrat

Fosfat disodic dodecahidrat

Metionină

Povidonă

Acid clorhidric și/sau hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului

Apă pentru preparate injectabile

Nu este cazul.

Nedeschis: 5 ani

După deschidere: a se utiliza imediat. A se elimina orice cantitate de medicament neutilizată.

A nu se păstra la frigider sau a nu se congela.

Sayana suspensie injectabilă este furnizat sub formă de seringă preumplută de unică folosință (sticlă transparentă de tip 1F.E.) care conține 0,65 ml, cu dop pentru tija pistonului și capac în vârful seringii (cauciuc bromobutilic).

Mărimea ambalajului: cutie cu o seringă preumplută cu un ac 26G, 3/8” și cutie cu șase seringi pre-umplute cu şase ace 26G, 3/8”.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Exclusiv de unică folosință.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

A nu se păstra la frigider. Asigurați-vă că medicamentul este la temperatura camerei înainte de injectare (pentru a garanta vâscozitatea adecvată a suspensiei). Asigurați-vă că sunt disponibile următoarele componente (Diagramele 6 și 7).

Capac din plastic pentru ac

Ac Seringă preumplută Diagrama 6 Diagrama 7

Sayana, în mod similar altor medicamente cu administrare parenterală, trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru particule și decolorare.

Pregătirea seringii

Răsuciți ușor capacul protector al acului pentru a rupe sigiliul (Diagrama 8). Puneți-l deoparte.

Diagrama 8

Ținând seringa fixă de rezervorul îndreptat în sus, agitați-o ferm timp de cel puțin 1 minut pentru a omogeniza bine medicamentul (Diagrama 9).

Agitați ferm timp de 1 minut

Apoi scoateți capacul protector de pe vârful rezervorului seringii.

Diagrama 9

Ținând rezervorul seringii, atașați acul la rezervorul seringii împingând ferm în jos tot capacul din plastic al acului, cu o ușoară mișcare de răsucire (Diagrama 10).

Diagrama 10

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles,

Belgia

13356/2020/01-02

Data primei autorizări: Decembrie 2014

Data reînnoirii autorizației: Iulie 2020

Iulie 2020