SAVENE 20mg / ml pulbere pentru concentrat+solvent soluție perfuzabilă prospect medicament

Savene 20 mg/ml pulbere şi solvent pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Fiecare flacon conţine dexrazoxan 500 mg (589 mg clorhidrat de dexrazoxan).

Fiecare ml conţine dexrazoxan 20 mg după reconstituire cu 25 ml solvent Savene.

Excipienţi cu efecte cunoscute:

Sticlă cu solvent:

Potasiu 98 mg/500 ml sau 5,0 mmol/l

Sodiu 1,61 g/500 ml sau 140 mmol/l

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi solvent pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Flacon cu pulbere:

Liofilizat de culoare albă până la aproape albă.

Sticlă cu solvent:

Soluţie limpede izotonă (295 mOsml/l, pH aprox. 7,4).

Savene este destinat tratamentului extravazării antraciclinei la adulţi.

Savene trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor anticanceroase.

Tratamentul trebuie administrat o dată pe zi, timp de 3 zile consecutive. Doza recomandată este:

Ziua 1:1000 mg/m2

Ziua 2:1000 mg/m2

Ziua 3: 500 mg/m2

Prima perfuzie trebuie începută cât mai curând posibil şi în primele şase ore după accidentul medical.

Tratamentele din Ziua 2 şi Ziua 3 trebuie să înceapă la aceeaşi oră (+/- 3 ore) ca şi cel din Ziua 1.

O singură doză nu trebuie să depăşească 2000 mg la pacienţii cu suprafaţa corporală mai mare de 2 m2.

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (clearance-ul creatininei <40 ml/min, doza de

Savene trebuie să fie redusă cu 50% (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Dexrazoxan nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică, iar utilizarea sa în cazul acestora nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost evaluate la vârstnici şi utilizarea dexrazoxan la aceşti pacienţi nu este recomandată.

Siguranţa şi eficacitatea Savene la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite şi nu există date disponibile.

Pentru utilizare intravenoasă, după reconstituire şi diluare.

Pentru instrucţiuni pentru reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Doza indicată trebuie administrată sub forma unei perfuzii intravenoase, timp de 1-2 ore, într-o venă de calibru mare situată într-o extremitate/zonă diferită de cea afectată de extravazare. Elementele de răcire, de exemplu pachetele de gheaţă, trebuie îndepărtate din zonă cu cel puţin 15 minute înainte de administrarea Savene, pentru a permite un flux sanguin suficient.

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

* Femeile aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri contraceptive (vezi pct. 4.6).

* Alăptare (vezi pct. 4.6).

* Vaccinarea concomitentă cu vaccinul pentru prevenirea febrei galbene (vezi pct. 4.5).

Monitorizare continuă

După tratament, trebuie efectuată regulat examinarea locală, până la vindecare.

Dacă există suspiciune de extravazare a unor compuşi vezicanţi diferiţi de antracicline, administraţi pe aceeaşi cale de abord i.v., de exemplu vincristină, mitomicină şi vinorelbină, Savene nu este eficace împotriva efectelor acestor compuşi.

Întrucât Savene va fi administrat la pacienţi care urmează tratament citotoxic cu antracicline, potenţialul său citotoxic (rezultând mai ales în toxicitate hematologică reversibilă, cu un maxim în zilele 11-12) se va adăuga astfel la cel al altor chimioterapice administrate. Trebuie aşadar efectuată monitorizarea hematologică în mod periodic.

Monitorizarea funcţiilor hepatică şi renală

Deoarece se poate produce disfuncţie hepatică (creşterea valorilor transaminazelor şi bilirubinei, mai ales după doze de dexrazoxan de peste 1000 mg/m2), se recomandă efectuarea unor teste de rutină pentru evaluarea funcţiei hepatice înainte de fiecare administrare de dexrazoxan, la pacienţii cu tulburări cunoscute ale funcţiei hepatice (vezi pct. 4.2).

Deoarece disfuncţia renală poate reduce rata de eliminare a dexrazoxan, pacienţii cu insuficienţă renală trebuie monitorizaţi pentru a se identifica semne de toxicitate hematologică (vezi pct. 4.2 privind recomandările de doze la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (clearance-ul creatininei <40 ml/min)).

Reacţie anafilactică

Au fost observate reacţii anafilactice incluzând angioedem, reacţii la nivelul pielii, bronhospasm, afecţiune respiratorie, hipotensiune, pierderea conştienţei la pacienţii trataţi cu dexrazoxan şi antracicline (vezi pct. 4.8). Înainte de administrare, trebuie luate în considerare cu mare atenţie antecedentele de alergii la dexrazoxan ( vezi pct. 4.3).

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei

Deoarece dexrazoxan are acțiune mutagenă şi este utilizat cu antraciclinele care au proprietăţi citotoxice, mutagene şi embriotoxice, atât bărbaţii cât şi femeile aflate la vârsta fertilă şi care sunt activi/active sexual trebuie sfătuiţi/sfătuite să nu procreeze/să nu rămână gravide şi trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului şi timp de 6 luni după acesta. Femeile trebuie să-şi anunţe imediat medicul dacă rămân gravide (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Conţinut de potasiu şi sodiu

Solventul Savene conţine 98 mg de potasiu per flacon de 500 ml. Acest fapt trebuie luat în considerare de către pacienţii cu funcţie renală redusă sau pacienţii cu o dietă cu aport de potasiu controlat.

Valorile concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie monitorizate îndeaproape la pacienţii cu risc de hiperkaliemie.

Solventul Savene conţine şi 1,61 g de sodiu per flacon de 500 ml, echivalentul a 81% din doza zilnică maximă recomandată de OMS, de 2 g de sodiu pentru un adult.

Vaccinul pentru prevenirea febrei galbene: Risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3).

Administrare concomitentă nerecomandată:

* Alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate: risc de afecţiune sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la pacienţii cu imunitate deja scăzută pe fondul bolii lor preexistente sau al chimioterapiei concomitente. A se utiliza un vaccin inactivat acolo unde este disponibil (poliomielită).

* Dimetilsulfoxid (DMSO) nu trebuie utilizat la pacienţii cărora li se administrează dexrazoxan pentru tratarea extravazării induse de antraciclină (vezi pct. 5.3).

* Fenitoină: agenţii citotoxici pot scădea absorbţia fenitoinei, conducând la intensificarea convulsiilor. Dexrazoxan nu este recomandat în asociere cu fenitoină.

Administrarea concomitentă trebuie evaluată cu atenţie:

Ciclosporină, tacrolimus: imunosupresie excesivă cu risc de afecţiune limfoproliferativă.

Interacţiuni comune tuturor citotoxicelor:

* Ca urmare a creşterii riscului trombotic la pacienţii cu afecţiuni maligne, este frecventă utilizarea tratamentului cu anticoagulante. Pacienţii trataţi cu anticoagulante trebuie monitorizaţi mai frecvent atâta timp cât agenţii citotoxici pot interacţiona cu anticoagulantele orale.

* Dexrazoxan poate contribui la toxicitatea indusă de ciclul de chimioterapie în timpul căruia s-a produs accidentul, fiind nevoie de monitorizare atentă a parametrilor hematologici (vezi pct. 4.4).

Interacţiune specifică cu dexrazoxan:

La testarea cu cinci izoenzime principale ale citocromului P450: CYP1A, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6 şi CYP3A4, niciuna nu a fost inhibată de dexrazoxan.

Administrarea concomitentă cu doxorubicină (50 - 60 mg/m2) sau epirubicină (60 - 100 mg/m2) nu a modificat în mod semnificativ farmacocinetica dexrazoxanului. În cadrul studiilor, dexrazoxanul nu a influențat farmacocinetica doxorubicinei. Există dovezi limitate din cadrul studiilor care sugerează că clearance-ul epirubicinei poate fi crescut când dexrazoxanul este administrat anterior utilizării de epirubicină, efect produs în cazul administrării de doze mari de epirubicină (120-135 mg/m2). Trebuie reţinut faptul că, în cadrul acestor studii, dexrazoxanul a fost administrat anterior utilizării antraciclinei.

Deoarece dexrazoxan are acțiune mutagenă şi este utilizat cu antraciclinele care au proprietăţi citotoxice, mutagene şi embriotoxice, atât bărbaţii cât şi femeile aflate la vârsta fertilă şi care sunt activi/active sexual trebuie sfătuiţi/sfătuite să nu procreeze/să nu rămână gravide şi trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului şi timp de 6 luni după acesta. Femeile trebuie să-şi anunţe imediat medicul dacă rămân gravide (vezi pct. 4.3).

Datele provenite din utilizarea dexrazoxan la femeile gravide sunt inexistente. Dexrazoxan poate dăuna fătului atunci când este administrat femeilor gravide. Studiile pe animale au demonstrat toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dexrazoxan nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă este absolut necesar.

Nu se cunoaşte dacă dexrazoxan este excretat în laptele uman. Datorită potenţialului unor reacţii adverse grave la copiii alăptaţi expuşi la dexrazoxan, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu Savene (vezi pct. 4.3).

Există un număr limitat de date privind fertilitatea din studiile efectuate la animale, însă s-au observat modificări testiculare la şobolani şi iepuri în urma administrării repetate (vezi pct. 5.3).

S-au raportat cazuri de ameţeală, somnolenţă şi sincopă la câţiva pacienţi incluşi în studiile TT01 şi

TT02 referitoare la Savene (vezi pct. 4.8). Dexrazoxan are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Un număr de rapoarte publicate care se referă la peste 1000 de pacienţi au demonstrat un model uniform de reacţii adverse dependente de doză. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţă/vărsături, supresia măduvei osoase (neutropenie, trombocitopenie), reacţii la locul perfuziei, diaree, stomatită şi creşterea valorilor transaminazelor hepatice (ALT/AST). Toate reacţiile adverse au fost rapid reversibile.

Informaţiile următoare se bazează pe două studii clinice, TT01 şi TT02, în care Savene a fost administrat pacienţilor cu extravazare care au primit deja cicluri de agenţi chimioterapeutici.

Reacţiile adverse au fost cele observate de obicei în cazul chimioterapiei standard şi la dexrazoxan: greaţă/ vărsături la aproximativ o treime dintre pacienţi, neutropenie şi trombocitopenie la aproximativ jumătate dintre pacienţi, mult mai rar creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (ALT/AST).

Mai jos sunt enumerate reacţiile adverse observate în cadrul celor două studii clinice.

Incidenţa reacţiilor adverse (MedDRA) în studiile TT01 şi TT02 (n=80 de pacienţi) (Reţineţi că numerele asociate tulburărilor hematologice şi limfatice sunt prezentate într-un tabel separat al analizelor de laborator)

Reacţiile adverse raportate sunt enumerate conform următoarelor clase de frecvenţă:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (> 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)

Rare (≥1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Aparate, sisteme şi organe (ASO) Frecvenţă Reacţii adverse

Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecţie postoperatorie

Frecvente Infecţie

Infecţie neutropenică

Tulburări ale sistemului imunitar Nu se cunosc Reacţii anafilactice

Nu se cunosc Hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Scăderea apetitului

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeală

Pierdere senzorială

Tremor

Tulburări vasculare Frecvente Flebită

Tromboflebită superficială

Tromboză venoasă a membrelor

Tulburări respiratorii, toracice şi Frecvente Dispnee mediastinale Pneumonie

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greaţă

Frecvente Vărsături

Stomatită

Xerostomie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Frecvente Alopecie subcutanat Prurit

Tulburări musculo-scheletice şi ale Frecvente Mialgie ţesutului conjunctiv

Tulburări ale aparatului genital şi Frecvente Hemoragie vaginală sânului

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente Durere la locul de injectare locului de administrare Frecvente Pirexie

Flebită la locul de injectare

Eritem la locul de injectare

Extenuare

Induraţie la locul de injectare

Inflamaţie la locul de injectare

Somnolenţă

Investigaţii diagnostice Frecvente Scăderea greutăţii

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii Frecvente Complicaţii ale plăgii legate de procedurile utilizate

Incidenţa anomaliilor de laborator (toţi pacienţii) la TT01 şi TT02 (n=80 de pacienţi)

Număr de pacienţi cu CTC grad 3-4 valori diferite faţă de

Test de laborator cele iniţiale N %

Hemoglobină 80 2 2,5%

Leucocite 80 36 45,0%

Neutrofile 78 36 46,2%

Plachete 80 17 21,3%

Sodiu (Hipo) 79 5 6,3%

Potasiu (Hipo) 79 2 2,5%

Potasiu (Hiper) 79 0 0,0%

Fosfatază alcalină 77 0 0,0%

Bilirubină 77 ,3%

AST 57 2 3,5%

ALT 71 3 3,9%

Număr de pacienţi cu CTC grad 3-4 valori diferite faţă de

Test de laborator cele iniţiale N %

Creatinină 76 2 2,6%

LDH 78 0 0,0%

Calciu total (Hipo) 28 2 7,1%

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

Semnele şi simptomele supradozajului pot consta în leucopenie, trombocitopenie, greaţă, vărsături, diaree, reacţii cutanate şi alopecie. Tratamentul trebuie să fie simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: Antitoxice în tratamentul citostatic, codul ATC: V03AF02

În literatura de specialitate sunt prezentate două proprietăţi farmacodinamice ale dexrazoxan: 1. Prevenirea toxicităţii cardiace a antraciclinei, şi 2. Acţiunea antitumorală.

Dexrazoxanul are două mecanisme principale de acţiune: 1. Chelarea fierului, mai ales prin metabolitul său cu inel deschis, reducând astfel stresul oxidativ fier-dependent care cauzează toxicitate cardiacă indusă de antraciclină. 2. Inhibarea topoizomerazei II.

Nu se cunoaşte gradul în care fiecare dintre aceste mecanisme contribuie la efectul profilactic faţă de distrugerea ţesuturilor, consecutivă extravazării antraciclinei.

De asemenea, proprietatea de chelare este probabil responsabilă pentru excreţia urinară crescută a fierului şi zincului şi pentru o concentraţie serică scăzută a calciului, aşa cum sunt descrise în câteva studii.

Eficacitate și siguranţă clinică

Programul clinic pentru Savene (dexrazoxan) a inclus două studii deschise, cu un singur braţ, multicentric.

Obiectivul general al fiecărui studiu a fost investigarea eficacităţii medicamentului Savene administrat intravenos în prevenirea distrugerii ţesuturilor de către antraciclina extravazată în mod accidental, prevenindu-se astfel excizia chirurgicală a ţesutului afectat, utilizată în mod curent la aceşti pacienţi.

Datorită rarităţii acestei tulburări, pentru comparaţie au putut fi utilizate numai date retrospective (prezentând rate chirurgicale de 35-50% într-o ţară, 100% cazuri dovedite prin biopsie).

În ambele studii, regimul dozajului a fost acelaşi. Tratamentul cu Savene a trebuit început în decurs de 6 ore de la incident şi a fost repetat după 24 şi 48 de ore. Primele două doze au fost de 1000 mg/m2, iar a treia a fost de 500 mg/m2.

Pentru includerea în partea de eficacitate a studiului, o cerinţă a fost ca extravazarea antraciclinei să fie demonstrată prin microscopie fluorescentă, efectuată la una sau mai multe biopsii.

În scopuri legate de studiu, pacienţii cu extravazări de la un dispozitiv de acces venos central (DAVC) nu au fost incluşi în evaluarea eficacităţii.

Pacienţii cu neutropenie şi trombocitopenie de grad > 1 conform CTC (Criteriile comune privind toxicitatea) nu au fost incluşi în studiile clinice.

În studiul TT01 au fost introduşi şi au urmat tratament cu Savene 23 de pacienţi. La optsprezece s-au evaluat eficacitatea şi siguranţa, iar la cinci pacienţi s-a evaluat numai toxicitatea. Niciunul dintre pacienţi nu a avut nevoie de intervenţie chirurgicală.

În studiul TT02, au fost introduşi şi li s-a administrat prima doză de Savene 57 de pacienţi. La 36 de pacienţi s-a evaluat eficacitatea. Numai unul dintre cei 36 de pacienţi a avut nevoie de intervenţie chirurgicală.

În ambele studii, tuturor pacienţilor li s-a administrat antraciclină. În general , cea mai utilizată antraciclină a fost epirubicina (56% dintre pacienţi).

În ambele studii, tratamentul cu dexrazoxan a prevenit dezvoltarea necrozei şi a permis continuarea tratamentului anticanceros conform schemei stabilite la majoritatea pacienţilor (70,4%), reducând incidenţa sechelelor (au fost observate numai câteva sechele uşoare pe termen lung).

Savene trebuie administrat numai intravenos.

Datele bibliografice demonstrează că cinetica serică a dexrazoxan după administrarea intravenoasă respectă un model deschis, bicompartimental, independent de schema de administrare şi dozaj.

Volumul aparent de distribuţie este 0,13-1,3 l/kg (media 0,49 l/kg). Volumul distribuţiei este independent de dozaj. Valorile ASC au fost proporţionale cu doza. Distribuţia în ţesuturi este rapidă, iar cele mai mari concentraţii de compus nemodificat şi metabolit hidrolizat apar în ficat şi rinichi. Un procent de aproximativ 2% din dexrazoxan se leagă de proteine.

Dexrazoxan este întâi hidrolizat intracelular la cei doi metaboliţi intermediari cu un inel deschis (B şi

C), apoi la forma cu două inele deschise (ADR-925) care are o structură similară EDTA şi este un puternic agent chelator al fierului şi cationilor bivalenţi sub formă de ioni de calciu.

Dexrazoxan prezintă o cinetică de eliminare bifazică. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie (alfa) este 0,18-1 h (mediană 0,34 h), iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este 1,9-9,1 h (mediană 2,8 h). Recuperarea urinară totală a dexrazoxan nemodificat este 34-60%.

Clearance-ul sistemic este independent de doză. Farmacocinetica metaboliţilor este descrisă dintr-un singur studiu la cinci pacienţi. Timpii medii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ai metaboliţilor cu un inel deschis B şi C sunt 0,9-3,9 h (n=5) şi respectiv 0,5-0,8 h (n=3). Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metabolitului cu două inele deschise ADR-925 nu este menţionat în literatură. Se raportează creşterea de trei ori a concentraţiei ADR-925 în intervalul de 15 minute după administrarea perfuziei de 1500 mg/m2, rămânând relativ constantă în platou timp de 4 ore, după care scade la aproximativ jumătate în 24 de ore.

Studiile in-vitro efectuate cu dexrazoxan în microzomi umani au demonstrat o stabilitate înaltă a compusului, indicând ca puţin probabilă metabolizarea principală prin citocromul P450.

Nu sunt disponibile suficiente date pentru a trage concluzii definitive în legătură cu factori farmacocinetici intrinseci precum vârsta, sexul, rasa şi greutatea. Variabilitatea farmacocinetică inter- şi intraindividuală nu a fost studiată sistematic. Pe baza unui număr limitat de pacienţi, variabilitatea interindividuală calculată ca un coeficient de variaţie (CV %) a fost estimată la aproximativ 30% pentru principalii parametri farmacocinetici.

Comparativ cu subiecţii cu funcție renală normală (clearance-ul creatinine (Clcr) >80 ml/min), expunerea a fost de 2 ori mai mare la subiecţii cu insuficienţă renală moderată (Clcr de 30 - 50 ml/min) până la severă (Clcr <30 ml/min). Modelarea a sugerat faptul că expunerea echivalentă (ASC0-inf) poate fi obţinută dacă doza este redusă cu 50% la subiecţii cu Clcr mai mic de 40 ml/min, comparativ cu subiecţii de control (Clcr >80 ml/min) (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica la pacienţii cu extravazări

Trialul clinic TT04 a fost efectuat la 6 paciente, care au fost tratate pentru extravazări ale antraciclinelor. Scopul a fost examinarea farmacocineticii unei scheme terapeutice cu dexrazoxan cu durata de 3 zile şi eficacitatea acestuia la pacienţi pentru extravazarea antraciclinelor. Clearance-urile sistemice au fost similare între ziua 1 (9,9 l/oră ± 3,1) şi ziua 2 (11,1 l/oră ± 4,5) şi nu au diferit faţă de cele raportate în literatura de specialitate. Volumul constant al distribuţiei dexrazoxanului a fost de 30,5 l ± 11,1 pentru ziua 1 şi de 35,8 l ± 19,7 pentru ziua a 2-a. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal a fost conform în decursul zilelor 1 - 3 (2,1 - 2,2 ore). Valorile medii ASC0-24 pentru ziua 1 şi ziua 2 au fost comparabile unele cu celelalte, iar ASC0-last în ziua a 3-a a fost de aproximativ jumătate din cea a primelor două zile, sugerând faptul că farmacocinetica dexrazoxanului este dependentă de doză. Valorile generale şi valoarea medie a ASC0-24 comparate pe zile au fost foarte asemănătoare; nu par să existe acumulări semnificative de dexrazoxan.

Studiile de toxicitate cu doze repetate de dexrazoxan au demonstrat că principalele organe - ţintă erau ţesuturile supuse diviziunii celulare rapide: măduva osoasă, ţesutul limfoid, testiculele şi tractul digestiv. Ca urmare, mielosupresia este frecventă. Efectele aparente au fost mai puternice în cazul administrării cronice, decât al administrării acute. Toxicitatea în cazul administrării în asociere cu doxorubicina a fost aditivă şi nu a fost sinergică.

S-a demonstrat că dexrazoxan prezintă activitate mutagenă. Potenţialul carcinogen al dexrazoxan nu a fost investigat, totuşi a fost raportată asocierea razoxan (amestec racemic de dexrazoxan şi levrazoxan) cu dezvoltarea unor tumori maligne la şoareci (neoplasme limfoide) şi şobolani (carcinoame uterine) după administrarea pe o perioadă mare de timp. Ambele efecte sunt de aşteptat pentru această clasă de compuşi.

Există un număr limitat de date privind fertilitatea din studiile efectuate la animale, însă s-au observat modificări testiculare la şobolani şi iepuri în urma administrării repetate.

Compusul înrudit razoxan s-a dovedit embriotoxic la şoareci, şobolani şi iepuri şi teratogen la şobolani şi şoareci.

Când şoarecii cu extravazare experimentală de daunorubicină au fost trataţi cu dexrazoxan asociat sistematic cu tratamentul topic cu DMSO pe zona de piele afectată de daunorubicină, 67% dintre şoareci au dezvoltat mici leziuni cutanate, în timp ce tratamentul cu dexrazoxan singur a prevenit complet necroza cutanată indusă de daunorubicină la un alt grup de şoareci. În consecinţă, dimetilsulfoxidul (DMSO) nu trebuie utilizat la pacienţii cărora li se administrează dexrazoxan pentru tratarea extravazării cauzate de antraciclină.

Flacon cu pulbere nu este cazul

Sticlă cu solvent

Clorură de sodiu

Clorură de potasiu

Clorură de magneziu hexahidrat

Acetat de sodiu trihidrat

Gluconat de sodiu

Hidroxid de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Pulbere şi solvent: 3 ani.

După reconstituire şi diluare:

Stabilitatea chimică şi fizică s-a demonstrat pentru o perioadă de 4 ore, în condiţii de păstrare la 2-8 °C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.

Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare până la utilizare intră în responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 4 ore la temperaturi între 2 şi 8 °C.

A se păstra la temperaturi sub 25 °C.

A se păstra flacoanele şi sticlele în ambalajul secundar pentru a fi protejate de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea şi diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Pulbere Savene :

Flacon de 36 ml din sticlă brună (de tip I), cu dop din cauciuc clorobutilic şi capac detaşabil.

Solvent Savene: 500 ml soluţie în sticle fabricate din sticlă de tip I (Ph.Eur.).

Savene este disponibil sub formă de trusă de urgenţă cu 10 flacoane cu pulbere Savene şi 3 sticle cu solvent Savene, prevăzute cu 3 cârlige pentru sticle.

Înainte de perfuzie, pulberea Savene trebuie reconstituită cu 25 ml de solvent Savene pentru a se obţine o concentraţie de dexrazoxan de 20 mg pe ml.

Concentratul are o culoare galben pal. Concentratul trebuie apoi diluat în continuare cu restul de solvent Savene.

În timpul reconstituirii şi diluării trebuie manifestată precauţie şi trebuie adoptate procedurile standard de manipulare a medicamentelor citotoxice. Preparatul nu trebuie manipulat de o membră însărcinată a personalului. Se recomandă să folosiţi mănuşi şi alte articole de îmbrăcăminte de protecţie pentru a evita contactul cu pielea. Au fost raportate reacţii la nivelul pielii în urma contactului cu dexrazoxan.

Dacă pulberea sau soluţia intră în contact cu pielea sau mucoasele, spălaţi imediat şi meticulos cu apă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Clinigen Healthcare B.V.

Schiphol Boulevard 359

WTC Schiphol Airport, D Tower 11th floor 1118BJ Schiphol

Olanda

EU/1/06/350/001

Data primei autorizări 28 iulie 2006

Data ultimei reînnoiri 18 iulie 2011

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.