SAVENE 20mg / ml pulver für ein konzentrat + lösungsmittellösung zur infusion merkblatt medikamente

Savene 20 mg/ml Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Dexrazoxan (als 589 mg Dexrazoxanhydrochlorid).

Nach Rekonstitution mit 25 ml Savene-Lösungsmittel enthält 1 Milliliter (ml) 20 mg Dexrazoxan.

Infusionsflasche mit Lösungsmittel:

Kalium 98 mg/500 ml, oder 5,0 mmol/l

Natrium 1,61 g/500 ml, oder 140 mmol/l

Für die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflasche mit Pulver: weißes bis cremefarbenes Lyophilisat.

Infusionsflasche mit Lösungsmittel: klare isotonische Lösung (295 mosmol/l, pH ca. 7,4).

Savene ist für die Behandlung einer Anthracyclin-Paravasation (Extravasation) bei Erwachsenenindiziert.

Savene muss unter Aufsicht eines in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen

Arztes verabreicht werden.

Die Behandlung muss einmal täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen gegeben werden. Dieempfohlene Dosis ist:

Tag 1: 1.000 mg/m2

Tag 2: 1.000 mg/m2

Tag 3: 500 mg/m2

Die erste Infusion muss so bald wie möglich und innerhalb der ersten 6 Stunden nach dem Vorfalleingeleitet werden. Die Behandlung an den Tagen 2 und 3 muss zur selben Zeit wie am ersten Tag(+/- 3 Stunden) begonnen werden.

Bei Patienten mit einer Körperoberfläche von mehr als 2 m2 darf die Einzeldosis 2000 mg nichtübersteigen.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance<40 ml/min) sollte die Dosis von Savene um 50 % reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Studien bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion wurden nicht durchgeführt, weshalb die

Anwendung bei derartigen Patienten nicht empfohlen wird (siehe Abschnitt 4.4).

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Dexrazoxan wurden bei älteren Menschen nicht untersucht.

Die Anwendung bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Savene bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen und esliegen keine Daten vor.

Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung. Hinweise zur Rekonstitution und

Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Die angezeigte Dosis muss über 1-2 Stunden als intravenöse Infusion in eine große Vene eineranderen Extremität oder eines anderen Bereichs der von der Extravasation betroffenen Extremitätverabreicht werden. Kühlmittel, wie z. B. Eisbeutel, müssen mindestens 15 Minuten vor der

Verabreichung von Savene aus diesem Bereich entfernt worden sein, um einen ausreichenden

Blutfluss zu gewährleisten.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Frauen im gebärfähigen Alter, die keine schwangerschaftsverhütenden Methoden anwenden(siehe Abschnitt 4.6).

* Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

* Gleichzeitige Impfung mit Gelbfieberimpfstoff (siehe Abschnitt 4.5).

Ständige Überwachung

Nach der Behandlung muss regelmäßig bis zum Rückgang der Krankheitserscheinungen eine lokale

Untersuchung durchgeführt werden.

Wenn ein Verdacht auf Extravasation durch andere gewebeschädigende Substanzen als Anthracycline,z. B. Vincristin, Mitomycin und Vinorelbin durch denselben intravenösen Zugang besteht, hat Savenekeine Wirkung gegen die Reaktionen dieser Verbindungen.

Da Savene Patienten verabreicht wird, die sich einer zytotoxischen Therapie mit Anthracyclinenunterziehen, addiert sich dessen zytotoxisches Potenzial (was insbesondere zu einer reversiblenhämatologischen Toxizität mit einem Nadir an den Tagen 11-12 führt) zu dem der anderenverabreichten Chemotherapie. Daher ist eine regelmäßige hämatologische Überwachung erforderlich.

Überwachung der Leber- und Nierenfunktionen

Da Funktionsstörungen der Leber (Anstieg von Transaminasen und Bilirubin) auftreten können(insbesondere nach Dosen von mehr als 1.000 mg/m2 Dexrazoxan), wird empfohlen, bei Patienten mitbekannten Leberfunktionsstörungen vor jeder Gabe von Dexrazoxan routinemäßige

Leberfunktionstests durchzuführen (siehe Abschnitt 4.2).

Da die Ausscheidungsrate von Dexrazoxan durch Funktionsstörungen der Niere verringert sein kann,müssen Patienten mit beeinträchtigten Nierenfunktionen hinsichtlich Anzeichen einerhämatologischen Toxizität überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen für

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <40 ml/min).

Anaphylaktische Reaktionen, einschließlich Angioödem, Hautreaktionen, Bronchospasmus,

Luftnot/respiratorische Beschwerden, Hypotonie und Bewusstlosigkeit wurden bei Patientenbeobachtet, die mit Dexrazoxan und Anthracyclinen behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Vor der

Verabreichung sollte sorgfältig auf eine allergische Prädisposition auf Dexrazoxan geachtet werden(siehe Abschnitt 4.3).

Da Dexrazoxan mutationsauslösende Wirkungen besitzt und die Anwendung zusammen mit

Anthracyclinen erfolgt, die bekanntermaßen zytotoxische, mutagene und embryotoxische

Eigenschaften aufweisen, müssen sexuell aktive Männer und Frauen im gebärfähigen Alter daraufhingewiesen werden, dass sie während und bis 6 Monate nach Abschluss der Behandlung kein Kindzeugen bzw. nicht schwanger werden dürfen und dass sie wirksame Verhütungsmittel anwendenmüssen. Frauen, die schwanger werden, müssen unverzüglich ihren Arzt informieren (siehe Abschnitte4.3 und 4.6).

Kalium- und Natriumgehalt

Das Savene-Lösungsmittel enthält 98 mg Kalium pro 500 ml Flasche. Dies muss bei Patienten mitreduzierter Nierenfunktion oder Patienten unter kontrollierter Kaliumdiät berücksichtigt werden.

Der Plasmakaliumspiegel bei zu Hyperkaliämie neigenden Patienten muss engmaschig überwachtwerden.

Das Savene-Lösungsmittel enthält außerdem 1,61 g Natrium pro 500 ml Flasche, was 81 % der vonder WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für Erwachsene entspricht.

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert bei:

* Gelbfieberimpfstoff: Risiko einer tödlich verlaufenden generalisierten Impfkrankheit (siehe

Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen bei:

* Anderen abgeschwächten Lebendimpfstoffen: Risiko einer systemischen, möglicherweisetödlichen Erkrankung. Dieses Risiko ist bei Patienten erhöht, deren Immunsystem durch die

Grundkrankheit oder durch gleichzeitige Chemotherapie bereits abgeschwächt ist. Eininaktivierter Impfstoff sollte verwendet werden soweit vorhanden (z.B. Poliomyelitis).

* Dimethylsulfoxid (DMSO) soll nicht bei Patienten verwendet werden, denen Dexrazoxan zur

Behandlung einer Anthracyclin-Extravasation verabreicht wurde (siehe Abschnitt 5.3).

* Phenytoin: zytotoxische Wirkstoffe können die Absorption von Phenytoin verringern, was zueiner Verschlimmerung von Krämpfen führt. Dexrazoxan wird nicht in Kombination mit

Phenytoin empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung ist sorgfältig abzuwägen:

* Ciclosporin, Tacrolimus: Übermäßige Immunsuppression mit dem Risiko einer lympho-proliferativen Krankheit.

Übliche Wechselwirkungen aller zytotoxischen Wirkstoffe:

* Aufgrund des erhöhten Thromboserisikos bei Patienten mit malignen Erkrankungen wird häufigeine Behandlung mit gerinnungshemmenden Mitteln durchgeführt. Da zytotoxische Wirkstoffemit oralen gerinnungshemmenden Mitteln in Wechselwirkung treten können, müssen mitgerinnungshemmenden Mitteln behandelte Patienten häufiger überwacht werden.

* Dexrazoxan kann sich zur Toxizität addieren, die durch den Chemotherapiezyklus induziertwurde, bei dem diese stattgefunden hat. Daher ist eine sorgfältige Überwachung derhämatologischen Parameter erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Für Dexrazoxan spezifische Wechselwirkung:

* Tests mit den 5 wichtigen Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6 und CYP3A4 zeigten, dass keines von diesen durch Dexrazoxan gehemmt wurde.

Die gleichzeitige Anwendung von Doxorubicin (50 bis 60 mg/m2) oder Epirubicin (60 bis 100 mg/m2)hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Dexrazoxan. In Studien hatte

Dexrazoxan keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Doxorubicin. Studien haben begrenzte

Hinweise auf eine mögliche erhöhte Epirubicin-Clearance ergeben, wenn Dexrazoxan vorab gegebenwurde. Dies trat bei hohen Dosen von Epirubicin (120 -135 mg/m2) auf. In diesen Studien wurde

Dexrazoxan vor der Gabe des Anthracylins angewendet.

Da Dexrazoxan mutationsauslösende Wirkungen besitzt und die Anwendung zusammen mit

Anthracyclinen erfolgt, die bekanntermaßen zytotoxische, mutagene und embryotoxische

Eigenschaften aufweisen, müssen sexuell aktive Männer und Frauen im gebärfähigen Alter daraufhingewiesen werden, dass sie während und bis 6 Monate nach Abschluss der Behandlung kein Kindzeugen bzw. nicht schwanger werden dürfen und dass sie wirksame Verhütungsmittel anwendenmüssen. Frauen, die schwanger werden, müssen unverzüglich ihren Arzt informieren (siehe

Abschnitt 4.3).

Es gibt keine Daten für die Anwendung von Dexrazoxan bei schwangeren Frauen. Dexrazoxan kann

Schädigungen des Fötus nach sich ziehen, wenn das Arzneimittel bei schwangeren Frauen angewendetwird. In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität nachgewiesen (siehe

Abschnitt 5.3). Dexrazoxan sollte bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn diesunbedingt erforderlich ist.

Es ist nicht bekannt, ob Dexrazoxan in der Muttermilch ausgeschieden wird. Wegen der möglichenschweren Nebenwirkungen beim Stillen von Säuglingen, die Dexrazoxan ausgesetzt sind, ist das

Stillen während der Therapie mit Savene kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Aus tierexperimentellen Studien liegen begrenzte Daten zur Fertilität vor. Nach wiederholter Gabewurden bei Ratten und Kaninchen Veränderungen an den Hoden beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Schwindel, Schläfrigkeit und Synkopen wurden bei wenigen in die Savene-Studien TT01 und TT02eingeschlossenen Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Dexrazoxan hat geringen Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In einer Reihe von veröffentlichten und mehr als 1.000 Patienten umfassenden Berichten wurde eineinheitliches Muster dosisabhängiger Nebenwirkungen gezeigt. Die häufigsten Nebenwirkungenwaren Übelkeit/Erbrechen, Knochenmarksuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie), Reaktionenan der Injektionsstelle, Durchfall, Stomatitis und Anstieg der Lebertransaminasen (ALT/AST). Alle

Nebenwirkungen waren rasch reversibel.

Die folgenden Informationen basieren auf 2 klinischen Studien, TT01 und TT02, in denen Savene

Patienten gegeben wurde, bei denen es zu einer Extravasation kam und die bereits

Chemotherapiezyklen erhielten.

Die Nebenwirkungen entsprachen den typischen Nebenwirkungen bei einer standardmäßigen

Chemotherapie und bei Dexrazoxan: Übelkeit/Erbrechen bei ca. einem Drittel der Patienten,

Neutrozytopenie und Thrombozytopenie bei ca. der Hälfte der Patienten, seltener Erhöhung der

Konzentration von Leberenzymen (ALT/AST).

Die in den zwei Studien beobachteten Nebenwirkungen sind im Folgenden aufgelistet.

Auftreten von Nebenwirkungen (MedDRA) in den Studien TT01 und TT02 (N=80 Patienten)(Die Zahlen für Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems werden in einer separaten Tabelle der

Laboruntersuchungen aufgeführt.)

Die Nebenwirkungen werden mit folgenden Häufigkeiten angegeben:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Systemorganklassen (SOC) Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Sehr häufig postoperative Infektion

Erkrankungen

Häufig Infektion, neutropenische Infektion

Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt anaphylaktische Reaktionen

Nicht bekannt Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungs- Häufig verringerter Appetitstörungen

Erkrankungen des Nervensystems Häufig Schwindel, Sensibilitätsverlust, Synkope,

Gefäßerkrankungen Häufig Phlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis,

Venenthrombose der Extremitäten

Erkrankungen der Atemwege, des Häufig Dyspnoe, Pneumonie

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Gastro- Sehr häufig Übelkeitintestinaltrakts

Häufig Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis, Mund-trockenheit

Erkrankungen der Haut und des Häufig Alopezie, Pruritus

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Häufig Myalgieund Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Häufig Vaginalblutung

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Schmerzen an der Injektionsstelle

Beschwerden am

Verabreichungsort

Fieber, Phlebitis an der Injektionsstelle,

Hautrötung an der Injektionsstelle, Fatigue,

Häufig Verhärtung an der Injektionsstelle,

Schwellung an der Injektionsstelle,periphere Ödeme, Somnolenz

Untersuchungen Häufig Gewichtsabnahme

Verletzung, Vergiftung und durch Häufig Wundkomplikationen

Eingriffe bedingte

Komplikationen

Auftreten anormaler Laborwerte in den Studien TT01 und TT02 (Patienten=80)

Anz. d. Patienten mit CTC-Grad 3 - 4

Labortest Post-Baseline-Wert Anzahl %

Hämoglobin 80 2 2,5 %

Leukozytenzahl 80 36 45,0 %

Neutrophile 78 36 46,2 %

Thrombozyten 80 17 21,3 %

Hyponatriämie 79 5 6,3 %

Hypokaliämie 79 2 2,5 %

Hyperkaliämie 79 0 0,0 %

Alkalische Phosphatase 77 0 0,0 %

Bilirubin 77 1 1,3 %

AST 57 2 3,5 %

ALT 71 3 3,9 %

Kreatinin 76 2 2,6 %

LDH 78 0 0,0 %

Hypokalzämie gesamt 28 2 7,1 %

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind wahrscheinlich Leukopenie, Thrombozytopenie,

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hautreizungen und Haarausfall. Die Behandlung sollte symptomatischerfolgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Entgiftungsmittel für die Behandlung mit Zytostatika

ATC-Code: V03AF02

Zwei pharmakodynamische Eigenschaften von Dexrazoxan sind in der Literatur beschrieben:1. Prävention der Kardiotoxizität von Anthracyclin und2. Antineoplastische Wirkung

Wirkungsmechanismus

Dexrazoxan hat 2 Hauptwirkungsmechanismen:1. Eisen-Chelatbildung insbesondere durch seine ringöffnenden Metabolite, wodurch dieeisenabhängige oxidative Belastung verringert wird, die die Anthracyclin-induzierte

Kardiotoxizität verursacht.

2. Hemmung der Topoisomerase II.

In welchem Ausmaß diese beiden Mechanismen jeweils zur vorbeugenden Wirkung gegen eine

Gewebezerstörung nach einer Extravasation durch Anthracyclin beitragen, ist nicht bekannt.

Die chelatbildende Eigenschaft ist wahrscheinlich auch für die gesteigerte Ausscheidung von Eisenund Zink über den Harntrakt und die verringerte Serumkonzentration von Calcium verantwortlich, wiein einigen wenigen Studien beschrieben wird.

Das klinische Programm für Savene (Dexrazoxan) umfasste 2 offene, einarmige, multizentrische

Studien.

Das Ziel der einzelnen Studien war die Erforschung der Wirksamkeit von intravenös gegebenem

Savene bei der Verhinderung von Gewebeschäden durch versehentlich ausgetretenes Anthracyclin, umsomit den Patienten zu ersparen, sich einer routinemäßigen operativen Exzision des geschädigten

Gewebes zu unterziehen.

Aufgrund der Seltenheit des Leidens konnten lediglich historische Daten zum Vergleich hinzugezogenwerden (sie zeigten Operationsraten von 35-50 % in einem Land, 100 % in durch Biopsien bestätigten

Fällen).

In beiden Studien war das Dosierungsregime gleich. Die Behandlung mit Savene musste innerhalb von6 Stunden nach dem Vorfall begonnen werden und wurde nach 24 und 48 Stunden wiederholt. Dieerste und zweite Dosis betrug 1.000 mg/m2, und die dritte Dosis 500 mg/m2.

Eine Voraussetzung für die Aufnahme in den Wirksamkeitsteil der Studie war, dass die Anthracyclin-

Extravasation durch eine Fluoreszenzmikroskopie einer oder mehrerer Biopsien nachgewiesen wurde.

Patienten mit Extravasationen durch einen zentralvenösen Zugang (CVAD) wurden aus

Studiengründen nicht in die Beurteilung der Wirksamkeit einbezogen.

Patienten mit Neutrozytopenie und Thrombozytopenie mit einem höheren Toxizitätswert als Grad 1auf der CTC-Skale wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.

In die Studie TT01 wurden 23 Patienten aufgenommen. Sie erhielten eine Behandlung mit Savene.

Achtzehn Patienten konnten bezüglich Wirksamkeit und Unbedenklichkeit sowie weitere 5 Patientenlediglich bezüglich Giftwirkung ausgewertet werden. Bei keinem der Patienten war ein chirurgischer

Eingriff erforderlich.

In die Studie TT02 wurden 57 Patienten aufgenommen. Sie erhielten eine erste Dosis Savene.36 Patienten konnten bezüglich Wirksamkeit ausgewertet werden. Nur einer der 36 Patienten musstesich einem chirurgischen Eingriff unterziehen.

In beiden Studien haben alle Patienten Anthracyclin erhalten. Das am häufigsten angewendete

Anthracyclin war Epirubicin (56 % der Patienten).

In beiden Studien hat die Dexrazoxan-Behandlung die Ausbildung einer Nekrose verhindert; sieermöglichte bei den meisten Patienten (70,4 %) eine Fortsetzung der Krebsbehandlung nach Plan undhat das Auftreten von Folgekrankheiten verringert (nur wenige und leichte Langzeitfolgen wurdenbeobachtet).

Savene darf nur intravenös verabreicht werden.

Bibliographische Daten haben gezeigt, dass die Serumkinetik von Dexrazoxan nach einer intravenösen

Gabe unabhängig von Plan und Dosis einem offenen Zwei-Kompartiment-Modell folgt. Diescheinbaren Verteilungsvolumen betragen 0,13-1,3 l/kg (Mittelwert 0,49 l/kg). Das

Verteilungsvolumen ist dosisunabhängig. Die AUCs waren dosisproportional. Die Gewebeverteilungvollzieht sich schnell, wobei die höchste Konzentration der unveränderten Stammverbindung und deshydrolysierten Produkts in der Leber und den Nieren zu finden ist. Ungefähr 2 % von Dexrazoxan sindproteingebunden.

Dexrazoxan unterzieht sich einer intrazellulären Hydrolyse zuerst mit seinen beiden offenen Ein-Ring-

Zwischenprodukten (B und C) und danach mit der offenen Zwei-Ring-Form (ADR− 925), die eine

EDTA-ähnliche Struktur aufweist und als starker Chelatbildner von Eisen und zweiwertigen Kationenals Calciumionen fungiert.

Dexrazoxan zeigt eine biphasische Eliminationskinetik. Die anfängliche Eliminationshalbwertzeit(Alpha) beträgt 0,18-1 h (Mittelwert 0,34 h), und die terminale Eliminationshalbwertzeit 1,9-9,1 h(Mittelwert 2,8 h). Die vollständige Ausscheidung von unverändertem Dexrazoxan über den Harntraktbeträgt 34-60 %. Die systemische Clearance ist dosisunabhängig. Die Pharmakokinetik der

Stoffwechselprodukte wird aus einer einzelnen Studie mit 5 Patienten abgeleitet. Die mittlere

Eliminationshalbwertzeit des geöffneten Ein-Ring-Stoffwechselprodukts B und des

Stoffwechselprodukts C betragen 0,9-3,9 h (n = 5) beziehungsweise 0,5-0,8 h (n = 3). Die

Eliminationshalbwertzeit des geöffneten Zwei-Ring-Stoffwechselprodukts ADR-925 wird in der

Literatur nicht angegeben. ADR-925 erhöht sich Berichten zufolge innerhalb von 15 Minuten nach

Infusion von 1.500 mg/m2 auf das Dreifache und bleibt danach 4 Stunden lang relativ konstant aufeinem Plateau. Anschließend erfolgt nach 24 h eine Abnahme auf ca. die Hälfte.

In-vitro-Studien zu Dexrazoxan bei Tests in menschlichen Mikrosomen haben eine hohe Stabilität von

Dexrazoxan gezeigt, was darauf hinweist, dass ein größerer Stoffwechsel über das Cytochrom P450unwahrscheinlich ist.

Es gibt keine ausreichenden Daten, um endgültige Rückschlüsse auf intrinsische pharmakokinetische

Faktoren, wie z. B. Alter, Geschlecht, Rasse und Gewicht, zu ziehen. Inter- und intra-individuellepharmakokinetische Variabilitäten wurden nicht systematisch untersucht. Basierend auf einerbegrenzten Zahl von Patienten wurde die als Koeffizient der Variation (CV %) berechneteinterindividuelle Variabilität für die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter per Schätzung auf ca.30 % veranschlagt.

Im Vergleich zu normalen Patienten (Kreatinin-Clearance (CLCR) >80 ml/min) war die Exposition in

Patienten mit mittelschwerer (CLCR 30 bis 50 ml/min) bis schwerer (CLCR <30 ml/min)

Nierenfunktionsstörung um das Zweifache höher. Modellversuche deuten darauf hin, dass einegleichwertige Exposition (AUC0-inf) erreicht werden kann, wenn die Dosis bei Patienten mit einer

CLCR < 40 ml/min im Vergleich zu Patienten der Kontrollgruppe (CLCR >80 ml/min) um 50 %reduziert wird (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetik bei Patienten mit Paravasation

Die klinische Studie TT04 wurde mit 6 weiblichen Patienten, die aufgrund von Anthracyclin-

Paravasation behandelt wurden, durchgeführt. Die Ziele waren die Untersuchung der Pharmakokinetikbei einem Dosierungsschema von Dexrazoxan über 3 Tage und der Wirksamkeit bei Patienten mit

Anthracyclin-Paravasation. Die systemische Clearance war ähnlich an Tag 1 (9,9 l/h ± 3,1) und Tag 2(11,1 l/h ± 4,5) und unterschied sich nicht von der in der Literatur berichteten. Das Steady-State-

Verteilungsvolumen von Dexrazoxan betrug 30,5 l ± 11,1 an Tag 1 und 35,8 l ± 19,7 an Tag 2. Dieterminale Eliminationshalbwertszeit blieb während der Tage 1 - 3 konstant (2,1 - 2,2 h). Die mittleren

AUC0-24-Werte an den Tagen 1 und 2 waren vergleichbar und der AUC0-last-Wert an Tag 3 war im

Vergleich zu den Tagen 1 und 2 um die Hälfte reduziert. Daraus lässt sich schließen, dass die

Pharmakokinetik von Dexrazoxan dosisabhängig ist. Die insgesamten Spannweiten und Mittelwerteder AUC0-24 waren an den 3 Tagen sehr ähnlich. Eine signifikante Akkumulation von Dexrazoxanscheint nicht aufzutreten.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Dexrazoxan haben gezeigt, dass die Zielorgane inerster Linie Gewebe waren, die einer schnellen Zellteilung unterliegen: Knochenmark, lymphoides

Gewebe, Hoden und Verdauungstrakt. Myelosuppression wird daher häufig beobachtet. Dieoffensichtlichen Auswirkungen waren bei der chronischen Anwendung größer als bei der akuten. Die

Toxizität in Kombination mit Doxorubicin war nicht synergistisch, sondern additiv. Es wurde gezeigt,dass Dexrazoxan mutationsauslösende Wirkungen besitzt. Das krebsauslösende Potenzial von

Dexrazoxan wurde zwar nicht erforscht, jedoch konnte herausgefunden werden, dass Razoxan (dasrazemische Gemisch von Dexrazoxan und Levrazoxan) nach Anwendung über einen längeren

Zeitraum mit der Entwicklung von Malignitäten bei Mäusen (lymphoide Neoplasmen) und Ratten(Uteruskarzinome) verbunden ist. Diese beiden Wirkungen sind bei dieser Stoffgruppe zu erwarten.

Aus tierexperimentellen Studien liegen begrenzte Daten zur Fertilität vor. Nach wiederholter Gabewurden bei Ratten und Kaninchen Veränderungen an den Hoden beobachtet.

Es wurde gezeigt, dass das verwandte Razoxan bei Mäusen, Ratten und Kaninchen keimschädigend istund bei Ratten und Mäusen Missbildungen verursachen kann.

Wenn Mäuse mit einer experimentellen Daunorubicin-Extravasation mit Dexrazoxan behandeltwurden und systemisch kombiniert eine lokale Behandlung mit Dimethylsulfoxid (DMSO) am

Daunorubicin-geschädigten Hautbereich erhielten, entwickelten 67 % der Mäuse kleine Hautwunden,wohingegen die alleinige Dexrazoxan-Behandlung die Daunorubicin-induzierte Hautnekrose bei eineranderen Gruppe von Mäusen völlig verhinderte. Daher darf DMSO nicht bei Patienten angewendetwerden, die mit Dexrazoxan behandelt werden, um eine Extravasation durch Anthracycline zuverhindern.

Durchstechflasche mit Pulverkeine

Infusionsflasche mit Lösungsmittel

Natriumchlorid

Kaliumchlorid

Magnesiumchlorid-Hexahydrat

Natriumacetat-Trihydrat

Natrium-D-gluconat

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Durchstechflaschen und Lösungsmittel:3 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität unter Anwendung wurde bei Lagerung zwischen 2 und8 °C für 4 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Falls es nicht sofortverwendet wird, ist der Anwender für die Dauer der Aufbewahrung unter Anwendung und die

Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich, die nicht mehr als 4 Stunden bei2 bis 8 °C dauern soll.

Nicht über 25 ºC lagern.

Durchstechflaschen und Infusionsflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zuschützen.

Für Informationen zur Lagerung, Rekonstitution und Verdünnung von Savene siehe Abschnitt 6.3.

Savene-Pulver: bernsteinfarbene 36-ml Durchstechflasche vom Glas-Typ I mit einem

Chlorobutylkautschuk-Stopfen und einem Flip-off Deckel.

Savene-Lösungsmittel:500-ml Infusionsflasche aus Glas-Typ I (Ph.Eur.).

Savene ist in einem Notfall-Set erhältlich, das 10 Durchstechflaschen Savene-Pulver und3 Infusionsflaschen Savene-Lösungsmittel mit 3 Flaschenaufhängern enthält.

Vor der Infusion muss das Savene-Pulver mit 25 ml Lösungsmittel rekonstituiert werden, um eine

Konzentration von 20 mg Dexrazoxan pro ml Lösungsmittel zu erhalten. Das Konzentrat sieht leichtgelb aus. Das Konzentrat muss dann mit dem verbleibenden Savene-Lösungsmittel verdünnt werden.

Beim Handhaben und Zubereiten des Konzentrats sowie der verdünnten Lösung muss mit großer

Sorgfalt vorgegangen werden. Außerdem müssen die normalen Verfahrensweisen zur Handhabungvon zytotoxischen Arzneimitteln beachtet werden. Die Zubereitung sollte nicht von Schwangerengehandhabt werden. Zur Vermeidung von Hautkontakt wird das Tragen von Handschuhen und andere

Schutzkleidung empfohlen. Nach Kontakt mit Dexrazoxan wurden Hautreaktionen beobachtet. Wenndas Pulver oder die Lösung mit Haut oder Schleimhaut in Berührung kommt, müssen die betreffenden

Stellen umgehend und gründlich mit Wasser gespült werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Clinigen Healthcare B.V.

Schiphol Boulevard 359

WTC Schiphol Airport, D Tower 11th floor1118BJ Schiphol

Niederlande

EU/1/06/350/001

ZULASSUNG

Datum der Zulassung 28. Juli 2006

Datum der letzten Verlängerung 18. Juli 2011

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.