RYEQO 40mg / 1mg / 0.5mg comprimate filmate prospect medicament

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține relugolix 40 mg, estradiol 1 mg (sub formă de hemihidrat) și acetat de noretisteronă 0,5 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat aproximativ 80 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimat filmat rotund, de culoare galben deschis până la galben, cu diametrul de 8 mm, marcat cu '415” pe o față și neted pe cealaltă față.

Ryeqo este indicat la femei adulte de vârstă fertilă pentru:

- tratamentul simptomelor moderate până la severe ale fibroamelor uterine,

- tratamentul simptomatic al endometriozei la femei cu antecedente de tratament medical sau chirurgical pentru endometrioză (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu Ryeqo trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în diagnosticul și tratamentul fibromului uterin și/sau endometriozei.

Un comprimat de Ryeqo trebuie luat o dată pe zi, aproximativ la aceeași oră, împreună cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie luate cu lichid, după cum este necesar (vezi pct. 5.2).

Pierdere a DMO (densității minerale osoase) și osteoporoză

Se recomandă efectuarea unei DXA (osteodensitometrie) după 1 an de tratament. La pacientele cu factori de risc pentru osteoporoză sau pierdere osoasă, se recomandă efectuarea unei scanări DXA înainte de inițierea tratamentului cu Ryeqo (vezi pct. 4.4).

Înainte de inițierea tratamentului cu Ryeqo trebuie stabilit un diagnostic de excludere a sarcinii.

La începerea tratamentului, primul comprimat trebuie luat în decurs de 5 zile de la debutul sângerării menstruale. Dacă tratamentul este început în altă zi a ciclului menstrual, inițial pot apărea sângerări neregulate și/sau abundente.

Ryeqo poate fi luat fără întrerupere. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când pacienta ajunge la menopauză, deoarece se cunoaște că atât simptomele fibroamelor uterine cât și cele ale endometriozei regresează la instalarea menopauzei.

Trebuie oprită administrarea oricărei metode de contracepție hormonală înainte de începerea tratamentului deoarece utilizarea concomitentă de contraceptive hormonale este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Metodele contraceptive nonhormonale trebuie utilizate timp de cel puțin 1 lună după inițierea tratamentului cu Ryeqo.

După cel puțin o lună de utilizare, Ryeqo inhibă ovulația la femeile care iau doza recomandată și asigură contracepție adecvată.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate că ovulația va reveni rapid după întreruperea tratamentului. Prin urmare, înainte de întreruperea tratamentului trebuie să aibă loc o discuție cu pacienta privind metodele contraceptive adecvate și contracepția alternativă trebuie inițiată imediat după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Dacă uitați să administrați comprimatele

Dacă un comprimat este omis, acesta trebuie luat cât mai curând posibil și apoi continuați a doua zi cu administrarea unui alt comprimat la ora obișnuită.

Dacă două sau mai multe comprimate sunt omise în câteva zile consecutive, protecția contraceptivă poate fi redusă. O metodă contraceptivă nonhormonală trebuie utilizată în următoarele 7 zile de tratament (vezi pct. 4.6).

Ryeqo nu prezintă utilizare relevantă la femeile vârstnice pentru aceste indicații.

Nu este necesară ajustarea dozei de Ryeqo la pacientele cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de Ryeqo la pacientele cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Ryeqo este contraindicat la femeile cu afecțiuni hepatice severe dacă valorile funcției hepatice nu au revenit la normal (vezi pct. 4.3).

Ryeqo nu prezintă utilizare relevantă la fetițe și adolescente cu vârsta sub 18 ani pentru tratamentul simptomelor fibroamelor uterine.

Siguranța și eficacitatea Ryeqo la fetițe și adolescente cu vârsta sub 18 ani pentru tratamentul endometriozei nu a fost stabilit. Nu există date disponibile.

Ryeqo poate fi luat împreună cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie luate cu lichid, după cum este necesar.

− Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. − Tulburări tromboembolice venoase, în antecedente sau în prezent (de exemplu, tromboză venoasă profundă, embolism pulmonar). − Boli cardiovasculare tromboembolice arteriale, în antecedente sau în prezent (de exemplu, infarct miocardic, accident vascular cerebral, boală cardiacă ischemică). − Tulburări trombofilice cunoscute (de exemplu, deficit de proteină C, proteină S sau antitrombină sau rezistență la proteina C activată (APC), inclusiv Factor V Leiden (vezi pct. 4.4)).

− Osteoporoză cunoscută. − Cefalee cu simptome neurologice focale sau cefalee din migrena cu aură (vezi pct. 4.4). − Tumori maligne diagnosticate sau suspectate, dependente de steroizii sexuali (de exemplu, ale organelor genitale sau sânilor). − Prezență sau antecedentele de tumori hepatice (benigne sau maligne) (vezi pct. 4.4). − Prezență sau antecedentele de boală hepatică severă, atât timp cât valorile funcției hepatice nu au revenit la normal. − Sarcină cunoscută sau suspectată și alăptare (vezi pct. 4.6). − Sângerare genitală de etiologie necunoscută. − Utilizarea concomitentă de contraceptive hormonale.

Ryeqo trebuie prescris numai după un diagnostic atent.

Înainte de inițierea sau reinstituirea utilizării Ryeqo, trebuie efectuată o anamneză completă (incluzând antecedentele heredocolaterale). Trebuie măsurată tensiunea arterială și trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicații (vezi pct. 4.3) și atenționări (vezi pct. 4.4). În timpul tratamentului trebuie efectuate controale periodice în conformitate cu practica clinică standard.

Înainte de inițierea tratamentului cu Ryeqo trebuie întreruptă utilizarea oricărei metode de contracepție hormonală (vezi pct. 4.3). Trebuie utilizate metode contraceptive nonhormonale timp de cel puțin 1 lună după inițierea tratamentului. Înainte de administrarea sau reinițierea tratamentului cu Ryeqo trebuie exclusă prezența sarcinii.

Utilizarea medicamentelor care conțin un estrogen și un progestativ crește riscul de apariție a tromboembolismului arterial sau venos (TEA sau TEV) în comparație cu absența utilizării.

Nu a fost stabilit riscul de apariție a TEA/TEV în cazul utilizării Ryeqo. Ryeqo conține doze de estrogen și progestativ mai mici decât dozele utilizate în contraceptivele hormonale combinate și sunt furnizate în asociere cu relugolix, un antagonist al receptorilor hormonului eliberator de gonadotropine (GnRH) care suprimă producția ovariană de estrogen și progesteron. Concentrațiile de estradiol în cazul administrării Ryeqo sunt în limitele observate în faza foliculară precoce a ciclului menstrual (vezi pct. 5.1).

Dacă apare un TEA/TEV, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Ryeqo este contraindicat la femeile cu boală venoasă sau arterială tromboembolică în antecedente sau în prezent (vezi pct. 4.3).

Riscul de complicații aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de medicamente cu un estrogen și progestativ poate crește substanțial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli (vezi tabelul 1 de mai jos).

Tabelul 1. Factori de risc de TEV

Factor de risc Observaţie

Obezitate (indice de masă corporală [IMC] Riscul crește substanțial odată cu creşterea IMC. peste 30 kg/m2)

Imobilizare prelungită, intervenție chirurgicală În aceste situații se recomandă întreruperea majoră sau traumatism major utilizării medicamentului (în cazul intervenției chirurgicale de elecţie cu cel puțin patru săptămâni înainte) și nereluarea acesteia până la două săptămâni după remobilizarea completă.

Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (TVE Dacă se suspectează o predispoziție ereditară, prezent vreodată la un frate/o soră sau la femeia trebuie trimisă la un specialist pentru vreunul dintre părinți, în special la o vârstă recomandări înainte de a se decide în legătură relativ tânără, înainte de vârsta de 50 ani). cu utilizarea medicamentului.

Alte afecțiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) și anemie falciformă

Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani.

Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii, în special în perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informații privind 'Sarcina și alăptarea” vezi pct. 4.6).

În eventualitatea apariției simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să informeze medicul că iau Ryeqo.

Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include: − umflare unilaterală a membrului inferior și/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului inferior; − durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimțită numai în ortostatism sau în timpul mersului; − senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroșirea sau decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior.

Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include: − debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respirații rapide; − tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie; − durere toracică ascuțită; − vertij sau amețeală severe; − ritm cardiac rapid sau neregulat.

Unele dintre aceste simptome (de exemplu, 'senzaţia de lipsă de aer”, 'tusea”) sunt nespecifice și pot fi interpretate greșit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puțin severe (de exemplu, infecții de tract respirator).

Studiile epidemiologice au evidențiat, de asemenea, asocierea utilizării medicamentelor care conțin estrogen/progestativ cu un risc crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau de accident vascular cerebral (de exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.

Riscul de complicații tromboembolice arteriale la femeile care utilizează un medicament care conține un estrogen și progestativ poate crește substanțial la femeile cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli (vezi Tabelul 2 de mai jos).

Tabelul 2. Factori de risc de TEA

Factor de risc Observaţie

Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani.

Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să utilizeze medicamentul.

Hipertensiunea arterială

Obezitate (indice de masă corporală [IMC] Riscul crește substanțial odată cu creşterea IMC. peste 30 kg/m2)

Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (TEA Dacă se suspectează o predispoziție ereditară, prezent vreodată la un frate/o soră sau la femeia trebuie trimisă la un specialist pentru vreunul dintre părinți, în special la o vârstă recomandări înainte de a se decide în legătură cu relativ tânără, înainte de vârsta de 50 ani). utilizarea medicamentului.

Migrenă O creștere a frecvenței sau severității migrenei în timpul utilizării medicamentului (care poate reprezenta un prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia.

Alte afecțiuni medicale asociate cu evenimente Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, adverse de natură vasculară. cardiopatia valvulară și fibrilația atrială, dislipoproteinemia și lupusul eritematos sistemic.

În eventualitatea apariției de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să informeze medicul că iau Ryeqo.

Simptomele de accident cerebrovascular pot include: − amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feței, brațului sau piciorului, în special pe o parte a corpului; − apariţia bruscă de probleme la mers, amețeli, pierderea echilibrului sau coordonării; − apariţia bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înțelegere; − apariţia bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi; − cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută; − pierderea conștienței sau leșin, cu sau fără convulsii.

Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).

Simptomele infarctului miocardic pot include: − durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de constricţie sau de plenitudine la nivelul toracelui, brațului sau sub stern; − senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braț, stomac; − senzație de suprasațietate, indigestie sau sufocare; − transpirații, greață, vărsături sau amețeală; − slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer; − ritm cardiac rapid sau neregulat.

Risc de pierdere a masei osoase

După o scădere inițială nesemnificativă clinic a DMO, aceasta s-a stabilizat după 12-24 săptămâni de tratament și a rămas ulterior stabilă (așa cum reiese din măsurători efectuate timp de până la 2 ani).

Scăderea medie a DMO în timpul primului an de tratament cu Ryeqo a fost 0,69%. Cu toate acestea au fost observate scăderi > 3% la 21% dintre pacienți. Prin urmare, se recomandă efectuarea unei scanări

DXA după primele 52 săptămâni de tratament și ulterior la momentul adecvat. În funcție de gradul de modificare al DMO poate fi necesar să reconsiderați beneficiile și riscurile administrării Ryeqo.

Înainte de inițierea tratamentului trebuie luate în considerare beneficiile și riscurile administrării

Ryeqo la pacientele cu antecedente de fractură traumatică mică sau alți factori de risc pentru osteoporoză sau pierdere osoasă, inclusiv la cele care iau medicamente care pot afecta DMO.

Se recomandă efectuarea unei scanări DXA înainte de inițierea tratamentului cu Ryeqo în cazul acestor paciente. Tratamentul cu Ryeqo nu trebuie inițiat dacă riscul asociat pierderii DMO depășește beneficiul potențial al tratamentului.

Ryeqo este contraindicat la femeile cu tumori hepatice, benigne sau maligne; sau boli hepatice atât timp cât valorile testelor funcției hepatice nu au revenit la normal (vezi pct. 4.3). Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare icterul.

În cadrul studiilor clinice, creșteri tranzitorii asimptomatice ale alanin aminotransferazei serice (ALT) de cel puțin 3 ori față de limita superioară a intervalului de referință au apărut la <1% din participantele tratate cu Ryeqo. Este posibil ca anomaliile acute ale testelor funcției hepatice să necesite întreruperea utilizării Ryeqo până când valorile testelor funcției hepatice revin la normal.

Expunerea la relugolix este crescută la pacientele cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 5.2), deși nu este necesară nici o ajustare a dozei (vezi pct. 4.2). Nu se cunoaște cantitatea de relugolix eliminată prin hemodializă.

Pacientele trebuie informate că tratamentul cu Ryeqo determină, de obicei, o reducere a pierderii de sânge prin menstruație sau amenoree în primele 2 luni de tratament.

A existat probabilitatea ca femeile cărora li s-a administrat Ryeqo pentru tratament al fibroamelor uterine să prezinte amenoree (51,6%) sau sângerare ciclică (15,4%), restul (31,9%) având un tipar neregulat de sângerare la evaluarea din Săptămâna 24. Mai mult, la evaluarea din Săptămâna 52 și

Săptămâna 104, a existat probabilitatea ca 70,6% și 58,3% dintre femeile cărora li s-a administrat

Ryeqo să prezinte amenoree.

În cazul pacientelor cu endometrioză, majoritatea dintre acestea (65,2%) au prezentat susceptibilitatea de amenoree la evaluarea din Săptămâna 24, cu procente ulterioare de 76,6% dintre paciente la evaluarea din Săptămâna 52 și 82,3% dintre paciente la evaluarea din Săptămâna 104.

În caz de sângerare excesivă persistentă, pacientele trebuie să anunțe medicul.

Ryeqo asigură contracepție adecvată atunci când este utilizat timp de cel puțin 1 lună (vezi pct. 4.2).

Totuși, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate că ovulația va reveni rapid după întreruperea tratamentului. Prin urmare, contracepția alternativă trebuie inițiată imediat după întreruperea tratamentului.

Femeile care iau Ryeqo prezintă frecvent amenoree sau o reducere a cantității, intensității sau duratei sângerării menstruale.

Această modificare a tiparului sângerării menstruale poate reduce capacitatea de a recunoaște apariția unei sarcini în timp util. Dacă se suspectează prezența unei sarcini, efectuați un test de sarcină și, dacă sarcina este confirmată, întrerupeți tratamentul.

Fibroamele uterine submucoase sunt frecvente (15% până la 20% dintre femeile cu fibroame uterine), iar unele pot prolaba prin colul uterin sau pot fi expulzate, uneori cu agravarea tranzitorie a sângerării uterine. Femeile cu fibroame uterine submucoase diagnosticate sau suspectate trebuie sfătuite cu privire la posibilitatea prolapsului sau expulzării fibroamelor uterine în timpul tratamentului cu Ryeqo și trebuie să se adreseze medicului dacă reapare sângerarea severă după ameliorarea simptomelor de sângerare în timpul tratamentului cu Ryeqo.

Monitorizați cu atenție femeile cu antecedente de depresie și întrerupeți tratamentul cu Ryeqo dacă depresia reapare sub o formă mai gravă. Datele sunt limitate în ceea ce privește asocierea Ryeqo sau a altor medicamente care conțin estradiol și progestogeni cu debutul depresiei sau exacerbarea depresiei existente. Femeile trebuie sfătuite să se adreseze medicului în caz de schimbări de dispoziție și de simptome depresive, inclusiv la scurt timp după inițierea tratamentului.

Deși au fost raportate creșteri mici ale tensiunii arteriale la femei care utilizează Ryeqo, creșterile relevante clinic sunt rare. Cu toate acestea, dacă în timpul utilizării Ryeqo apare hipertensiune arterială persistentă, semnificativă din punct de vedere clinic, trebuie tratată hipertensiunea arterială și trebuie evaluat beneficiul continuării tratamentului. Dacă tratamentul cu Ryeqo este întrerupt, utilizarea poate fi reluată dacă prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale.

În cazul utilizării de estrogeni și progestative, inclusiv Ryeqo, a fost raportată apariția sau agravarea unor afecțiuni cum sunt afeciunea vezicii biliare, colelitiaza și colecistita, dar dovezile unei asocieri cu Ryeqo sunt neconcludente.

Utilizarea estrogenilor și progestativelor poate influența rezultatele anumitor teste de laborator, inclusiv parametrii biochimici ai funcției hepatice, tiroidiene, suprarenale și renale, nivelele plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu, globulina de legare a corticosteroizilor și fracțiunile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului glucidic și parametrii coagulării și ai fibrinolizei.

Modificările rămân, în general, în limitele normale de laborator.

Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Recomandările privind interacțiunile cu Ryeqo se bazează pe evaluări ale interacțiunilor pentru fiecare componentă în parte.

Nu se recomandă utilizarea Ryeqo concomitent cu inhibitori ai P-gp cu administrare orală. Relugolix este un substrat al P-gp (vezi pct. 5.2) și, în cadrul unui studiu privind interacțiunea cu eritromicina, un inhibitor al P-gp și un inhibitor moderat al citocromului P450 (CYP) 3A4, aria de sub curbă (ASC) și concentrația maximă (Cmax) a relugolix au crescut de 4,1 ori, respectiv de 3,8 ori. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor P-gp poate crește expunerea la relugolix, incluzând anumite medicamente antiinfecțioase (de exemplu: eritromicină, claritromicină, gentamicină, tetraciclină), medicamente antifungice (ketoconazol, itraconazol), medicamente antihipertensive (de exemplu: carvedilol, verapamil), medicamente antiaritmice (de exemplu: amiodaronă, dronedaronă, propafenonă, chinidină), medicamente antianginoase (de exemplu, ranolazină), ciclosporină, inhibitori ai proteazei virusului imunodeficienței umane (HIV) sau a virusului hepatitei C (VHC) (de exemplu ritonavir, telaprevir). Dacă utilizarea concomitentă cu inhibitori ai P-gp cu administrare orală o dată sau de două ori pe zi este inevitabilă (de exemplu, azitromicină), luați mai întâi Ryeqo și separați doza de inhibitor

P-gp cu cel puțin 6 ore și monitorizați pacientele mai frecvent pentru apariția reacțiilor adverse.

Administrarea Ryeqo concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 și/sau ai P-gp nu este recomandată. În cadrul unui studiu clinic privind interacțiunea cu rifampicina, un inductor puternic al

CYP3A4 și P-gp, valorile Cmax și ASC ale relugolix au fost reduse cu 23% și, respectiv, cu 55%.

Medicamentele care determină inducție puternică a CYP3A4 și/sau P-gp, cum sunt anticonvulsivantele (de exemplu: carbamazepină, topiramat, fenitoină, fenobarbital, primidonă, oxcarbazepină, felbamat), medicamentele antiinfecțioase (de exemplu: rifampicină, rifabutină, griseofulvină); sunătoare (Hypericum perforatum); bosentan și inhibitori ai proteazei HIV sau VHC (de exemplu: ritonavir, boceprevir, telaprevir) și inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (de exemplu, efavirenz), pot reduce concentrațiile plasmatice ale relugolix și pot avea ca rezultat o scădere a efectelor terapeutice.

Utilizarea relugolix concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 care nu inhibă și P-gp (voriconazol) nu a determinat creșterea expunerii la relugolix semnificativă din punct de vedere clinic.

Mai mult, în cadrul unui studiu clinic privind interacțiunea, administrarea concomitentă cu atorvastatină, un inhibitor slab al enzimei CYP3A4, nu a determinat modificarea expunerii la relugolix semnificativă din punct de vedere clinic.

Efecte ale medicamentelor co-administrate asupra expunerii la relugolix, așa cum rezultă din studii clinice și recomandări, sunt rezumate în Tabelul 3.

Tabelul 3. Efecte ale medicamentelor co-administrate asupra expunerii la relugolix (ASC0-∞,

Cmax; în ordinea descrescătoare a mărimii) pe baza studiilor clinice și a recomandărilor

Schema de Doza relugolix Modificarea Modificarea Recomandări administrare a ASC0-∞ a Cmax a medicamentelor relugolix relugolix care interacționează

Eritromicină 500 mg 40 mg în doză ↑ 4,1 ori ↑ 3,8 ori Utilizarea concomitentă de patru ori pe zi, unică Ryeqo cu eritromicină și alți doze multiple inhibitori ai gp-P cu

Azitromicină 120 mg în ↑ 1,5 ori ↑ 1,6 ori administrare orală nu este 500 mg în doză doză unică** recomandată. unică

Azitromicină ↑ 1,4 ori ↑ 1,3 ori Dacă co-administrarea cu 500 mg în doză inhibitori orali ai gp-P o dată unică la 6 ore după sau de două ori pe zi nu administrarea de poate fi evitată (de exemplu, relugolix azitromicină), luați întâi

Ryeqo, urmat apoi de inhibitorul gp-P după cel puțin 6 ore, și apoi monitorizați frecvent pacienții pentru reacții adverse.

Voriconazol 200 mg 40 mg în doză ↑ 51% ↑ 21% Nu se recomandă de două ori pe zi, unică modificarea dozei pentru co-doze multiple administrarea relugolix cu

Fluconazol 200 mg 40 mg în doză ↑ 19% ↑ 44% inhibitori ai CYP3A4 (fără o dată pe zi, doze unică efect pe gp-P). multiple

Atorvastatină 40 mg în doză ↓ 5% ↓ 22% 80 mg, o dată pe zi, unică doze multiple

Rifampicină 40 mg în doză ↓ 55% ↓ 23% Co-administrarea Ryeqo cu 600 mg, o dată pe unică rifampicină și alți inductori zi, doze multiple combinați, puternici ai

CYP3A4, și ai gp-P, nu este recomandată deoarece pot reduce eficacitatea relugolix din Ryeqo.

*Valorile date ca modificări de x-ori reprezintă raportul dintre administrarea concomitentă și relugolix în monoterapie. Valorile date ca modificare % reprezintă diferența relativă față de relugolix în monoterapie.

**Pentru detalii suplimentare verificați RCP-ul Orgovyx, efectul dozei de 40 mg nu a fost investigat, dar este de așteptat să fie mai mare.

Creșterea este indicată ca “↑”, scăderea este indicată ca ” ↓”.

ASC = aria de sub curbă, Cmax = concentrația maximă

Medicamentele care inhibă activitatea enzimelor hepatice implicate în metabolizarea medicamentelor, de exemplu, ketoconazolul, pot determina creșterea concentrațiilor circulante ale componentelor estrogen și noretisteronă din Ryeqo.

Metabolizarea estrogenilor și progestativelor poate fi crescută prin utilizare concomitentă de substanțe cunoscute ca inductoare ale enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor, mai precis a enzimelor citocromului P450, cum sunt anticonvulsivantele (de exemplu: fenobarbital, fenitoină, carbamazepină) și antiinfecțioasele (de exemplu: rifampicină, rifabutină, nevirapină, efavirenz).

Ritonavirul, telaprevirul și nelfinavirul, deși sunt cunoscuți ca inhibitori puternici, sunt, de asemenea, inductori și pot scădea expunerea la estrogeni și progestative.

Medicamentele pe bază de plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum) pot induce metabolizarea estrogenilor și progestativelor. Din punct de vedere clinic, o creștere a metabolizării estrogenului poate duce la scăderea eficacității în privința protecției împotriva pierderii osoase. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea concomitentă pe termen lung a inductorilor enzimelor hepatice împreună cu Ryeqo.

Relugolix este un inductor slab al CYP3A4. După administrarea concomitentă cu doze zilnice de relugolix 40 mg, valorile ASC și Cmax ale midazolamului, un substrat sensibil al CYP3A4, au scăzut cu 18% și, respectiv, 26%. Cu toate acestea, pe baza studiului clinic efectuat cu midazolam, nu sunt de așteptat efecte semnificative clinic ale relugolix asupra altor substraturi ale CYP3A4.

Relugolix este un inhibitor al proteinei de rezistență la cancerul mamar (PRCM) in vitro, prin urmare, a fost efectuat un studiu privind interacțiunea cu rosuvastatină, o PRCM și substrat al polipeptidei 1B1 transportoare de anioni organici (OATP1B1). După administrarea concomitentă- cu doze zilnice de relugolix 40 mg, valorile ASC și Cmax ale rosuvastatinei au scăzut cu 13% și, respectiv, 23%. Efectele nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic și, prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei de rosuvastatină în cazul utilizării concomitente. Efectele clinice ale Ryeqo asupra altor substraturi PRCM nu au fost evaluate, iar relevanța pentru alte substraturi PRCM nu este cunoscută.

Relugolix poate cauza saturația gp-P intestinale la o doză de 40 mg deoarece relugolix prezintă proprietăți farmacocinetice care depășesc proporționalitatea dozei, pentru doze cuprinse în intervalul 10-120 mg, fapt ce ar putea cauza o absorbție crescută a medicamentelor co-administrate, care sunt substraturi sensibile ale gp-P. Nu au fost observate diferențe semnificative clinic în farmacocinetica dabigatran etexilat (substrat al gp-P) în co-administrare cu relugolix, nefiind de așteptat efecte semnificative clinic ale relugolix asupra altor substraturi ale gp-P.

Medicamentele pe bază de estrogen și progestativ pot afecta metabolismul anumitor alte substanțe active. În consecință, concentrațiile plasmatice pot fie să crească (de exemplu, ciclosporină), fie să scadă (de exemplu, lamotrigină) în cazul utilizării Ryeqo. Poate fi necesară ajustarea dozei acestor medicamente.

Ryeqo inhibă ovulația la femeile care iau doza recomandată și asigură contracepție adecvată.

Se recomandă utilizarea unei metode contraceptive nonhormonale timp de 1 lună după inițierea tratamentului și timp de 7 zile după 2 sau mai multe doze consecutive omise. Este contraindicată utilizarea concomitentă de contraceptive hormonale (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite că ovulația va reveni rapid după întreruperea tratamentului cu Ryeqo. Prin urmare, înainte de întreruperea tratamentului trebuie să aibă loc o discuție cu pacienta privind metodele contraceptive adecvate și contracepția alternativă trebuie inițiată imediat după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Datele provenite din utilizarea relugolix la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale au evidențiat că expunerea la relugolix la începutul sarcinii poate crește riscul de pierdere a sarcinii incipiente (vezi pct. 5.3). Pe baza efectelor farmacologice, nu poate fi exclus un efect advers asupra sarcinii.

Ryeqo este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Întrerupeți utilizarea tratamentului în cazul apariției sarcinii.

Se pare că există un risc mic sau deloc crescut de apariție a efectelor dăunătoare la copiii născuți de femei care au utilizat estrogeni și progestative cu rol de contraceptiv oral din greșeală în timpul sarcinii timpurii. La reinițierea tratamentului cu Ryeqo trebuie luat în considerare riscul crescut de apariție a TEV în perioada postpartum (vezi pct. 4.4).

Rezultatele provenite din studii non-clinice indică faptul că relugolix se excretă în laptele femelelor de șobolan care alăptează (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date privind prezența relugolix sau a metaboliților săi în laptele uman sau efectul acestuia asupra sugarului alăptat. Au fost identificate cantități detectabile de estrogen și progestative în laptele femeilor cărora li s-a administrat tratament cu estrogen plus progestativ. Nu poate fi exclus un efect asupra nou-născuților/sugarilor alăptați.

Alăptarea este contraindicată în timpul utilizării Ryeqo (vezi pct. 4.3) și timp de 2 săptămâni de la întreruperea tratamentului cu Ryeqo.

Ryeqo inhibă ovulația și cauzează adesea amenoree. Ovulația și sângerarea menstruală vor reveni rapid după întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Ryeqo nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse la medicament la paciente tratate pentru fibrom uterin sau endometrioză au fost cefaleea (13,2%), bufeurile (10,3%) și hemoragia uterină (5,8%).

Reacțiile adverse la medicament enumerate în Tabelul 4 sunt clasificate în funcție de frecvență și pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse la medicament sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității. Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 4. Reacții adverse la medicament, la pacientele cu fibrom uterin și endometrioză

Frecvente Iritabilitate

Scădere a libidoului*

Foarte frecvente Cefalee

Frecvente Amețeală

Foarte frecvente Bufeuri

Frecvente Greață

Mai puțin frecvente Dispepsie

Frecvente Alopecie

Hiperhidroză

Transpirații nocturne

Mai puțin frecvente Angioedem

Urticarie

Afecțiuni musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Frecvente Artralgie

Frecvente Hemoragie uterină**

Uscăciune vulvovaginală

Mai puțin frecvente Chist mamar

Expulzare a miomului uterin

* include libidoul scăzut, pierderea libidoului și tulburări ale libidoului

** include menoragie (sângerare menstruală abundentă), metroragie (sângerare intermenstruală), hemoragie vaginală, hemoragie uterină, polimenoree și menstruație neregulată

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Doze unice de relugolix de până la 360 mg (de 9 ori doza clinică recomandată de 40 mg) au fost administrate la bărbați și femei sănătoși și, în general, au fost bine tolerate.

Supradozajul de până la 2 ori doza recomandată a fost raportat în timpul dezvoltării clinice a relugolix în asociere cu estradiol și acetat de noretisteronă, fără raportări de evenimente adverse.

În caz de supradozaj se recomandă tratament de susținere. Cantitatea de relugolix, estradiol sau noretisteronă eliminată prin hemodializă nu este cunoscută.

Nu au fost raportate reacții adverse grave în urma ingestiei acute de către copiii mici a unor doze mari de medicamente care conțin estrogen. Supradozajul cu estradiol și acetat de noretisteronă poate provoca greață și vărsături, iar la femei poate apărea sângerare de întrerupere.

Grupa farmacoterapeutică: hormoni hipofizari și hipotalamici și analogi, antagoniști de hormoni eliberatori de gonadotropină, codul ATC: H01CC54

Relugolix este un antagonist non-peptidic al receptorilor GnRH, care se leagă de și inhibă receptorii

GnRH din partea anterioară a glandei hipofize. La om, inhibarea receptorilor GnRH determină o scădere dependentă de doză a eliberării hormonului luteinizant (LH) și a hormonului foliculostimulant (FSH) din partea anterioară a glandei hipofize. Prin urmare, concentrațiile circulante de LH și FSH sunt reduse. Reducerea concentrațiilor de FSH previne creșterea și dezvoltarea foliculară, reducând astfel producerea de estrogen. Prevenirea unei creșteri bruște a LH inhibă ovulația și dezvoltarea corpului galben, ceea ce împiedică producerea de progesteron. Prin urmare, Ryeqo asigură contracepție adecvată atunci când este utilizat timp de cel puțin 1 lună (vezi pct. 4.2).

Estradiolul este similar hormonului produs endogen și este un agonist puternic al subtipurilor receptorului estrogenic (RE) nuclear. Estradiolul administrat exogen ameliorează simptomele asociate cu o stare hipoestrogenică, cum sunt simptomele vasomotorii și scăderea densității minerale osoase.

Acetatul de noretisteronă este un progestativ sintetic. Deoarece estrogenii promovează creșterea endometrului, estrogenii necontracarați determină creșterea riscului de hiperplazie endometrială și cancer. Adăugarea unui progestativ reduce riscul de hiperplazie endometrială indusă de estrogen la femeile nehisterectomizate.

După administrarea relugolix, se observă scăderi rapide, dependente de doză ale concentrațiilor circulante de LH, FSH și estradiol. Se observă scăderi aproape maxime ale concentrațiilor de estradiol la administrarea unei doze de 40 mg în intervalul postmenopauză. În cadrul studiilor clinice, concentrațiile medii de estradiol s-au menținut constant cu cel puțin 10 pg/ml mai mari în cazul administrării Ryeqo comparativ cu relugolix administrat în monoterapie. În cadrul studiilor clinice de fază 3 efectuate cu Ryeqo la paciente cu fibrom uterin concentrațiile mediane de estradiol măsurate înaintea administrării dozei, după 24 săptămâni, au fost de aproximativ 33 pg/ml, iar la cele cu endometrioză au fost aproximativ 38 pg/ml corespunzând concentrațiilor de estradiol asociate cu faza foliculară precoce a ciclului menstrual. Nivelurile progesteronului la ambele populații au fost menținute la <3,0 ng/ml cu Ryeqo.

În cadrul unui studiu efectuat cu o singură cohortă de femei sănătoase în premenopauză, administrarea

Ryeqo o dată pe zi timp de 84 zile a suprimat substanțial creșterea foliculară pe parcursul perioadei de tratament de 84 zile (dimensiunea foliculului dominant mediu de aproximativ 6 mm) și ovulația a fost inhibată la 100% dintre femei, conform evaluării scorului Hoogland-Skouby. După întreruperea tratamentului, toate femeile evaluate (66 din 67) au revenit la ovulație în decurs de 43 zile (în medie 23,5 zile).

Fibroame uterine

Eficacitatea și siguranța administrării Ryeqo o dată pe zi la paciente cu fibroame uterine au fost evaluate în cadrul a două studii repetate, cu durata de 24 săptămâni, multinaționale, randomizate, în dublu orb, controlate cu placebo, efectuate la paciente cu vârste cuprinse între 18 și 50 ani, cu sângerări menstruale abundente asociate fibroamelor uterine (Studiile L1 și L2). A fost necesar ca pacientele să aibă fibroame uterine confirmate ecografic și volum al pierderii de sânge prin menstruație (PSM) ≥80 ml, conform evaluării prin metoda hematinei alcaline.

Ambele studii au avut 3 grupuri de tratament: Femeile au fost randomizate pentru a li se administra relugolix 40 mg + estradiol 1 mg și acetat de noretisteronă 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) timp de 24 săptămâni sau placebo timp de 24 săptămâni sau relugolix 40 mg timp de 12 săptămâni, urmat de relugolix 40 mg administrat concomitent cu E2/NETA timp de 12 săptămâni. Vârsta mediană a femeilor a fost de 42 ani, iar indicele mediu de masă corporală a fost 31,7 kg/m2. Aproximativ 49,4% dintre femei au fost de culoare, 44,7% au aparținut rasei caucaziane și 5,9% altor rase.

În cadrul ambelor studii, un procent semnificativ statistic mai mare de respondenți, definit ca volum

PSM <80 ml și o reducere de cel puțin 50% față de valoarea inițială a volumului PSM, a fost observat în favoarea femeilor tratate cu Ryeqo comparativ cu placebo (Tabelul 5). Reducerile volumului PSM au fost observate încă de la prima evaluare (Săptămâna 4). Rezultatele pentru alte criterii finale secundare de evaluare legate de sângerare sunt prezentate în Tabelul 5. Toate criteriile finale secundare de evaluare importante au fost controlate alfa.

Tabelul 5. Rezultatele evaluărilor eficacității primare și secundare selectate în studiul L1 și studiul L2 (fibroame uterine) Studiul L1 Studiul L2

Ryeqo Placebo Ryeqo Placebo (N = 128) (N = 127) (N = 125) (N = 129)

Număr (%) de respondenția,b 94 (73,4%) 24 (18,9%) 89 (71,2%) 19 (14,7%)

Număr (%) de paciente cu SPM <80 ml 97 (75,8%) 34 (26,8%) 97 (73,6%) 25 (19,4%)

Număr (%) de paciente cu o reducere ≥50% a volumului SPM 101 (78,9%) 28 (22,1%) 96 (76,8%) 28 (21,7%)

Număr (%) de paciente cu amenoreeb,c 67 (52,3%) 7 (5,5%) 63 (50,4%) 4 (3,1%)

Număr (%) de paciente cu o îmbunătățire >2 g/dl a valorilor 15 (50,0%) 5 (21,7%) 19 (61,3%) 2 (5,4%) hemoglobineid

Număr (%) de paciente care au atins NRS ≤1b,e 25 (43,1%) 7 (10,1%) 32 (47,1%) 14 (17,1%)

Modificarea procentuală a volumului fibromului uterin primar -12,4 (5,62) -0,3 (5,40) -17,4 (5,93) -7,4 (5,92)

Modificarea procentuală a volumului uterin -12,9 (3,08) 2,2 (3,01) -13,8 (3,39) -1,5 (3,37) a Un respondent este definit ca o femeie care a atins atât un volum PSM <80 ml, cât și o reducere cu cel puțin 50% față de valoarea inițială a volumului PSM în ultimele 35 zile de tratament. b Valoarea p <0,0001 este o comparație între Ryeqo și placebo stratificată în funcție de volumul PSM inițial (<225 ml, ≥225 ml) și regiunea geografică (America de Nord, restul lumii). c Amenoreea este definită ca amenoree raportată, pătare sau sângerare neglijabilă (PSM <5 ml) cu susținerea respectării jurnalului eDiary la 2 vizite consecutive. d La pacientele cu o valoare inițială a hemoglobinei ≤10,5 g/dl e La pacientele cu durere moderată sau severă la momentul inițial

Abrevieri: PSM = pierdere de sânge prin menstruație; NRS = scală de evaluare numerică (numerical rating scale); SFUCV = simptomele fibromului uterin și calitatea vieții

Endometrioză

Eficacitate și siguranță după 24 săptămâni

Eficacitatea și siguranța administrării Ryeqo o dată pe zi la paciente cu endometrioză au fost evaluate în cadrul a două studii repetate, cu durată de 24 de săptămâni, multinaționale, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, efectuate la paciente cu vârsta cuprinsă între 18 - 50 ani cu durere moderată până la severă asociată cu endometrioză (Studiile S1 și S2).Pacientele au fost diagnosticate cu endometrioză, iar diagnosticul a fost confirmat prin vizualizare directă în timpul intervenției chirurgicale și/sau confirmare histologică, și au prezentat durere moderată până la severă evaluată pe scale de evaluare numerică (NRS, numerical rating scale) de 11 puncte.

Ambele studii au avut trei grupuri de tratament: Femeile au fost randomizate pentru a li se administra relugolix 40 mg + estradiol 1 mg și acetat de noretisteronă 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) timp de 24 săptămâni sau placebo timp de 24 săptămâni sau relugolix 40 mg timp de 12 săptămâni, urmat de relugolix 40 mg administrat concomitent cu E2/NETA timp de 12 săptămâni. Pacientele au fost elegibile pentru includere dacă au prezentat durere moderată până la severă înainte de perioada de screening și până după perioada preliminară (adică cel puțin două cicluri). Un procent mare (83,2%) din populația studiată în Studiile S1 și S2 au raportat că au fost supuse intervențiilor chirurgicale/procedurilor anterioare pentru tratamentul endometriozei. Un procent mic (8%) din populația în studiu nu a raportat tratament chirurgical sau medical anterior includerii în studiu. La momentul inițial, majoritatea pacientelor (92,6%) au utilizat analgezice pentru durere pelvină, respectiv 29,1% dintre pacientele din Studiul S1 și 48,4% dintre pacientele din Studiul S2 care au utilizat opioide. Alte tratamentele farmacologice utilizate cel mai frecvent pentru endometrioză au inclus dienogest (19,4%), contraceptive orale estroprogestative (15,2%) și agonişti ai GnRH (7,6%).

Vârsta mediană a femeilor a fost 34 ani, iar indicele mediu de masă corporală a fost 26 kg/m2.

Aproximativ 91% dintre femei au aparținut rasei caucaziene, 6% au aparținut rasei negre și 3% au aparținut altor rase.

Reducerea dismenoreei și a durerilor pelvine non-menstruale

Studiile S1 și S2 au avut două obiective primare, constând în 2 analize de răspuns. În cadrul ambelor studii a fost observat un procent semnificativ statistic mai mare de responderi, definit ca o reducere față de valoarea inițială a dismenoreei cu cel puțin 2,8 puncte în ultimele 35 zile de tratament, fără o creștere a consumului de analgezice (ibuprofen sau opioide) respectiv definit ca o reducere față de valoarea inițială a scorului durerii pelvine non-menstruale cu cel puțin 2,1 puncte în ultimele 35 zile de tratament, fără o creștere a consumului de analgezice (ibuprofen sau opioide) (Tabelul 6).

Tabelul 6. Rezultatele evaluărilor primare ale eficacității în studiul S1 și studiul S2 (endometrioză)

Definirea Studiul S1 Studiul S2 obiectivului final Ryeqo Placebo Ryeqo Placebo (N = 212) (N = 212) (N = 206) (N = 204)

Numărul în (%) de responderi pentru 158 (74,5%) 57 (26,9%) 155 (75,2%) 62 (30,4%) dismenoreea,c

Numărul în (%) de responderi pentru durere pelvină non- 124 (58,5%) 84 (39,6%) 136 (66,0%) 87 (42,6%) menstruală (DPNM)b,c a Un responder este o pacientă al cărei scor NRS pentru dismenoree a scăzut de la momentul inițial la

Săptămâna 24/(sfârșitul tratamentului) cu >2,8 puncte, iar pacienta nu a crescut utilizarea analgezicelor specificate în studiu pentru durere pelvină în Săptămâna 24/(sfârșitul tratamentului) față de momentul initial. b Un responder este o pacientă al cărei scor NRS pentru DPNM a scăzut de la momentul inițial la

Săptămâna 24/(sfârșitul tratamentului) cu >2,1 puncte, iar pacienta nu a crescut utilizarea analgezicelor specificate în studiu pentru durere pelvină în Săptămâna 24/(sfârșitul tratamentului) față de momentul initial. c Valoarea p < 0,0001 este rezultatul comparației Ryeqo versus placebo ajustat în funcție de scorul inițial al durerii, intervalul de timp din momentul stabilirii diagnosticului chirurgical inițial de endometrioză și aria geografică.

Abrevieri: N = numărul de paciente; DPNM = durere pelvină non-menstruală; NRS = scală de evaluare numerică (numerical rating scale) (unde 0 = absența durerii, 10 = cea mai puternică durere imaginabilă).

Rezultatele pentru criteriile finale secundare de evaluare importante ale eficacității sunt prezentate în

Tabelul 7. Toate criteriile finale secundare de evaluare importante au fost alfa controlate.

Tabelul 7. Rezultatele evaluărilor secundare ale eficacității selectate în studiul S1 și studiul S2 (endometrioză)

Definirea Studiul S1 Studiul S2 obiectivului final Ryeqo Placebo Ryeqo Placebo (N = 212) (N = 212) (N = 206) (N = 204)

Modificarea scorului pentru evaluarea durerii -33,8 (1,83) -18,7 (1,83) -32,2 (1,68) -19,9 (1,69)

EHP-30, Medie

CMMP (SE)a,b

Modificarea scorului NRS mediu pentru dismenoree, -5,1 (0,19) -1,8 (0,19) -5,1 (0,19) -2,0 (0,19)

Medie CMMP (SE)a,b

Modificarea scorului NRS mediu pentru -2,9 (0,18) -2,0 (0,18) -2,7 (0,17) -2,0 (0,17)

DPNM, Medie

CMMP (SE)a,b

Modificarea scorului mediu

NRS pentru dispareunie, -2,4 (0,21) -1,7 (0,22) -2,4 (0,19) -1,9 (0,19)

Medie CMMP (SE)a,b

Numărul în (%) de paciente care nu utilizează opioide specificate în 182 (85,8%) 162 (76,4%) 169 (82,0%) 135 (66,2%) protocol pentru durerea asociată endometriozei, n (%)c a Mediile CMMP au folosit modelul cu efecte mixte de tratament, valoarea inițială, vizita, aria geografică (America de Nord, Restul Lumii), timpul de la diagnosticul chirurgical inițial al endometriozei (< 5 ani, ≥ 5 ani) și interacțiunea tratamentului prin vizite inclusă ca efecte fixe; vizita a fost, de asemenea, inclusă în model ca efect aleatoriu la fiecare pacientă și a fost presupusă o matrice de covarianță nestructurată. b Modificarea de la momentul inițial la Săptămâna 24 (sfârșitul tratamentului) c La Săptămâna 24 (sfârșitul tratamentului)

Abrevieri: CMMP = media celor mai mici pătrate; N = număr de pacienți; NETA = acetat de noretisteronă;

DPNM = durere pelvină non-menstruală; NRS = scală de evaluare numerică (numerical rating scale); SE = eroare standard.

Efectul Ryeqo asupra DMO a fost evaluat prin scanări DXA la săptămâna 12, 24, 36, 52 și 104. Un total de 477 femei cu fibroame uterine care au finalizat studiile pivot cu durata de 24 săptămâni (Studiul L1 și L2) au fost incluse într-un studiu deschis, de extensie cu un singur braț, cu durata de 28 săptămâni (Studiul L3), în care toate femeile au primit Ryeqo. Un total de 228 femei care au finalizat studiul de extensie au fost incluse într-un studiu suplimentar cu durata de 52 săptămâni (studiu de retragere randomizat), în care au fost re-randomizate pentru a primi fie Ryeqo, fie placebo.

În total 802 femei cu endometrioză care au finalizat studiile pivot cu durata de 24 săptămâni (Studiul S1 și S2) au fost incluse în studiul de extensie (Studiul S3) în care toate pacientele au primit

Ryeqo.

Măsurătorile DMO pe parcursul a 104 săptămâni la pacientele cu fibroame uterine și endometrioză sunt rezumate în Tabelul 8.

Tabelul 8. Măsurători ale densității minerale osoase (DMO) pe o perioadă de 104 săptămâni la pacientele cu fibroame uterine și endometrioză Ryeqo Placebo (N = 672) (N = 672)

Coloană lombară (L1 - L4)

Studiul L1 și L2, S1 și S2

Săptămâna 12

N 553 545

Modificare % mediile celor mai mici pătratea -0,56 0,15 (IÎ 95%) (-0,77; -0,36) (-0,05; 0,36)

Săptămâna 24

N 528 516

Modificare % mediile celor mai mici pătratea -0,59 0,13 (IÎ 95%) (-0,82; 0,37) (-0,09; 0,36)

Studiul L3 și S3 Ryeqo Placebo Ryeqo

Săptămâna 36

N 387 379

Modificare % mediile celor mai mici pătratea -0,66 -0,00 (IÎ 95%) (-0,93; -0,40) (-0,27; 0,26) Ryeqo Placebo (N = 672) (N = 672)

Săptămâna 52

N 365 351

Modificare % mediile celor mai mici pătratea -0,69 -0,30 (IÎ 95%) (-1,00; -0,38) (-0,61; 0,01)

Studiu de retragere randomizat și Studiul S3 Ryeqo Placebob

Săptămâna 104

N 2229

Modificare % mediile celor mai mici pătratea -0,40 -0,18 (IÎ 95%) (-0,82; 0,02) (-0,60; 0,23)

Abrevieri: Medie CMMP = media celor mai mici pătrate; IÎ = interval de încredere; N = număr de paciente a modificare % față de momentul inițial; b Majoritatea pacientelor randomizate în grupul placebo în studiul de retragere randomizat au fost tratate cu Ryeqo în aproximativ 2 cicluri după reluarea HMB

În grupul Ryeqo, modificările procentuale ale mediei celor mai mici pătrate de la momentul inițial ale

DMO până în săptămâna 52 și săptămâna 104 la nivelul coloanei lombare au fost de -0,69% și, respectiv, -0,40%.

Pe o periodă de 12 luni după încheierea tratamentului cu Ryeqo, la pacientele cu endometrioză care au prezentat pierdere a DMO la nivelul coloanei lombare s-a observat recuperarea sau tendință de recuperare la 100% dintre femei.

Măsurători ale DMO în decurs de 12 săptămâni la femeile cu fibrom uterin și endometrioză, tratate cu relugolix în monoterapie

La femeile tratate cu relugolix în monoterapie timp de 12 săptămâni, în cadrul studiilor L1 și L2, S1 și

S2, DMO la nivelul coloanei lombare a scăzut cu 1,86% față de valoarea inițială. Diferența de modificare procentuală a DMO între femeile tratate cu Ryeqo și relugolix în monoterapie în

Săptămâna 12 a fost semnificativă statistic, demonstrând eficacitatea utilizării relugolix în asociere cu E2/NETA (Ryeqo) pentru atenuarea pierderii osoase.

Pentru a oferi context pentru efectele Ryeqo asupra modificării procentuale a DMO pe parcursul a 52 săptămâni de tratament, a fost efectuat un studiu observațional la femei netratate, cu fibroame uterine și endometrioză, în funcție de vârstă, pentru a caracteriza DMO longitudinală a femeilor aflate în premenopauză cu vârsta cuprinsă între 18 și 50 ani (studiu al antecedentelor naturale). Pe durata celor 52 săptămâni de supraveghere au existat modificări minime ale DMO în cazul administrării

Ryeqo comparativ cu cele din cohorta femeilor cu vârstă echivalentă aflate în premenopauză cu fibroame uterine și endometrioză.

În studiile clinice nu au fost identificate cazuri de hiperplazie endometrială sau carcinom endometrial diagnosticat prin biopsie la femei tratate cu Ryeqo timp de până la 52 săptămâni.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Ryeqo la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul leiomiomului uterin sau endometriozei (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Parametrii farmacocinetici ai relugolix, estradiol (E2), estronă totală (E1) și noretisteronă (NET) după administrarea orală a unui singur comprimat Ryeqo la femei sănătoase în postmenopauză, în condiții de repaus alimentar, sunt sintetizați în Tabelul 9.

Tabelul 9. Parametrii farmacocinetici după administrarea unei doze unice de relugolix, estradiol, estronă totală și noretisteronă la femeile aflate în postmenopauză

Estronă Noretisteronă Relugolix Estradiol (E2) neconjugată (E1) (NET)

ASC0-∞ (ng*h/ml sau pg*h/ml) 198,1 (111,6) 818,7 (334,4) 4126 (1650) 17,5 (8,46)

Cmax (ng/ml sau pg/ml) 25,99 (18,21) 27,95 (19,15) 188,4 (59,09) 3,57 (1,43)

T (h) 2,00 7,00 6,00 1,01 max (0,25; 5,00) (0,25; 24,00) (2,00; 12,00) (0,50; 4,00)

Terminal t1/2 (h) 61,5 (13,2) 16,6 (7,67) 15,9 (6,52) 10,9 (3,05)

Abrevieri: ASC0-∞ = aria de sub curba concentrație-timp de la momentul 0 extrapolată la infinit;

Cmax = concentrația maximă observată; E1 = estronă; E2 =estradiol; NET = noretisteronă; Tmax = timpul până la concentrația maximă observată; t1/2 = timp de înjumătățire plasmatică

Notă: Parametrii farmacocinetici ajustați la momentul inițial pentru estradiol și E1 neconjugată sunt prezentați în acest tabel. Mediile aritmetice și deviațiile standard sunt prezentate, cu excepția tmax, unde sunt prezentate mediana și intervalul (minim, maxim). ASC0-∞ este prezentată în ng*h/ml pentru relugolix și NET și în pg*h/ml pentru E2 neconjugat și E1 neconjugată. Cmax este prezentat în ng/ml pentru relugolix și NET și în pg/ml pentru

E2 neconjugat și E1 neconjugată.

Parametrii farmacocinetici ai relugolix, estradiolului (E2), estronei totale (E1) și noretisteronei (NET) la starea de echilibru, după administrarea Ryeqo o dată pe zi timp de 6 săptămâni la femei sănătoase aflate în premenopauză, sunt sintetizați în Tabelul 10.

Tabelul 10. Parametrii farmacocinetici după administrarea mai multor doze de relugolix, estradiol, estronă totală și noretisteronă la femeile aflate în premenopauză

Estronă Noretisteronă Relugolix Estradiol (E2) neconjugată (E1) (NET)

ASC0-24 (ng*h/ml sau pg*h/ml) 157 (94,7) 784 (262) 4450 (1980) 25,5 (11,4)

Cmax (ng/ml sau pg/ml) 26 (21,4) 46,8 (17,3) 303 (137) 5,21 (1,53)

Tmax (h) 3 (0,5; 6) 3 (0,50; 12,00) 4 (1; 8,08) 1 (1; 2)

Efectiv t1/2 (h) ~25 17,1 (4,03) 13,9 (4,14) 8,28 (1,87)

Abrevieri: ASC0-24 = aria de sub curba concentrație-timp în timpul unui interval de dozare (24);

Cmax = concentrația maximă observată; E1 = estronă; E2 = estradiol; NET = noretisteronă; Tmax = timpul până la concentrația maximă observată.

Notă: mediile aritmetice și deviațiile standard sunt prezentate, cu excepția Tmax, unde sunt prezentate mediana și intervalul (minim, maxim). ASC0-24 este prezentată în ng*h/ml pentru relugolix și NET și în pg*h/ml pentru E2 neconjugat și E1 neconjugată. Cmax este prezentat în ng/ml pentru relugolix și NET și în pg/ml pentru E2 neconjugat și E1 neconjugată. Timpul efectiv de înjumătățire plasmatică pentru relugolix este estimat din ratele de acumulare pe baza valorilor ASC după administrarea de doze multiple de relugolix 40 mg.

Absorbția relugolix după administrarea orală este mediată, în principal, de transportorul de eflux P-gp, pentru care relugolix este un substrat. După administrarea pe cale orală, relugolix este absorbit rapid, atingând un vârf inițial la 0,25 ore după administrarea dozei, urmat de unul sau mai multe vârfuri de absorbție ulterioare până la 12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a relugolix este de 11,6%. După administrarea Ryeqo în timpul unei mese bogate în grăsimi, bogate în calorii,

ASC0-∞ și Cmax ale relugolix au scăzut cu 38% și, respectiv, 55%, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar.

După administrarea orală a unei doze unice de Ryeqo în condiții de repaus alimentar, concentrațiile de estradiol neconjugat au crescut lent, concentrațiile medii atingând concentrațiile maxime la 8 ore după administrarea dozei. După administrarea Ryeqo după consumul unei mese bogate în grăsimi și calorii, nu s-au observat efecte semnificative clinic ale alimentelor asupra expunerii la estradiol sau metaboliți estrogenici.

După administrarea orală, acetatul de noretisteronă suferă o metabolizare rapidă în noretisteronă (NET), la nivelul intestinului și ficatului. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de Ryeqo în condiții de repaus alimentar, concentrațiile NET au fost inițial cuantificabile la 0,5 ore după administrarea dozei, crescând apoi rapid, concentrațiile medii atingând concentrațiile maxime în decurs de 1 oră.

Administrarea împreună cu alimente a redus ASC și Cmax ale relugolix cu 38% și, respectiv, 55% față de condițiile de repaus alimentar; cu toate acestea, scăderea expunerii la relugolix este considerată nesemnificativă din punct de vedere clinic. Nu s-au observat efecte semnificative clinic ale alimentelor asupra expunerii la estradiol, metaboliți estrogenici sau noretisteronă.

La om, Relugolix se leagă în proporție de 68% până la 71% de proteinele plasmatice, cu un raport mediu sânge integral-plasmă de 0,78. Estradiolul și noretisterona care circulă în sânge se leagă în proporție similară de globulina care leagă hormonul sexual (SHBG; 36% până la 37%) și de albumină (61%), în timp ce numai aproximativ 1-2% sunt nelegate. Valoarea volumului aparent de distribuție (Vz/F), de 19 x 103 l, care provine din studiul privind biodisponibilitatea absolută după administrarea intravenoasă, indică faptul că relugolix se distribuie pe scară largă în țesuturi. Distribuția estradiolului exogen și endogen este similară. Estrogenii sunt distribuiți pe scară largă în organism și se găsesc, în general, în concentrații mai mari în organele țintă ale hormonului sexual.

Studiile in vitro indică faptul că principalele enzime CYP care contribuie la metabolizarea oxidativă hepatică globală a relugolix au fost: CYP3A4/5 (45%) >CYP2C8 (37%) >CYP2C19 (<1%) cu metaboliții oxidativi, metabolitul A și metabolitul B, formați de CYP3A4/5 și, respectiv, CYP2C8.

Metabolizarea estradiolului exogen și endogen este similară. Metabolizarea estradiolului are loc în principal la nivel hepatic și intestinal, dar și la nivelul organelor țintă și implică formarea de metaboliți mai puțin activi sau inactivi, inclusiv estronă, catecolesteroli și mai mulți sulfați și glucuronoconjugați estrogenici. Estrogenii sunt excretați prin bilă, hidrolizați și reabsorbiți (circuit enterohepatic) și eliminați în principal prin urină sub formă inactivă biologic. Oxidarea estronei și aestradiolului implică enzimele citocromului P450, în principal CYP1A2, CYP1A2 (extrahepatic), CYP3A4, CYP3A5 și

CYP1B1 și CYP2C9.

Cei mai importanți metaboliți ai noretisteronei sunt izomerii 5-alfa-dihidro-noretisteronei și tetrahidro-noretisteronei, care sunt excretați în principal în urină sub formă de conjugați sulfat sau glucuronoconjugați.

Odată absorbit, aproximativ 20% din relugolix este eliminat în urină ca substanță activă nemodificată și 80% este eliminat prin metabolizare prin multiple căi metabolice minore și/sau secrețiebiliară de substanță activă nemodificată. Aproximativ 38% din doza administrată se excretă sub formă de metaboliți (alții decât metabolitul C) în materiile fecale și urină. Metabolitul C, care este format de microflora intestinală, este principalul metabolit din materiile fecale (51%) și reflectă în continuare substanța activă neabsorbită.

Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare în faza terminală (t1/2) al relugolix, estradiolului și noretisteronei după administrarea unei doze unice de Ryeqo comprimate este de 61,5 ore, 16,6 ore și, respectiv, 10,9 ore. Starea de echilibru a relugolix este atinsă după 12-13 zile de administrare o dată pe zi. Gradul de acumulare a relugolix după administrarea o dată pe zi este de aproximativ 2 ori, reflectând un timp de înjumătățire plasmatică efectiv de aproximativ 25 ore și susținând administrarea relugolix o dată pe zi.

Acumularea pentru E2 și NET după administrarea o dată pe zi este raportată a fi între 33% și 47%, deși în cazul administrării concomitente cu relugolix, un inductor slab al metabolismului intestinal (pre-sistemic) mediat de CYP3A, acumularea pentru E2 este de așteptat să fie similară sau ușor mai mică.

Relugolix este asociat cu creșteri mai mari decât proporționale ale expunerii în ceea ce privește doza, în intervalul de doze cuprins între 1 și 80 mg, care este cel mai pronunțat la doze mai mari de 20 mg; și se consideră că este legat de saturația P-gp intestinal, rezultând o creștere a biodisponibilității orale.

Farmacocinetica relugolix după administrarea o dată pe zi a relugolix 40 mg este independentă de timp.

Parametrii farmacocinetici după administrarea unei doze unice nu au fost diferiți între subiecții sănătoși japonezi și cei caucazieni, indicând absența sensibilității etnice asupra farmacocineticii relugolix. Analiza farmacocinetică populațională sugerează că nu există diferențe semnificative clinic în privința expunerii la relugolix în funcție de vârstă, rasă sau etnie, greutate corporală sau IMC.

Deoarece atât estradiolul, cât și acetatul de noretisteronă sunt componente bine cunoscute ale medicamentelor hormonale combinate, nu au fost efectuate studii la grupe speciale de pacienți.

După administrarea unei doze unice de relugolix 40 mg la paciente cu insuficiență renală severă,

ASC0-∞ și Cmax ale expunerii la relugolix au crescut de 1,5 și, respectiv, 1,1 ori, comparativ cu subiecții sănătoși din grupul de control cu funcție renală normală. După administrarea unei doze unice de relugolix 40 mg la paciente cu insuficiență renală moderată, valorile ASC0-∞ și Cmax ale expunerii la relugolix au crescut de 1,5 ori, comparativ cu subiecții sănătoși din grupul de control cu funcție renală normală. Insuficiența renală ușoară nu a reprezentat o co-variabilă semnificativă pentru niciunul dintre parametrii farmacocinetici ai relugolix într-un model farmacocinetic populațional. Deși pacientele cu insuficiență renală moderată sau severă trebuie tratațe cu atenție (vezi pct. 4.4), nu sunt necesare ajustări ale dozei de Ryeqo la pacientele cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 4.2).

Efectul bolii renale în stadiu terminal, cu sau fără hemodializă, asupra farmacocineticii estradiolului, noretisteronei și relugolixului, componentele Ryeqo, la femeile aflate în premenopauză nu a fost evaluat. Cantitatea de relugolix, estradiol sau noretisteronă eliminată prin hemodializă nu este cunoscută.

Ryeqo nu trebuie utilizat la pacientele cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3). Nu sunt necesare ajustări ale dozei de Ryeqo la pacientele cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 4.2).

După administrarea unei doze unice de relugolix 40 mg la pacientele cu insuficiență hepatică ușoară,

ASC0-∞ și Cmax ale relugolix au scăzut cu 31% și, respectiv, 24%, comparativ cu subiecții sănătoși din grupul de control cu funcție hepatică normală. După administrarea unei doze unice de relugolix 40 mg la pacientele cu insuficiență hepatică moderată, ASC0-∞ și Cmax ale relugolix au scăzut cu 5% și, respectiv, au crescut de 1,2 ori, comparativ cu subiecții sănătoși din grupul de control cu funcție hepatică normală.

Nu au fost efectuate studii non-clinice cu relugolix în asociere cu estradiol și acetat de noretisteronă.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea.

La femelele gestante de iepure cărora li s-a administrat relugolix pe cale orală în timpul perioadei de organogeneză, avortul spontan și pierderea totală a puilor au fost observate la niveluri de expunere (ASC) comparabile celor obținute la doza recomandată la om de 40 mg/zi. Nu s-au observat efecte asupra dezvoltării embriofetale la șobolani; cu toate acestea, relugolix nu interacționează semnificativ cu receptorii GnRH la această specie.

La animalele de laborator, estradiolul sau valeratul de estradiol au prezentat deja un efect letal pentru embrioni la doze relativ mici; au fost observate malformații ale tractului urogenital și feminizarea fetușilor de sex masculin.

Similar altor progestative, noretisterona a determinat virilizarea fetușilor de sex feminin la șobolan și maimuță. După doze mari de noretisteronă, au fost observate efecte embrioletale.

La femelele de șobolan care alăptau, cărora li s-a administrat pe cale orală o doză unică de relugolix 30 mg/kg marcat radioactiv, în ziua 14 post-partum, relugolix și/sau metaboliții săi au fost prezenți în lapte în concentrații de până la 10 ori mai mari decât în plasmă la 2 ore post-doză, scăzând până la concentrații mici la 48 ore post-doză. Majoritatea radioactivității derivate din relugolix în lapte a constat în relugolix nemodificat.

Studiile de evaluare a riscului de mediu au demonstrat că acest produs medicinal poate prezenta un risc pentru compartimentul acvatic (vezi pct. 6.6).

Lactoză monohidrat

Manitol (E421)

Amidonglicolat de sodiu

Hidroxipropilceluloză (E463)

Stearat de magneziu (E572)

Hipromeloză tip 2910 (E464)

Dioxid de titan (E171)

Triacetină (E1518)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEID) cu desicant, închise cu capac din polipropilenă, sigilat prin inducție și prevăzut cu sistem de siguranță pentru copii care conțin 28 comprimate filmate.

Fiecare ambalaj conține 28 sau 84 comprimate filmate.

Blister din PVC/Al cu desicant, ambalat în plic din folie triplex PET/Al/PE, conținând 14 comprimate filmate. Fiecare ambalaj conține 28 sau 84 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu (vezi pct. 5.3). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta

Ungaria

EU/1/21/1565/001

EU/1/21/1565/002

EU/1/21/1565/003

EU/1/21/1565/004

Data primei autorizări: Iulie 2021

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.