Merkblatt RYEQO 40mg / 1mg / 0.5mg filmtabletten
Angewendet bei: Menopausenbeschwerden
Art der Anwendung: oral
Substanz: Relugolix + Östradiol + Norethisteron (GnRH-Antagonist + Östrogen + Gestagen)
ATC: H01CC54 (SYSTEMISCHE HORMONPRÄPARATE, EXKL. SEXUALHORMONE UND INSULINE | HYPOTHALAMUSHORMONE | Gonadotropin-Releasing-Hormon-Antagonisten)
Während der Stillzeit nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Die Kombination aus Relugolix, Estradiol und Norethisteron wird zur Behandlung von mittelschweren bis schweren Symptomen im Zusammenhang mit Uterusmyomen (Leiomyomen) eingesetzt, wie z. B. starken Menstruationsblutungen, Beckenschmerzen und Anämie. Diese Kombination vereint einen Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH)-Rezeptorantagonisten (Relugolix) mit Hormonen (Estradiol und Norethisteron), um Symptome zu lindern und Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einem Östrogenmangel zu verhindern.
- Relugolix ist ein GnRH-Rezeptorantagonist, der die Produktion von Östrogen und Progesteron durch Hemmung der hypothalamisch-hypophysär-ovariellen Achse reduziert. Dies führt zu einer Verringerung der Myomgröße und der damit verbundenen Symptome.
- Estradiol ist ein Östrogen, das hilft, die Knochendichte zu erhalten und Symptome eines Östrogenmangels, wie Hitzewallungen, zu verhindern.
- Norethisteron ist ein Gestagen, das die Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) vor den negativen Auswirkungen von Estradiol schützt.
Diese Kombination wird oral eingenommen, in der Regel einmal täglich, und ist für eine begrenzte Anwendungsdauer vorgesehen, typischerweise bis zu 24 Monate, aufgrund des Risikos eines Knochendichteverlusts.
Häufige Nebenwirkungen sind Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit und unregelmäßige Menstruationsblutungen. In seltenen Fällen können schwerwiegendere Reaktionen wie venöse Thromboembolien, Bluthochdruck oder Leberfunktionsstörungen auftreten. Eine regelmäßige Überwachung der Knochendichte und anderer potenzieller Nebenwirkungen ist während der Behandlung unerlässlich.
Die Behandlung mit dieser Kombination sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen, und die Patienten müssen die vorgeschriebene Dauer und Dosierung strikt einhalten.
Allgemeine Daten zu RYEQO 40mg / 1mg / 0.5mg
- Substanz: Relugolix + Östradiol + Norethisteron
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-06-2026
- Handelsgesetzbuch: W67879001
- Konzentration: 40mg / 1mg / 0.5mg
- Pharmazeutisches Formblatt: filmtabletten
- Quantität: 28
- Produktart: original
- Preis: 447.65 RON
- Rezeptbeschränkungen: P-RF - Arzneimittelrezept, das in der Apotheke aufbewahrt wird (nicht verlängerbar).
Merkblatt RYEQO 40mg/1mg/0.5mg
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels RYEQO 40mg / 1mg / 0.5mg filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 40 mg Relugolix, 1 mg Estradiol (als Hemihydrat) und 0,5 mg
Norethisteronacetat.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter WirkungJede Filmtablette enthält ca. 80 mg Lactose-Monohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Hellgelbe bis gelbe, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von 8 mm, beschriftet mit '415“auf einer Seite und unbeschriftet auf der anderen Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Ryeqo wird angewendet bei erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter zur:− Behandlung mäßiger bis starker Symptome von Uterusmyomen− Symptomatischen Behandlung der Endometriose bei Frauen mit vorausgegangenermedikamentöser oder chirurgischer Behandlung ihrer Endometriose (siehe Abschnitt 5.1)
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit Ryeqo muss nach sorgfältiger diagnostischer Abklärung von einem Arzteingeleitet und überwacht werden, der in der Diagnose und Behandlung von Uterusmyomen und/oder
Endometriose erfahren ist.
Vor dem Beginn der Behandlung muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
DosierungDie empfohlene Dosis ist eine Tablette täglich.
Bei Behandlungsbeginn muss die erste Tablette innerhalb von 5 Tagen nach Einsetzen der
Menstruationsblutung eingenommen werden. Wird die Behandlung an einem anderen Tag des
Menstruationszyklus begonnen, können zunächst unregelmäßige und/oder starke Blutungen auftreten(siehe Abschnitt 4.8).
Ryeqo kann ohne Unterbrechung eingenommen werden. Das Absetzen der Behandlung sollte in
Betracht gezogen werden, wenn bei der Patientin die Menopause beginnt, da die Symptome sowohlder Uterusmyome als auch der Endometriose mit Beginn der Menopause bekanntlich zurückgehen.
Knochendichteverlust und Osteoporose
Nach 1 Jahr Behandlung wird ein Dual-Röntgen-Absorptiometrie-(DXA-)Scan empfohlen. Bei
Patientinnen mit Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochendichteverlust wird vor dem Beginn der
Behandlung mit Ryeqo ein DXA-Scan empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Empfängnisverhütende Eigenschaften
Vor Beginn der Behandlung müssen sämtliche hormonellen Kontrazeptiva abgesetzt werden, da diebegleitende Anwendung hormoneller Kontrazeptiva kontraindiziert ist (siehe Abschnitt 4.3).
Nach Beginn der Behandlung sollten für mindestens 1 Monat nichthormonelle Methoden zur
Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Nach mindestens einmonatiger Behandlung wird der Eisprung bei Frauen, die die empfohlene Dosiseinnehmen, gehemmt und eine ausreichende Empfängnisverhütung gewährleistet.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, dass der Eisprung nach Absetzender Behandlung rasch wieder auftritt. Daher muss vor dem Absetzen der Behandlung mit der Patientinein Gespräch über geeignete Verhütungsmethoden geführt werden; darüber hinaus muss unmittelbarnach dem Absetzen der Behandlung mit der Anwendung einer anderen Verhütungsmethode begonnenwerden (siehe Abschnitt 4.4).
Ausgelassene DosenWird eine Dosis ausgelassen, muss die ausgelassene Tablette schnellstmöglich eingenommen werdenund die Behandlung am folgenden Tag zum üblichen Zeitpunkt mit der nächsten Tablette fortgesetztwerden.
Wenn zwei oder mehr Tabletten an aufeinanderfolgenden Tagen ausgelassen werden, kann der
Empfängnisschutz verringert sein. Für die nächsten 7 Tage der Behandlung ist eine nichthormonelle
Verhütungsmethode zu verwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Ältere Patientinnen
Es gibt keinen relevanten Nutzen für dieses Arzneimittel bei älteren Patientinnen (≥ 65 Jahre).
Eingeschränkte NierenfunktionBei Patientinnen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion istkeine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte LeberfunktionBei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine
Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Dieses Arzneimittel ist bei Frauen mit schwerer
Lebererkrankung kontraindiziert, wenn sich die Leberwerte nicht normalisiert haben (siehe
Abschnitt 4.3).
Kinder und JugendlicheEs gibt bei der Behandlung der Symptome von Uterusmyomen keinen relevanten Nutzen von Ryeqobei Kindern unter 18 Jahren.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ryeqo zur Behandlung der Endometriose ist bei Kindern unter18 Jahren nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der AnwendungZum Einnehmen.
Ryeqo kann unabhängig von den Mahlzeiten, aber immer ungefähr zur gleichen Tageszeiteingenommen werden. Die Tabletten sollten bei Bedarf mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden(siehe Abschnitt 5.2).
4.3 Kontraindikationen
− Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.− Bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankung (z. B. tiefe
Beinvenenthrombose, Lungenembolie) (siehe Abschnitt 4.4).− Bestehende oder frühere arterielle thromboembolische kardiovaskuläre Erkrankung(z. B. Myokardinfarkt, apoplektischer Insult, ischämische Herzkrankheit) (siehe Abschnitt 4.4).− Bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombinmangeloder aktivierte Protein-C(APC)-Resistenz, einschließlich Faktor-V-Leiden) (siehe
Abschnitt 4.4).
− Bekannte Osteoporose (siehe Abschnitt 4.4).− Kopfschmerzen mit fokalen neurologischen Symptomen oder Migräne mit Aura (siehe
Abschnitt 4.4).− Bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige Malignome (z. B. der Brust oder der
Geschlechtsorgane).− Bestehende oder vorausgegangene (benigne oder maligne) Lebertumoren (siehe Abschnitt 4.4).− Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, sofern sich die
Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben (siehe Abschnitt 4.4).− Schwangerschaft, vermutete Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).− Blutungen unbekannter Ursache im Genitalbereich (siehe Abschnitt 4.4).− Begleitende Anwendung hormoneller Kontrazeptiva.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit diesem Arzneimittel muss einevollständige Anamnese (einschließlich Familienanamnese) erhoben werden. Der Blutdruck mussgemessen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen(siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Während der Behandlungmüssen regelmäßige Kontrolluntersuchungen gemäß der klinischen Standardpraxis erfolgen.
Vor der Behandlung bzw. Wiederaufnahme der Behandlung mit Ryeqo muss eine Schwangerschaftausgeschlossen werden.
Risiko für thromboembolische ErkrankungenDie Einnahme von Arzneimitteln, die ein Estrogen und ein Gestagen enthalten, erhöht das Risiko einerarteriellen oder venösen Thromboembolie (ATE oder VTE) gegenüber der Nichtanwendung.
Das Risiko für das Auftreten einer ATE/VTE unter diesem Arzneimittel wurde nicht ermittelt. Esenthält Estrogen und Gestagen in einer Dosis, die unterhalb der Dosis von kombinierten hormonellen
Kontrazeptiva liegt. Sie werden zusammen mit Relugolix, einem Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH-)Rezeptorantagonisten, der die Bildung von Estrogen und Progesteron in den Ovarien hemmt,verabreicht. Die Estradiol-Werte im Serum liegen im Bereich der frühen Follikelphase (siehe
Abschnitt 5.1).
Bei Auftreten einer ATE/VTE muss die Behandlung sofort beendet werden. Dieses Arzneimittel istkontraindiziert bei Frauen mit vorausgegangener oder bestehender venöser oder arteriellerthromboembolischer Erkrankung (siehe Abschnitt 4.3).
Risikofaktoren für venöse Thromboembolie (VTE)Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Frauen, die estrogen- undgestagenhaltige Präparate anwenden, kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche
Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle 1unten).
Tabelle 1. Risikofaktoren für VTE
Risikofaktor Anmerkung
Adipositas (Body-Mass-Index [BMI] über Das Risiko nimmt mit steigendem BMI erheblich zu.30 kg/m2)
Längere Immobilisierung, größere In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung des
Operationen oder schweres Trauma Arzneimittels (bei einer geplanten Operationmindestens vier Wochen vorher) zu unterbrechenund erst zwei Wochen nach der kompletten
Mobilisierung wieder aufzunehmen.
Familiäre Vorbelastung (jede venöse Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition
Thromboembolie bei einem Geschwister- muss die Frau zur Beratung an einen Spezialistenoder Elternteil, insbesondere in relativ überwiesen werden, bevor eine Entscheidung überjungen Jahren, z. B. jünger als 50 Jahre) die Anwendung des Arzneimittels getroffen wird.
Andere Erkrankungen, die mit einer VTE Krebs, systemischer Lupus erythematodes,verknüpft sind hämolytisch-urämisches Syndrom, chronisch-entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohnoder Colitis ulcerosa) und Sichelzellkrankheit
Zunehmendes Alter Insbesondere älter als 35 Jahre
Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss beachtet werden (Informationen zu 'Fertilität,
Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).
Symptome einer VTE (tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie)Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in
Anspruch zu nehmen und den Arzt darüber zu informieren, dass sie dieses Arzneimittel anwenden.
Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können folgende Symptome auftreten:− unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene− Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur bei Stehen oder Gehenbemerkt wird− Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein
Bei einer Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten:− plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens− plötzlich auftretender Husten, möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse− stechender Brustschmerz− starke Benommenheit oder Schwindelgefühl− schneller oder unregelmäßiger Herzschlag
Einige dieser Symptome (z. B. 'Kurzatmigkeit“, 'Husten“) sind unspezifisch und können als häufigervorkommende und weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als
Atemwegsinfektionen).
Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)Epidemiologische Studien haben die Anwendung von Estrogen-/Gestagen-Produkten mit einemerhöhten Risiko für arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt) oder apoplektischen Insult (z. B.transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arteriellethromboembolische Ereignisse können tödlich verlaufen.
Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen bei Frauen, die estrogen- undgestagenhaltige Präparate anwenden, kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche
Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle 2unten).
Tabelle 2. Risikofaktoren für ATE
Risikofaktor Anmerkung
Zunehmendes Alter Insbesondere älter als 35 Jahre
Rauchen Frauen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wenn sie das
Arzneimittel anwenden möchten.
HypertonieAdipositas (Body-Mass-Index [BMI] Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu.über 30 kg/m2)
Familiäre Vorbelastung (ATE) bei Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist dieeinem Geschwister- oder Elternteil, Frau zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen,insbesondere in relativ jungen bevor eine Entscheidung über die Anwendung des
Jahren, d. h. jünger als 50 Jahre Arzneimittels getroffen wird.
Migräne Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads der
Migräne während der Anwendung des Arzneimittels (dieeinem zerebrovaskulären Ereignis vorausgehen kann) kannein Grund für ein sofortiges Absetzen sein.
Andere Erkrankungen, die mit Diabetes mellitus, Hyperhomocysteinämie, Erkrankungunerwünschten Gefäßereignissen der Herzklappen und Vorhofflimmern, Dyslipoproteinämieverknüpft sind und systemischer Lupus erythematodes
Symptome einer ATEBeim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zunehmen und den Arzt darüber zu informieren, dass sie dieses Arzneimittel anwenden.
Bei einem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:− plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche im Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf einer
Körperseite− plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder
Koordinationsstörungen− plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten− plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen− plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache− Verlust des Bewusstseins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall
Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke hin.
Bei einem Myokardinfarkt können folgende Symptome auftreten:− Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oderunterhalb des Sternums− in den Rücken, Kiefer, Hals, Arm oder Bauch ausstrahlende Beschwerden− Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl− Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl− extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit− schnelle oder unregelmäßige Herzschläge
Risiko von Knochendichteverlust
Nach einer anfänglichen, klinisch nicht relevanten Abnahme der Knochendichte (BMD) stabilisiertesich diese nach 12 - 24 Wochen der Behandlung und blieb danach stabil (gemessen bis zu 2 Jahren).
Die durchschnittliche Abnahme der BMD während des ersten Behandlungsjahres betrug 0,69 %.
Allerdings wurden bei 21 % der Patienten Abnahmen von > 3 % beobachtet. Daher wird nach denersten 52 Behandlungswochen sowie danach je nach Bedarf ein DXA-Scan empfohlen. Je nach Gradder Veränderung der BMD müssen Nutzen und Risiken dieses Arzneimittels möglicherweise neuabgewogen werden.
Der Nutzen und die Risiken dieses Arzneimittels bei Patientinnen mit einer niedrig-traumatischen
Fraktur in der Anamnese oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochendichteverlust,einschließlich der Einnahme von Arzneimitteln, die die BMD beeinflussen können, sollten vor Beginnder Behandlung abgewogen werden. Bei diesen Patientinnen wird vor dem Beginn der Behandlung die
Durchführung eines DXA-Scans empfohlen. Die Anwendung dieses Arzneimittels sollte nichtbegonnen werden, wenn das mit dem BMD-Verlust verbundene Risiko den möglichen Nutzen der
Behandlung übersteigt (siehe Abschnitt 4.2).
Lebertumoren oder LebererkrankungDieses Arzneimittel ist kontraindiziert bei Frauen mit benignen oder malignen Lebertumoren oder
Lebererkrankungen, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben (siehe
Abschnitt 4.3). Bei Auftreten von Ikterus ist die Behandlung abzubrechen.
In klinischen Studien trat bei < 1 % der mit diesem Arzneimittel behandelten Studienteilnehmerinneneine asymptomatische, vorübergehende Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALT) im Serum übermindestens das 3-Fache des oberen Referenzbereichs auf. Bei akuten Auffälligkeiten der
Leberfunktionswerte ist möglicherweise das Absetzen der Behandlung mit diesem Arzneimittelerforderlich, bis sich die Leberfunktionswerte wieder normalisiert haben.
Eingeschränkte NierenfunktionDie Exposition von Relugolix ist bei Patientinnen mit mäßiger oder schwer eingeschränkter
Nierenfunktion erhöht (siehe Abschnitt 5.2), es ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich (siehe
Abschnitt 4.2). Die Menge von Relugolix, die durch Hämodialyse abgebaut wird, ist nicht bekannt.
Veränderungen im MenstruationsmusterDie Patientinnen müssen darüber informiert werden, dass die Behandlung für gewöhnlich innerhalbder ersten beiden Behandlungsmonate zu einer schwächeren Menstruationsblutung oder zu Amenorrhöführt.
Frauen, die dieses Arzneimittel zur Behandlung von Uterusmyomen erhielten, hatten in der Regel eine
Amenorrhö (51,6 %) oder zyklische Blutungen (15,4 %), der Rest (31,9 %) zeigte bei der Bewertungin Woche 24 ein unregelmäßiges Blutungsmuster. 70,6 % bzw. 58,3 % der Frauen hatten in Woche 52bzw. in der Woche 104 eine Amenorrhö.
Bei Patientinnen mit Endometriose hatte die Mehrheit der Patientinnen (65,2 %) in Woche 24 eine
Amenorrhö, in Woche 52 hatten 76,6 % und in Woche 104 82,3 % eine Amenorrhö.
Im Falle von persistierenden, übermäßig starken Blutungen müssen die Patientinnen ihren Arztverständigen.
Empfängnisverhütende Eigenschaften
Dieses Arzneimittel bietet eine ausreichende Empfängnisverhütung, wenn es mindestens über einen
Monat angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2). Frauen im gebärfähigen Alter müssen jedoch daraufhingewiesen werden, dass der Eisprung nach Absetzen der Behandlung rasch wieder auftritt. Dahermuss unmittelbar nach dem Absetzen der Behandlung mit der Anwendung einer anderen
Verhütungsmethode begonnen werden.
Herabgesetzte Erkennbarkeit einer SchwangerschaftBei Frauen, die dieses Arzneimittel einnehmen, kommt es häufig zu Amenorrhö oder einer
Verringerung der Menge, Intensität oder Dauer der Menstruationsblutung.
Aufgrund dieser Veränderung im Menstruationsmuster kann es sein, dass eine Schwangerschaft nichtrechtzeitig erkannt wird. Bei Verdacht auf eine Schwangerschaft muss ein Schwangerschaftstestdurchgeführt werden und bei einer bestätigten Schwangerschaft muss die Behandlung abgebrochenwerden (siehe Abschnitt 4.3).
Prolaps oder Ausstoßung eines UterusmyomsSubmuköse Uterusmyome treten häufig auf (bei 15 % bis 20 % der Frauen mit Uterusmyomen) undbei manchen kann es dazu kommen, dass sie durch die Zervix prolabieren oder ausgestoßen werden,was manchmal vorübergehend stärkere Uterusblutungen zur Folge haben kann. Frauen, bei denenbekannt ist oder vermutet wird, dass sie submuköse Uterusmyome haben, müssen auf die Möglichkeiteines Prolaps oder einer Ausstoßung eines Uterusmyoms unter der Behandlung hingewiesen werdenund sollten sich an ihren Arzt wenden, wenn schwere Blutungen wieder auftreten, nachdem die
Blutungssymptome unter der Behandlung nachgelassen haben.
DepressionFrauen mit anamnestisch bekannter Depression müssen sorgfältig überwacht werden und die
Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn es erneut zu einer schwerwiegenden Depression kommt. Esliegen begrenzte Daten zum Zusammenhang von diesem oder anderen estradiol- und gestagenhaltigen
Präparaten mit erstmalig auftretender Depression oder Exazerbation einer bestehenden Depressionvor. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven
Symptomen - auch wenn diese kurz nach Einleitung der Behandlung auftreten - mit ihrem Arzt in
Verbindung zu setzen.
HypertonieObwohl ein geringfügiger Anstieg des Blutdrucks berichtet wurde, sind klinisch relevante Anstiegeselten (siehe Abschnitt 4.8). Sollte jedoch während der Anwendung eine langanhaltende klinischrelevante Hypertonie auftreten, sollten die Hypertonie behandelt und der Nutzen einer Fortführung der
Therapie geprüft werden. Wird die Behandlung abgesetzt, kann die Anwendung wieder aufgenommenwerden, wenn unter antihypertensiver Therapie normotensive Werte erreicht wurden.
Erkrankung der GallenblaseEs wurde berichtet, dass Erkrankungen der Gallenblase, Cholelithiasis und Cholezystitis bei der
Anwendung von Estrogenen und Gestagenen, darunter auch bei diesem Arzneimittel, auftreten odersich verschlechtern. Der Nachweis eines Zusammenhangs mit diesem Arzneimittel ist jedoch nichteindeutig.
LabortestsDie Anwendung von Estrogenen und Gestagenen kann die Ergebnisse bestimmter Labortestsbeeinflussen, einschließlich der biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren-und Nierenfunktion, der Plasmaspiegel von (Träger-)Proteinen, z. B. des corticosteroidbindenden
Globulins und der Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, die Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowiedie Gerinnungs- und Fibrinolyseparameter. Die Veränderungen liegen im Allgemeinen im normalen
Laborbereich.
Sonstige Bestandteile mit bekannter WirkungLactose
Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-
Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
NatriumDieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Empfehlungen zu Wechselwirkungen mit diesem Arzneimittel beruhen auf Bewertungen von
Wechselwirkungen der einzelnen Bestandteile.
Mögliche Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Bestandteile von RyeqoRelugolix
Orale P-Glykoprotein-(P-gp-)Inhibitoren:
Die begleitende Anwendung mit oralen P-gp-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Relugolix ist ein
Substrat von P-gp (siehe Abschnitt 5.2), und in einer Interaktionsstudie mit Erythromycin, einem P-gp- und moderaten Cytochrom-P450-(CYP-)3A4-Inhibitor, waren die Fläche unter der Kurve (AUC)und die maximale Konzentration (Cmax) von Relugolix um das 4,1-Fache bzw. um das 3,8-Facheerhöht. Die begleitende Anwendung von P-gp-Inhibitoren kann die Exposition von Relugolix erhöhen.
Dazu gehören u. a. bestimmte Antiinfektiva (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Gentamicin,
Tetracyclin), Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Antihypertensiva (z. B. Carvedilol,
Verapamil), Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Propafenon, Chinidin), Arzneimittelgegen Angina pectoris (z. B. Ranolazin), Ciclosporin, HIV- und HCV-Proteaseinhibitoren (z. B.
Ritonavir, Telaprevir). Wenn eine begleitende Anwendung mit ein- oder zweimal täglich oraleinzunehmenden P-gp-Inhibitoren (z. B. Azithromycin) unvermeidlich ist, ist Ryeqo zuersteinzunehmen und der P-gp-Inhibitor mindestens 6 Stunden danach einzunehmen, außerdem sollten die
Patientinnen häufiger auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.
Starke Cytochrom-P450-3A4-(CYP3A4-) und/oder P-gp-Induktoren:
Die begleitende Anwendung mit starken CYP3A4- und/oder P-gp-Induktoren wird nicht empfohlen.
In einer klinischen Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP3A4- und P-gp-Induktor,waren Cmax und AUC von Relugolix um 23 % bzw. 55 % reduziert. Arzneimittel, die eine starke
CYP3A4- und/oder P-gp-Induktion bewirken, wie Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Topiramat,
Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Oxcarbazepin, Felbamat), Antiinfektiva (z. B. Rifampicin,
Rifabutin, Griseofulvin); Johanniskraut (Hypericum perforatum); Bosentan und HIV- oder HCV-
Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir, Boceprevir, Telaprevir) und nicht-nukleosidische Reverse-
Transkriptase-Inhibitoren (z. B. Efavirenz), können die Plasmakonzentrationen von Relugolixverringern und zu einer Abnahme der therapeutischen Wirkung führen.
CYP3A4-Inhibitoren:Die begleitende Anwendung von Relugolix mit starken CYP3A4-Inhibitoren ohne P-gp-Inhibition(Voriconazol) erhöhte die Exposition von Relugolix nicht in klinisch relevanter Weise. Darüber hinauszeigte sich in einer klinischen Interaktionsstudie, dass die begleitende Verabreichung mit Atorvastatin,einem schwachen CYP3A4-Enzyminhibitor, die Exposition von Relugolix nicht in klinisch relevanter
Weise verändert.
Die Auswirkungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln auf die Relugolix-Exposition ausklinischen Studien sowie Empfehlungen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3. Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Relugolix-
Exposition (AUC0-∞, Cmax, in abnehmender Reihenfolge) aus klinischen Studien und
Empfehlungen
Dosierschema des Dosierschema Änderung der Änderung Empfehlungwechselwirkenden von Relugolix AUC0-∞ von der Cmax von
Arzneimittels Relugolix Relugolix
Erythromycin 40 mg ↑ 4,1-fach ↑ 3,8-fach Die gleichzeitige500 mg QID, Einzeldosis Anwendung mit
Mehrfachdosen Erythromycin undanderen oralen P-gp-
Inhibitoren wird nichtempfohlen.
Azithromycin 120 mg ↑ 1,5-fach ↑ 1,6-fach Falls die gleichzeitige500 mg Einzeldosis Einzeldosis** Anwendung mit ein- oderzweimal täglichverabreichten oralen P-gp-Inhibitoren (z. B.
Azithromycin)unvermeidbar ist, sollte
Ryeqo zuerst
Azithromycin ↑ 1,4-fach ↑ 1,3-fach eingenommen werden500 mg Einzeldosis und der P-gp-Inhibitor6 Stunden nach der frühestens 6 Stunden
Einnahme von später; die Patientinnen
Relugolix sind engmaschiger auf
Nebenwirkungen zuüberwachen
Voriconazol 40 mg 51 % ↑ 21 % ↑ Für die gleichzeitige200 mg BID, Einzeldosis Anwendung vonmultiple Dosen Relugolix und CYP3A4-
Fluconazol 40 mg 19 % ↑ 44 % ↑ Inhibitoren ohne P-gp-200 mg QD, Einzeldosis Inhibition werden keinemultiple Dosen Dosisanpassungenempfohlen.
Atorvastatin 40 mg 5 % ↓ 22 % ↓80 mg QD, Einzeldosismultiple Dosen
Rifampicin 40 mg 55 % ↓ 23 % ↓ Die gleichzeitige600 mg QD, Einzeldosis Anwendung mitmultiple Dosen Rifampicin und anderenkombinierten P-gp- undstarken CYP3A4-
Induktoren wird nichtempfohlen, da die
Wirksamkeit der
Relugolix-Komponentedieses Arzneimittelsreduziert sein kann.
* Daten, die als x-fache Veränderung angegeben sind, stellen ein Verhältnis zwischen derbegleitenden Anwendung und Relugolix alleine dar. Daten, die als prozentuale Veränderungangegeben sind, stellen den prozentualen Unterschied im Vergleich zu Relugolix alleine dar.
** Für weitere Einzelheiten siehe Fachinformation von Orgovyx; die Auswirkung auf die 40 mg-Dosiswurde nicht untersucht, ist aber vermutlich höher
Eine Zunahme wird mit '↑“ dargestellt, eine Abnahme mit '↓“.
AUC = area under curve (Fläche unter der Kurve); Cmax = maximale Konzentration; QD = einmaltäglich; BID = zweimal täglich; TID = dreimal täglich; QID = viermal täglich
Estradiol und NorethisteronacetatCYP3A4-Inhibitoren
Arzneimittel, die die Aktivität hepatischer arzneimittelmetabolisierender Enzyme hemmen, z. B.
Ketoconazol, können die zirkulierenden Konzentrationen der Estrogen- und Norethisteron-
Komponenten in Ryeqo erhöhen.
CYP-EnzyminduktorenDer Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen kann durch die begleitende Anwendung von
Substanzen erhöht werden, von denen bekannt ist, dass sie arzneimittelmetabolisierende Enzyme,insbesondere Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren, wie z. B. Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital,
Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).
Ritonavir, Telaprevir und Nelfinavir sind zwar als starke Inhibitoren bekannt, aber sie sind auch
Induktoren und können die Exposition von Estrogenen und Gestagenen verringern.
Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismusvon Estrogenen und Gestagenen beeinflussen. Klinisch kann eine Erhöhung des Estrogenstoffwechselszu einer verminderten Wirksamkeit im Hinblick auf den Schutz vor Knochendichteverlust führen.
Daher wird eine langfristige begleitende Anwendung von Leberenzyminduktoren mit diesem
Arzneimittel nicht empfohlen.
Mögliche Auswirkungen der Bestandteile von Ryeqo auf andere ArzneimittelRelugolix
Relugolix ist ein schwacher Induktor von CYP3A4. Nach begleitender Anwendung mit einer täglichen
Dosis Relugolix von 40 mg waren AUC und Cmax von Midazolam, einem empfindlichen CYP3A4-
Substrat, um 18 % bzw. 26 % vermindert. Basierend auf der klinischen Studie mit Midazolam werdenjedoch keine klinisch relevanten Auswirkungen von Relugolix auf andere CYP3A4-Substrate erwartet.
Relugolix ist ein Inhibitor des brustkrebsresistenten Proteins (BCRP) in vitro, daher wurde eine
Interaktionsstudie mit Rosuvastatin, einem BCRP- und organisch-anionentransportierenden
Polypeptid-1B1(OATP1B1)-Substrat, durchgeführt. Nach begleitender Anwendung mit einertäglichen 40-mg-Dosis Relugolix waren AUC und Cmax von Rosuvastatin um 13 % bzw. 23 %vermindert. Die Effekte werden nicht als klinisch relevant angesehen, und daher wird keine
Dosisanpassung von Rosuvastatin bei begleitender Anwendung empfohlen. Die klinischen
Auswirkungen dieses Arzneimittels auf andere BCRP-Substrate wurden nicht untersucht, und die
Relevanz für andere BCRP-Substrate ist unbekannt.
Relugolix kann in der 40-mg-Dosis eine Sättigung des intestinalen P-gp hervorrufen, da Relugolix inder Dosisspanne von 10 - 120 mg eine über-dosisproportionale Pharmakokinetik aufweist, wodurch eszu einer verringerten Resorption begleitend angewendeter Arzneimittel, die P-gp-sensitive Substratesind, kommen könnte. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetikvon Dabigatranetexilat (P-gp-Substrat) bei begleitender Anwendung von Relugolix beobachtet;klinisch bedeutsame Auswirkungen von Relugolix auf andere P-gp-Substrate werden nicht erwartet.
Estradiol und NorethisteronacetatArzneimittel mit Estrogenen und Gestagenen können den Metabolismus bestimmter anderer
Wirkstoffe beeinflussen. Dementsprechend können die Plasmakonzentrationen bei Anwendung von
Ryeqo entweder ansteigen (z. B. Ciclosporin) oder abfallen (z. B. Lamotrigin). Eine Dosisanpassungdieser Arzneimittel kann erforderlich sein.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Ryeqo hemmt bei Frauen, die die empfohlene Dosis einnehmen, den Eisprung und sorgt für eineausreichende Empfängnisverhütung. Die Anwendung einer nichthormonellen Verhütungsmethodewird für 1 Monat nach Beginn der Behandlung und für 7 Tage nach 2 oder mehr ausgelassenenaufeinanderfolgenden Dosen empfohlen. Die begleitende Anwendung von hormonellen Kontrazeptivaist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Frauen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, dass nach dem Absetzen der Behandlung die
Ovulation rasch wieder auftritt. Vor dem Absetzen der Behandlung muss daher ein Gespräch mit der
Patientin über eine geeignete Verhütungsmethode stattfinden; darüber hinaus muss unmittelbar nachdem Absetzen der Behandlung mit der Anwendung einer anderen Verhütungsmethode begonnenwerden (siehe Abschnitt 4.4).
SchwangerschaftBisher liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von Relugolix bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass eine Exposition gegenüber Relugolix zu Beginn der
Schwangerschaft das Risiko einer frühen Fehlgeburt erhöhen kann (siehe Abschnitt 5.3). Auf
Grundlage der pharmakologischen Effekte können unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaftnicht ausgeschlossen werden.
Ryeqo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung mussbei Eintritt einer Schwangerschaft abgebrochen werden.
Das Risiko für schädliche Effekte bei Kindern von Frauen, die unbeabsichtigt während der Frühphaseder Schwangerschaft Estrogene und Gestagene zur oralen Empfängnisverhütung angewendet haben,scheint kaum bis nicht erhöht zu sein. Das erhöhte Risiko einer VTE während der postpartalen Periodemuss bei der Wiederaufnahme der Behandlung mit Ryeqo berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4).
StillzeitErgebnisse aus präklinischen Studien deuten darauf hin, dass Relugolix in die Milch von laktierenden
Ratten ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zu Relugolix oder seiner
Metaboliten in der Muttermilch oder seinen Auswirkungen auf den gestillten Säugling vor.
Nachweisbare Mengen von Estrogen und Gestagen wurden in der Muttermilch bei Frauen festgestellt,die eine Therapie mit Estrogen und Gestagen erhielten. Auswirkungen auf gestillte
Neugeborene/Säuglinge können nicht ausgeschlossen werden.
Während der Anwendung von Ryeqo (siehe Abschnitt 4.3) und 2 Wochen nach dem Absetzen ist das
Stillen kontraindiziert.
FertilitätRyeqo hemmt die Ovulation und führt häufig zu einer Amenorrhö. Die Ovulation und die
Menstruationsblutung treten nach Absetzen der Behandlung rasch wieder auf (siehe Abschnitt 5.1).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Dieses Arzneimittel hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen muss berücksichtigtwerden, dass gelegentlich Schwindel auftreten kann.
4.8 Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patientinnen, die wegen Uterusmyomen oder Endometriosebehandelt wurden, waren Kopfschmerzen (13,2 %), Hitzewallungen (10,3 %) und Uterusblutungen(5,8 %).
Die in Tabelle 4 aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasseklassifiziert. Die Nebenwirkungen sind innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen nachabsteigendem Schweregrad dargestellt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenTabelle 4. Nebenwirkungen bei Patientinnen mit Uterusmyomen und Endometriose
Psychiatrische ErkrankungenHäufig Reizbarkeit
Libido vermindert*
Erkrankungen des NervensystemsSehr häufig Kopfschmerzen
Häufig Schwindel
GefäßerkrankungenSehr häufig Hitzewallung
Selten Hypertonie
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsHäufig Übelkeit
Gelegentlich Dyspepsie
Erkrankungen der Haut und des UnterhautgewebesHäufig Alopezie
Hyperhidrosis
Nächtliche Schweißausbrüche
Gelegentlich Angioödem
Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenHäufig Arthralgie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der BrustdrüseHäufig Uterusblutung**
Vulvovaginale Trockenheit
Gelegentlich Mamma-Zyste
Uterine Ausstoßung eines Myoms
* Einschließlich Libido vermindert, Libidoverlust und Libidostörung
** Einschließlich Menorrhagie (starke Menstruationsblutung), Metrorrhagie (Zwischenblutung),vaginale Blutung, Uterusblutung, Polymenorrhö und Menstruation unregelmäßig
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Einzeldosen von Relugolix bis zu 360 mg (das 9-Fache der empfohlenen klinischen Dosis von 40 mg)waren bei gesunden Männern und Frauen im Allgemeinen gut verträglich.
Überdosierungen bis zum 2-Fachen der empfohlenen Dosis wurden während der klinischen
Entwicklung von Relugolix in Kombination mit Estradiol und Norethisteronacetat ohne Berichte über
Nebenwirkungen beobachtet.
Im Falle einer Überdosierung wird eine unterstützende Behandlung empfohlen. In welcher Menge
Relugolix, Estradiol oder Norethisteron durch eine Hämodialyse eliminiert werden, ist nicht bekannt.
Es wurden keine schwerwiegenden Krankheitssymptome nach akuter Einnahme hoher Dosenestrogenhaltiger Arzneimittel bei Kleinkindern gemeldet. Eine Überdosierung von Estradiol und
Norethisteronacetat kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen und bei Frauen zu einer
Abbruchblutung führen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga,
Gonadotropin-Releasing-Hormonantagonisten, ATC-Code: H01CC54
WirkmechanismusRelugolix ist ein nicht-peptidischer GnRH-Rezeptorantagonist, der an GnRH-Rezeptoren in deranterioren Hypophyse bindet und diese Rezeptoren hemmt. Beim Menschen führt die Hemmung der
GnRH-Rezeptoren zu einer dosisabhängigen Abnahme der Freisetzung des luteinisierenden Hormons(LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aus der anterioren Hypophyse. Infolgedessen istdie zirkulierende Konzentration von LH und FSH verringert. Die Verringerung der FSH-
Konzentration verhindert das Follikelwachstum und die Follikelentwicklung und setzt dadurch die
Bildung von Estrogen herab. Durch die Verhinderung eines LH-Anstiegs werden die Ovulation unddie Entwicklung des Corpus luteum gehemmt, wodurch die Bildung von Progesteron verhindert wird.
Daher bietet dieses Arzneimittel eine ausreichende Empfängnisverhütung, wenn es mindestens1 Monat lang eingenommen wurde (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Estradiol handelt es sich um dasselbe Hormon, das auch endogen gebildet wird, welches einpotenter Agonist der nukleären Estrogen-Rezeptor-(ER-)Subtypen ist. Exogen angewendetes Estradiollindert Symptome im Zusammenhang mit einem Estrogenmangel, beispielsweise vasomotorische
Symptome und Knochendichteverlust.
Norethisteronacetat ist ein synthetisches Gestagen. Da Estrogene das Wachstum des Endometriumsfördern, erhöhen nicht opponierte Estrogene das Risiko für eine Endometriumhyperplasie und Krebs.
Durch die zusätzliche Anwendung eines Gestagens wird das estrogeninduzierte Risiko für eine
Endometriumhyperplasie bei nichthysterektomierten Frauen verringert.
Pharmakodynamische WirkungenWirkungen auf die Hormone der Hypophyse und der Ovarien
Nach Verabreichung von Relugolix werden schnelle, dosisabhängige Abnahmen der zirkulierenden
Konzentrationen von LH, FSH und Estradiol beobachtet. Nahezu maximale Abnahmen der
Estradiolkonzentrationen werden mit einer 40-mg-Dosis bis in den postmenopausalen Bereichbeobachtet. Über alle klinischen Studien hinweg war die durchschnittliche Estradiolkonzentrationunter Ryeqo durchgängig mindestens 10 pg/ml höher als unter Relugolix alleine. In den klinischen
Phase-3-Studien mit Ryeqo lagen die medianen Estradiol-Vordosiskonzentrationen nach 24 Wochenbei Patientinnen mit Uterusmyomen bei ca. 33 pg/ml und bei Patientinnen mit Endometriose bei ca.38 pg/ml, entsprechend den Estradiolkonzentrationen, die mit der frühen Follikelphase des
Menstruationszyklus assoziiert werden. Die Progesteronspiegel in beiden Gruppen wurden mit Ryeqoauf einem Niveau von < 3,0 ng/ml gehalten.
Wirkungen auf die ovulatorische FunktionIn einer Einzel-Kohortenstudie bei gesunden prämenopausalen Frauen hemmte die einmal tägliche
Verabreichung von Ryeqo über 84 Tage das Follikelwachstum während des gesamten 84-tägigen
Behandlungszeitraums erheblich (mittlere dominante Follikelgröße ca. 6 mm) und der Eisprung wurdebei 100 % der Frauen gemäß dem Hoogland-Skouby-Score gehemmt. Nach Absetzen der Behandlungtrat bei allen untersuchten Frauen (66 von 67) innerhalb von 43 Tagen (Mittelwert 23,5 Tage) die
Ovulation wieder ein.
Uterusmyome
Wirksamkeit und Sicherheit über 24 WochenDie Wirksamkeit und Sicherheit von Ryeqo einmal täglich bei Patientinnen mit Uterusmyomen wurdein zwei wiederholten, 24-wöchigen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studien bei Patientinnen im Alter von 18 bis 50 Jahren mit starken
Menstruationsblutungen in Verbindung mit Uterusmyomen untersucht (Studien L1 und L2). Die
Patientinnen mussten durch Ultraschall bestätigte Uterusmyome und einen menstruellen Blutverlust(MBL) von ≥ 80 ml haben, der durch die alkalische Hämatinmethode bestimmt wurde.
In beiden Studien gab es 3 Behandlungsgruppen: Die Frauen wurden randomisiert und erhieltenentweder Relugolix 40 mg + Estradiol 1 mg und Norethisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) über24 Wochen oder Placebo über 24 Wochen oder Relugolix 40 mg über 12 Wochen, gefolgt von
Relugolix 40 mg in Kombination mit E2/NETA über 12 Wochen. Das mediane Alter der Frauen lagbei 42 Jahren, der durchschnittliche Body-Mass-Index bei 31,7 kg/m2. Ungefähr 49,4 % der Frauenwaren Schwarz, 44,7 % waren Weiß und 5,9 % gehörten einer anderen ethnischen Gruppe an.
Reduktion starker MenstruationsblutungenIn beiden Studien wurde ein statistisch signifikanter höherer Prozentsatz an Respondern, definiert als
MBL-Volumen < 80 ml und mindestens eine 50%ige Reduktion des MBL-Volumens gegenüber dem
Ausgangswert, zugunsten der aktiv behandelten Frauen im Vergleich zu Placebo beobachtet (Tabelle5). Die Verringerung des MBL-Volumens wurde bereits bei der ersten Beurteilung (Woche 4)festgestellt. Die Ergebnisse für andere sekundäre Endpunkte in Bezug auf Blutungen sind in Tabelle 5dargestellt. Alle wichtigen sekundären Endpunkte waren alpha-kontrolliert.
Tabelle 5. Ergebnisse der primären und ausgewählten sekundären
Wirksamkeitsuntersuchungen in Studie L1 und Studie L2 (Uterusmyome)
Studie L1 Studie L2
Ryeqo Placebo Ryeqo Placebo(N = 128) (N = 127) (N = 125) (N = 129)
Anzahl (%) Respondera,b 94 (73,4 %) 24 (18,9 %) 89 (71,2 %) 19 (14,7 %)
Anzahl (%) Patientinnenmit MBL < 80 ml 97 (75,8 %) 34 (26,8 %) 97 (73,6 %) 25 (19,4 %)
Anzahl (%) Patientinnenmit ≥ 50 % Reduktion des 101 (78,9 %) 28 (22,1 %) 96 (76,8 %) 28 (21,7 %)
MBL-Volumens
Anzahl (%) Patientinnenmit Amenorrhöb,c 67 (52,3 %) 7 (5,5 %) 63 (50,4 %) 4 (3,1 %)
Anzahl (%) Patientinnenmit > 1,24 mmol/l (2 g/dl)
Verbesserung der 15 (50,0 %) 5 (21,7 %) 19 (61,3 %) 2 (5,4 %)
Hämoglobinwerted
Anzahl (%) Patientinnen,die NRS ≤ 1b,e erreichten 25 (43,1 %) 7 (10,1 %) 32 (47,1 %) 14 (17,1 %)
Prozentuale Veränderungdes primären -12,4 (5,62) -0,3 (5,40) -17,4 (5,93) -7,4 (5,92)
Uterusmyom-Volumens
Prozentuale Veränderungdes Uterus-Volumens -12,9 (3,08) 2,2 (3,01) -13,8 (3,39) -1,5 (3,37)a Ein Responder ist definiert als eine Frau, die sowohl ein MBL-Volumen von < 80 ml als auch eine
Reduktion des MBL-Volumens um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert während derletzten 35 Tage der Behandlung erreicht hat.
b p-Wert < 0,0001 steht für Vergleich der aktiven Behandlung vs. Placebo, stratifiziert nach
Baseline-MBL-Volumen (< 225 ml, ≥ 225 ml) und geographischer Region (Nordamerika, restliche
Welt).
c Amenorrhö ist definiert als berichtete Amenorrhö, Schmierblutungen oder vernachlässigbare
Blutungen (MBL < 5 ml) mit unterstützender eDiary Compliance bei 2 aufeinanderfolgenden
Besuchsterminen.
d Bei Patientinnen mit einem Ausgangs-Hämoglobinwert (Baseline) ≤ 6,52 mmol/l (10,5 g/dl)e Bei Patientinnen mit mäßigen oder starken Schmerzen zu Beginn der Behandlung (Baseline)
Abkürzungen: MBL = menstrueller Blutverlust; NRS = numerische Bewertungsskala;
UFSQoL = Fragebogen zu Uterusmyom-Symptomen und Lebensqualität
Endometriose
Wirksamkeit und Sicherheit über 24 WochenDie Wirksamkeit und Sicherheit von Ryeqo einmal täglich bei Patientinnen mit Endometriose wurdein zwei wiederholten, 24-wöchigen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studien bei Patientinnen im Alter von 18 bis 50 Jahren mit mäßigen bis starken
Schmerzen in Verbindung mit Endometriose untersucht (Studien S1 und S2). Die Patientinnenmussten eine durch direkte Visualisierung während der Operation und/oder durch histologischen
Nachweis bestätigte Endometriose und mäßige bis starke Schmerzen haben, die anhand einer 11-stufigen numerischen Bewertungsskala (NRS) beurteilt wurden.
In beiden Studien gab es 3 Behandlungsgruppen: Die Frauen wurden randomisiert und erhieltenentweder Relugolix 40 mg + Estradiol 1 mg und Norethisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) über24 Wochen oder Placebo über 24 Wochen oder Relugolix 40 mg über 12 Wochen gefolgt von
Relugolix 40 mg in Kombination mit E2/NETA über 12 Wochen. In die Studie wurden Patientinnenaufgenommen, die vor der Screening-Phase bis nach der Vorlaufphase (d. h. über mindestens zwei
Zyklen) unter mäßigen bis starken Schmerzen litten. Ein hoher Prozentsatz (83,2 %) der
Studienpopulation der Studien S1 und S2 gab an, sich früheren Operationen/Eingriffen zur
Behandlung der Endometriose unterzogen zu haben. Ein geringer Prozentsatz (8 %) der
Studienpopulation gab keine vorherige chirurgische oder medikamentöse Behandlung vor Einschlussin die Studien an. Bei Studienbeginn nahmen die meisten Patientinnen (92,6 %) Analgetika gegen
Beckenschmerzen ein, darunter 29,1 % der Patientinnen in Studie S1 und 48,4 % der Patientinnen in
Studie S2, die Opioide verwendeten. Zu den am häufigsten genannten anderen Pharmakotherapien bei
Endometriose gehörten Dienogest (19,4 %), orale Estrogen-Gestagen-Kontrazeptiva (15,2 %) und
GnRH-Agonisten (7,6 %). Das mediane Alter der Frauen lag bei 34 Jahren, der durchschnittliche
Body-Mass-Index bei 26 kg/m2. Ungefähr 91 % der Frauen waren Weiß, 6 % waren Schwarz und 3 %gehörten einer anderen ethnischen Gruppe an.
Reduktion der Dysmenorrhö und der nicht-menstruellen Beckenschmerzen
Die Studien S1 und S2 hatten zwei ko-primäre Endpunkte, bestehend aus 2 Responderanalysen. Inbeiden Studien wurde ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz von Respondern beobachtet,definiert als eine Verringerung der Dysmenorrhö um mindestens 2,8 Punkte gegenüber dem
Ausgangswert in den letzten 35 Behandlungstagen ohne Anstieg des Analgetikaverbrauchs (Ibuprofenoder Opioid), und definiert als eine Verringerung des Scores für nichtmenstruelle Beckenschmerzenum mindestens 2,1 Punkte gegenüber dem Ausgangswert in den letzten 35 Behandlungstagen ohne
Anstieg des Analgetikaverbrauchs (Ibuprofen oder Opioid) (Tabelle 6).
Tabelle 6. Ergebnisse der koprimären Wirksamkeitsuntersuchungen in Studie S1 und Studie S2(Endometriose)
Endpunkt-Definition Studie S1 Studie S2
Ryeqo Placebo Ryeqo Placebo(N = 212) (N = 212) (N = 206) (N = 204)
Anzahl (%) Responderfür Dysmenorrhöa,c 158 (74,5 %) 57 (26,9 %) 155 (75,2 %) 62 (30,4 %)
Anzahl (%) Responderfür nicht-menstruelle 124 (58,5 %) 84 (39,6 %) 136 (66,0 %) 87 (42,6 %)
Endpunkt-Definition Studie S1 Studie S2
Ryeqo Placebo Ryeqo Placebo(N = 212) (N = 212) (N = 206) (N = 204)
Beckenschmerzen(NMPP)b,ca Responder waren Patientinnen, deren NRS-Score für Dysmenorrhö vom Ausgangswert bis zur
Woche 24/Behandlungsende um ≥ 2,8 Punkte abnahm und die in der Woche 24/Behandlungsendeim Vergleich zum Ausgangswert keinen erhöhten Verbrauch von studienspezifischen Analgetikagegen Beckenschmerzen aufwiesen.
b Responder waren Patientinnen, deren NRS-Score für NMPP vom Ausgangswert bis
Woche 24/Behandlungsende um ≥ 2,1 Punkte abnahm und die in der Woche 24/Behandlungsendeim Vergleich zum Ausgangswert keinen erhöhten Verbrauch von studienspezifischen Analgetikagegen Beckenschmerzen aufwiesenc p-Wert < 0,0001 ist der Vergleich von Ryeqo mit Placebo, bereinigt um den
Ausgangsschmerzwert, die Zeit seit der ersten chirurgischen Endometriose-Diagnose und diegeografische Region.
Abkürzungen: N = Anzahl der Patientinnen, NMPP = nichtmenstruelle Beckenschmerzen,
NRS = numerische Bewertungsskala (0 = kein Schmerz, 10 = stärkste vorstellbare Schmerzen)
Die Ergebnisse für die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 7 aufgeführt.
Alle wichtigen sekundären Endpunkte waren alpha-kontrolliert.
Tabelle 7. Ergebnisse ausgewählter sekundärer Wirksamkeitsbeurteilungen in Studie S1 und
Studie S2 (Endometriose)
Endpunkt-Definition Studie S1 Studie S2
Ryeqo Placebo Ryeqo Placebo(N = 212) (N = 212) (N = 206) (N = 204)
Veränderung der Domäne
Schmerz des EHP-30, LS- -33,8 (1,83) -18,7 (1,83) -32,2 (1,68) -19,9 (1,69)
Mittelwert (SE)a.b
Veränderung des
Dysmenorrhö-NRS, LS- -5,1 (0,19) -1,8 (0,19) -5,1 (0,19) -2,0 (0,19)
Mittelwert (SE)a.b
Veränderung des NMPP-
NRS, LS-Mittelwert (SE)a.b -2,9 (0,18) -2,0 (0,18) -2,7 (0,17) -2,0 (0,17)
Veränderung des
Dyspareunie-NRS, LS- -2,4 (0,21) -1,7 (0,22) -2,4 (0,19) -1,9 (0,19)
Mittelwert (SE)a.b
Anteil an Patientinnen ohne
Anwendung vonstudienspezifischen Opioiden 182 (85,8 %) 162 (76,4 %) 169 (82,0 %) 135 (66,2 %)gegen endometriosebedingte
Schmerzen, n (%)ca LS-Mittelwerte basieren auf einem Modell mit gemischten Effekten, bei dem die Behandlung, der
Ausgangswert, die Visite, die geografische Region (Nordamerika, Rest der Welt), die Zeit seit derersten chirurgischen Endometriose-Diagnose (< 5 Jahre, ≥ 5 Jahre) und die Interaktion zwischen
Behandlung und Visite als feste Effekte ('fixed effects“) enthalten sind; die Visite wurde im
Modell auch als zufälliger Effekt ('random effect“) bei jeder Patientin mit aufgenommen, es wurdeeine unstrukturierte Kovarianzmatrix angenommen.
b Änderung gegenüber Baseline bis Woche 24/EOTc in Woche 24/EOT
Abkürzungen: EOT = Behandlungsende; LS = Least Squares; N = Anzahl der Patientinnen;
NETA = Norethisteronacetat; NMPP = nicht-menstruelle Beckenschmerzen; NRS = numerische
Bewertungsskala; SE = Standardfehler
Messungen der Knochendichte (BMD) über 104 WochenDie Wirkung auf die BMD wurde in Woche 12, 24, 36, 52 und 104 mittels DXA untersucht.
Insgesamt 477 Frauen mit Uterusmyomen, die die 24-wöchigen Zulassungsstudien (Studien L1 und
L2) abgeschlossen hatten, wurden in eine 28-wöchige, offene, einarmige Erweiterungsstudie(Studie L3) aufgenommen, in der alle Frauen Ryeqo erhielten. Insgesamt wurden 228 Frauen, die die
Verlängerungsstudie abgeschlossen hatten, in eine zusätzliche 52-wöchige Studie (randomisierte
Absetzstudie) eingeschlossen, in der sie erneut in randomisierter Weise der Anwendung von Ryeqooder Placebo zugewiesen wurden. Insgesamt 802 Frauen mit Endometriose, die die 24-wöchigen
Zulassungsstudien (Studie S1 und S2) abgeschlossen hatten, wurden in die Erweiterungsstudie (Studie
S3) aufgenommen, in der alle Patientinnen Ryeqo erhielten. Die Messungen der Knochendichte über104 Wochen bei Patientinnen mit Uterusmyomen und Endometriose sind in Tabelle 8zusammengefasst.
Tabelle 8. Messungen der Knochendichte über 104 Wochen in Patientinnen mit Uterusmyomenund Endometriose
Ryeqo Placebo(N = 672) (N = 672)
Lendenwirbelsäule (L1 - L4)
Studie L1 & L2, S1 & S2
Woche 12
N 553 545
LS-Mittelwert prozentuale Veränderunga -0,56 0,15(95-%-KI) (-0,77, -0,36) (-0,05, 0,36)
Woche 24
N 528 516
LS-Mittelwert prozentuale Veränderunga -0,59 0,13(95-%-KI) (-0,82, -0,37) (-0,09, 0,36)
Studie L3 und S3 Ryeqo Placebo Ryeqo
Woche 36
N 387 379
LS-Mittelwert prozentuale Veränderunga -0,66 0,00(95-%-KI) (-0,93; -0,40) (-0,27; 0,26)
Woche 52
N 365 351
LS-Mittelwert prozentuale Veränderunga -0,69 -0,30(95-%-KI) (-1,00; -0,38) (-0,61; 0,01)
Randomisierte Absetzstudie und Studie S3 Ryeqo Placebob
Woche 104
N 221 229
LS-Mittelwert prozentuale Veränderunga -0,40 -0,18(95-%-KI) (-0,82; 0,02) (-0,60; 0,23)
Abkürzungen: LS-Mittelwert = Least-Squares-Mittelwert; KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl
Patientinnena Prozentuale Veränderung gegenüber Baselineb Die Mehrheit der Patientinnen, die in der randomisierten Absetzstudie der Placebogruppezugeordnet wurden, wurde nach Wiederauftreten von starken Menstruationsblutungen innerhalbvon ca. 2 Zyklen aktiv behandelt.
In der Ryeqo-Gruppe betrugen die mittleren prozentualen LS-Änderungen der BMD an der
Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 und Woche 104 -0,69 % bzw. -0,40 %.
Über einen Zeitraum von 12 Monaten nach Absetzen von Ryeqo wurden bei 100 % der Endometriose-
Patientinnen, die die Kriterien für einen Knochendichteverlust erfüllten, eine Wiederherstellung oderein Trend zur Wiederherstellung der BMD der Lendenwirbelsäule festgestellt.
BMD-Messungen über 12 Wochen bei Frauen mit Uterusmyomen und Endometriose, die mit
Relugolix-Monotherapie behandelt wurden
Bei Frauen, die in den Studien L1 und L2, S1 und S2 über 12 Wochen mit der Relugolix-
Monotherapie behandelt wurden, sank die BMD an der Lendenwirbelsäule um -1,86 % gegenüberdem Ausgangswert. Der Unterschied in der prozentualen Veränderung der BMD zwischen Frauen, diemit Ryeqo und Frauen, die mit einer Relugolix-Monotherapie behandelt wurden, war in Woche 12statistisch signifikant, was die Wirksamkeit der Anwendung von Relugolix in Kombination mit
E2/NETA (Ryeqo) zur Minderung des Knochendichteverlusts belegt.
Um den Zusammenhang der Auswirkungen von Ryeqo auf die prozentuale Veränderung der BMDüber einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen zu verdeutlichen, wurde eine Beobachtungsstudiemit unbehandelten altersgleichen Frauen mit Uterusmyomen und Endometriose durchgeführt, um dielongitudinale BMD von prämenopausalen Frauen im Alter von 18 bis 50 Jahren zu charakterisieren(Studie des natürlichen Verlaufs). Während des 52-wöchigen Beobachtungszeitraums gab es nurminimale Veränderungen der BMD unter Ryeqo im Vergleich zu einer altersgleichen Kohorteprämenopausaler Frauen mit Uterusmyomen und Endometriose.
Auswirkungen auf das EndometriumIn den klinischen Studien wurden bei Frauen, die bis zu 52 Wochen lang mit Ryeqo behandelt wurden,keine Fälle von Endometriumhyperplasie oder Endometriumkarzinom durch Biopsie festgestellt.
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ryeqo eine Freistellung von der Verpflichtung zur
Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von
Leiomyomen des Uterus oder Endometriose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Estradiol (E2), Gesamt-Estron (E1) und
Norethisteron (NET) nach oraler Verabreichung einer einzigen Tablette Ryeqo bei gesundenpostmenopausalen Frauen im Nüchternzustand sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
Tabelle 9. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Estradiol, Gesamt-Estron und
Norethisteron nach Anwendung einer Einzeldosis bei postmenopausalen Frauen
Relugolix Estradiol (E2) Unkonjugiertes Norethisteron
Estron (E1) (NET)
AUC0-∞(ng*h/ml oder pg*h/ml) 198,1 (111,6) 818,7 (334,4) 4 126 (1 650) 17,5 (8,46)
Cmax (ng/ml oder pg/ml) 25,99 (18,21) 27,95 (19,15) 188,4 (59,09) 3,57 (1,43)
T 2,00 7,00 6,00 1,01max (h) (0,25; 5,00) (0,25; 24,00) (2,00; 12,00) (0,50; 4,00)
Terminale t1/2 (h) 61,5 (13,2) 16,6 (7,67) 15,9 (6,52) 10,9 (3,05)
Abkürzungen: AUC0-∞ = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Zeit 0 extrapoliert bisunendlich; Cmax = maximal beobachtete Konzentration; E1 = Estron; E2 = Estradiol;
NET = Norethisteron; Tmax = Zeit bis zur maximal beobachteten Konzentration; t1/2 = Halbwertszeit
Hinweis: In dieser Tabelle sind die Baseline-angepassten pharmakokinetischen Parameter für Estradiolund unkonjugiertes E1 aufgeführt. Die arithmetischen Mittelwerte und Standardabweichungen sinddargestellt, außer für Tmax, hier sind der Median und die Spanne (Minimum, Maximum) aufgeführt.
Die AUC0-∞ ist für Relugolix und NET in ng*h/ml und für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1in pg*h/ml angegeben. Die Cmax ist für Relugolix und NET in ng/ml und für unkonjugiertes E2 undunkonjugiertes E1 in pg/ml angegeben.
Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Estradiol (E2), Gesamt-Estron (E1) und
Norethisteron (NET) im Steady-State nach einmal täglicher Gabe von Ryeqo über 6 Wochen angesunde prämenopausale Frauen sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
Tabelle 10. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Estradiol, Gesamt-Estron und
Norethisteron nach Anwendung von Mehrfachdosen bei prämenopausalen Frauen
Unkonjugiertes Norethisteron
Relugolix Estradiol (E2) Estron (E1) (NET)
AUC0-24(ng*h/ml oder pg*h/ml) 157 (94,7) 784 (262) 4 450 (1 980) 25,5 (11,4)
Cmax (ng/ml oder pg/ml) 26 (21,4) 46,8 (17,3) 303 (137) 5,21 (1,53)
Tmax (h) 3 (0,5; 6) 3 (0,50; 12,00) 4 (1; 8,08) 1 (1; 2)
Effektive t1/2 (h) ~25 17,1 (4,03) 13,9 (4,14) 8,28 (1,87)
Abkürzungen: AUC0-24 = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve während eines Dosisintervalls(24); Cmax = maximal beobachtete Konzentration; E1 = Estron; E2 = Estradiol; NET = Norethisteron;
Tmax = Zeit bis zur maximal beobachteten Konzentration.
Hinweis: Die arithmetischen Mittelwerte und Standardabweichungen sind dargestellt, außer für Tmax,hier sind der Median und die Spanne (Minimum, Maximum) aufgeführt. Die AUC0-24 wird in ng*h/mlfür Relugolix und NET und in pg*h/ml für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 angegeben. Die
Cmax ist für Relugolix und NET in ng/ml und für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg/mlangegeben. Die effektive Halbwertszeit für Relugolix wird aus den Akkumulationsverhältnissen aufder Grundlage der AUC-Werte nach Verabreichung einer Mehrfachdosis von Relugolix zu 40 mggeschätzt.
ResorptionDie Resorption von Relugolix nach oraler Verabreichung wird hauptsächlich durch den P-gp-Efflux-
Transporter vermittelt, für den Relugolix ein Substrat ist. Nach oraler Anwendung wird Relugolixrasch resorbiert und erreicht einen ersten Maximalwert 0,25 Stunden nach der Einnahme, gefolgt voneiner oder mehreren anschließenden Resorptionsspitzen über einen Zeitraum von bis zu 12 Stundennach der Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit von Relugolix beträgt 11,6 %. Nach Verabreichungvon Ryeqo mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit waren AUC0-∞ und Cmax von Relugolix im
Vergleich zum nüchternen Zustand um 38 % bzw. 55 % vermindert.
Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis Ryeqo im Nüchternzustand stieg die Konzentration vonunkonjugiertem Estradiol langsam an, die mittlere Konzentration erreichte ihren Spitzenwert8 Stunden nach der Einnahme. Nach Anwendung von Ryeqo nach Einnahme einer sehr fetthaltigen,hochkalorischen Mahlzeit wurden keine klinisch relevanten Effekte der Mahlzeit auf die Expositiongegenüber Estradiol oder estrogenen Metaboliten beobachtet.
Nach oraler Anwendung kommt es bei Norethisteronacetat zu einer raschen Biotransformation zu
Norethisteron (NET) im Darm und in der Leber. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Ryeqoim nüchternen Zustand waren die NET-Konzentrationen erstmals 0,5 Stunden nach der Verabreichungquantifizierbar und stiegen danach schnell an, wobei die mittleren Konzentrationen innerhalb von1 Stunde Maximalwerte erreichten.
Wirkungen von NahrungsmittelnDie Anwendung zusammen mit einer Mahlzeit verringerte die AUC und Cmax von Relugolix um 38 %bzw. 55 % im Vergleich zum Nüchternzustand; die geringere Exposition gegenüber Relugolix giltjedoch als nicht klinisch relevant. Es wurden keine klinisch relevanten Effekte von Nahrungsmittelnauf die Exposition gegenüber Estradiol, estrogenen Metaboliten oder Norethisteron beobachtet.
VerteilungRelugolix ist zu 68 % bis 71 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, mit einem mittleren
Verhältnis von Vollblut zu Plasma von 0,78. Im Blut zirkulierendes Estradiol und Norethisteronbinden in ähnlichem Ausmaß an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG; 36 % bis 37 %) und an
Albumin (61 %), während nur etwa 1 - 2 % ungebunden sind. Der aus der Studie zur absoluten
Bioverfügbarkeit nach intravenöser Verabreichung abgeleitete Wert des scheinbaren
Verteilungsvolumens (Vz) von 19 x 103 l deutet darauf hin, dass sich Relugolix breit in den Gewebenverteilt. Die Verteilung von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Estrogene werdenweitgehend im Körper verteilt und liegen im Allgemeinen in den geschlechtshormonspezifischen
Zielorganen in höherer Konzentration vor.
BiotransformationIn-vitro-Studien zeigen, dass die primären CYP-Enzyme, die zum gesamten hepatischen oxidativen
Metabolismus von Relugolix beitragen, CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %)sind, wobei die oxidativen Metaboliten, Metabolit-A und Metabolit-B, von CYP3A4/5 bzw. CYP2C8gebildet werden.
Der Metabolismus von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Der Metabolismus von
Estradiol findet hauptsächlich in der Leber und im Darm, aber auch in den Zielorganen, statt undbeinhaltet die Bildung von weniger aktiven oder inaktiven Metaboliten, einschließlich Estron,
Katecholestrogenen und verschiedenen Estrogensulfaten und -glucuroniden. Estrogene werden überdie Galle ausgeschieden, hydrolysiert und wieder resorbiert (enterohepatischer Kreislauf) undhauptsächlich in biologisch inaktiver Form über den Urin ausgeschieden. An der Oxidation von Estronund Estradiol sind Cytochrom-P450-Enzyme beteiligt, hauptsächlich CYP1A2, CYP1A2(extrahepatisch), CYP3A4, CYP3A5 sowie CYP1B1 und CYP2C9.
Die wichtigsten Metaboliten von Norethisteron sind die Isomere von 5-Alpha-Dihydro-Norethisteronund Tetrahydro-Norethisteron, die hauptsächlich als Sulfat- oder Glucuronid-Konjugate im Urinausgeschieden werden.
EliminationNach der Resorption werden etwa 20 % von Relugolix als unveränderter Wirkstoff mit dem Urinausgeschieden und 80 % werden durch Metabolisierung über mehrere kleinere Stoffwechselwegeund/oder biliäre Sekretion des unveränderten Wirkstoffs ausgeschieden. Ungefähr 38 % derverabreichten Dosis werden als Metaboliten (außer Metabolit-C) im Stuhl und Urin ausgeschieden.
Metabolit-C, das von der Darmmikroflora gebildet wird, ist der primäre Metabolit im Stuhl (51 %)und spiegelt darüber hinaus nicht resorbierten Wirkstoff wider.
Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Relugolix, Estradiol und Norethisteron nach
Verabreichung einer Einzeldosis der Ryeqo-Tablette beträgt 61,5 Stunden, 16,6 Stunden bzw.10,9 Stunden. Der Steady-State von Relugolix wird nach 12 bis 13 Tagen einmal täglicher
Anwendung erreicht. Der Grad der Akkumulation von Relugolix bei einmal täglicher Verabreichungist ungefähr 2-fach, was eine effektive Halbwertszeit von ungefähr 25 Stunden widerspiegelt und dieeinmal tägliche Verabreichung von Relugolix unterstützt.
Die Akkumulation für E2 und NET bei einmal täglicher Verabreichung wird mit 33 % bis 47 %angegeben, obwohl bei begleitender Anwendung mit Relugolix, einem schwachen Induktor desintestinalen (präsystemischen) CYP3A-vermittelten Metabolismus, eine ähnliche oder etwas geringere
Akkumulation für E2 zu erwarten ist.
Linearität/Nicht-LinearitätRelugolix ist mit einem überproportionalen Anstieg der Exposition in Bezug auf die Dosis innerhalbdes Dosisbereichs von 1 bis 80 mg assoziiert, der bei Dosen von mehr als 20 mg am stärkstenausgeprägt ist. Es wird angenommen, dass dies mit der Sättigung von P-gp im Darm zusammenhängt,was zu einer Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit führt.
Die Pharmakokinetik von Relugolix bei einmal täglicher Gabe von 40 mg Relugolix istzeitunabhängig.
Besondere PatientengruppenDie pharmakokinetischen Parameter der Einzeldosis unterschieden sich nicht zwischen japanischenund kaukasischen gesunden Probanden, was darauf hindeutet, dass es keinen ethnischen Einfluss aufdie Pharmakokinetik von Relugolix gibt. Die populationspharmakokinetische Analyse lässt vermuten,dass es keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Exposition gegenüber Relugolix auf Grundlagedes Alters, der Hautfarbe oder der ethnischen Herkunft, des Körpergewichts oder des BMI gibt. Dasowohl Estradiol als auch Norethisteronacetat bekannte Bestandteile von hormonellen
Kombinationspräparaten sind, wurden keine Studien in besonderen Patientengruppen durchgeführt.
Eingeschränkte NierenfunktionNach Verabreichung einer 40-mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit schwereingeschränkter Nierenfunktion waren AUC0-∞ und Cmax von Relugolix im Vergleich zu gesunden
Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion um das 1,5- bzw. 1,1-Fache erhöht. Nach
Verabreichung einer 40-mg-Einzeldosis von Relugolix bei Patientinnen mit mäßig eingeschränkter
Nierenfunktion war die Exposition von AUC0-∞ und Cmax im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonenmit normaler Nierenfunktion um das 1,5-Fache erhöht. Leicht eingeschränkte Nierenfunktion warkeine relevante Kovariate für einen der pharmakokinetischen Parameter von Relugolix in einempopulationspharmakokinetischen Modell. Obwohl bei der Behandlung von Patientinnen mit mäßigoder schwer eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht vorgegangen werden sollte (siehe
Abschnitt 4.4), sind bei Patientinnen mit leicht, mittelschwer oder schwer eingeschränkter
Nierenfunktion keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Der Effekt terminaler Niereninsuffizienz mit oder ohne Hämodialysepflicht auf die Pharmakokinetikvon Estradiol, Norethisteron und Relugolix, den Bestandteilen von Ryeqo, wurde beiprämenopausalen Frauen nicht untersucht. In welcher Menge Relugolix, Estradiol oder Norethisterondurch eine Hämodialyse entfernt werden, ist nicht bekannt.
Eingeschränkte LeberfunktionDieses Arzneimittel darf nicht bei Patientinnen mit schwer eingeschränkter Leberfunktion angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.3). Es sind keine Dosisanpassungen bei Patientinnen mit leicht oder mäßigeingeschränkter Leberfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Nach Verabreichung einer 40-mg-
Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit leicht eingeschränkter Leberfunktion waren AUC0-∞und Cmax von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion um31 % bzw. 24 % verringert. Nach Verabreichung einer 40-mg-Einzeldosis von Relugolix an
Patientinnen mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion waren AUC0-∞ und Cmax von Relugolix im
Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion um 5 % vermindert bzw. um das1,2-Fache erhöht.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Es wurden keine präklinischen Studien zu Relugolix in Kombination mit Estradiol und
Norethisteronacetat durchgeführt. Präklinische Daten auf Grundlage konventioneller Studien zur
Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe , zur Genotoxizität und zumkanzerogenen Potenzial lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Reproduktions- und EntwicklungstoxizitätBei trächtigen Kaninchen, denen während der Organogenesephase orales Relugolix in einem
Expositionsniveau (AUC) verabreicht wurde, das mit dem beim Menschen unter der empfohlenen
Dosierung von 40 mg/Tag erzielten Expositionsniveau vergleichbar ist, kam es zu Spontanabort unddem Verlust des gesamten Wurfs. Bei Ratten wurden keine Effekte auf die embryofetale Entwicklungbeobachtet; allerdings interagiert Relugolix nur schwach mit den GnRH-Rezeptoren bei dieser
Spezies.
In tierexperimentellen Studien zeigten Estradiol oder Estradiolvalerat bereits in relativ geringer
Dosierung einen embryoletalen Effekt. Es wurden Fehlbildungen des Urogenitaltrakts und eine
Feminisierung männlicher Feten beobachtet.
Norethisteron hat, wie andere Gestagene, zu einer Virilisierung weiblicher Feten bei Ratten und Affengeführt. Nach Anwendung von Norethisteron in hohen Dosen wurde ein embryoletaler Effektbeobachtet.
LaktationBei laktierenden Ratten, denen am 14. postpartalen Tag eine orale Einzeldosis von 30 mg/kgradioaktiv markiertem Relugolix verabreicht wurde, waren Relugolix und/oder seine Metaboliten inder Milch in Konzentrationen vorhanden, die 2 Stunden nach der Verabreichung bis zu 10-mal höherwaren als im Plasma und innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung auf niedrige Werteabfielen. Der Großteil der Relugolix-bedingten Radioaktivität in der Milch resultierte ausunverändertem Relugolix.
Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental risk assessment [ERA])Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass dieses Arzneimittelmöglicherweise ein Risiko für den aquatischen Bereich darstellt (siehe Abschnitt 6.6).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat
Mannitol (E 421)
Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz
Hydroxypropylcellulose (E 463)
Magnesiumstearat (E 572)
Hypromellose Typ 2910 (E 464)
Titandioxid (E 171)
Triacetin (E 1518)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Flasche
Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Trockenmittel, verschlossen mit einerinduktionsversiegelten, kindergesicherten Polypropylen-Kappe, mit 28 Filmtabletten. Jede Packungenthält 28 oder 84 Filmtabletten.
BlisterpackungPVC/Al-Blisterpackung mit Trockenmittel, verpackt in einem PET/Al/PE-Triplex-Folienbeutel, mit14 Filmtabletten. Jede Packung enthält 28 oder 84 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Dieses Arzneimittel stellt möglicherweise eine Gefährdung für die Umwelt dar (siehe Abschnitt 5.3).
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zuentsorgen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.