RYDAPT 25mg capsule moi prospect medicament

Rydapt 25 mg capsule moi

Fiecare capsulă moale conține midostaurin 25 mg.

Fiecare capsulă moale conține aproximativ 83 mg etanol anhidru și 415 mg hidroxistearat de macrogolglicerol.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsulă moale (capsulă)

Capsulă alungită, de culoare portocaliu deschis, inscripționată cu cerneală roșie cu 'PKC NVR”.

Dimensiunile capsulei sunt de aproximativ 25,4 x 9,2 mm.

Rydapt este indicat

* la pacienții adulți nou diagnosticați cu leucemie acută mieloidă (LAM), cu mutație FLT3 în asociere cu chimioterapia standard de inducție cu daunorubicină și citarabină și de consolidare cu doză mare de citarabină, iar la pacienții cu răspuns complet, ca tratament de întreținere cu

Rydapt în monoterapie (vezi pct. 4.2);

* în tratamentul pacienților adulți cu mastocitoză sistemică agresivă (MSA), mastocitoză sistemică cu neoplazie hematologică asociată (MS-NHA) sau leucemie cu mastocite (LCM) în monoterapie.

Tratamentul cu Rydapt trebuie inițiat de către un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Înainte de administrarea midostaurin, pentru pacienții cu LAM trebuie să se obțină o confirmare a mutației FLT3 (duplicare tandem internă [ITD] sau în domeniul tirozin kinazei [TKD]), pe baza unui test validat.

Rydapt trebuie administrat, pe cale orală, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore.

Capsulele trebuie administrate împreună cu alimente (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Trebuie administrate antiemetice în scop profilactic, în conformitate cu practica medicală locală și în funcție de tolerabilitatea pacientului.

LAM

Doza recomandată de Rydapt este 50 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală.

Rydapt se administrează în zilele 8-21 ale ciclurilor de chimioterapie de inducție și consolidare, iar ulterior, la pacienții cu răspuns complet, în fiecare zi, ca monoterapie în tratamentul de întreținere, timp de până la 12 cicluri a câte 28 zile (vezi pct. 4.1). La pacienții cu transplant hematopoietic cu celule stem (TCS), administrarea de Rydapt trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de schema de condiționare pentru TCS.

Modificările dozei în LAM

Recomandările privind modificarea dozelor de Rydapt la pacienții cu LAM sunt prezentate în

Tabelul 1.

Tabelul 1 Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Rydapt la pacienți cu LAM

Fază Criterii Administrarea dozelor de Rydapt

Inducţie, Infiltrate pulmonare de Se întrerupe administrarea Rydapt pentru restul consolidare şi grad 3/4 ciclului de tratament. Se reia administrarea întreţinere Rydapt la aceeași doză când infiltratul ajunge la grad ≤1.

Alte toxicități non- Se întrerupe administrarea Rydapt până când hematologice de grad 3/4 toxicitățile considerate a fi cel puțin posibil asociate cu Rydapt au ajuns la grad ≤2, apoi se reia administrarea Rydapt.

Interval QTc >470 msec şi Se reduce doza de Rydapt la 50 mg o dată pe zi ≤500 msec pentru restul ciclului. Se reia administrarea

Rydapt la doza iniţială în ciclul următor, cu condiţia ca intervalul QTc să ajungă la ≤470 msec la începutul ciclului respectiv. Altfel, se continuă administrarea Rydapt 50 mg o dată pe zi.

Interval QTc >500 msec Se întrerupe definitiv sau temporar administrarea

Rydapt pentru restul ciclului. Dacă intervalul

QTc ajunge la ≤470 msec înaintea ciclului următor, se reia administrarea Rydapt la doza iniţială. Dacă modificările intervalulului QTc nu se ameliorează la timp pentru a începe ciclul următor, nu se administrează Rydapt în timpul ciclului respectiv. Administrarea Rydapt poate fi întreruptă oricâte cicluri este necesar, până când modificările intervalulului QTc se ameliorează.

Numai întreţinere Neutropenie de grad 4 (NAN Se întrerupe administrarea Rydapt până când <0,5 x 109/l) NAN are valori ≥1,0 x 109/l, apoi se reîncepe administrarea la o doză de 50 mg de două ori pe zi.

Dacă neutropenia (NAN <1,0 x 109/l) persistă >2 săptămâni și se suspectează că ar fi asociată cu Rydapt, se oprește definitiv administrarea Rydapt.

Toxicitate persistentă de Toxicitatea persistentă de grad 1 sau 2 pe care grad 1/2 pacienţii o consideră inacceptabilă poate determina o întrerupere de 28 zile.

NAN: Număr absolut de neutrofile

MSA, MS-NHA și LCM

Doza inițială recomandată de Rydapt este de 100 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.

Modificarea dozei în MSA, MS-NHA și LCM

Recomandările privind modificarea dozei de Rydapt la pacienții cu MSA, MS-NHA și LCM sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2 Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Rydapt la pacienți cu MSA, MS-NHA sau LCM

Criterii Administarea dozelor de Rydapt

NAN <1,0 x 109/l atribuit Rydapt la pacienții fără Se întrerupe administrarea Rydapt până când

LCM sau NAN sub 0,5 x 109/l atribuit Rydapt la NAN ajunge la ≥1 x 109/l, apoi se reia pacienții cu valoare NAN inițială de administrarea Rydapt la o doză de 50 mg de două 0,5-1,5 x 109/l ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100 mg de două ori pe zi.

Se întrerupe definitiv administrarea Rydapt dacă

NAN redus persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Rydapt.

Număr de trombocite sub 50 x 109/l atribuit Se întrerupe administrarea Rydapt până când

Rydapt la pacienții fără LCM sau număr de numărul de trombocite este mai mare sau egal cu trombocite sub 25 x 109/l atribuit Rydapt la 50 x 109/l, apoi se reia administrarea Rydapt la o pacienții cu număr inițial de trombocite de doză de 50 mg de două ori pe zi și, dacă această 25-75 x 109/l doză este tolerată, se crește doza la 100 mg de două ori pe zi.

Se întrerupe definitiv administrarea Rydapt dacă numărul de trombocite redus persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Rydapt.

Valoarea hemoglobinei sub 8 g/dl atribuită Se întrerupe administrarea Rydapt până când

Rydapt la pacienții fără LCM sau anemie cu valoarea hemoglobinei este mai mare sau egală cu potențial letal, atribuită Rydapt la pacienții cu 8 g/dl, apoi se reia administrarea Rydapt la o doză valoare inițială a hemoglobinei de 8-10 g/dl de 50 mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100 mg de două ori pe zi.

Se întrerupe definitiv administrarea Rydapt dacă valoarea redusă a hemoglobinei persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Rydapt.

Greață și/sau vărsături de grad 3/4 în ciuda Se întrerupe administrarea Rydapt timp de 3 zile terapiei anti-emetice optime (6 doze), apoi se reia administrarea Rydapt la o doză de 50 mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește treptat doza la 100 mg de două ori pe zi.

Criterii Administarea dozelor de Rydapt

Alte toxicități non-hematologice de grad 3/4 Se întrerupe administrarea Rydapt până când evenimentul ajunge la grad ≤2, apoi se reia administrarea Rydapt la o doză de 50 mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100 mg de două ori pe zi.

Se întrerupe administrarea Rydapt dacă toxicitatea nu revine la gradul ≤2 în maximum 21 zile sau când toxicitatea severă reapare la o doză redusă de Rydapt.

NAN: Număr absolut de neutrofile

Severitate CTCAE: Gradul 1 = simptome ușoare; 2 = simptome moderate; 3 = simptome severe; 4 = simptome cu potențial fatal.

Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să ia doza următoare la ora programată.

Dacă apar vărsăturile, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară de Rydapt, ci trebuie să ia următoarea doză programată.

Nu este necesară ajustarea schemei terapeutice la pacienții cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 5.2). La pacienții cu vârsta ≥60 ani, Rydapt trebuie utilizat numai la cei eligibili pentru a li se administra chimioterapie intensivă de inducție, cu status adecvat de performanță și fără comorbidități semnificative.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Experiența clinică la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată și nu sunt disponibile date la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (clasă

Child-Pugh A sau B) (vezi pct. 5.2). Expunerea la midostaurin și la metabolitul său activ, CGP62221, este substanțial inferioară la pacienții cu insuficiență hepatică severă comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 5.2). Totuși, nu există date suficiente la pacienții cu insuficiență hepatică severă pentru a sugera necesitatea ajustării dozei.

Leucemie promielocitară acută

Rydapt nu a fost studiat la pacienții cu leucemie promielocitară acută și, prin urmare, nu este recomandat la această populație de pacienți.

Rydapt nu trebuie utilizat în asociere cu scheme terapeutice de chimioterapie combinate intensive la copii și adolescenți cu LAM, care includ antracicline, fludarabină și citarabină, din cauza riscului unei recuperări hematologice prelungite (cum sunt neutropenie severă prelungită și trombocitopenie) (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Rydapt este numai pentru administrare orală.

Capsulele trebuie înghițite întregi, cu un pahar cu apă. Acestea nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate pentru a se asigura administrarea dozei adecvate și a se evita gustul neplăcut al conținutului capsulei.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă a inductorilor potenți ai CYP3A4, de exemplu, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), carbamazepină, enzalutamid, fenitoină (vezi pct. 4.5).

Neutropenia a apărut la pacienții cărora li s-a administrat Rydapt în monoterapie și în asociere cu chimioterapia (vezi pct. 4.8). Neutropenia severă (NAN <0,5 x 109/l) a fost, în general, reversibilă, după întreruperea administrării Rydapt până la recuperare și în caz de întrerupere definitivă în studiile cu MSA, MS-NHA și LCM. Numărul de limfocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la inițierea tratamentului.

La pacienții care dezvoltă neutropenie severă inexplicabilă, tratamentul cu Rydapt trebuie întrerupt până când NAN este ≥1,0 x 109/l, conform recomandărilor din Tabelele 1 și 2. Tratamentul cu Rydapt trebuie oprit definitiv la pacienții care dezvoltă neutropenie severă recidivantă sau prelungită, care este suspectată a fi asociată cu administrarea Rydapt (vezi pct. 4.2).

Orice infecție gravă activă trebuie să fie controlată înainte de inițierea tratamentului cu Rydapt în monoterapie. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor, inclusiv orice infecții asociate dispozitivelor și, dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării

Rydapt.

Disfuncție cardiacă

Pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă simptomatică au fost excluși din studiile clinice. În studiile privind MSA, MS-NHA și LCM, au apărut disfuncții cardiace, cum sunt insuficiența cardiacă congestivă (ICC) (inclusiv decese) și scăderi tranzitorii ale fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS). În studiul randomizat privind LAM, nu s-a observat nicio diferență privind ICC între brațele de tratament în care s-au administrat Rydapt + chimioterapie și placebo + chimioterapie. În cazul pacienților cu risc Rydapt trebuie utilizat cu precauție, iar aceștia trebuie monitorizați îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul inițial și în timpul tratamentului).

S-a observat o frecvență crescută a prelungirii intervalului QTc la pacienții tratați cu midostaurin (vezi pct. 4.8), totuși, pentru această observație, nu s-a identificat o explicație cu privire la mecanismul de producere. La pacienții care prezintă risc de prelungire a intervalului QTc (de exemplu, din cauza administrării concomitente a altor medicamente și/sau tulburări electrolitice) trebuie luate măsuri de precauţie. Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă Rydapt este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT.

Boala pulmonară interstițială (BPI) și pneumonita, în unele cazuri letale, au apărut la pacienții tratați cu Rydapt în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică BPI sau pneumonită și tratamentul cu Rydapt trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad ≥3 (NCI CTCAE), fără etiologie infecțioasă.

Toxicitate embriofetală și alăptare

Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru făt; femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului cu Rydapt și să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Rydapt și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului.

Din cauza posibilelor reacții adverse grave la sugarii alăptați, cauzate de Rydapt, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului cu Rydapt și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Rydapt nu trebuie utilizat în asociere cu scheme terapeutice de chimioterapie combinate intensive la copii și adolescenți cu LAM, care includ antracicline, fludarabină și citarabină, din cauza riscului unei recuperări hematologice prelungite (cum sunt neutropenie severă prelungită și trombocitopenie) (vezi pct. 4.2 și 5.1).

Trebuie luate măsuri de precauție când se are în vedere administrarea midostaurin la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a se identifica apariția toxicității (vezi pct. 5.2).

Trebuie luate măsuri de precauție când se prescrie administrarea de midostaurin concomitent cu medicamente care sunt inhibitori potenți ai CYP3A4, cum sunt următoarele și nu numai: antifungice (de exemplu, ketoconazol), anumite antivirale (de exemplu, ritonavir), antibiotice macrolide (de exemplu, claritromicină) și nefazodon, dat fiind că acestea cresc concentrațiile plasmatice ale midostaurin, mai ales când se re(ia) tratamentul cu midostaurin (vezi pct. 4.5). Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu inhibă puternic activitatea CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice satisfăcătoare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a se depista apariția toxicităților legate de midostaurin.

Acest medicament conține hidroxistearat de macrogolglicerol, care poate determina apariția disconfortului stomacal și diareei.

Acest medicament conţine 666 mg alcool etilic (etanol) per doza de 200 mg (doza zilnică maximă), echivalent cu 14 vol. % etanol anhidru. Cantitatea dintr-o doză de 200 mg din acest medicament este echivalentă cu 17 ml bere sau 7 ml vin. Cantitatea mică de alcool din acest medicament nu va avea efecte sesizabile. Alcoolul poate fi nociv la pacienții cu probleme legate de consumul de alcool, epilepsie sau probleme hepatice sau în timpul sarcinii sau alăptării.

Midostaurin este metabolizat extensiv la nivel hepatic, în principal prin intermediul enzimelor

CYP3A4, care sunt fie induse, fie inhibate de un număr de medicamente administrate concomitent.

Efectul altor medicamente asupra Rydapt

Medicamentele sau substanțele despre care se cunoaște că modifică acțiunea CYP3A4 pot influența concentrațiile plasmatice ale midostaurin și, prin urmare, siguranța și/sau eficacitatea Rydapt.

Este contraindicată administrarea concomitentă a Rydapt cu inductori potenți ai CYP3A4 (de exemplu, carbamazepină, rifampicină, enzalutamid, fenitoină, sunătoare [Hypericum perforatum]) (vezi pct. 4.3). Inductorii potenți ai CYP3A4 scad expunerea la midostaurin și metaboliții săi activi (CGP52421 și CGP62221). Într-un studiu efectuat la subiecți sănătoși, administrarea concomitentă a inductorului potent al CYP3A4, rifampicină (600 mg zilnic) cu o doză unică de midostaurin de 50 mg, după atingerea stării de echilibru, a scăzut în medie Cmax a midostaurin cu 73% și ASCinf cu 96%.

CGP62221 a prezentat un model similar. ASClast medie a CGP52421 a scăzut cu 60%.

Inhibitorii puternici ai CYP3A4 pot determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale midostaurin.

Într-un studiu efectuat la 36 subiecți sănătoși, administrarea concomitentă a inhibitorului puternic al

CYP3A4, ketoconazol cu o doză unică de midostaurin de 50 mg, după atingerea stării de echilibru, a dus la o creștere semnificativă a expunerii la midostaurin (o creștere a Cmax de 1,8 ori și o creștere a

ASCinf de 10 ori) și la o creștere de 3,5 ori a ASCinf a CGP62221, în timp ce Cmax ale metaboliților activi (CGP62221 și CGP52421) au scăzut la jumătate (vezi pct. 5.2). După atingerea stării de echilibru, administrarea de midostaurin (50 mg de două ori pe zi, timp de 21 zile) concomitent cu inhibitorul puternic CYP3A4, itraconazol, la un subset de pacienți (N=7) s-a constatat creșterea de 2,09 ori a expunerii la midostaurin (Cmin). Cmin a CGP52421 a crescut de 1,3 ori, în timp ce nu s-a observat niciun efect semnificativ în ceea ce privește expunerea la CGP62221 (vezi pct. 4.4).

Efectul Rydapt asupra altor medicamente

La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă a unei doze unice de bupropion (substrat al

CYP2B6) cu doze multiple de midostaurin (50 mg de două ori pe zi), la starea de echilibru, au scăzut

ASCinf și ASClast ale bupropion cu 48%, respectiv 49% și Cmax cu 55% comparativ cu administrarea bupropion în monoterapie. Aceasta indică faptul că midostaurin este un inductor slab al CYP2B6.

Medicamentele cu interval terapeutic îngust care sunt substraturi ale CYP2B6 (de exemplu, bupropion sau efavirenz) trebuie utilizate cu precauție atunci când sunt administrate concomitent cu midostaurin.

Poate fi necesară ajustarea dozei pentru obținerea expunerii optime.

Pe baza datelor in vitro, midostaurin și metaboliții săi activi, CGP52421 și CGP62221, sunt inhibitori ai CYP1A2 și CYP2E1 și inductori ai CYP1A2. Prin urmare, medicamentele cu interval terapeutic îngust care sunt substraturi ale CYP1A2 (de exemplu, tizanidină) și CYP2E1 (de exemplu, clorzoxazonă) trebuie utilizate cu precauție atunci când sunt administrate concomitent cu midostaurin.

Poate fi necesară ajustarea dozei pentru obținerea expunerii optime.

Substraturi ale transportorilor

La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă a unei doze unice de rosuvastatină (substrat BCRP) în asociere cu o doză unică de midostaurin (100 mg) a crescut ASCinf și ASClast ale rosuvastatinei cu 37%, respectiv 48%; Cmax aproape că s-a dublat (2,01 ori) comparativ cu administrarea rosuvastatinei în monoterapie. Aceasta indică faptul că midostaurin este un inhibitor slab al substraturilor BCRP.

Medicamentele cu interval terapeutic îngust care sunt substraturi ale BCRP (de exemplu, rosuvastatină sau atorvastatină) trebuie utilizate cu precauție atunci când sunt administrate concomitent cu midostaurin. Poate fi necesară ajustarea dozei pentru obținerea expunerii optime.

Nu a existat o interacțiune farmacocinetică semnificativă din punct de vedere clinic între dozele multiple de midostaurin (50 mg de două ori pe zi) la starea de echilibru și contraceptivele orale care conțin etinilestradiol și levonorgestrel la femei sănătoase. Prin urmare, nu se anticipează ca eficacitatea contraceptivă a acestei combinații să fie afectată de administrarea concomitentă a midostaurin.

La subiecții sănătoși, absorbția midostaurin (ASC) a crescut, în medie, cu 22% când Rydapt a fost administrat concomitent cu o masă standard și, în medie cu 59% când a fost administrat cu o masă cu conținut crescut de grăsimi. Concentrația plasmatică maximă de midostaurin (Cmax) a scăzut cu 20% la administrarea cu o masă standard și cu 27% la administrarea cu o masă cu conținut crescut de grăsimi, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar (vezi pct. 5.2).

Se recomandă administrarea Rydapt împreună cu alimente.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate că studiile la animale indică faptul că midostaurin este nociv pentru fătul în curs de dezvoltare. Femeilor aflate la vârsta fertilă, active din punct de vedere sexual, li se recomandă să efectueze un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului cu

Rydapt și utilizarea de metode contraceptive eficace (metode care au rate de apariție a sarcinii sub 1%) când utilizează Rydapt și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului cu Rydapt.

Midostaurin poate fi nociv pentru făt când este administrat la femei gravide. Nu există studii adecvate și bine controlate la femeile gravide. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la șobolan și iepure au demonstrat faptul că midostaurin a indus fetotoxicitate (vezi pct. 5.3).

Rydapt nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru făt.

Nu se cunoaște dacă midostaurin sau metaboliții săi activi sunt excretați în laptele uman. Datele disponibile la animale au evidențiat faptul că midostaurin și metaboliții săi activi trec în laptele femelelor de șobolan care alăptează. Alăptarea trebuie oprită definitiv în timpul tratamentului cu

Rydapt și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului.

Nu există date privind efectul Rydapt asupra fertilității la om. Studiile la animale privind midostaurin au evidențiat afectarea fertilității (vezi pct. 5.3).

Rydapt are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost raportate amețeli și vertij la pacienții tratați cu Rydapt și aceste reacții adverse trebuie avute în vedere când se evaluează capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau a folosi utilaje.

LAM

Evaluarea siguranței Rydapt (50 mg de două ori pe zi) la pacienții nou diagnosticați cu LAM, cu mutație FLT3, se bazează pe datele unui studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, efectuat la 717 pacienți. Durata mediană totală a expunerii a fost de 42 zile (interval de 2 până la 576 zile) la pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat Rydapt plus chimioterapie standard, comparativ cu 34 zile (interval de 1 până la 465 zile) la pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat placebo plus chimioterapie standard. La cei 205 pacienți (120 în brațul Rydapt și 85 în brațul placebo) care au intrat în etapa de întreținere, durata mediană de expunere în întreținere a fost de 11 luni pentru ambele brațe de tratament (16 până la 520 zile pentru pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat Rydapt și 22 până la 381 zile în brațul de tratament în care s-a administrat placebo).

Cele mai frecvente reacții adverse (RA) în brațul de tratament în care s-a administrat Rydapt au fost neutropenie febrilă (83,4%), greață (83,4%), dermatită exfoliativă (61,6%), vărsături (60,7%), cefalee (45,9%), peteșii (35,8%) și febră cu valori mari (34,5%). Cele mai frecvente RA de gradul 3/4 au fost neutropenie febrilă (83,5%), limfopenie (20,0%), infecție la locul de introducere a dispozitivului de administrare (15,7%), dermatită exfoliativă (13,6%), hiperglicemie (7,0%) și greață (5,8%). Cele mai frecvente modificări ale investigațiilor de laborator au fost valori crescute ale hemoglobinei (97,3%),

NAN scăzut (86,7%), valori serice crescute ale ALT (84,2%), valori serice crescute ale AST (73,9%) şi hipokaliemie (61,7%). Cele mai frecvente modificări ale investigațiilor de laborator de grad 3/4 au fost NAN scăzut (85,8%), valori scăzute ale hemoglobinei (78,5%), valori serice scăzute ale ALT (19,4%) şi hipokaliemie (13,9%).

RA grave au apărut, cu incidențe similare, la pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat

Rydapt, comparativ cu brațul de tratament în care s-a administrat placebo. Cea mai frecventă RA gravă în ambele brațe de tratament a fost neutropenia febrilă (16%).

Oprirea definitivă a tratamentului din cauza oricărei reacții adverse a avut loc la 3,1% dintre pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat Rydapt, comparativ cu 1,3% din brațul de tratament în care s-a administrat placebo. Cea mai frecventă RA de gradul 3/4 care a dus la oprirea definitivă a tratamentului în brațul de tratament în care s-a administrat Rydapt a fost dermatita exfoliativă (1,2%).

Profilul de siguranță în faza de întreținere

În timp ce Tabelul 3 prezintă incidența RA pentru întreaga durată a studiului, când faza de întreținere (Rydapt sau placebo în monoterapie) a fost evaluată separat, s-a observat o diferență în ceea ce privește tipul și gravitatea RA. De asemenea, incidența totală a RA în timpul fazei de întreținere a fost, în general, mai scăzută decât în timpul fazei de inducție și consolidare. Totuşi, incidenţele RA au fost mai mari în braţul de tratament în care s-a administrat Rydapt, decât în braţul în care s-a administrat placebo, pe durata fazei de întreţinere. RA care au apărut mai des în brațul de tratament în care s-a administrat midostaurin, comparativ cu placebo, în timpul fazei de întreținere au inclus: greață (46,4% comparativ cu 17,9%), hiperglicemie (20,2% comparativ cu 12,5%), vărsături (19% comparativ cu 5,4%) și prelungire a intervalului QT (11,9% comparativ cu 5,4%).

Cele mai multe anomalii hematologice raportate au apărut în timpul fazei de inducție și consolidare, când pacienților li s-a administrat Rydapt sau placebo în asociere cu chimioterapie. Cele mai frecvente anomalii hematologice de gradul 3/4 raportate la pacienți în timpul fazei de întreținere cu Rydapt au fost scăderea NAN (20,8% comparativ cu 18,8%) și leucopenie (7,5% comparativ cu 5,9%).

RA raportate în timpul fazei de întreținere au dus la întreruperea definitivă a tratamentului la 1,2% dintre pacienţii din brațul de tratament în care s-a administrat Rydapt și la niciun pacient din brațul de tratament în care s-a administrat placebo.

MSA, MS-NHA și LCM

Siguranța Rydapt (100 mg de două ori pe zi), administrat în monoterapie, la pacienții cu MSA, MS-

NHA și LCM, a fost evaluată la 142 pacienți, în cadrul a două studii deschise, multicentrice, cu braț unic de tratament. Durata mediană de expunere la Rydapt a fost de 11,4 luni (interval: 0 până la 81 luni).

Cele mai frecvente RA au fost greață (82%), vărsături (68%), diaree (51%), edem periferic (35%) și fatigabilitate (31%). Cele mai frecvente RA de gradul 3/4 au fost fatigabilitate (8,5%), septicemie (7,7%), pneumonie (7%), neutropenie febrilă (7%) și diaree (6,3%). Cele mai frecvente modificări ale investigațiilor de laborator non-hematologice au fost hiperglicemie (93,7%), hiperbilirubinemie totală (40,1%), hiperlipazemie (39,4%), valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei (AST) (33,8%) și valori serice crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) (33,1%), iar cele mai frecvente anomalii hematologice de laborator au fost un număr absolut de limfocite scăzut (73,2%) și NAN scăzut (58,5%). Cele mai frecvente modificări ale investigațiilor de laborator de gradul 3/4 au fost număr absolut de limfocite scăzut (45,8%), NAN scăzut (26,8%), hiperglicemie (19%) și hiperlipazemie (17,6%).

Modificarea dozei (întrerupere a administrării sau ajustare a dozei) cauzată de RA a avut loc la 31% dintre pacienți. Cele mai frecvente RA care au dus la modificarea dozei (incidență ≥5%) au fost greață și vărsături.

RA care au dus la oprirea definitivă a tratamentului au apărut la 9,2% dintre pacienți. Cele mai frecvente (incidență ≥1%) au fost neutropenie febrilă, greață, vărsături și efuziune pleurală.

Liste ale reacțiilor adverse sub formă de tabel

RA sunt enumerate în funcție de baza de date MedDRA pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei clase de sisteme și organe, RA sunt enumerate în funcție de frecvență, cele mai frecvente reacții fiind menționate mai întâi, utilizând următoarea convenție (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1//00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

LAM

Tabelul 3 prezintă categoria de frecvență a RA raportate în studiul de fază III la pacienții nou diagnosticați cu LAM, cu mutație FLT3 și în timpul experienței de după punerea pe piață.

Tabelul 3 Reacții adverse observate privind LAM

Toate

Grade 3/4 gradele

Rydapt + Rydapt +

Reacție adversă Categoria de frecvenţă chemo chemo n=2291 n=3451 % %

Infecție asociată dispozitivului utilizat 24 15,7 Foarte frecvente

Infecție a căilor respiratorii superioare 5,2 0,6 Frecvente

Septicemie neutropenică 0,9 3,5 Mai puțin frecvente

Neutropenie febrilă 83,4 83,5 Foarte frecvente

Peteșii 35,8 1,2 Foarte frecvente

Limfopenie 16,6 20 Foarte frecvente

Hipersensibilitate 15,7 0,6 Foarte frecvente

Hiperuricemie 8,3 0,6 Frecvente

Insomnie 12,2 0 Foarte frecvente

Cefalee 45,9 2,6 Foarte frecvente

Sincopă 5,2 4,6 Frecvente

Tremor 3,9 0 Frecvente

Edem palpebral 3, Frecvente

Hipotensiune arterială 14,4 5,5 Foarte frecvente

Tahicardie sinusală 9,6 1,2 Frecvente

Hipertensiune arterială 7,9 2,3 Frecvente

Efuziune pericardică 3,5 0,6 Frecvente

Epistaxis 27,5 2,6 Foarte frecvente

Durere laringiană 11,8 0,6 Foarte frecvente

Boală pulmonară interstițială/Pneumonită2 11,4 4,9 Foarte frecvente

Dispnee 10,9 5,5 Foarte frecvente

Efuziune pleurală 5,7 0,9 Frecvente

Rinofaringită 8,7 0 Frecvente

Sindromul de detresă respiratorie acută 2,2 2,3 Frecvente

Greață 83,4 5,8 Foarte frecvente

Vărsături 60,7 2,9 Foarte frecvente

Stomatită 21,8 3,5 Foarte frecvente

Durere în partea superioară a abdomenului 16,6 0 Foarte frecvente

Hemoroizi 15,3 1,4 Foarte frecvente

Disconfort anorectal 7 0,9 Frecvente

Disconfort abdominal 3,5 0 Frecvente

Dermatită exfoliativă 61,6 13,6 Foarte frecvente

Hiperhidroză 14,4 0 Foarte frecvente

Xerodermie 7 0 Frecvente

Keratită 6,6 0,3 Frecvente

Dermatoză acută febrilă neutrofilică - Cu frecvență necunoscută

Dorsalgie 21,8 1,4 Foarte frecvente

Artralgie 14 0,3 Foarte frecvente

Durere la nivelul oaselor 9,6 1,4 Frecvente

Durere la nivelul extremităților 9,6 1,4 Frecvente

Durere la nivelul gâtului 7,9 0,6 Frecvente

Febră cu valori mari 34,5 3,2 Foarte frecvente

Tromboză asociată cateterului 3,5 2 Frecvente

Valori scăzute ale hemoglobinei* 97,3 78,5 Foarte frecvente

NAN scăzut* 86,7 85,8 Foarte frecvente

ALT crescut* 84,2 19,4 Foarte frecvente

AST crescut* 73,9 6,4 Foarte frecvente

Hipokaliemie* 61,7 13,9 Foarte frecvente

Hiperglicemie 20,1 7 Foarte frecvente

Hipernatremie* 20 1,2 Foarte frecvente

Prelungire a intervalului QT pe 19,7 5,8 Foarte frecvente electrocardiogramă3

Prelungire a timpului de tromboplastină 12,7 2,6 Foarte frecvente parțial activată

Hipercalcemie* 6,7 0,6 Frecvente

Creștere în greutate 6,6 0,6 Frecvente 1Pentru centrele de studiu din America de Nord, au fost colectate toate gradele pentru cele 13 reacţii adverse pre-specificate. Pentru toate celelalte reacţii adverse, au fost colectate numai gradele 3 şi 4.

Prin urmare, au fost sintetizate RA de toate gradele numai pentru pacienţii de la centrele de studiu din

America de Nord, în timp ce gradele 3 şi 4 sunt sintetizate la toate centrele de studiu. 2Această RA a fost inclusă după identificare după punerea pe piață. Boala pulmonară interstițială a fost derivată din experiența de după punerea pe piață cu Rydapt prin rapoarte spontane de caz și cazuri din literatura de specialitate. Nu au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială în studiul de fază III. 3Aceste RA au fost incluse după identificare după punerea pe piață.

* Frecvenţa se bazează pe valorile analizelor de laborator.

MSA, MS-NHA și LCM

Tabelul 4 prezintă categoriile de frecvență ale RA pe baza datelor centralizate din două studii la pacienți cu MSA, MS-NHA și LCM.

Tabelul 4 Reacții adverse observate privind MSA, MS-NHA și LCM

Reacție adversă Rydapt (100 mg de două ori pe zi) Categoria de

N=142 frecvenţă

Toate gradele Grad 3/4 % %

Infecție a căilor urinare 13 2,8 Foarte frecvente

Infecție a căilor respiratorii superioare 1,4 Foarte frecvente

Pneumonie 8,5 7,0 Frecvente

Septicemie 7,7 7,7 Frecvente

Bronşită 5,6 0 Frecvente

Herpes oral 4,9 0 Frecvente

Cistită 4,2 0 Frecvente

Sinuzită 4,2 0,7 Frecvente

Erizipel 3,5 1,4 Frecvente

Herpes zoster 3,5 0,7 Frecvente

Neutropenie febrilă 7,7 7,0 Frecvente

Hipersensibilitate 2, Frecvente

Şoc anafilactic 0,7 0,7 Mai puțin frecvente

Cefalee 26 1,4 Foarte frecvente

Ameţeli 13 0 Foarte frecvente

Tulburare a atenţiei 7 0 Frecvente

Tremor 6,3 0 Frecvente

Vertij 4,9 0 Frecvente

Hipotensiune arterială 9,2 2,1 Frecvente

Hematom 6,3 0,7 Frecvente

Dispnee 18 5,6 Foarte frecvente

Tuse 16 0,7 Foarte frecvente

Efuziune pleurală 13 4,2 Foarte frecvente

Epistaxis 12 2,8 Foarte frecvente

Durere orofaringiană 4,2 0 Frecvente

Boală pulmonară 2, Frecvente interstițială/Pneumonită1

Greață 82 5,6 Foarte frecvente

Vărsături 68 5,6 Foarte frecvente

Diaree 51 6,3 Foarte frecvente

Constipaţie 29 0,7 Foarte frecvente

Dispepsie 5,6 0 Frecvente

Hemoragie gastro-intestinală 4,2 3,5 Frecvente

Edem periferic 35 3,5 Foarte frecvente

Fatigabilitate 31 8,5 Foarte frecvente

Febră cu valori mari 27 4,2 Foarte frecvente

Astenie 4,9 0,7 Frecvente

Frisoane 4,9 0 Frecvente

Edem 4,2 0,7 Frecvente

Hiperglicemie (nu în condiții de reapus 93,7 19,0 Foarte frecvente alimentar)*

Număr absolut de limfocite scăzut* 73,2 45,8 Foarte frecvente

NAN scăzut* 58,5 26,8 Foarte frecvente

Bilirubinemie totală scăzută* 40,1 4,9 Foarte frecvente

Lipazemie crescută* 39,4 17,6 Foarte frecvente

Valori AST crescute* 33,8 2,8 Foarte frecvente

Valori ALT crescute* 33,1 3,5 Foarte frecvente

Amilază serică crescută* 20,4 7,0 Foarte frecvente

Prelungire a intervalului QT pe 10,6 0,7 Foarte frecvente electrocardiogramă1

Creștere în greutate 5,6 2,8 Frecvente

Contuzie 6,3 0 Frecvente

Cădere 4,2 0,7 Frecvente

* Frecvenţa se bazează pe valorile de laborator. 1Aceste RA au fost incluse după identificare după punerea pe piață.

Descriere a anumitor reacții adverse

Au fost observate greață, vărsături și diaree la pacienții cu LAM, MSA, MS-NHA și LCM. La pacienții cu MSA, MS-NHA și LCM, aceste evenimente au determinat ajustarea dozei sau întreruperea administrării la 26% dintre pacienți și oprirea definitivă a administrării dozei la 4,2% dintre pacienți. Cele mai multe dintre evenimente au apărut în primele 6 luni de tratament și au fost tratate prin administrarea profilactică de medicamente de susținere.

La populația de pacienți cu MS în stadiu avansat, a fost necesară modificarea dozei sau întreruperea tratamentului la 17 (12%) pacienți din cauza greței, la 13 (9,2%) din cauza vărsăturilor și la 7 (4,9%) din cauza diareei. Rata de oprire definitivă a tratamentului a fost scăzută, 2 (1,4%) pacienți întrerupând definitiv administrarea din cauza greței, 3 (2,1%) pacienți din cauza vărsăturilor și 1 (0,7%) pacient din cauza diareei. Cele mai multe dintre evenimente au avut loc în primele 6 luni de tratament și au fost tratate corespunzător cu medicație profilactică de susținere.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Experiența raportată privind supradozajul la om este foarte limitată. Au fost administrate doze unice de până la 600 mg, cu un nivel acceptabil de tolerabilitate acută. Reacțiile adverse observate au fost diaree, durere abdominală și vărsături.

Nu există un antidot specific cunoscut pentru midostaurin. În caz de supradozaj, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru a se identifica semnele sau simptomele reacțiilor adverse. Trebuie inițiat tratament simptomatic adecvat și de susținere.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein kinază, codul ATC:

L01EX10

Midostaurin inhibă receptorii multipli ai tirozin kinazelor, inclusiv kinaza FLT3 și KIT. Midostaurin inhibă semnalizarea receptorului FLT3 și induce oprirea ciclului celular și apoptoza în celulele leucemice care exprimă receptori mutanți FLT3 ITD sau TKD sau exprimă în exces receptori FLT3 non-mutanți. In vitro, datele indică faptul că midostaurin inhibă receptorii KIT D816V mutanți la valorile de expunere obţinute la pacienţi (expunere medie obţinută mai mare decât CI50). In vitro, datele indică faptul că receptorii KIT non-mutanți sunt inhibaţi într-o măsură mult mai mică la aceste concentraţii (expunere medie obţinută mai mică decât CI50). Midostaurin interferează cu semnalizarea mediată de KIT D816V aberant și inhibă proliferarea și supraviețuirea mastocitelor și eliberarea histaminelor.

În plus, midostaurin inhibă diverși alți receptori ai tirozin kinazelor, precum sunt PDGFR (receptor al factorului de creștere derivat din trombocite) sau VEGFR2 (receptor 2 al factorului de creștere endotelial vascular), precum și alte componente ale familiei serin/treonin kinaze PKC (protein kinază

C). Midostaurin se leagă la domeniul catalitic al acestor kinaze și inhibă semnalizarea mitogenă a factorilor respectivi de creștere la nivel celular, ducând la oprirea creșterii.

Midostaurin în asociere cu substanțele active administrate în chimioterapie (citarabină, doxorubicină, idarubicină și daunorubicină) a acționat sinergic prin inhibarea creșterii liniilor celulare LAM care exprimă FLT3-ITD.

Au fost identificați doi metaboliți majori în modelele murine și la om, și anume CGP62221 și

CGP52421. În testele privind proliferarea cu celule care exprimă FLT3-ITD, CGP62221 a demonstrat o potență similară comparativ cu compusul-mamă, totuși, CGP52421 a fost de aproximativ 10 ori mai puțin potent.

Un studiu dedicat privind intervalul QT efectuat la 192 subiecți sănătoși, cărora li s-a administrat o doză de 75 mg de două ori pe zi, nu a evidențiat o prelungire semnificativă din punct de vedere clinic a intervalului QT cauzată de midostaurin și CGP62221, dar durata studiului nu a fost suficient de mare pentru a estima efectele asupra prelungirii intervalului QTc a metabolitului cu acțiune de lungă durată,

CGP52421. Prin urmare, modificarea față de valoarea de bază a intervalului QTcF, împreună cu modificarea concentrațiilor plasmatice ale midostaurin și ambilor metaboliți, au fost evaluate în continuare într-un studiu de fază II, efectuat la 116 pacienți cu MSA, MS-NHA sau LCM. La valorile maxime mediane ale Cmin, atinse în cazul administrării unei doze de 100 mg de două ori pe zi, midostaurin, CGP62221 sau CGP52421 nu au prezentat potențial de a determina prelungirea semnificativă din punct de vedere clinic a intervalului QTcF, dat fiind că limitele superioare ale modificării anticipate la aceste concentrații au fost sub 10 msec (5,8, 2,4, respectiv 4,0 msec). La populația cu MSA, MS-NHA sau LCM la care s-a efectuat minimum o măsurătoare EKG, 25,4% dintre pacienți au prezentat valori ale intervalului QTcF mai mari de 450 ms și 4,7% au prezentat valori ale intervalului QTcF mai mari de 480 ms.

LAM

Eficacitatea și siguranța midostaurin în asociere cu chimioterapia standard, comparativ cu placebo plus chimioterapie standard și în monoterapie de întreținere au fost investigate în cadrul unui studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, efectuat la 717 pacienți (cu vârsta cuprinsă între 18 și 60 ani).

Pacienții nou diagnosticați cu LAM, cu mutație FLT3, așa cum a fost determinat în cadrul unui studiu clinic, au fost randomizați (1:1) pentru a li se administra midostaurin 50 mg de două ori pe zi (n=360) sau placebo (n=357), secvențial, în asociere cu schema standard daunorubicină (60 mg/m2 zilnic, în zilele 1-3)/citarabină (200 mg/m2 zilnic, în zilele 1-7) pentru inducție și citarabină în doză mare (3 g/m2 la interval de 12 ore, în zilele 1, 3, 5) pentru terapie de consolidare, urmată de tratament continuu cu midostaurin sau placebo, în funcție de alocarea inițială, timp de 12 cicluri suplimentare (28 zile/ciclu). În timp ce studiul a inclus pacienți cu diverse anomalii citogenetice asociate cu LAM, pacienții cu leucemie acută promielocitară (M3) sau LAM asociată terapiei au fost excluși. Pacienții au fost stratificați în funcție de status-ul mutației FLT3: TKD, ITD cu raport alelic <0,7 și ITD cu raport alelic ≥0,7.

Cele două brațe de tratament au fost, în general, echilibrate din punct de vedere al datelor demografice privind caracteristicile bolii. Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 47 ani (interval: 18 la 60 ani), cei mai mulţi pacienţi au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1 (88,3%) şi au fost diagnosticați cu LAM de novo (95%). Dintre pacienţii cu informaţii raportate privind rasa, 88,1% au fost caucazieni. Cei mai mulţi dintre pacienţi (77,4%) au prezentat mutaţii FLT3-ITD, cei mai mulţi dintre aceştia (47,6%) au avut un raport alelic mic (<0,7) şi 22,6% dintre pacienţi au prezentat mutaţii

FLT3-TKD. Patruzeci şi opt de procente au fost de sex masculin în braţul de tratament în care s-a administrat midostaurin şi 41% au fost de sex masculin în braţul de tratament în care s-a administrat placebo.

Pacienții la care s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule stem (TCS) au întrerupt administrarea tratamentului înainte de începerea schemei de condiționare TCS. Rata globală a TCS a fost de 59,4% (214/360) pentru pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat midostaurin plus chimioterapie standard, comparativ cu 55,2% (197/357) pentru pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat placebo plus chimioterapie standard. Toți pacienții au fost monitorizați din punct de vedere al supraviețuirii.

Criteriul pricipal de evaluare al studiului a fost supraviețuirea globală (SG), măsurată de la data randomizării până la decesul din orice cauze. Analiza primară a fost efectuată după o urmărire minimă de aproximativ 3,5 ani de la randomizarea ultimului pacient. Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SG, cu o reducere de 23% a riscului de deces pentru pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat midostaurin plus chimioterapie standard, comparativ cu pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat placebo plus chimioterapie standard (vezi Tabelul 6 și Figura 1).

Figura 1 Curba Kaplan-Meier pentru supraviețuirea globală, necenzurată pentru TCS

Midostaurin (n=360)

Mediană: 74,7 luni

Placebo (n=357) 80 Mediană: 25,6 luni

RR: 0,774 (IÎ 95%, 0,629-0,953)

P=0,0078 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

Luni

Pacienți la risc

L uni 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Midostaurin 360 314 269 234 208 189 1874 133 120 77 50 22 Placebo 357 284 2279 163 152 148 1410 95 71 45 20

Criteriul secundar de evaluare a fost supraviețuirea fără evenimente (SFE; un eveniment SFE este definit ca neobținerea unei remisiuni complete (RC) în 60 zile de la inițierea protocolului de tratament, recidivă sau deces din orice cauză). SFE a evidențiat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic pentru midostaurin plus chimioterapie standard, comparativ cu placebo plus chimioterapie standard (RR: 0,78 [IÎ 95%, 0,66 până la 0,93] p = 0,0024) şi SFE mediană de 8,2 luni, respectiv 3,0 luni; vezi Tabelul 5.

Probabilitatea supraviețuirii globale totale, %

Tabelul 5 Eficacitatea midostaurin în LAM

Parametrul de eficacitate Midostaurin Placebo RR* Valoare n=360 n=357 (IÎ 95%) p ¥

Supraviețuirea globală (SG)1 luni

SG mediană în luni (IÎ 95%) 74,7 (31,5, NE) 25,6 (18,6, 42,9) 0,77 (0,63, 0,95) 0,0078

Estimări Kaplan-Meier la 5 ani (IÎ 0,51 (0,45, 0,56) 0,43 (0,38, 0,49) 95%)

Supraviețuire fără evenimente (SFE)2

SFE mediană în luni, având în 8,2 (5,4, 10,7) 3,0 (1,9, 5,9) 0,78 (0,66, 0,93) 0,0024 vedere RC în 60 zile de la începerea tratamentului (IÎ 95%)

SFE mediană în luni, având în 10,2 (8,1, 13,9) 5,6 (2,9, 6,7) 0,73 (0,61, 0,87) 0,0001 vedere RC în orice moment în timpul inducției (IÎ 95%)

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB)

SFPB mediană în luni (IÎ 95%) 26,7 (19,4, NE) 15,5 (11,3, 23,5) 0,71 (0,55, 0,92) 0,0051

Remisiune completă (RC) în 60 zile de la începerea 212 (58,9) 191 (53,5) NE 0,073§ tratamentului (%) în orice moment în timpul inducției 234 (65,0) 207 (58,0) NE 0,027§ (%)

Incidenţa cumulativă a recidivei (ICR)

Mediană (IÎ 95%) NE (25,7, NE) 17,6 (12,7, 46,3) 0,68 (0,52, 0,89) 0,0023 1criteriu principal de evaluare; 2criteriu secundar de evaluare; NE: Neestimat

*Risc relativ (RR) estimat utilizând modelul de regresie Cox, stratificat în funcție de factorul mutație FLT3 la randomizare. ¥Valoare p unilaterală, calculată utilizând testul log-rank stratificat în funcție de factorul mutație FLT3 la randomizare. §Nesemnificativ

A existat o tendință care a favorizat midostaurin pentru rata RC până în ziua 60 pentru brațul de tratament în care s-a administrat midostaurin (58,9% comparativ cu 53,5%; p=0,073) care a continuat când s-au avut în vedere toate RC în timpul inducției (65,0% comparativ cu 58,0%; p=0,027). În plus, la pacienții care au obținut remisiune completă în timpul inducției, incidența cumulată a recidivei la 12 luni a fost de 26% în brațul de tratament în care s-a administrat midostaurin, comparativ cu 41% în brațul de tratament în care s-a administrat placebo.

Când au fost evaluate la momentul TCS, analizele sensibilității atât pentru SG, cât și pentru SFE au susținut și beneficiul clinic asociat administrării midostaurin plus chimioterapie standard, comparativ cu placebo.

Rezultatele privind SG după status-ul TCS sunt prezentate în Figura 2. Pentru SFE, având în vedere remisiunile complete în termen de 60 zile de la începerea tratamentului studiat, RR a fost 0,602 (IÎ 95%: 0,372, 0,974] pentru pacienţii cu TCS şi 0,827 (IÎ 95%: 0,689, 0,993) pentru pacienţii cu TCS, în favoarea midostaurin.

Figura 2 Curba Kaplan Meier pentru supraviețuirea generală în funcție de statusul TCS în

LAM 100%

Supraviețuire mediană

Subiecți Eveniment (luni) IÎ 95% MIDOSTAURIN - TCS 214 100 74,7 37,3 N.E. 80% PLACEBO - TCS 197 105 35,9 22,6 N.E.

MIDOSTAURIN - fără TCS 146 71 31,7 16,9 N.E.

PLACEBO - fără TCS 160 84,7 10,0 36.9 60%40%20% 1: MIDIDOOSTSATUARUINR -I SNC -T TCS

RR (IÎ 95%) - TCS 0,780 (0,593, 1,026) 2: PLACCEEBOB O- S -C TCS 3: MIDIDOOSTSATUARUINR -I nNo -S CfăTră TCS RR (IÎ 95%) - fără TCS 0,798 (0,580, 1,098) 4: PLACCEEBOB O- n -o fSăCrăT TCS 0% Cenzsuoreatd 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

OverallS suuprvriavavli e(mțuoinrethas )generală (luni)

Nr.N doe. opf apactiiențtsi îsnticllă a tl ari srkisc 14 207 178 154 137 122 117 112 84 76 50 33 12 prezaintă risc 2 197 184 1518 105 97 93 90 67 58 42 28 12 3 146 107 91 80 71 67 64 62 49 44 27 17 10 04 160 100 70 61 58 55 55 51 43 37 29 17 8 0

Într-o analiză a subgrupelor, nu a fost observat niciun beneficiu aparent privind SG la femei, totuşi, a fost observat un beneficiu asociat tratamentului la femei în ceea ce privește toate criteriile secundare de evaluare a eficacității (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6 Prezentare generală a SG, SFE, RC, SFPB şi ICR în funcţie de sex la pacienții cu

LAM

Criteriu final Total Bărbaţi Femei

IÎ 95% IÎ 95% IÎ 95%

SG (RR) 0,774 0,533 1,007 (0,629, 0,953) (0,392, 0,725) (0,757, 1,338)

SFE (inducţie RC) 0,728 0,660 0,825 (RR) (0,613, 0,866) (0,506, 0,861) (0,656, 1,037)

Inducţie RC (OR) 0,743* 0,675* 0,824* (0,550, 1,005) (0,425, 1,072) (0,552, 1,230)

SFPB (inducţie RC) 0,663 0,594 0,778 (RR) (0,516, 0,853) (0,408, 0,865) (0,554, 1,093)

ICR (inducţie RC) 0,676 0,662 0,742 (RR) (0,515, 0,888) (0,436, 1,006) (0,516, 1,069)

*Odds ratio/Raportul cotelor calculate ca (Fără remisie completă în braţul în care s-a administrat tratament/Remisie completă în tratament)/(Fără remisie completă în braţul în care s-a administrat placebo/remisie completă braţul în care s-a administrat placebo)

RR=Risc relativ; OR=odds ratio/raportul cotelor

Eficacitatea și siguranța la pacienții cu vârsta ≥60-70 au fost evaluate ca parte a studiului de fază 2, cu braț unic de tratament, inițiat de investigator, privind midostaurin în asociere cu inducție intensivă, consolidare, inclusiv TCS alogen, și tratament de întreținere cu monoterapie la pacienţii cu LAM cu mutație FLT3-ITD. Pe baza analizei finale , rata SFE la 2 ani (criteriu final principal) a fost de 34% (IÎ 95%: 27,44) și SG mediană a fost de 22.7 luni la pacienții cu vârsta de peste 60 ani (128 din 440 pacienți).

PPrroobbaabbiilliittyy ooff SSuurrvviivvaall ((%%))

Probabilitatea supraviețuirii (%)

MSA, MS-NHA și LCM

Eficacitatea midostaurin la pacienții cu MSA, MS-NHA și LCM, denumite colectiv mastocitoză sistemică (MS) în stadiu avansat, a fost evaluată în două studii deschise, multicentrice, cu braț unic de tratament (142 pacienți în total).

Studiul pivot a fost un studiu de fază II, multicentric, cu braț unic de tratament, efectuat la 116 pacienți cu MS în stadiu avansat (Studiu CPKC412D2201). Midostaurin a fost administrat pe cale orală, în doză de 100 mg de două ori pe zi, până la progresia bolii sau nivel intolerabil de toxicitate. Dintre cei 116 pacienți înrolați, 89 au fost considerați eligibili pentru evaluarea răspunsului și au constituit populația pentru evaluarea eficacității primare. Dintre aceștia, 73 pacienți au avut MSA (57 cu NHA) și 16 pacienți au avut LCM (6 cu NHA). Vârsta mediană la populația pentru evaluarea eficacității primare a fost de 64 ani, cu aproximativ jumătate din pacienți având vârsta de ≥65 ani. La aproximativ o treime (36%) s-a administrat terapie antineoplazică prealabilă pentru MSA, MS-NHA sau LCM. La momentul inițial, la populația pentru evaluarea eficacității primare, 65% dintre pacienți au avut >1 rezultat măsurabil C (trombocitopenie, hipoalbuminemie, anemie, hiperbilirubinemie, anemie dependentă de transfuzii, piedere în greutate, neutropenie, valori crescute ale ALT sau valori crescute ale AST). Mutația KIT D816V a fost detectată la 82% dintre pacienți.

Criteriul principal de evaluare a fost rata globală de răspuns (RGR). Ratele de răspuns au fost evaluate pe baza criteriilor modificate Valent și Cheson, iar răspunsurile au fost centralizate de un comitet de coordonare a studiului. Criteriile secundare de evaluare au inclus durata răspunsului, timpul până la răspuns și supraviețuirea globală. Răspunsurile la midostaurin sunt prezentate în Tabelul 7. Acțiunea a fost observată indiferent de numărul de terapii anterioare și prezența sau absența unei NHA. Au fost observate răspunsuri confirmate, atât la pacienţii cu mutaţie KIT D816V (RGR=63%), cât şi la pacienţii cu KIT D816V non-mutant sau cu status necunoscut (RGR=43,8%). Totuși, supravieţuirea mediană la pacienţii cu mutaţie KIT D816V a fost mai lungă, și anume de 33,9 luni (IÎ 95%: 20,7, 42), decât la pacienţii cu KIT D816V non-mutant sau cu status necunoscut, și anume 10 luni (IÎ 95%: 6,9, 17,4). Patruzeci și șase de procente dintre pacienți au prezentat scăderi ale infiltrațiilor la nivelul măduvei osoase care au depășit 50% și 58% au prezentat o scădere a concentrațiilor serice ale triptazei care a depășit 50%. Volumul splenic a scăzut cu ≥10% la 68,9% dintre pacienții cu minimum 1 evaluare după momentul inițial (26,7% dintre pacienți au prezentat o scădere de ≥35%, ceea ce este corelat cu o scădere 50% identificată prin palpare).

Timpul median până la răspuns a fost de 0,3 luni (interval: 0,1 la 3,7 luni). Durata mediană a urmăririi a fost de 43 luni.

Tabelul 7 Eficacitatea midostaurin în MSA, MS-NHA și LCM: populație pentru evaluarea eficacității primare Toți pacienții MSA MS-NHA LCM N=89 N=16 N=57 N=16

Criteriu principal de evaluare

Răspuns global, n (%) 53 (59,6) 12 (75,0) 33 (57,9) 8 (50,0) (IÎ 95%) (48,6, 69,8) (47,6, 92,7) (44,1, 70,9) (24,7, 75,3)

Răspuns major, n (%) 40 (44,9) 10 (62,5) 23 (40,4) 7 (43,8)

Răspuns parțial, n (%) 13 (14,6) 2 (12,5) 10 (17,5) 1 (6,3)

Boală stabilă, n (%) 11 (12,4) 1 (6,3) 7 (12,3) 3 (18,8)

Boală progresivă, n (%) 10 (11,2) 1 (6,3) 6 (10,5) 3 (18,8)

Criterii secundare de evaluare

Durata mediană a 18,6 (9,9, 34,7) 26,8 (5,5, NE) 10,7 (7,4, 22,8) NR (3,6, NE) răspunsului, luni (IÎ 95%)

Supraviețuirea globală 26,8 (17,6, 34,7) 51,1 (28,7, NE) 20,7 (16,3, 33,9) 9,4 (7,5, NE) mediană, luni (IÎ 95%)

Estimări Kaplan-Meier la 26,1 (14,6, 39,2) 34,8 (1,7, 76,2) 19,9 (8,6, 34,5) 33,7 (12,3, 56,8) 5 ani (IÎ 95%)

NE: Neestimată, NR: Neatinsă

La pacienţii la care s-a administrat terapie antineoplazică, alta decât terapia studiată, s-a considerat că a avut loc progresia bolii la data administrării noii terapii.

Deși studiul a fost conceput pentru a fi evaluat cu criterii modificate Valent și Cheson, ca analiză exploratorie post-hoc, eficacitatea a fost, de asemenea, evaluată conform criteriilor privind consensul stabilite de Grupul Internațional de Lucru 2013 - Cercetare și tratament în neoplaziile mieloproliferative - Rețeaua de competență europeană privind mastocitoza (2013 International Working

Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment - European Competence Network on

Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM). Răspunsul la Rydapt a fost determinat, utilizând un algoritm de calcul aplicat fără adjudecare. Dintre cei 116 pacienți, 113 avea un indice C definit conform criteriilor de răspuns IWG (exclusiv ascita ca indice C). Au fost avute în vedere toate răspunsurile și a fost necesară o confirmare la 12 săptămâni (vezi Tabelul 8).

Tabelul 8 Eficacitatea midostaurin în MSA, MS-NHA și LCM conform criteriilor de consens

IWG-MRT-ECNM, cu utilizarea unei abordări algoritmice

Toți MSA MS-NHA LCM Subtip pacienții necunoscut evaluați N=113 N=15 N=72 N=21 N=5

Răspuns global, n (%) 32 (28,3) 9 (60,0) 15 (20,8) 7 (33,3) 1 (20,0) (IÎ 95%) (20,2, 37,6) (32,3, 83,7) (12,2, 32,0) (14,6, 57,0) (0,5, 71,6)

Cel mai bun răspuns global, n (%)

Remisie completă 1 (0,9) 0 0 1 (4,8) 0

Remisie parțială 17 (15,0) 5 (33,3) 8 (11,1) 3 (14,3) 1 (20,0)

Ameliorare clinică 14 (,4) 4 (2 6,7) 7 (9 ,7) 3 (1 4,3) 0

Durata răspunsului * n/N (%) 11/32 (34,4) 4/9 (44,4) 4/15 (26,7) 3/7 (42,9) 0/1 (0,0) mediană (IÎ 95%) NE 36,8 NE NE NE (27,0, NE) (10,3, 36,8) (17,3, NE) (4,1, NE)

Supraviețuire generală n/N (%) 65/113 4/15 (26,7) 49/72 12/2/5 (0,0) (57,5) (68,1) (57,1) mediană (95% CI) 29,9 51,2,2,6 NE (20,3, 42,0) (34,7, NE) (16,8, 32,2) (8,3, NE)

*Perioada de confirmare pentru răspunsuri: 12 săptămâni

Analiza a exclus ascita ca indice C.

La pacienții care au administrat tratament anti-neoplazic, în afara studiului, s-a considerat că a avut loc progresia bolii la administrarea noii terapii.

Studiul de susținere a fost un studiu de fază II, deschis, multicentric, cu braț unic de tratament, efectuat la 26 pacienți cu MSA, MS-NHA și LCM (CPKC412A2213). Midostaurin a fost administrat pe cale orală, în doză de 100 mg de două ori pe zi, în cicluri de 28 zile. Lipsa unui răspuns major (RM) sau răspuns parțial (RP) până la sfârșitul celui de-al doilea ciclu a necesitat oprirea definitivă a tratamentului studiat. Douăzeci (76,9%) de pacienți au avut MSA (17 [85%] cu NHA) și 6 pacienți (23,1%) au avut LCM (2 [33,3%] cu NHA). Vârsta mediană a fost 64,5 ani, jumătate dintre pacienți având vârsta de ≥65 ani). La momentul inițial, 88,5% au avut >1 rezultat C și la 69,2% s-a administrat minimum o schemă de tratament antineoplazic prealabilă.

Criteriul principal a fost RGR, evaluată conform criteriilor Valent în timpul primelor două cicluri de tratament. Nouăsprezece pacienți (73,1%; IÎ 95%=[52,2, 88,4]) au obținut un răspuns în timpul primelor două cicluri de tratament (13 RM; 6 RP). Durata mediană a urmăririi a fost de 73 luni, iar durata mediană de răspuns nu a fost atinsă. Supraviețuirea globală mediană a fost de 40,0 luni (pacienții au fost urmăriți pentru supraviețuire numai timp de un an după întreruperea tratamentului).

Într-un studiu de fază II, midostaurin a fost investigat în asociere cu chimioterapie la pacienți copii și adolescenți, recent diagnosticați cu LAM cu mutație FLT3. Dintre cei trei pacienți cu LAM cu mutație

FLT3, înrolați în acest studiu, doi pacienți (cu vârsta de 10, respectiv 14 ani) au prezentat toxicități care au determinat limitarea dozei după al doilea ciclu de inducție cu midostaurin (la o doză de 30 mg/m2 de două ori pe zi) în asociere cu chimioterapie (conținând citarabină 2 g/m2/zi, zilele 1-5; fludarabină 30 mg/m2/zi, zilele 1-5, și idarubicină 12 mg/m2/zi, zilele 2, 4 și 6). Ambii pacienți au prezentat recuperare hematologică mult întârziată (și anume, trombocitopenie prelungită de grad 4, timp de 44 zile în cazul primului pacient, și 51 zile, în cazul celui de-al doilea pacient, și neutropenie de grad 4, timp de 46 zile în cazul celui de-al doilea pacient). În primul ciclu de inducție, ambilor pacienți li s-a administrat midostaurin în asociere cu citarabină, etoposid și idarubicină.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rydapt la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul mastocitozei maligne și leucemiei cu mastocite (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rydapt la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul leucemiei acute mieloide (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Midostaurin este o substanță cu un nivel bun de absorbție și un nivel scăzut de solubilitate. Doi dintre metaboliți au demonstrat activități farmacologice (CGP52421 și CGP62221). În urma administrării de doze repetate, farmacocinetica midostaurin și a CGP62221 a fost dependentă de timp, cu o creștere inițială observată în prima săptămână, după un declin al concentrațiilor plasmatice, până la atingerea stării de echilibru în ziua 28. Concentrațiile plasmatice ale CGP52421 nu par să scadă la fel de semnificativ ca pentru midostaurin și CGP62221.

Nu se cunoaște biodisponibilitatea absolută a midostaurin după administrarea orală.

La om, absorbția midostaurin a fost rapidă, după administrarea orală, cu Tmax a radioactivității totale observată la 1-3 ore după administrarea dozei. Analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că absorbţia la pacienţi a fost mai mică decât proporţională cu doza, la doze >50 mg de două ori pe zi.

La subiecții sănătoși, după administrarea unei singure doze de midostaurin 50 mg împreună cu alimente, ASC a midostaurin a crescut la 20 800 ng·oră/ml și Cmax a scăzut la 963 ng/ml (vezi pct. 4.5). În mod similar, pentru CGP52421 şi CGP62221, ASC a crescut până la 19 000 şi 29 200 ng·oră /ml şi Cmax a scăzut până la 172, respectiv 455 ng/ml. Timpul până la atingerea concentrației maxime a fost, de asemenea, întârziat în prezența unei mese cu conținut ridicat de grăsimi. Tmax a fost întârziat pentru toate entităţile, Tmax median pentru midostaurin a fost de 3 ore şi, pentru CGP52421 şi CGP62221, Tmax a fost întârziat la 6, respectiv 7 ore.

În studiile clinice, eficacitatea și siguranța Rydapt au fost investigate după administrare cu o masă ușoară. După administrarea orală a unei doze unice de 100 mg de midostaurin, fără repaus alimentar, la pacienţii cu MSA, SM-AHN şi LCM, ASCinf, Cmax şi Tmax au fost de 49 600 ng·oră /ml, 2 940 ng/ml, respectiv 3 ore, pentru midostaurin. Pentru CGP52421, ASC0-12h şi Cmax au fost de 2 770 ng·oră /ml, respectiv 299 ng/ml. ASC0-12ore şi Cmax pentru CGP62221 a fost 8 700 ng·oră /ml, respectiv 931 ng/ml. După administrarea de doze repetate de 100 mg de midostaurin de două ori pe zi,

Cmin,se plasmatice ale midostaurin la pacienţii cu LAM şi MSA, MS-NHA și LCM au fost de 919, respectiv 60 ng/ml. Cmin, se a CGP62221 la pacienţii cu LAM şi MSA, MS-NHA, LCM au fost de 1 610 ng/ml, respectiv 2 020 ng/ml. Valorile Cmin,se CGP52421 la pacienţii cu LAM şi MSA, MS-

NHA, LCM au fost de 8 630 ng/ml, respectiv 2 860 ng/ml.

Midostaurin are un nivel de distribuție tisulară cu o medie geometrică de 95,2 l (Vz/F). Midostaurin și metaboliții săi sunt distribuiți, în principal, în plasmă și nu la nivelul hematiilor. Datele in vitro au arătat că midostaurin s-a legat în proporție de peste 98% de proteinele plasmatice, de exemplu de albumină, α1-acid glicoproteină (AGP) și lipoproteine.

Midostaurin este metabolizat, în principal, prin CYP3A4 prin intermediul căilor oxidative.

Componentele plasmatice majore au inclus midostaurin și doi metaboliți activi majori, CGP62221 (prin O-demetilare) și CGP52421 (prin hidroxilare), reprezentând 27,7±2,7%, respectiv 38,0±6,6% din expunerea plasmatică totală la 96 ore de la administrarea unei doze unice de midostaurin 50 mg.

Timpul terminal median de înjumătățire plasmatică al midostaurin, CGP62221 și CGP52421 în plasmă este de aproximativ 20,9, 32,3, respectiv 471 ore. Clearance-ul plasmatic aparent mediu (Cl/F) a fost de 2,4-3,1 l/oră la subiecți sănătoși. La pacienții cu LAM și MSA, MS-NHA şi LCM, estimările profilului farmacocinetic al populației pentru clearance-ul midostaurin la starea de echilibru au fost 5,9 l/oră, respectiv 4,4 l/oră. Rezultatele studiului Human Mass Balance au indicat faptul că eliminarea prin materiile fecale este calea majoră de eliminare (78% din doză) și, în cea mai mare parte, sub formă de metaboliți (73% din doză), în timp ce midostaurin sub formă nemodificată reprezintă 3% din doză. Numai 4% din doză este recuperată în urină.

În general, midostaurin și metaboliții săi nu au evidențiat nicio deviere majoră de la proporționalitatea față de doză după administrarea unei doze unice în intervalul de doze de 25 mg până la 100 mg.

Totuși, a existat o creștere proporțională cu doza a expunerii după administrarea de doze repetate, în intervalul de doze de 50 mg până la 225 mg zilnic.

După administrarea orală de doze repetate, midostaurin a prezentat un profil farmcocinetic dependent de timp, cu o creștere inițială a concentrațiilor plasmatice în timpul primei săptămâni (Cmin maxim), urmată de un declin în timp până la starea de echilibru după aproximativ 28 zile (creștere de 2,5 ori).

În timp ce mecanismul exact de scădere a concentrației plasmatice de midostaurin este neclar, există probabilitatea să fie cauzat de proprietățile sale și ale celor doi metaboliți ai săi activi CGP52421 și

CGP62221 de auto-inducție asupra CYP3A4. Farmacocinetica metabolitului CGP62221 a evidențiat o tendință similară. Totuși, după o lună de tratament, concentrațiile plasmatice ale CGP52421 au crescut cu de până la 2,5 ori la pacienții cu MSA, MS-NHA şi LCM și cu de până la 9 ori la pacienții cu

LAM, comparativ cu midostaurin.

Pe baza datelor in vitro, midostaurin și metaboliții activi, CGP52421 și CGP62221, sunt considerați inhibitori ai CYP1A2 și CYP2E1 și inductori ai CYP2B6 (inducere mediată de CAR) și CYP1A2 (inducere mediată de AhR).

Experimentele in vitro au demonstrat faptul că midostaurin, CGP52421 și CPG62221 pot inhiba inhibitorul BCRP și BSEP. Simulările utilizând modele farmacocinetice fiziologice au anticipat faptul că este puțin probabil ca midostaurin administrat în doză de 50 mg sau 100 mg, de două ori pe zi, la starea de echilibru, să determine inhibarea relevantă din punct de vedere clinic a OATP1B.

Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, nu a fost identificat un impact semnificativ al vârstei asupra farmacocineticii midostaurin și a celor doi metaboliți activi, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 85 ani. La pacienții adulți cu MSA, MS-NHA și LCM sau LAM nu este necesară ajustarea dozei de midostaurin în funcție de vârstă.

Pacienți copii și adolescenți

Utilizarea Rydapt nu este recomandată la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica midostaurin la pacienții copii și adolescenți a fost explorată într-un studiu de fază I, cu administrare în monoterapie, cu creștere a dozei, la 22 pacienți (12 cu vârsta cuprinsă între 0-2 ani și 10 cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani) cu LAM sau LLA cu rearanjarea genei MLL, utilizând o abordare farmacocinetică populațională. Farmacocinetica midostaurin a fost mai puțin decât proporțională cu doza, la administrarea dozelor de 30 mg/m2 și 60 mg/m2, după doze unice și repetate. Din cauza datelor farmacocinetice limitate la pacienți copii și adolescenți, nu poate fi făcută nicio comparație cu farmacocinetica midostaurin la adulți.

Pe baza analizelor modelelor farmacocinetice populaționale ale efectului sexului asupra clearance-ului midostaurin și metaboliților săi activi, nu a existat un rezultat semnificativ din punct de vedere statistic, iar modificările anticipate în ceea ce privește expunerea (<20%) nu au fost considerate relevante din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei de midostaurin în funcție de sex.

Rasă/etnie

Nu există diferențe în ceea ce privește profilul farmacocinetic între subiecții caucazieni și cei de rasă neagră. Pe baza unui studiu de fază I, la voluntari japonezi sănătoși, profilurile farmacocinetice ale midostaurin și metaboliților săi (CGP62221 și CGP52421) sunt similare comparativ cu cele observate în alte studii farmacocinetice, efectuate la persoanele caucaziene și cele de rasă neagră. Nu este necesară ajustarea dozei de midostaurin în funcție de etnie.

Un studiu dedicat privind insuficiența hepatică a evaluat expunerea sistemică la midostaurin după administrarea orală a 50 mg de două ori pe zi, timp de 6 zile, și a unei doze unice de 50 mg în ziua 7, la subiecți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasa A, respectiv B Child-Pugh) și după administrarea unei doze unice de 50 mg la subiecți cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa

C) comparativ cu subiecții martor cu funcție hepatică normală. Concentrația plasmatică maximă a midostaurin a fost atinsă într-un interval de 2-3 ore după administrarea de doze unice sau repetate pentru toate grupurile. În ziua 1, ASC0-12 și Cmax au fost 8 130 ng·oră/ml, respectiv 1206 ng/ml, la subiecții sănătoși. ASC0-12 a scăzut cu 39%, respectiv 36% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată. În ziua 7, ASCCtrough (aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp Ctrough din ziua 1 în ziua 7) a fost de 5 410 ng·oră /ml la subiecții sănătoși și scăzut cu 35%, respectiv 20% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată. ASCtau a scăzut cu 28%, respectiv 20% în ziua 7.

Subiecții cu insuficiență hepatică severă au prezentat Cmax medie geometrică și ASCinf ale midostaurin inferioare celor grupului de control (Cmax: 1 360 ng/ml, ASCinf: 30 100 ng.h/ml). Cmax și ASCinf ale midostaurin au scăzut, în medie, cu 78%, respectiv 59% la subiecții cu insuficiență hepatică severă.

În cele din urmă, au fost analizate datele pe termen lung de la pacienți, utilizând o abordare farmacocinetică populațională. Nu a putut fi identificat niciun impact al insuficienței hepatice la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată cu MSA, MS-NHA, LCM și LAM.

Global, nu a existat nicio creștere a expunerii plasmatice (ASC) a midostaurin și metaboliților săi (CGP62221 and CGP52421) la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată la momentul inițial. Expunerea la midostaurin și metabolitul său activ, CGP62221, este substanțial inferioară la pacienții cu insuficiență hepatică severă față de pacienții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 5.2). Totuși, există date insuficiente despre eficacitate la pacienții cu insuficiență hepatică severă pentru a sugera necesitatea ajustării dozei.

Eliminarea renală este o cale minoră de eliminare pentru midostaurin. Nu a fost efectuat niciun studiu dedicat privind insuficiența renală referitor la midostaurin. Au fost efectuate analize farmacocinetice populaționale, utilizând date din studiile clinice la pacienți cu LAM (n=180) și MSA, MS-NHA și

LCM (n=141). Dintre cei 321 pacienți incluși, 177 pacienți au avut insuficiență renală preexistentă ușoară (n=113), moderată (n=60) sau severă (n=4) (15 ml/min ≤clearance-ul creatininei [ClCr] <90 ml/min). 144 pacienți au avut funcție renală normală (ClCr >90 ml/min) la momentul inițial. Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, clearance-ul midostaurin nu a fost influențat semnificativ de insuficiența renală și, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.

Din cauza toxicității care limitează doza, la animale nu au putut fi atinse valorile expunerii clinice terapeutice. Toate datele la animale descrise mai jos au fost observate la expunerea la midostaurin semnificativ mai mică comparativ cu valorile expunerii la dozele terapeutice.

Farmacologie pentru evaluarea siguranței și toxicitatea după administrarea de doze unice/repetate

Studiile farmacologice pentru evaluarea siguranței indică faptul că este improbabil ca midostaurin să interfereze cu funcțiile vitale ale sistemului nervos central. In vitro, midostaurin nu a inhibat activitatea canalului hERG până la limita de solubilitate de 12 µM. Cei doi metaboliți principali depistați la om GGP52421 și CGP62221 (testați, de asemenea, la limita solubilității) au inhibat activitatea hERG, cu marje moderate de siguranță. În studiile cu administrarea repetată a dozei la câine, au fost observate scăderea frecvenței cardiace, prelungirea intervalului P-Q și bloc atrioventricular sporadic, la anumite animale.

În studiile cu administrare de doze repetate, organele-țintă pentru toxicitate au fost tractul gastro-intestinal (emeză la câini și maimuțe, diaree și modificare a mucoaselor), testiculele (spermatogeneză scăzută), măduva spinării (hipocelularitate) și organe limfoide (depleție/atrofie). Efectul asupra măduvei spinării și organelor limfoide a fost însoțit de modificări hematologice, și anume număr scăzut de leucocite, limfocite și reducere a parametrilor eritrocitari. A fost observată o creștere persistentă a valorilor enzimelor hepatice (ALT și AST) la șobolan și în studiile la câine și maimuță, pe termen lung, cu durata de ≥3 luni, fără corelații histopatologice.

Într-un studiu de fertilitate efectuat la șobolan, midostaurin a fost asociat cu fertilitate scăzută, degenerare și atrofie testiculară, scăderi ale mobilității spermei, oligospermie și aspermie, număr crescut de resorbții, scădere a incidenței sarcinii și a numărului de implanturi și embrioni vii.

În studiile privind dezvoltarea embriofetală efectuate la șobolan și iepure, au fost observate un număr crescut de resorbții tardive, scădere a greutății fetale și osificare scheletale scăzută.

Într-un studiu privind dezvoltarea prenatală și postnatală, au fost observate distocie maternă și dimensiuni reduse ale cuibului, masă corporală mai scăzută a puilor, deschiderea completă accelerată a ochilor și dezvoltare întârziată a reflexului la zgomot.

Într-un studiu de toxicitate efectuat la șobolani tineri, midostaurin a fost administrat din zilele 7 până la 70 postpartum. Au fost observate o scădere a masei corporale, hemoragie și infiltrare celulară mixtă la nivel pulmonar și eritrocitoză/eritrofagocitoză la nivelul ganglionilor limfatici mezenterici. Nu au existat efecte asupra dezvoltării fizice, funcției senzoriale sau comportamentului. Indicele de reproducere, indicele de fertilitate şi ratele de concepţie au fost reduse la dozele de 0, 5 şi 15 mg/kg și zi, dar nu și la dozele de 2 mg/kg și zi.

Studiile de genotoxicitate in vitro și in vivo care au acoperit criteriile finale relevante privind genotoxicitatea nu au evidențiat activitate mutagenă sau clastogenă. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate.

Studiile ERM au evidențiat faptul că midostaurin are potențialul de a fi persistent, bioacumulant și toxic pentru mediul înconjurător.

Hidroxistearat de macrogolglicerol

Macrogol

Etanol anhidru

Mono-di-trigliceride din ulei de porumb

Alfa-tocoferol amestec racemic total

Gelatină

Glicerol

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Apă purificată

Carmin (E120)

Hipromeloză

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere din PA/Al/PVC/Al. Un blister conține 4 capsule moi.

Ambalaje conținând 56 (2 ambalaje a câte 28) sau 112 (4 ambalaje a câte 28) capsule moi.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/17/1218/001-002

Data primei autorizări: 18 septembrie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 30 mai 2022

24 mai 2018

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu