RYDAPT 25mg weichkapseln merkblatt medikamente

Rydapt 25 mg Weichkapseln

Jede Weichkapsel enthält 25 mg Midostaurin.

Jede Weichkapsel enthält circa 83 mg Ethanol und 415 mg Macrogolglycerolhydroxystearat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Weichkapsel (Kapsel).

Blass-orange, längliche Kapsel mit rotem Aufdruck 'PKC NVR“. Die Kapsel hat eine Größe von circa25,4 x 9,2 mm.

Rydapt wird angewendet:

* bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die eine

FLT3-Mutation aufweisen, in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie mit

Daunorubicin und Cytarabin zur Induktion und mit einer Hochdosis-Chemotherapie mit

Cytarabin zur Konsolidierung und anschließend als Rydapt-Monotherapie zur

Erhaltungstherapie bei Patienten in kompletter Remission (siehe Abschnitt 4.2);

* als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit aggressiver systemischer

Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie(SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL).

Die Behandlung mit Rydapt sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzteingeleitet werden.

Vor der Einnahme von Midostaurin muss für AML-Patienten eine FLT3-Mutation (als interne

Tandemduplikation [ITD] oder in der Tyrosinkinasedomäne [TKD]) mit einem validierten Testbestätigt werden.

Rydapt sollte zweimal täglich in Abständen von ungefähr 12 Stunden eingenommen werden. Die

Kapseln sollten zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Prophylaktische Antiemetika sollten in Übereinstimmung mit der nationalen medizinischen Praxis undnach Verträglichkeit für den Patienten gegeben werden.

Die empfohlene Dosis von Rydapt beträgt 50 mg oral zweimal täglich.

Rydapt wird an den Tagen 8 bis 21 der Induktions- und Konsolidierungs-Chemotherapiezyklen undanschließend bei Patienten in kompletter Remission jeden Tag als Monotherapie zur Erhaltung biszum Rezidiv oder bis zu 12 Zyklen von jeweils 28 Tagen gegeben (siehe Abschnitt 4.1). Bei Patienten,die eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (SCT, stem cell transplant) erhalten, sollte Rydapt48 Stunden vor der Konditionierungstherapie für die SCT abgesetzt werden.

Empfehlungen für Dosisänderungen von Rydapt bei Patienten mit AML sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1 Empfehlungen zur Dosisunterbrechung, Reduzierung und Abbruch von Rydapt bei

Patienten mit AML

Phase Kriterien Dosierung von Rydapt

Induktion, Pulmonale Infiltrate Behandlung mit Rydapt für den Rest des Zyklus

Konsolidierung Grad 3/4 unterbrechen. Die Behandlung mit Rydapt mitund derselben Dosis wieder aufnehmen, sobald sich die

Erhaltungstherapie Infiltrate auf Grad ≤1 verbessert haben.

Andere Behandlung mit Rydapt unterbrechen bis sich dienicht-hämatologische Toxizitäten, für die zumindest ein möglicher

Toxizitäten Grad 3/4 Zusammenhang mit Rydapt vermutet wird, auf

Grad ≤ 2 verbessert haben. Anschließend die

Behandlung mit Rydapt wieder aufnehmen.

QTc-Intervall > 470 ms Für den Rest des Zyklus Rydapt auf 50 mg einmalund ≤ 500 ms täglich reduzieren. Die Behandlung mit Rydapt mitder Anfangsdosis beim nächsten Zyklus wiederaufnehmen, wenn sich das QTc-Intervall zu Beginndieses Zyklus auf ≤ 470 ms verbessert hat.

Andernfalls mit Rydapt 50 mg einmal täglichweiterbehandeln.

QTc-Intervall > 500 ms Rydapt für den Rest des Zyklus absetzen oderunterbrechen. Wenn sich der QTc-Wert auf≤ 470 ms unmittelbar vor dem nächsten Zyklusverbessert, die Behandlung mit Rydapt mit der

Anfangsdosis wieder aufnehmen. Wenn sich das

QTc-Intervall bei Beginn des nächsten Zyklus nichtverbessert hat, Rydapt während dieses Zyklus nichtanwenden. Rydapt kann für so viele Zyklenabgesetzt bleiben, die notwendig sind bis sich der

QTc-Wert verbessert.

Nur Neutropenie Grad 4 Behandlung mit Rydapt unterbrechen, bis

Erhaltungstherapie (ANC < 0,5 x 109/l) ANC ≥ 1,0 x 109/l, dann Behandlung mit 50 mgzweimal täglich wieder aufnehmen.

Bei anhaltender Neutropenie (ANC < 1,0 x 109/l)für mehr als 2 Wochen und dem Verdacht auf einen

Zusammenhang mit Rydapt, ist die Behandlung mit

Rydapt abzubrechen.

Anhaltende Toxizitäten Bei anhaltenden Toxizitäten der Grade 1 oder 2, die

Grad 1/2 die Patienten für unakzeptabel halten, kann eine

Unterbrechung von bis zu 28 Tagen veranlasstwerden.

ANC: Absolute Neutrophilenzahl (Absolute Neutrophil Count)

Die empfohlene Anfangsdosis von Rydapt beträgt 100 mg oral zweimal täglich.

Die Behandlung sollte fortgeführt werden, solange ein klinischer Nutzen erkennbar ist oder bis eineinakzeptable Toxizität auftritt.

Empfehlungen für Dosisänderungen von Rydapt bei Patienten mit ASM, SM-AHN und MCL sind in

Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2 Empfehlungen zur Dosisunterbrechung, Reduzierung und Abbruch von Rydapt bei

Patienten mit ASM, SM-AHN und MCL

Kriterien Dosierung von Rydapt

Eine ANC < 1,0 x 109/l, zurückzuführen auf Behandlung mit Rydapt unterbrechen, bis

Rydapt, bei Patienten ohne MCL, oder eine ANC ANC ≥ 1,0 x 109/l, dann Behandlung mit Rydaptniedriger als 0,5 x 109/l, zurückzuführen auf 50 mg zweimal täglich wieder aufnehmen. Bei guter

Rydapt, bei Patienten, die bei Behandlungsbeginn Verträglichkeit auf 100 mg zweimal täglicheinen Wert für ANC von 0,5-1,5 x 109/l hatten erhöhen.

Behandlung mit Rydapt abbrechen, wenn dieniedrige ANC länger als 21 Tage besteht und ein

Verdacht auf einen Zusammenhang mit Rydaptbesteht.

Eine Thrombozytenzahl niedriger als 50 x 109/l, Behandlung mit Rydapt unterbrechen, biszurückzuführen auf Rydapt, bei Patienten ohne Thrombozytenzahl höher oder gleich 50 x 109/l ist,

MCL, oder eine Thrombozytenzahl niedriger als dann Behandlung mit Rydapt 50 mg zweimal25 x 109/l, zurückzuführen auf Rydapt, bei täglich wieder aufnehmen. Bei guter Verträglichkeit

Patienten, die bei Behandlungsbeginn eine auf 100 mg zweimal täglich erhöhen.

Thrombozytenzahl von 25-75 x 109/l hatten Behandlung mit Rydapt abbrechen, wenn dieniedrige Thrombozytenzahl länger als 21 Tagebesteht und ein Verdacht auf einen Zusammenhangmit Rydapt besteht.

Hämoglobin niedriger als 8 g/dl, zurückzuführen Behandlung mit Rydapt unterbrechen, bisauf Rydapt, bei Patienten ohne MCL, oder eine Hämoglobin höher oder gleich 8 g/dl ist, dannlebensbedrohliche Anämie, zurückzuführen auf Behandlung mit Rydapt 50 mg zweimal täglich

Rydapt, bei Patienten, die bei Behandlungsbeginn wieder aufnehmen. Bei guter Verträglichkeit aufeinen Hämoglobinwert von 8-10 g/dl hatten 100 mg zweimal täglich erhöhen.

Behandlung mit Rydapt abbrechen, wenn niedriges

Hämoglobin länger als 21 Tage besteht und ein

Verdacht auf einen Zusammenhang mit Rydaptbesteht.

Grad 3/4-Übelkeit und/oder Erbrechen trotz Behandlung mit Rydapt 3 Tage (6 Dosen)optimaler antiemetischer Therapie unterbrechen, dann Behandlung mit Rydapt 50 mgzweimal täglich wieder aufnehmen. Bei guter

Verträglichkeit schrittweise auf 100 mg zweimaltäglich erhöhen.

Kriterien Dosierung von Rydapt

Andere nicht-hämatologische Toxizitäten Behandlung mit Rydapt unterbrechen, bis sich das

Grad 3/4 Ereignis auf Grad ≤ 2 verbessert hat, dann

Behandlung mit Rydapt 50 mg zweimal täglichwieder aufnehmen. Bei guter Verträglichkeit auf100 mg zweimal täglich erhöhen.

Behandlung mit Rydapt abbrechen, wenn sich die

Toxizität nicht innerhalb von 21 Tagen auf Grad ≤ 2verbessert oder wenn eine schwere Toxizität beieiner reduzierten Dosis von Rydapt erneut auftritt.

ANC: Absolute Neutrophilenzahl (Absolute Neutrophil Count)

CTCAE-Schweregrad (Common Terminology Criteria for Adverse Events): Grad 1 = leichte Symptome;

Grad 2 = mäßige Symptome; Grad 3 = schwere Symptome; Grad 4 = lebensbedrohliche Symptome.

Wird eine Dosis ausgelassen, sollte der Patient die nächste Dosis zur vorgesehenen Zeit einnehmen.

Kommt es während der Behandlung zum Erbrechen, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis Rydapteinnehmen, sondern die nächste Dosis zur vorgesehenen Zeit einnehmen.

Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patientenim Alter von ≥ 60 Jahre sollte Rydapt nur bei Patienten eingesetzt werden, die für eine intensive

Induktions-Chemotherapie geeignet sind und einen ausreichenden Performance-Status und keinesignifikanten Komorbiditäten aufweisen.

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die klinische Erfahrung bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist begrenzt und für

Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 4.4und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Exposition gegenüber Midostaurin und seinemaktiven Metaboliten CGP62221 ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wesentlichgeringer als bei Patienten mit normaler Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen jedoch keineausreichenden Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor, um die

Notwendigkeit einer Dosisanpassung zu empfehlen.

Rydapt wurde bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie nicht untersucht. Daher wird die

Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Rydapt sollte nicht in Kombination mit intensiven Kombinationschemotherapien zur Behandlung von

AML bei Kindern und Jugendlichen, einschließlich Anthrazyklinen, Fludarabin und Cytarabin,angewendet werden, da das Risiko einer verzögerten hämatologischen Regeneration besteht (wie z. B.

einer verlängerten schweren Neutropenie und Thrombozytopenie) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Rydapt ist zum Einnehmen.

Die Kapseln sollten mit einem Glas Wasser im Ganzen geschluckt werden. Sie dürfen nicht geöffnet,zerkleinert oder gekaut werden, um eine korrekte Dosierung sicherzustellen und den unangenehmen

Geschmack des Kapselinhalts zu vermeiden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Einnahme von potenten CYP3A4-Induktoren, z. B. Rifampicin, Johanniskraut(Hypericum perforatum), Carbamazepin, Enzalutamid, Phenytoin (siehe Abschnitt 4.5).

Neutropenie ist bei Patienten aufgetreten, die Rydapt als Monotherapie und in Kombination mit einer

Chemotherapie erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.8). Schwere Neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l) warim Allgemeinen reversibel, wenn Rydapt in den Studien zu ASM, SM-AHN und MCL bis zur

Erholung ausgesetzt oder abgesetzt wurde. Die Zahl der weißen Blutkörperchen (white blood cellcounts, WBCs) sollte regelmäßig überwacht werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung.

Bei Patienten, die eine unerklärliche schwere Neutropenie entwickeln, sollte die Behandlung mit

Rydapt unterbrochen werden, bis ANC ≥ 1,0 x 109/l beträgt, wie in den Tabellen 1 und 2 empfohlen.

Die Behandlung mit Rydapt ist bei Patienten abzubrechen, die eine wiederkehrende oder langeanhaltende schwere Neutropenie entwickeln, wenn ein Verdacht auf einen Zusammenhang mit Rydaptbesteht (siehe Abschnitt 4.2).

Jede aktive schwere Infektion sollte vor Beginn der Rydapt-Monotherapie unter Kontrolle sein. Die

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion, einschließlich jeglicher durchmedizinische Geräte verursachter Infektionen, überwacht werden. Wird eine Infektion diagnostiziert,sollte rasch eine geeignete Behandlung eingeleitet und wenn nötig die Behandlung mit Rydaptabgebrochen werden.

Patienten mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz waren von den klinischen Studienausgeschlossen. Bei den Studien zu ASM, SM-AHN und MCL sind Fälle von kardialer Dysfunktion,wie kongestive Herzinsuffizienz (congestive heart failure, CHF) (teilweise mit Todesfolge) undvorübergehende verringerte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), aufgetreten. In derrandomisierten AML-Studie wurde kein Unterschied hinsichtlich der CHF zwischen den

Behandlungsarmen Rydapt + Chemotherapie und Placebo + Chemotherapie beobachtet. Bei

Risikopatienten sollte Rydapt mit Vorsicht angewendet werden und die Patienten sollten engmaschigüberwacht werden, indem die LVEF, falls klinisch indiziert, bestimmt wird (bei Behandlungsbeginnund während der Behandlung).

Eine erhöhte Häufigkeit von QTc-Verlängerung wurde bei mit Midostaurin behandelten Patientenbeobachtet (siehe Abschnitt 4.8), wogegen eine mechanistische Erklärung für diese Bobachtung nichtgefunden werden konnte. Vorsicht ist angebracht bei Patienten mit dem Risiko für eine

QTc-Verlängerung (z. B. aufgrund von Begleitmedikationen und/oder Elektrolytstörungen).

Messungen der QT-Intervalle mittels EKG sollten erwogen werden, wenn Rydapt zusammen mit

Arzneimitteln eingenommen wird, die das QT-Intervall verlängern können.

Unter Rydapt-Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie sind interstitielle

Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD) und Pneumonitis, in einigen Fällen mit Todesfolge,aufgetreten. Die Patienten sollten auf pulmonale Symptome überwacht werden, die auf ILD oder

Pneumonitis hindeuten, und Rydapt sollte bei Patienten abgesetzt werden, die pulmonale Symptomehaben, welche auf ILD oder Pneumonitis ohne infektiöse Ätiologie hindeuten und einem NCI CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grad ≥ 3 entsprechen.

Schwangere Frauen sind auf das potenzielle Risiko für den Fötus hinzuweisen. Frauen imgebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, dass sie innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung mit

Rydapt einen Schwangerschaftstest durchführen müssen und während der Behandlung mit Rydapt undnoch mindestens 4 Monate lang nach dem Ende der Behandlung eine wirkungsvolle

Empfängnisverhütung anwenden müssen.

Wegen möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen von Rydapt bei Säuglingen, die gestillt werden,dürfen Frauen während der Behandlung mit Rydapt und noch mindestens 4 Monate lang nach dem

Ende der Behandlung nicht stillen (siehe Abschnitt 4.6).

Rydapt sollte nicht in Kombination mit intensiven Kombinationschemotherapien zur Behandlung von

AML bei Kindern und Jugendlichen, einschließlich Anthrazyklinen, Fludarabin und Cytarabin,angewendet werden, da das Risiko einer verzögerten hämatologischen Regeneration besteht (wie z. B.

einer verlängerten schweren Neutropenie und Thrombozytopenie) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Vorsicht ist angebracht, wenn eine Behandlung von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörungoder mit Nierenerkrankung im Endstadium mit Midostaurin erwogen wird. Diese Patienten solltenaufmerksam in Hinblick auf Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Vorsicht ist geboten, wenn gleichzeitig mit Midostaurin Arzneimittel verschrieben werden, die starke

Inhibitoren von CYP3A4 sind, wie, aber nicht beschränkt auf, Arzneimittel gegen Pilzinfektionen(z. B. Ketoconazol), bestimmte antivirale Arzneimittel (z. B. Ritonavir), Makrolidantibiotika (z. B.

Clarithomycin) und Nefazodon, denn diese können die Plasmakonzentration von Midostaurin erhöhen,vor allem dann, wenn die Behandlung mit Midostaurin (erneut) begonnen wird (siehe Abschnitt 4.5).

Alternative Arzneimittel, die kein starkes Potenzial zur Hemmung von CYP3A4 haben, sollten in

Betracht gezogen werden. Falls keine zufriedenstellenden therapeutischen Alternativen existieren,sollten die Patienten engmaschig auf Toxizität im Zusammenhang mit Midostaurin überwacht werden.

Dieses Arzneimittel enthält Macrogolglycerolhydroxystearat, das Magenverstimmung und Durchfallhervorrufen kann.

Dieses Arzneimittel enthält 666 mg Alkohol (Ethanol) pro 200-mg-Dosis (maximale tägliche Dosis),entsprechend 14 Vol.-% Ethanol. Die Menge in einer 200-mg-Dosis dieses Arzneimittels entspricht17 ml Bier oder 7 ml Wein. Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keinewahrnehmbaren Auswirkungen. Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Alkoholkranken,

Epileptikern oder Leberkranken oder bei Schwangeren und Stillenden.

Midostaurin wird zu einem großen Teil in der Leber hauptsächlich durch die CYP3A4-Enzymeabgebaut, die durch eine Vielzahl gleichzeitig angewendeter Arzneimittel entweder induziert odergehemmt werden können.

Arzneimittel oder Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität von CYP3A4möglicherweise beeinträchtigen, können sich auf die Plasmakonzentrationen von Midostaurinauswirken und daher auch auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Rydapt.

Die gleichzeitige Anwendung von Rydapt mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin,

Rifampicin, Enzalutamid, Phenytoin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3). Starke CYP3A4-Induktoren verringern die Exposition von Midostaurin und seinenaktiven Metaboliten (CGP52421 und CGP62221). In einer Studie an gesunden Probanden führte diegleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (600 mg täglich) im Steady

State nach einer einzigen 50-mg-Dosis Midostaurin zu einer Verringerung der Cmax von Midostaurinum durchschnittlich 73 % und der AUCinf um durchschnittlich 96 %. CGP62221 zeigte ein ähnliches

Verhaltensmuster. Die mittlere AUClast von CGP52421 verringerte sich um 60 %.

Starke CYP3A4-Inhibitoren können die Blutkonzentration von Midostaurin erhöhen. In einer Studiemit 36 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors

Ketoconazol im Steady State mit einer einzigen 50-mg-Dosis Midostaurin zu einer signifikanten

Erhöhung der Midostaurin-Exposition (1,8-fache Cmax-Erhöhung und 10-fache Erhöhung der AUCinf)und einer 3,5-fachen Erhöhung der AUCinf von CGP62221, wogegen die Cmax der wirksamen

Metaboliten (CGP62221 und CGP52421) um die Hälfte verringert wurde (siehe Abschnitt 5.2). Mit

Midostaurin im Steady State (50 mg zweimal täglich über 21 Tage) und dem starken

CYP3A4-Inhibitor Itraconazol im Steady State wurde bei dieser Subgruppe von Patienten (N = 7) die

Exposition (Cmin) von Midostaurin im Steady State um das 2,09-Fache erhöht. Cmin von CGP52421erhöhte sich um das 1,3-Fache, wogegen kein wesentlicher Einfluss auf die Exposition von CGP62221beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Bupropion(CYP2B6-Substrat) mit Mehrfachdosen von Midostaurin (50 mg zweimal täglich) im Steady State die

AUCinf und AUClast von Bupropion um 48 % bzw. 49 % und Cmax um 55 % im Vergleich zur

Verabreichung von Bupropion allein. Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin ein leichter Induktorvon CYP2B6 ist. Arzneimittel mit einer engen therapeutischen Breite, die CYP2B6-Substrate sind(z. B. Bupropion oder Efavirenz), sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Midostaurin mit

Vorsicht angewendet werden. Es ist möglicherweise eine Dosisanpassung erforderlich, um eineoptimale Exposition aufrechtzuerhalten.

Basierend auf In-vitro-Daten sind Midostaurin und seine aktiven Metaboliten CGP52421 und

CGP62221 Inhibitoren von CYP1A2 und CYP2E1 und Induktoren von CYP1A2. Daher sollten

Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von CYP1A2 (z. B. Tizanidin) und

CYP2E1 (z. B. Chlorzoxazon) sind, bei gleichzeitiger Verabreichung mit Midostaurin mit Vorsichtangewendet werden. Es ist möglicherweise eine Dosisanpassung notwendig, um eine optimale

Exposition aufrechtzuerhalten.

Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Rosuvastatin(BCRP-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin (100 mg) die AUCinf und die AUClast von

Rosuvastatin um 37 % bzw. 48 %. Cmax war etwa doppelt so hoch (2,01-fach) wie bei der alleinigen

Verabreichung von Rosuvastatin. Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin eine leichte hemmende

Wirkung auf BCRP-Substrate hat. Arzneimittel mit einer engen therapeutischen Breite, die Substratedes Transporters BCRP sind (z. B. Rosuvastatin oder Atorvastatin), sollten bei gleichzeitiger

Verabreichung mit Midostaurin mit Vorsicht angewendet werden. Es ist möglicherweise eine

Dosisanpassung notwendig, um eine optimale Exposition aufrechtzuerhalten.

Es gab bei gesunden Frauen keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Wechselwirkungenzwischen Mehrfachdosen von Midostaurin (50 mg zweimal täglich) im Steady State und oralen

Verhütungsmitteln, die Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthalten. Es ist daher nicht zu erwarten,dass die Zuverlässigkeit der empfängnisverhütenden Wirkung dieser Kombination durch diegleichzeitige Verabreichung von Midostaurin beeinträchtigt wird.

Bei gesunden Probanden erhöhte sich die Midostaurin-Resorption (AUC) um durchschnittlich 22 %,wenn Rydapt mit einer Standardmahlzeit gegeben wurde, und um durchschnittlich 59 %, wenn es zueiner fettreichen Mahlzeit gegeben wurde. Im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen wurdedie Höchstkonzentration von Midostaurin (Cmax) bei einer Einnahme mit einer Standardmahlzeit um20 % und bei einer Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit um 27 % verringert (siehe Abschnitt 5.2).

Es wird empfohlen, Rydapt mit Nahrung einzunehmen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber informiert werden, dass Rydapt im Tierversuch eineschädliche Wirkung auf den sich entwickelnden Fötus gezeigt hat. Sexuell aktiven Frauen imgebärfähigen Alter muss geraten werden, innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung mit

Rydapt einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Sie müssen während der Behandlung mit Rydaptund noch mindestens 4 Monate lang nach Beendigung der Behandlung mit Rydapt eine wirkungsvolle

Verhütungsmethode anwenden (Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von weniger als 1 %führen).

Wird Midostaurin bei schwangeren Frauen angewendet, so kann es zur Schädigung des Fötuskommen. Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen vor.

Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Midostaurin eine Fetotoxizitätbewirkt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Rydapt während der Schwangerschaft oder bei

Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Schwangere Frauen müssenüber das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Es ist nicht bekannt, ob Midostaurin oder seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Verfügbare Daten aus Tierstudien zeigten, dass Midostaurin und seine aktiven Metaboliten in die

Milch von laktierenden Ratten übergehen. Es darf während der Dauer der Behandlung mit Rydapt undnoch mindestens 4 Monate lang nach dem Behandlungsende nicht gestillt werden.

Es gibt keine Daten zu den Auswirkungen von Rydapt auf die Fertilität beim Menschen. Tierstudienmit Midostaurin zeigten eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Rydapt hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Bei Patienten, die Rydapt einnehmen, wurde Schwindelgefühl und Vertigo beobachtet.

Dies sollte berücksichtigt werden, wenn bei einem Patienten die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen beurteilt werden.

Die Beurteilung der Sicherheit von Rydapt (50 mg zweimal täglich) bei Patienten mit neudiagnostizierter FLT3-mutierter AML basiert auf einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Phase-III-Studie mit 717 Patienten. Insgesamt betrug die mediane Dauer der

Exposition 42 Tage (Spannweite 2 bis 576 Tage) für Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus

Standard-Chemotherapie gegenüber 34 Tage (Spannweite 1 bis 465 Tage) für Patienten im

Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie. Für die 205 Patienten (120 im Rydapt-Armund 85 im Placebo-Arm), die eine Erhaltungstherapie erhielten, betrug die mediane Dauer der

Exposition während der Erhaltungstherapie in beiden Armen 11 Monate (16 bis 520 Tage für

Patienten im Rydapt-Arm und 22 bis 381 Tage im Placebo-Arm).

Die häufigsten Nebenwirkungen im Rydapt-Arm waren febrile Neutropenie (83,4 %), Übelkeit(83,4 %), Dermatitis exfoliativa (61,6 %), Erbrechen (60,7 %), Kopfschmerzen (45,9 %), Petechien(35,8 %) und Pyrexie (34,5 %). Die häufigsten Nebenwirkungen mit Grad 3/4 waren febrile

Neutropenie (83,5 %), Lymphopenie (20,0 %), durch medizinische Geräte verursachte Infektion(15,7 %), Dermatitis exfoliativa (13,6 %), Hyperglykämie (7,0 %) und Übelkeit (5,8 %). Diehäufigsten Anomalien von Laborwerten waren verringertes Hämoglobin (97,3 %), verringerte ANC(86,7 %), erhöhte ALT (84,2 %), erhöhte AST (73,9 %) und Hypokaliämie (61,7 %). Die häufigsten

Anomalien von Laborwerten mit Grad 3/4 waren verringerte ANC (85,8 %), verringertes Hämoglobin(78,5 %), erhöhte ALT (19,4 %) und Hypokaliämie (13,9 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten mit ähnlichen Raten bei Patienten im Rydapt-Arm und im

Placebo-Arm auf. Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung in beiden Armen war febrile

Neutropenie (16 %).

Ein Abbruch der Behandlung aufgrund einer Nebenwirkung erfolgte bei 3,1 % der Patienten im

Rydapt-Arm gegenüber 1,3 % im Placebo-Arm. Die häufigste Nebenwirkung mit Grad 3/4, die zum

Abbruch im Rydapt-Arm führte, war Dermatitis exfoliativa (1,2 %).

Tabelle 3 zeigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen über die ganze Studiendauer hinweg. Wirddagegen die Phase der Erhaltungstherapie (Monotherapie Rydapt oder Placebo) separat ausgewertet,wurde ein Unterschied hinsichtlich der Art und dem Schweregrad von Nebenwirkungen beobachtet.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen insgesamt war während der Phase der Erhaltungstherapie im

Allgemeinen geringer als während der Induktions- und Konsolidierungsphase. Die Häufigkeiten von

Nebenwirkungen waren jedoch während der Phase der Erhaltungstherapie im Rydapt-Arm höher alsim Placebo-Arm. Zu Nebenwirkungen, die während der Erhaltungstherapie häufiger im Midostaurin-

Arm als im Placebo-Arm auftraten, zählten: Übelkeit (46,4 % versus 17,9 %), Hyperglykämie (20,2 %versus 12,5 %), Erbrechen (19 % versus 5,4 %) und QT-Verlängerung (11,9 % versus 5,4 %).

Die meisten berichteten hämatologischen Anomalien traten in der Induktions- und

Konsolidierungsphase auf, als die Patienten Rydapt oder Placebo in Kombination mit Chemotherapieerhielten. Die am häufigsten berichteten hämatologischen Anomalien mit Grad 3/4 bei Patienten in der

Phase der Erhaltungstherapie mit Rydapt waren eine verringerte ANC (20,8 % versus 18,8 %) und

Leukopenie (7,5 % versus 5,9 %).

Die in der Phase der Erhaltungstherapie berichteten Nebenwirkungen führten zum Abbruch der

Behandlung bei 1,2 % der Patienten im Rydapt-Arm und bei keinem Patienten im Placebo-Arm.

Die Sicherheit von Rydapt (100 mg zweimal täglich) als Monotherapie bei Patienten mit ASM,

SM-AHN und MCL wurde an 142 Patienten in zwei einarmigen, offenen, multizentrischen Studienbeurteilt. Die mediane Dauer der Rydapt-Exposition betrug 11,4 Monate (Spannweite: 0 bis81 Monate).

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (82 %), Erbrechen (68 %), Diarrhö (51 %),peripheres Ödem (35 %) und Fatigue (31 %). Die häufigsten Nebenwirkungen mit Grad 3/4 waren

Fatigue (8,5 %), Sepsis (7,7 %), Pneumonie (7 %), febrile Neutropenie (7 %) und Diarrhö (6,3 %). Diehäufigsten nicht-hämatologischen Anomalien von Laborwerten waren Hyperglykämie (93,7 %),erhöhtes Gesamtbilirubin (40,1 %), erhöhte Lipase (39,4 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase(AST) (33,8 %) und erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) (33,1 %), während die häufigstenhämatologischen Anomalien von Laborwerten eine verringerte absolute Lymphozytenzahl (73,2 %)und eine verringerte ANC (58,5 %) waren. Die häufigsten Grad 3/4-Anomalien von Laborwertenwaren eine verringerte absolute Lymphozytenzahl (45,8 %), eine verringerte ANC (26,8 %),

Hyperglykämie (19 %) und erhöhte Lipase (17,6 %).

Änderungen der Dosis (Unterbrechung oder Anpassung) aufgrund von Nebenwirkungen erfolgten bei31 % der Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Änderung der Dosis führten(Inzidenz ≥ 5 %), waren Übelkeit und Erbrechen.

Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung führten, traten bei 9,2 % der Patienten auf,wobei es sich am häufigsten (Inzidenz ≥ 1 %) um febrile Neutropenie, Übelkeit, Erbrechen und

Pleuraerguss handelte.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäß MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder

Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten

Nebenwirkungen zuerst aufgeführt werden, basierend auf folgender Konvention (CIOMS III): sehrhäufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben.

In Tabelle 3 sind die Häufigkeiten der Nebenwirkungen aufgeführt, die in der Phase-III-Studie bei

Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML und im Zuge der Erfahrungen nach der

Markteinführung berichtet wurden.

Tabelle 3 Nebenwirkungen, die bei AML beobachtet wurden

Alle Grade Grade 3/4

Rydapt + Rydapt +

Nebenwirkung Chemo Chemo Häufigkeitenn = 2291 n = 3451% %

Durch medizinische Geräte verursachte 24 15,7 Sehr häufig

Infektion der oberen Atemwege 5,2 0,6 Häufig

Neutropenische Sepsis 0,9 3,5 Gelegentlich

Febrile Neutropenie 83,4 83,5 Sehr häufig

Petechien 35,8 1,2 Sehr häufig

Lymphopenie 16,6 20 Sehr häufig

Überempfindlichkeit 15,7 0,6 Sehr häufig

Hyperurikämie 8,3 0,6 Häufig

Schlaflosigkeit 12,2 0 Sehr häufig

Kopfschmerzen 45,9 2,6 Sehr häufig

Synkope 5,2 4,6 Häufig

Tremor 3,9 0 Häufig

Lidödem 3,1 0 Häufig

Hypotonie 14,4 5,5 Sehr häufig

Sinustachykardie 9,6 1,2 Häufig

Hypertonie 7,9 2,3 Häufig

Perikarderguss 3,5 0,6 Häufig

Epistaxis 27,5 2,6 Sehr häufig

Kehlkopfschmerzen 11,8 0,6 Sehr häufig

Interstitielle Lungenerkrankung und 11,4 4,9 Sehr häufig

Pneumonitis2

Dyspnoe 10,9 5,5 Sehr häufig

Pleuraerguss 5,7 0,9 Häufig

Nasopharyngitis 8,7 0 Häufig

Akutes Atemnotsyndrom 2,2 2,3 Häufig

Übelkeit 83,4 5,8 Sehr häufig

Erbrechen 60,7 2,9 Sehr häufig

Stomatitis 21,8 3,5 Sehr häufig

Schmerzen im oberen Bauchbereich 16,6 0 Sehr häufig

Hämorrhoiden 15,3 1,4 Sehr häufig

Anorektale Beschwerden 7 0,9 Häufig

Bauchbeschwerden 3,5 0 Häufig

Erkankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Dermatitis exfoliativa 61,6 13,6 Sehr häufig

Hyperhidrose 14,4 0 Sehr häufig

Trockene Haut 7 0 Häufig

Keratitis 6,6 0,3 Häufig

Akute febrile neutrophile Dermatose3 - - Nicht bekannt

Rückenschmerzen 21,8 1,4 Sehr häufig

Arthralgie 14 0,3 Sehr häufig

Knochenschmerzen 9,6 1,4 Häufig

Schmerzen in einer Extremität 9,6 1,4 Häufig

Nackenschmerzen 7,9 0,6 Häufig

Pyrexie 34,5 3,2 Sehr häufig

Katheter-bedingte Thrombose 3,5 2 Häufig

Untersuchungen

Verringertes Hämoglobin* 97,3 78,5 Sehr häufig

Verringerte ANC* 86,7 85,8 Sehr häufig

Erhöhte ALT* 84,2 19,4 Sehr häufig

Erhöhte AST* 73,9 6,4 Sehr häufig

Hypokaliämie 61,7 13,9 Sehr häufig

Hyperglykämie 20,1 7 Sehr häufig

Hypernatriämie* 20 1,2 Sehr häufig

Verlängerte QT-Zeit im 19,7 5,8 Sehr häufig

Elektrokardiogramm3

Verlängerte aktivierte partielle 12,7 2,6 Sehr häufig

Thromboplastinzeit

Hyperkalzämie* 6,7 0,6 Häufig

Gewichtszunahme 6,6 0,6 Häufig1Von Studienzentren in Nordamerika wurden für 13 vorgegebene unerwünschte Ereignisse (UEs)alle Grade dokumentiert. Für alle anderen unerwünschten Ereignisse wurden nur die Grade 3 und 4dokumentiert. Daher sind die UEs mit allen Graden nur für Patienten an nicht-nordamerikanischen

Prüfzentren zusammengefasst, die UEs mit Grad 3 und 4 sind jedoch für Patienten an allen

Prüfzentren zusammengefasst.2Diese Nebenwirkung wurde aufgrund von Beobachtungen nach der Markteinführung hinzugefügt.

Interstitielle Lungenerkrankung wurde aus Erfahrungen mit Rydapt nach der Markteinführungaufgrund spontaner Fallberichte und Fällen in der Literatur als Nebenwirkung erkannt. In der

Phase-III-Studie wurden keine Fälle von interstitieller Lungenerkrankung berichtet.3Diese Nebenwirkungen wurden aufgrund von Beobachtungen nach der Markteinführunghinzugefügt.

* Die Häufigkeit basiert auf Laborwerten.

In Tabelle 4 sind die Nebenwirkungen basierend auf gepoolten Daten aus zwei Studien mit Patientenmit ASM, SM-AHN und MCL aufgeführt.

Tabelle 4 Nebenwirkungen, die bei ASM, SM-AHN und MCL beobachtet wurden

Nebenwirkung Rydapt (100 mg zweimal Häufigkeitentäglich)

N = 142

Alle Grade Grade 3/4% %

Harnwegsinfektion 13 2,8 Sehr häufig

Infektion der oberen Atemwege 11 1,4 Sehr häufig

Pneumonie 8,5 7,0 Häufig

Sepsis 7,7 7,7 Häufig

Bronchitis 5,6 0 Häufig

Oraler Herpes 4,9 0 Häufig

Zystitis 4,2 0 Häufig

Sinusitis 4,2 0,7 Häufig

Erysipel 3,5 1,4 Häufig

Herpes zoster 3,5 0,7 Häufig

Febrile Neutropenie 7,7 7,0 Häufig

Überempfindlichkeit 2,1 0 Häufig

Anaphylaktischer Schock 0,7 0,7 Gelegentlich

Kopfschmerzen 26 1,4 Sehr häufig

Schwindelgefühl 13 0 Sehr häufig

Aufmerksamkeitsstörung 7 0 Häufig

Tremor 6,3 0 Häufig

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Vertigo 4,9 0 Häufig

Hypotonie 9,2 2,1 Häufig

Hämatom 6,3 0,7 Häufig

Dyspnoe 18 5,6 Sehr häufig

Husten 16 0,7 Sehr häufig

Pleuraerguss 13 4,2 Sehr häufig

Epistaxis 12 2,8 Sehr häufig

Oropharyngealschmerz 4,2 0 Häufig

Interstitielle 2,1 0 Häufig

Lungenerkrankung/Pneumonitis1

Übelkeit 82 5,6 Sehr häufig

Erbrechen 68 5,6 Sehr häufig

Diarrhö 51 6,3 Sehr häufig

Verstopfung 29 0,7 Sehr häufig

Dyspepsie 5,6 0 Häufig

Gastrointestinale Blutung 4,2 3,5 Häufig

Peripheres Ödem 35 3,5 Sehr häufig

Fatigue 31 8,5 Sehr häufig

Pyrexie 27 4,2 Sehr häufig

Asthenie 4,9 0,7 Häufig

Schüttelfrost 4,9 0 Häufig

Ödem 4,2 0,7 Häufig

Untersuchungen

Hyperglykämie (nicht nüchtern)* 93,7 19,0 Sehr häufig

Verringerte absolute 73,2 45,8 Sehr häufig

Lymphozytenzahl*

Verringerte ANC* 58,5 26,8 Sehr häufig

Erhöhtes Gesamtbilirubin* 40,1 4,9 Sehr häufig

Erhöhte Lipase* 39,4 17,6 Sehr häufig

Erhöhte AST* 33,8 2,8 Sehr häufig

Erhöhte ALT* 33,1 3,5 Sehr häufig

Erhöhte Amylase* 20,4 7,0 Sehr häufig

Verlängerte QT-Zeit im 10,6 0,7 Sehr häufig

Elektrokardiogramm1

Gewichtszunahme 5,6 2,8 Häufig

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Quetschung 6,3 0 Häufig

Sturz 4,2 0,7 Häufig

* Die Häufigkeit basiert auf Laborwerten.1Diese Nebenwirkungen wurden aufgrund von Beobachtungen nach der Markteinführunghinzugefügt.

Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö wurden bei Patienten mit AML, ASM, SM-AHN und MCLbeobachtet. Bei Patienten mit ASM, SM-AHN und MCL führten diese Ereignisse bei 26 % der

Patienten zu Dosisanpassung oder -unterbrechung und bei 4,2 % der Patienten zum Abbruch der

Behandlung. Die meisten der Ereignisse traten in den ersten 6 Monaten der Behandlung auf und warenmit unterstützenden prophylaktischen Arzneimitteln gut zu beherrschen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Berichte über Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen liegen nur in sehr begrenztem Ausmaßvor. Einzeldosen von bis zu 600 mg sind mit akzeptabler akuter Verträglichkeit gegeben worden.

Beobachtete Nebenwirkungen waren Diarrhö, Schmerzen im Bauchbereich und Erbrechen.

Es gibt kein bekanntes spezifisches Gegenmittel für Midostaurin. Im Falle einer Überdosierungmüssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwachtwerden und es muss eine geeignete symptomatische und unterstützende Behandlung eingeleitetwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EX10

Midostaurin hemmt multiple Rezeptor-Tyrosinkinasen, einschließlich der beiden Kinasen FLT3 und

KIT. Midostaurin hemmt den FLT3-Rezeptor-abhängigen Signalweg und induziert

Zellzyklusstillstand und Apoptose bei Leukämiezellen, die FLT3-ITD- oder TKD-mutierte Rezeptorenexprimieren oder FLT3-Wildtyp-Rezeptoren überexprimieren. In-vitro-Daten zeigen, dass

Midostaurin D816V-mutierte KIT-Rezeptoren bei Expositionswerten, die von Patienten erreichtwerden (durchschnittliche erreichte Exposition ist höher als IC50), hemmt. In-vitro-Daten zeigen, dass

KIT-Wildtyp-Rezeptoren in weitaus geringerem Ausmaß bei diesen Konzentrationen(durchschnittliche erreichte Exposition ist geringer als IC50) gehemmt werden. Midostaurinbeeinträchtigt den anomalen KIT-D816V-vermittelten Signalweg und verhindert die Proliferation, das

Überleben und die Histaminausschüttung der Mastzellen.

Außerdem hemmt Midostaurin weitere Rezeptor-Tyrosinkinasen wie PDGFR (platelet-derived growthfactor receptor) oder VEGFR2 (vascular endothelial growth factor receptor 2), sowie Mitglieder der

Serin/Threoninkinasefamilie PKC (Proteinkinase C). Midostaurin bindet an den katalytischen

Abschnitt dieser Kinasen und hemmt die mitogene Signalfunktion der betreffenden

Wachstumsfaktoren in den Zellen, was zu einem Wachstumsstillstand führt.

Midostaurin führte in Kombination mit chemotherapeutischen Wirkstoffen (Cytarabin, Doxorubicin,

Idarubicin und Daunorubicin) zu einer synergistischen Wachstumshemmung bei

FLT3-ITD-exprimierenden AML-Zelllinien.

Zwei Hauptmetaboliten, CGP62221 und CGP52421, sind in Mausmodellen und beim Menschenidentifiziert worden. In Proliferationsuntersuchungen mit FLT3-ITD-exprimierenden Zellen zeigte

CGP62221 eine ähnliche Potenz wie die Ausgangsverbindung, dagegen war CGP52421 ungefähr10-mal weniger potent.

Eine speziell dafür vorgesehene QT-Studie an 192 gesunden Probanden, die eine Dosis von 75 mgzweimal täglich erhielten, zeigte keine klinisch signifikante Verlängerung von QT durch Midostaurinund CGP62221. Die Studiendauer war jedoch nicht lang genug um die QTc-Verlängerungseffekte deslangzeitwirksamen Metaboliten CGP52421 beurteilen zu können. Deshalb wurde die Veränderung von

QTcF im Vergleich zur Baseline abhängig von der Konzentration von Midostaurin und beiden

Metaboliten in einer Phase-II-Studie an 116 Patienten mit ASM, SM-AHN oder MCL weiteruntersucht. Bei der medianen Mindestkonzentration Cmin zeigte sich bei den mit einer Dosis von100 mg zweimal täglich erzielten Konzentrationen weder für Midostaurin, CGP62221 oder für

CGP52421 ein Potenzial zum Auslösen einer klinisch signifikanten QTcF-Verlängerung, da dieoberen Grenzwerte der vorausgesagten Änderungen bei diesen Konzentrationen geringer waren als10 ms (5,8 ms, 2,4 ms bzw. 4,0 ms). In der Patientenpopulation mit ASM, SM-AHN und MCL war bei25,4 % der Patienten zumindest bei einer EKG-Messung QTcF länger als 450 ms und bei 4,7 % längerals 480 ms.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Midostaurin in Kombination mit einer Standard-Chemotherapiegegenüber Placebo plus Standard-Chemotherapie und als Monotherapie zur Erhaltung wurden bei717 Patienten (im Alter von 18 bis 60 Jahren) in einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studieuntersucht. Patienten mit einer neu diagnostizierten AML, bei denen im Rahmen der klinischen Studieeine FLT3-Mutation bestätigt wurde, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder

Midostaurin 50 mg zweimal täglich (n = 360) oder Placebo (n = 357) zu erhalten, sequentiell in

Kombination mit Standard Daunorubicin (60 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 3)/Cytarabin(200 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 7) zur Induktion und hochdosiertem Cytarabin (3 g/m2 alle12 Stunden an den Tagen 1, 3, 5) zur Konsolidierung. Entsprechend der ursprünglichen Zuteilungwurde die Behandlung mit Midostaurin oder Placebo als Erhaltungs-Monotherapie über bis zu12 zusätzliche Zyklen fortgesetzt (28 Tage/Zyklus). Während die Studie Patienten mit verschiedenenzytogenetischen Anomalien im Zusammenhang mit AML einschloss, waren Patienten mit akuter

Promyelozytenleukämie (M3) oder therapiebedingter AML von der Teilnahme ausgeschlossen. Die

Patienten wurden aufgrund des FLT3-Mutationsstatus stratifiziert: TKD, ITD mit Allel-Rate < 0,7 und

ITD mit Allel-Rate ≥ 0,7.

Die beiden Behandlungsgruppen waren im Allgemeinen in Bezug auf die Demografie der

Erkrankungsmerkmale bei Baseline ausgeglichen. Das mediane Alter der Patienten betrug 47 Jahre(Spannweite 18 bis 60 Jahre) und ein Großteil der Patienten hatte einen ECOG-Performance-Statusvon 0 oder 1 (88,3 %). Die meisten Patienten hatten eine de novo AML (95 %). Von den Patienten, fürdie Informationen zur ethnischen Zugehörigkeit angegeben wurden, waren 88,1 % Kaukasier. Der

Großteil der Patienten (77,4 %) hatte eine FLT3-ITD-Mutation, die meisten davon (47,6 %) mit einerniedrigen Allel-Rate (< 0,7). 22,6 % der Patienten hatten eine FLT3-TKD-Mutation. Im Midostaurin-

Arm waren 48 % und im Placebo-Arm 41 % männlich.

Bei Patienten, bei denen eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (SCT) durchgeführt wurde,wurde die Studienmedikation vor Beginn der Konditionierungstherapie für die SCT beendet. Die

Gesamtrate von SCT war 59,4 % (214/360) bei Patienten im Studienarm Midostaurin plus Standard-

Chemotherapie gegenüber 55,2 % (197/357) im Studienarm Placebo plus Standard-Chemotherapie.

Alle Patienten wurden hinsichtlich des Überlebens nachbeobachtet.

Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (overall survival, OS), gemessen ab dem

Datum der Randomisierung bis zum Tod durch jegliche Ursachen. Die primäre Analyse erfolgte nacheiner minimalen Nachbeobachtung von ungefähr 3,5 Jahren ab Randomisierung des letzten Patienten.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS mit einer 23-prozentigen

Verringerung des Sterberisikos für Midostaurin plus Standard-Chemotherapie im Vergleich zu

Placebo plus Standard-Chemotherapie (siehe Tabelle 6 und Abbildung 1).

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben, unzensiert für SCT

Midostaurin (n = 360)

Median: 74,7 Monate

Placebo (n = 357)80 Median: 25,6 Monate

HR: 0,774 (95 %-KI; 0,629-0,953)

P = 0,00780 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

Monate

Risikopatienten

Monate 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

Midostaurin 360 314 269 234 208 189 181 174 133 120 77 50 22 1 0

Placebo 357 284 221 179 163 152 148 141 110 95 71 45 20 1 0

Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event free survival, EFS; ein EFS

Ereignis ist definiert als Nicht-Erreichen einer kompletten Remission (complete remission, CR)innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Studientherapie oder Rezidiv oder Tod durch jegliche

Ursache). Das EFS zeigte für Midostaurin plus Standard-Chemotherapie eine signifikante

Verbesserung im Vergleich zu Placebo plus Standard-Chemotherapie (HR: 0,78 [95 %-KI: 0,66; 0,93]p = 0,0024). Das mediane EFS betrug 8,2 Monate bzw. 3,0 Monate; siehe Tabelle 5.

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens, %

Tabelle 5 Wirksamkeit von Midostaurin bei AML

Wirksamkeitsparameter Midostaurin Placebo HR* p-Wert¥

N = 360 N = 357 (95 %-KI)

Gesamtüberleben (OS)1

Medianes OS in Monaten 74,7 (31,5; NG) 25,6 (18,6; 42,9) 0,77 (0,63; 0,95) 0,0078(95 %-KI)

Kaplan-Meier-Schätzung nach 0,51 (0,45; 0,56) 0,43 (0,38; 0,49)5 Jahren (95 %-KI)

Ereignisfreies Überleben (EFS)2

Medianes EFS in Monaten unter 8,2 (5,4; 10,7) 3,0 (1,9; 5,9) 0,78 (0,66; 0,93) 0,0024

Berücksichtigung von CRsinnerhalb von 60 Tagen ab Beginnder Behandlung (95 %-KI)

Medianes EFS in Monaten unter 10,2 (8,1; 13,9) 5,6 (2,9; 6,7) 0,73 (0,61; 0,87) 0,0001

Berücksichtigung von CRs zuirgendeiner Zeit während der

Induktion (95 %-KI)

Krankheitsfreies Überleben (diseasefree survival, DFS)

Medianes DFS in Monaten 26,7 (19,4; NG) 15,5 (11,3; 23,5) 0,71 (0,55; 0,92) 0,0051(95 %-KI)

Komplette Remission (CR)innerhalb von 60 Tagen ab Beginn 212 (58,9) 191 (53,5) NG 0,073§der Behandlung (%)zu irgendeiner Zeit während der 234 (65,0) 207 (58,0) NG 0,027§

Induktion (%)

Kumulative Inzidenz der Rezidive(cumulative incidence of relapse,

CIR)

Median (95 %-KI) NG (25,7; NG) 17,6 (12,7; 46,3) 0,68 (0,52; 0,89) 0,00231primärer Endpunkt; 2wichtigster sekundärer Endpunkt; NG: Nicht geschätzt

*Hazard Ratio (HR) bestimmt anhand des Cox-Regressionsmodells, stratifiziert nach dem

FLT3-Mutationsfaktor in der Randomisierung.¥Einseitiger p-Wert berechnet mit dem log-rank-Test stratifiziert nach FLT3-Mutationsfaktor in der

Randomisierung.§Nicht signifikant

Es bestand ein positiver Trend für Rydapt bezüglich der Rate von kompletten Remissionen (CR) am

Tag 60 im Midostaurin-Arm (58,9 % gegenüber 53,5 %; p = 0,073), welcher auch unter

Berücksichtigung aller CRs während der Induktion bestehen blieb (65,0 % gegenüber 58,0 %;p = 0,027). Daneben betrug bei Patienten, die eine komplette Remission während der Induktionerreichten, die kumulative Inzidenz der Rezidive nach 12 Monaten 26 % im Midostaurin-Armgegenüber 41 % im Placebo-Arm.

Sensitivitätsanalysen sowohl für OS als auch EFS, wenn zum Zeitpunkt der SCT zensiert wurde,unterstützten ebenfalls den besseren klinischen Nutzen von Rydapt plus Standard-Chemotherapiegegenüber Placebo.

Die Ergebnisse für OS, abhängig vom SCT-Status, sind in Abbildung 2 dargestellt. Für das EFS, beidem komplette Remissionen innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung berücksichtigtwurden, betrug die HR 0,602 (95 %-KI: 0,372; 0,974) für Patienten, die eine SCT erhalten haben, und0,827 (95 %-KI: 0,689; 0,993) für Patienten ohne SCT. Eine Behandlung mit Midostaurin wirkte sichdabei günstig aus.

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurve für Gesamtüberleben bei AML, abhängig vom

SCT-Status100% Medianes

Überleben

Patienten Ereignisse (Monate) 95 % -KI

MIDOSTAURIN - SCT 214 100 74,7 37,3 N.G.

PLACEBO - SCT80% 197 105 35,9 22,6 N.G.

MIDOSTAURIN - keine SCT 146 71 31,7 16,9 N.G.

PLACEBO - keine SCT 160 81 14,7 10,0 36,960%40%20% 1: MIDIDOOSTSATUARUINR -I SNC -T SCT

HR (95 %-KI) - SCT 0,780 (0,593; 1,026)2: PLACCEEBOB O- S -C STCT

HR (95 %-KI) - keine SCT 0,798 (0,580; 1,098)3: MIDIDOOSTSATUARUINR -I nNo -S CkeTine SCT4: PLACCEEBOB O- n -o kSeCiTne SCT0% ZCensioeret d0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

GeOsvaemraltlü sbuervrilveabl (emno (nMthos)nate)

AnNzoa.h olf dpeatri ePnatst isetnillt eatn r inskoch unter Risiko1 214 207 178 154 137 122 117 112 84 76 50 33 12 1 02 197 184 151 118 105 97 93 90 67 58 42 28 12 1 03 146 107 91 80 71 67 64 62 49 44 27 17 10 04 160 100 70 61 58 55 55 51 43 37 29 17 8 0

Eine Subgruppenanalyse zeigte für Frauen keinen klaren Vorteil beim Gesamtüberleben (OS).

Dagegen wurde für Frauen ein Behandlungsnutzen bei allen sekundären Wirksamkeitsendpunktenbeobachtet (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6 Übersicht für OS, EFS, CR, DFS und CIR bei AML nach Geschlecht

Endpunkt Gesamt Männer Frauen95 %-KI 95 %-KI 95 %-KI

OS (HR) 0,774 0,533 1,007(0,629; 0,953) (0,392; 0,725) (0,757; 1,338)

EFS (CR Induktion) 0,728 0,660 0,825(HR) (0,613; 0,866) (0,506; 0,861) (0,656; 1,037)

CR Induktion (OR) 0,743* 0,675* 0,824*(0,550; 1,005) (0,425; 1,072) (0,552; 1,230)

DFS (CR Induktion) 0,663 0,594 0,778(HR) (0,516; 0,853) (0,408; 0,865) (0,554; 1,093)

CIR (CR Induktion) 0,676 0,662 0,742(HR) (0,515; 0,888) (0,436; 1,006) (0,516; 1,069)

*Die Odds Ratio (Chancenverhältnis) wurde folgendermaßen berechnet: (Keine komplette

Remission unter Behandlung/komplette Remission unter Behandlung)/(Keine komplette

Remission unter Placebo/komplette Remission unter Placebo)

HR = Hazard Ratio; OR = Odds Ratio

Die Wirksamkeit und Sicherheit für Patienten im Alter von > 60-70 Jahren wurden im Rahmen einereinarmigen, Investigator-initiierten, Phase-II-Studie mit Midostaurin in Kombination mit einerintensiven Induktion, Konsolidierung, einschließlich einer allogenen SCT, und einer Monotherapie zur

Erhaltungstherapie bei Patienten mit FLT3-ITD-mutierter AML untersucht. Basierend auf der finalen

Auswertung betrugen bei Patienten älter als 60 Jahre (128 von 440 Patienten) die EFS-Rate nach2 Jahren (primärer Endpunkt) 34 % (95 %-KI: 27; 44) und das mediane OS 22,7 Monate.

Die Wirksamkeit von Midostaurin bei Patienten mit ASM, SM-AHN und MCL, zusammenfassend alsfortgeschrittene systemische Mastozytose (SM) bezeichnet, wurde in zwei offenen, einarmigen,multizentrischen Studien untersucht (insgesamt 142 Patienten).

PPrroobbaabbiilliittyy ooff SSuurrvviivvaall ((%%))

Wahrscheinlichkeit des Überlebens (%)

Die Zulassungsstudie war eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie bei 116 Patienten mitfortgeschrittener SM (Studie CPKC412D2201). Midostaurin wurde in Dosen von 100 mg zweimaltäglich bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu einer intolerablen Toxizität eingenommen. Vonden 116 eingeschlossenen Patienten wurden 89 als für die Beurteilung des Ansprechens geeignetausgewählt und bildeten die primäre Wirksamkeitspopulation. Von diesen Patienten hatten 73 ASM(57 mit einer AHN) und 16 MCL (6 mit einer AHN). Das mediane Alter in der primären

Wirksamkeitspopulation war 64 Jahre, wobei ungefähr die Hälfte der Patienten ≥ 65 Jahre alt waren.

Ungefähr ein Drittel (36 %) erhielten vorher eine antineoplastische Therapie gegen ASM, SM-AHNoder MCL. Bei Baseline hatten 65 % der Patienten in der primären

Wirksamkeitspopulation > 1 messbares C-Finding (Thrombozytopenie, Hypoalbuminämie, Anämie,hohes Gesamtbilirubin, transfusionsabhängige Anämie, Gewichtsverlust, Neutropenie, hohes ALToder hohes AST). Die KIT-D816-Mutation wurde bei 82 % der Patienten festgestellt.

Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR). Die Ansprechratenwurden basierend auf den modifizierten Valent-und-Cheson-Kriterien untersucht und das Ansprechenvon einem Steering Committee für die Studie beurteilt. Die sekundären Endpunkte beinhalteten die

Dauer des Ansprechens, die Zeit bis zum Ansprechen und das Gesamtüberleben. Das Ansprechen auf

Midostaurin ist in Tabelle 7 gezeigt. Aktivität wurde unabhängig von der Anzahl vorangegangener

Therapien und von der Anwesenheit oder Abwesenheit einer AHN beobachtet. Ein bestätigtes

Ansprechen wurde sowohl für Patienten mit einer KIT-D816V-Mutation (ORR = 63 %) als auch für

Patienten mit KIT-D816V-Wildtyp oder mit unbekanntem Status (ORR = 43,8 %) beobachtet. Jedochwar das mediane Überleben bei KIT-D816V-positiven Patienten mit 33,9 Monaten (95 %-KI: 20,7;42) länger, als bei Patienten mit KIT-D816V-Wildtyp oder mit unbekanntem Status mit 10 Monaten(95 %-KI: 6,9; 17,4). 46 % der Patienten wiesen eine Verringerung der Infiltration des Knochenmarksum mehr als 50 % auf und bei 58 % der Patienten verringerte sich der Serumtryptasespiegel um mehrals 50 %. Das Volumen der Milz verringerte sich um ≥ 10 % bei 68,9 % der Patienten mit mindestenseiner Untersuchung nach der Baseline (26,7 % der Patienten hatten eine Verringerung von ≥ 35 %,was einer durch Palpation festgestellten 50-prozentigen Abnahme entspricht).

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 0,3 Monate (Spannweite: 0,1 bis 3,7 Monate). Diemediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 43 Monate.

Tabelle 7 Wirksamkeit von Midostaurin bei ASM, SM-AHN und MCL: Primäre

Wirksamkeitspopulation

Alle ASM SM-AHN MCL

N = 89 N = 16 N = 57 N = 16

Primärer Endpunkt

Gesamtansprechen, n (%) 53 (59,6) 12 (75,0) 33 (57,9) 8 (50,0)(95 %-KI) (48,6; 69,8) (47,6; 92,7) (44,1; 70,9) (24,7; 75,3)

Gutes Ansprechen, n 40 (44,9) 10 (62,5) 23 (40,4) 7 (43,8)(%)

Partielles Ansprechen, 13 (14,6) 2 (12,5) 10 (17,5) 1 (6,3)n (%)

Stabile Erkrankung 11 (12,4) 1 (6,3) 7 (12,3) 3 (18,8)(stable disease) n (%)

Progressive Erkrankung 10 (11,2) 1 (6,3) 6 (10,5) 3 (18,8)(progressive disease) n (%)

Sekundäre Endpunkte

Mediane Dauer des 18,6 (9,9; 36,8 (15,5; 10,7 (7,4; 22,8) NR (3,6; NG)

Ansprechens. Monate 34,7) NG)(95 %-KI)

Medianes Gesamtüberleben, 26,8 (17,6; 51,1 (28,7; 20,7 (16,3; 33,9) 9,4 (7,5; NG)

Monate (95 %-KI) 34,7) NG)

Kaplan-Meier-Schätzung 26,1 (14,6; 34,8 (1,7; 19,9 (8,6; 34,5) 33,7 (12,3; 56,8)nach 5 Jahren (95 %-KI) 39,2) 76,2)

NG: Nicht geschätzt; NR: Nicht erreicht (Not Reached)

Für Patienten, die eine andere antineoplastische Therapie als die Studientherapie erhielten, wurdeangenommen, dass sie zum Zeitpunkt der neuen Therapie einen Progress hatten.

Obwohl die Studie so konzipiert war, dass sie mit den modifizierten Valent-und-Cheson-Kriterienausgewertet wird, wurde die Wirksamkeit auch in einer explorativen post-hoc-Analyse nach den

Konsensuskriterien der 2013 International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Researchand Treatment - European Competence Network on Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM) bewertet. Das

Ansprechen auf Rydapt wurde mit Hilfe eines Berechnungsalgorithmus, der ohne Adjudikationangewendet wurde, ermittelt. Von 116 Patienten hatten 113 Patienten C-Findings, definiert durch die

IWG-Responsekriterien (Aszites war als C-Finding ausgenommen). Jedes Ansprechen wurdeberücksichtigt und benötigte eine Bestätigung nach 12 Wochen (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8 Wirksamkeit von Midostaurin bei ASM, SM-AHN und MCL nach

IWG-MRT-ECNM Konsensuskriterien ermittelt durch Verwendung einesalgorithmischen Verfahrens

Alle ASM SM-AHN MCL Subtypausgewerteten unbekannt

Patienten

N = 113 N = 15 N = 72 N = 21 N = 5

Gesamtansprechrate, n (%) 32 (28,3) 9 (60,0) 15 (20,8) 7 (33,3) 1 (20,0)(95 %-KI) (20,2; 37,6) (32,3; 83,7) (12,2; 32,0) (14,6; (0,5; 71,6)57,0)

Bestes Gesamtansprechen,n (%)

Komplette Remission 1 (0,9) 0 0 1 (4,8) 0

Partielle Remission 17 (15,0) 5 (33,3) 8 (11,1) 3 (14,3) 1 (20,0)

Klinische Verbesserung 14 (12,4) 4 (26,7) 7 (9,7) 3 (14,3) 0

Dauer des Ansprechens*n/N (%) 11/32 (34,4) 4/9 (44,4) 4/15 (26,7) 3/7 (42,9) 0/1 (0,0)

Median (95 %-KI) NG 36,8 NG NG NG(27,0; NG) (10,3; 36,8) (17,3; NG) (4,1; NG)

Gesamtüberlebenn/N (%) 65/113 (57,5) 4/15 (26,7) 49/72 12/21 0/5 (0,0)(68,1) (57,1)

Median (95 %-KI) 29,9 51,1 22,1 22,6 NG(20,3; 42,0) (34,7; NG) (16,8; 32,2) (8,3; NG)

*Bestätigungszeitraum für das Ansprechen: 12 Wochen

Die Analyse schließt Aszites als C-Finding aus.

Für Patienten, die eine andere antineoplastische Therapie als die Studientherapie erhielten, wurdeangenommen, dass sie zum Zeitpunkt der neuen Therapie einen Progress hatten.

Die unterstützende Studie war eine einarmige, multizentrische, offene Phase-II-Studie bei 26 Patientenmit ASM, SM-AHN und MCL (CPKC412A2213). Midostaurin wurde in Dosen von 100 mg zweimaltäglich in Zyklen von 28 Tagen eingenommen. Das Fehlen eines guten Ansprechens (major response,

MR) oder eines partiellen Ansprechens (partial response, PR) am Ende des zweiten Zyklus bedingteden Abbruch der Studienbehandlung. Zwanzig (76,9 %) Patienten hatten ASM (17 [85 %] mit AHN)und 6 Patienten (23,1 %) hatten MCL (2 [33,3 %] mit AHN). Das mediane Alter betrug 64,5 Jahre, die

Hälfte der Patienten war ≥ 65 Jahren. Bei Baseline hatten 88,5 % > 1 C-Finding und 69,2 % hattenzuvor mindestens eine antineoplastische Behandlung erhalten.

Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), beurteilt mit den Valent-Kriterien währendder ersten beiden Behandlungszyklen. Neunzehn Patienten (73,1 %; 95 %-KI = [52,2; 88,4]) erzieltenein Ansprechen in den ersten beiden Behandlungszyklen (13 MR; 6 PR). Die mediane Dauer der

Nachbeobachtung war 73 Monate, wobei die mediane Dauer des Ansprechens nicht erreicht wurde.

Das mediane Gesamtüberleben betrug 40,0 Monate (die Patienten wurden nur bis zu einem Jahr nach

Abbruch der Behandlung auf Überleben nachbeobachtet).

In einer Phase-II-Studie wurde Midostaurin in Kombination mit einer Chemotherapie bei neudiagnostizierten pädiatrischen Patienten mit FLT3-mutierter AML untersucht. Von den drei Patientenmit FLT3-mutierter AML, die in die Studie eingeschlossen wurden, zeigten zwei Patienten (im Altervon 10 und 14 Jahren) nach dem zweiten Induktionszyklus mit Midostaurin (30 mg/m2 zweimaltäglich) in Kombination mit einer Chemotherapie (mit Cytarabin 2 g/m2/Tag, Tag 1-5; Fludarabin30 mg/m2/Tag, Tag 1-5 und Idarubicin 12 mg/m2/Tag, Tag 2, 4 und 6) dosislimitierende Toxizitäten(DLT). Beide Patienten zeigten eine deutlich verzögerte hämatologische Regeneration (d. h. eineverlängerte Thrombozytopenie mit Grad 4, die beim ersten Patienten 44 Tage und beim zweiten

Patienten 51 Tage andauerte, und eine Neutropenie mit Grad 4, die beim zweiten Patienten 46 Tageandauerte). Im ersten Induktionszyklus erhielten beide Patienten Midostaurin in Kombination mit

Cytarabin, Etoposid und Idarubicin.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rydapt eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung vonmaligner Mastozytose und Mastzellleukämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rydapt eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen für die

Behandlung von akuter myeloischer Leukämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Midostaurin ist ein Arzneistoff mit guter Resorption und geringer Löslichkeit. Zwei seiner

Metaboliten zeigten eine pharmakologische Aktivität (CGP52421 und CGP62221). Nach mehrfachen

Dosen war die Pharmakokinetik von Midostaurin und CGP62221 zeitabhängig. Nach einemanfänglichen Anstieg in der ersten Woche wurde anschließend ein Rückgang der Konzentration biszum Erreichen des Steady States an Tag 28 beobachtet. Die Konzentration von CGP52421 sinktscheinbar nicht so deutlich wie die für Midostaurin und CGP62221.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Midostaurin nach der Einnahme ist nicht bekannt.

Bei Menschen erfolgt eine rasche Resorption von Midostaurin nach der Einnahme, wobei Tmax der

Gesamtradioaktivität 1 bis 3 Stunden nach der Einnahme der Dosis beobachtet wurde. Diepopulationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Resorption durch die Patienten bei

Dosierungen > 50 mg zweimal täglich hinsichtlich der Dosis unterproportional war.

Bei gesunden Probanden erhöhte sich nach der Einnahme einer Einzeldosis von 50 mg Midostaurinzusammen mit Nahrung die AUC von Midostaurin auf 20 800 ng*h/ml und Cmax sank auf 963 ng/ml(siehe Abschnitt 4.5). Für CGP52421 und CGP62221 erhöhte sich in ähnlicher Weise die AUC auf19 000 bzw. 29 200 ng*h/ml und Cmax sank auf 172 bzw. 455 ng/ml. Die Zeit bis zum Erreichen der

Höchstkonzentration wurde bei einer Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit ebenfalls verzögert.

Tmax war für alle drei Substanzen verzögert. Für Midostaurin betrug die mediane Tmax 3 h und für

CGP52421 und CGP62221 verschob sich Tmax auf 6 bzw. 7 Stunden.

In klinischen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Rydapt nach der Einnahme mit einerleichten Mahlzeit untersucht. Bei Patienten mit ASM, SM-AHN und MCL betrugen nach der

Einnahme einer einzelnen Dosis von 100 mg Midostaurin in nicht-nüchternem Zustand AUCinf, Cmaxund Tmax für Midostaurin 49 600 ng*h/ml, 2 940 ng/ml bzw. 3 h. Für CGP52421 betrugen AUC0-12hund Cmax 2 770 ng*h/ml bzw. 299 ng/ml. Für CGP62221 betrugen AUC0-12h und Cmax 8 700 ng*h/mlbzw. 931 ng/ml. Nach der mehrmaligen Einnahme von Midostaurin 100 mg zweimal täglich betrug

Cmin,ss von Midostaurin im Plasma von Patienten mit AML 919 ng/ml und von Patienten mit ASM,

SM-AHN und MCL 1 060 ng/ml. Cmin, ss von CGP62221 für Patienten mit AML betrug 1 610 ng/mlund für Patienten mit ASM, SM-AHN und MCL 2 020 ng/ml. Cmin,ss von CGP52421 betrug für

Patienten mit AML 8 630 ng/ml und für Patienten mit ASM, SM-AHN und MCL 2 860 ng/ml.

Midostaurin weist eine Verteilung im Gewebe mit einem geometrischen Mittel von 95,2 l (Vz/F) auf.

Midostaurin und seine Metaboliten werden hauptsächlich im Plasma verteilt und weniger in den roten

Blutkörperchen. In-vitro-Daten zeigten, dass Midostaurin zu mehr als 98 % an Plasmaproteinegebunden wird, wie z. B. Albumin, Alpha1-Säure Glykoprotein (AGP) und Lipoprotein.

Midostaurin wird von CYP3A4 hauptsächlich über oxidative Wege abgebaut. Zu den

Hauptbestandteilen im Plasma gehörten Midostaurin und die zwei wichtigen aktiven Metaboliten;

CGP62221 (durch O-Demethylierung) und CGP52421 (durch Hydroxylierung), welche nach96 Stunden nach einer Einzeldosis 50 mg Midostaurin 27,7 ± 2,7 % und 38,0 ± 6,6 % der gesamten

Plasmaexposition ausmachten.

Die medianen terminalen Plasmahalbwertszeiten von Midostaurin, CGP62221 und CGP52421betragen circa 20,9 Stunden, 32,3 Stunden und 471 Stunden. Die mittlere apparente Plasma-Clearance(CL/F) betrug bei gesunden Probanden 2,4 - 3,1 l/h. Bei Patienten mit AML, ASM, SM-AHN und

MCL lagen die populationspharmakokinetischen Schätzungen der Clearance von Midostaurin im

Steady State bei 5,9 l/h bzw. 4,4 l/h. Die Ergebnisse einer Studie zum Stoffhaushalt beim Menschendeuten darauf hin, dass die fäkale Ausscheidung der wichtigste Ausscheidungsweg ist (78 % der

Dosis) und hauptsächlich in Form von Metaboliten stattfindet (73 % der Dosis), während die

Ausscheidung von unverändertem Midostaurin 3 % der Dosis beträgt. Nur 4 % der Dosis werden im

Urin gefunden.

Im Allgemeinen zeigten Midostaurin und seine Metaboliten keine größeren Abweichungen von der

Dosisproportionalität nach einer Einzeldosis zwischen 25 mg und 100 mg. Jedoch war die Erhöhungder Exposition nach mehrfachen Dosen zwischen 50 mg und 225 mg pro Tag geringer als die bei

Dosisproportionalität erwartete Exposition.

Nach der Einnahme mehrfacher Dosen zeigte Midostaurin eine zeitabhängige Pharmakokinetik miteiner anfänglichen Erhöhung der Plasmakonzentrationen in der ersten Woche (Mindestkonzentration

Cmin), gefolgt von einer Verringerung bis zum Steady State nach ungefähr 28 Tagen (2,5-fache

Verringerung). Der genaue Mechanismus für die Verringerung der Konzentration von Midostaurin istunklar, kann aber wahrscheinlich durch die autoinduzierende Wirkung von Midostaurin und seinerzwei aktiven Metaboliten CGP52421 und CGP62221 auf CYP3A4 bedingt sein. Die Pharmakokinetikdes CGP62221-Metaboliten zeigte eine ähnliche Tendenz. Im Vergleich zu Midostaurin nacheinmonatiger Behandlung erhöhen sich die CGP52421-Konzentrationen jedoch bis auf das 2,5-Fachebei ASM, SM-AHN und MCL und bis auf das 9-Fache bei AML.

Basierend auf In-vitro-Daten werden Midostaurin und seine aktiven Metaboliten CGP52421 und

CGP62221 als Inhibitoren von CYP1A2 und CYP2E1 und als Induktoren von CYP2B6 (durch CARvermittelte Induktion) und CYP1A2 (durch AhR vermittelte Induktion) betrachtet.

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Midostaurin, CGP52421 und CPG62221 möglicherweise BCRPund BSEP hemmen können. Simulationen mit Physiologie-basierten pharmakokinetischen (PBPK)

Modellen ergaben, dass Midostaurin in einer Dosis von 50 mg oder 100 mg zweimal täglich im Steady

State wahrscheinlich keine klinisch relevante Hemmung von OATP1B verursacht.

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen konnte kein wesentlicher Einfluss des Altersauf die Pharmakokinetik von Midostaurin und seiner beiden aktiven Metaboliten für Patientenzwischen 65 und 85 Jahren festgestellt werden. Bei erwachsenen Patienten mit ASM, SM-AHN und

MCL oder AML ist keine Dosisanpassung von Midostaurin aufgrund des Alters erforderlich.

Die Anwendung von Rydapt bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Midostaurin als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichenwurde in einer Dosiseskalationsstudie der Phase I mit 22 Patienten (12 im Alter von 0 bis 2 Jahren und10 im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit AML oder MLL-rearrangierter ALL untersucht und dabei einepopulationspharmakokinetische Methode angewendet. Die Pharmakokinetik von Midostaurin warhinsichtlich der Dosis unterproportional bei Dosierungen von 30 mg/m2 und 60 mg/m2 nach einzelnenoder mehrfachen Dosen. Aufgrund der begrenzten Daten für die Pharmakokinetik bei Kindern und

Jugendlichen kann ein Vergleich mit der Pharmakokinetik von Midostaurin bei Erwachsenen nichtangestellt werden.

Basierend auf populationspharmakokinetischen Modellanalysen des Einflusses des Geschlechts auf die

Clearance von Midostaurin und seiner aktiven Metaboliten ergab sich kein statistisch signifikanter

Befund und die erwarteten Änderungen der Exposition (< 20 %) wurden nicht als klinisch relevantangesehen. Es ist keine Dosisanpassung von Midostaurin aufgrund des Geschlechts erforderlich.

Es bestehen keine Unterschiede im pharmakokinetischen Profil zwischen kaukasischen und schwarzen

Studienteilnehmern. Basierend auf einer Phase-I-Studie bei gesunden japanischen Probanden sind diepharmakokinetischen Profile von Midostaurin und seinen Metaboliten (CGP62221 und CGP52421)vergleichbar mit solchen Pharmakokinetik-Studien, die mit Kaukasiern und Schwarzen durchgeführtwurden. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit erforderlich.

Eine spezifische Studie zu Leberfunktionsstörungen untersuchte die systemische Exposition gegenüber

Midostaurin nach Einnahme von 50 mg zweimal täglich für 6 Tage und einer Einzeldosis von 50 mgan Tag 7 bei Probanden mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung bei Baseline (Child-Pugh

Klasse A bzw. B) und nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg bei Probanden mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktionals Kontrollgruppe. Die Maximalkonzentration von Midostaurin wurde bei allen Gruppen zwischen 2und 3 Stunden nach der Einnahme von einzelnen oder mehrfachen Dosen erreicht. Für gesunde

Probanden betrugen am Tag 1 AUC0-12 = 8 130 ng*h/ml und Cmax = 1 206 ng/ml. AUC0-12 war bei

Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionssstörung um 39 % bzw. 36 % vermindert. Beigesunden Probanden betrug am Tag 7 AUCCtrough (Exposition unter der Kurve von Ctrough von Tag 1 bis

Tag 7) 5 410 ng*h/ml. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung war sie um35 % bzw. 20 % vermindert. AUCtau war am Tag 7 um 28 % bzw. 20 % vermindert.

Die Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung hatten ein niedrigeres geometrisches Mittel für

Cmax und AUCinf von Midostaurin im Vergleich zur Kontrollgruppe (Cmax: 1 360 ng/ml, AUCinf:

30 100 ng*h/ml). Cmax und AUCinf von Midostaurin verringerten sich bei Probanden mit schweren

Leberfunktionsstörungen im Durchschnitt um 78 % bzw. 59 %.

Abschließend wurden Langzeitdaten von Patienten mit einer populationspharmakokinetischen

Methode analysiert. Ein Einfluss durch eine Leberfunktionsstörung konnte bei Patienten mit leichteroder mäßiger Leberfunktionssstörung in den Patientengruppen mit ASM, SM-AHN, MCL und AMLnicht festgestellt werden.

Insgesamt zeigte sich keine Erhöhung der Exposition (AUC) gegenüber Midostaurin und seinen

Metaboliten (CGP62221 und CGP52421) im Plasma bei Probanden mit leichter, mäßiger oderschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Es ist keine

Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung bei Baselineerforderlich. Die Exposition gegenüber Midostaurin und seinem aktiven Metaboliten CGP62221 istbei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wesentlich geringer als bei Patienten mit normaler

Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen jedoch keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor, um die Notwendigkeit einer Dosisanpassung zuempfehlen.

Die Ausscheidung über die Niere ist ein weniger wichtiger Ausscheidungsweg für Midostaurin. Eswurde keine spezifische Studie mit Midostaurin bei Nierenfunktionsstörung durchgeführt.

Populationspharmakokinetische Analysen wurden unter Verwendung der Daten aus den klinischen

Studien bei Patienten mit AML (n = 180) und ASM, SM-AHN und MCL (n = 141) durchgeführt. Vonden 321 Patienten, die in die Studien eingeschlossen wurden, zeigten 177 Patienten eine vorbestehendeleichte (n = 113), mäßige (n = 60) oder schwere (n = 4) Nierenfunktionsstörung(15 ml/min ≤ Kreatinin-Clearance [CrCL] < 90 ml/min). 144 Patienten zeigten eine normale

Nierenfunktion (CrCL > 90 ml/min) bei Baseline. Basierend auf den populationspharmakokinetischen

Analysen wurde die Midostaurin-Clearance von einer Nierenfunktionsstörung nicht signifikantbeeinflusst, weshalb bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung keine

Dosisanpassung erforderlich ist.

Aufgrund einer dosislimitierenden Toxizität konnte ein klinsch-therapeutisch relevantes

Expositionsniveau in Tieren nicht erreicht werden. Alle tierexperimentellen Befunde, die im

Anschluss dargestellt sind, wurden bei Midostaurin-Expositionen deutlich unterhalb der therapeutischrelevanten Exposition beobachtet.

Sicherheitspharmakologische Studien deuten darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass

Midostaurin Vitalfunktionen des Zentralnervensystems beeinträchtigt. In vitro hemmte Midostaurinbis zu einer Grenze der Löslichkeit von 12 µM die hERG-Kanalaktivität nicht. Die beiden

Hauptmetaboliten beim Menschen, GGP52421 und CGP62221 (ebenso bis zur Grenze der Löslichkeitgetestet), hemmten den hERG-Strom mit moderatem Sicherheitsabstand. In Studien mit wiederholter

Gabe an Hunden wurden bei einzelnen Tieren eine Verringerung der Herzfrequenz, eine Verlängerungdes PQ-Intervalls und vereinzelt auftretende atrioventrikuläre Blocks festgestellt.

In Studien mit wiederholter Gabe waren der Gastrointestinaltrakt (Erbrechen bei Hunden und Affen,

Diarrhö und Schleimhautveränderung), die Hoden (verringerte Spermatogenese), das Knochenmark(Hypozellularität) und die lymphatischen Organe (Depletion/Atrophie) die von Toxizität betroffenen

Organe. Die Wirkung auf das Knochenmark und die lymphatischen Organe war begleitet vonhämatologischen Veränderungen, d. h. die Verringerung der weißen Blutkörperchen, der

Lymphozyten und der Erythrozytenparameter. Eine Erhöhung der Leberenzyme (ALT und AST) ohnehistopathologische Korrelate wurde übereinstimmend bei Ratten, Hunden und Affen in

Langzeitstudien festgestellt, die ≥ 3 Monate dauerten.

Fertilitätsstudien bei Ratten zeigten einen Zusammenhang zwischen Midostaurin und verminderter

Fertilität, Hodendegeneration und -atrophie, verminderter Spermienmotilität, Oligo- und Aspermie,erhöhten Resorptionen, einer verringerten Trächtigkeitsrate und einer verringerten Zahl von

Implantationen und lebenden Embryos.

In Studien zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen wurde eine erhöhte Anzahlspäter Resorptionen, ein verringertes Gewicht des Fötus und eine geringere Skelettknochenbildungbeobachtet.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden eine maternale Dystokie und einkleinerer Wurf, ein geringeres Geburtsgewicht der Jungtiere, ein beschleunigtes vollständiges Öffnender Augen und eine verzögerte Entwicklung der akustischen Schreckreaktion beobachtet.

In einer Toxizitätsstudie bei jungen Ratten wurde Midostaurin an den Tagen 7 bis 70 nach der Geburtgegeben. Eine Verringerung des Körpergewichts, Blutungen und Infiltration der Lunge durchveschiedene Zellen und Erythrocytose/Erythrophagocytose in den mesenterischen Lymphknotenwurden beobachtet. Es gab keine Auswirkungen auf die körperliche Entwicklung, die Sinnesfunktionoder das Verhalten. Paarungsindex, Fruchtbarkeitsindex und Empfängnisraten waren bei 0, 5 und15 mg/kg/Tag vermindert, nicht jedoch bei 2 mg/kg/Tag.

In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätsstudien mit relevanten Genotoxizitätsendpunkten zeigten keinen

Hinweis auf mutagene oder klastogene Aktivität. Es sind keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführtworden.

Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass Midostaurin das Potenzial hat,in der Umwelt persistent, bioakkumulativ und toxisch zu sein.

Macrogolglycerolhydroxystearat

Macrogol

Maisöl-Mono-, Di- und Triglyceride

All-rac-alpha-Tocopherol

Gelatine

Glycerol

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E 172, gelb)

Eisen(III)-oxid (E 172, rot)

Gereinigtes Wasser

Carmin (E 120)

Hypromellose

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

PA/Alu/PVC/Alu-Blisterpackungen. Eine Blisterpackung enthält 4 Weichkapseln.

Packungen mit 56 (2 Packungen mit 28) oder 112 (4 Packungen mit 28) Weichkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

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Novartis Europharm Limited

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Dublin 4

Irland

EU/1/17/1218/001-002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. September 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30. Mai 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.