RYBELSUS 1.5mg comprimate prospect medicament

Rybelsus 1,5 mg comprimate

Rybelsus 4 mg comprimate

Rybelsus 9 mg comprimate

Rybelsus 25 mg comprimate

Rybelsus 50 mg comprimate

Rybelsus 1,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conține semaglutidă* 1,5 mg.

Rybelsus 4 mg comprimate

Fiecare comprimat conține semaglutidă* 4 mg.

Rybelsus 9 mg comprimate

Fiecare comprimat conține semaglutidă* 9 mg.

Rybelsus 25 mg comprimate

Fiecare comprimat conține semaglutidă* 25 mg.

Rybelsus 50 mg comprimate

Fiecare comprimat conține semaglutidă* 50 mg.

*analog al peptidei umane 1, asemănătoare glucagonului (GLP-1), produs pe celulele de

Saccharomyces cerevisiae prin tehnologia ADN recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Rybelsus 1,5 mg comprimate

Comprimat de culoare albă până la galben deschis, de formă rotundă (6,5 mm în diametru), marcat cu '1,5” pe o față și cu 'novo” pe cealaltă față.

Rybelsus 4 mg comprimate

Comprimat de culoare albă până la galben deschis, de formă rotundă (6,5 mm în diametru), marcat cu '4” pe o față și cu 'novo” pe cealaltă față.

Rybelsus 9 mg comprimate

Comprimat de culoare albă până la galben deschis, de formă rotundă (6,5 mm în diametru), marcat cu '9” pe o față și cu 'novo” pe cealaltă față.

Rybelsus 25 mg comprimate

Comprimat de culoare albă până la galben deschis, de formă ovală (6,8 mm x 12 mm), marcat cu '25” pe o față și cu 'novo” pe cealaltă față.

Rybelsus 50 mg comprimate

Comprimat de culoare albă până la galben deschis, de formă ovală (6,8 mm x 12 mm), marcat cu '50” pe o față și cu 'novo” pe cealaltă față.

Rybelsus este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2, insuficient controlat pentru îmbunătățirea controlului glicemic, ca terapie adăugată la dietă și exerciții fizice

* sub formă de monoterapie atunci când administrarea de metformin este considerată inadecvată din cauza intoleranței sau contraindicațiilor

* în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.

Pentru informații privind rezultatele studiilor cu referire la asocierile terapeutice, efectele asupra controlului glicemic și evenimentele cardiovasculare, precum și grupele de pacienți studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1.

Doza inițială este de 1,5 mg semaglutidă, administrată o dată pe zi, timp de o lună. După o lună, doza trebuie crescută la o doză de întreținere de 4 mg, administrată o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută la următoarea doză după cel puțin o lună de tratament cu doza curentă. Dozele zilnice unice de întreținere recomandate sunt de 4 mg, 9 mg, 25 mg și 50 mg.

Doza maximă recomandată zilnic este de 50 mg semaglutidă. Rybelsus trebuie administrat întotdeauna un comprimat pe zi. Administrarea a mai mult de un comprimat pe zi pentru a obține efectul unei doze mai mari nu este recomandată.

Trecerea de la semaglutidă cu administrare subcutanată la cea cu administrare orală

Efectul trecerii de la semaglutida administrată subcutanat la cea administrată oral nu poate fi anticipat cu ușurință deoarece semaglutida administrată oral prezintă o variabilitate farmacocinetică mai mare în ceea ce privește absorbția, în comparație cu semaglutida administrată subcutanat.

Pacienții tratați cu semaglutidă cu administrare subcutanată 0,5 mg o dată pe săptămână pot fi trecuți la semaglutidă cu administrare orală 4 mg sau 9 mg o dată pe zi.

Pacienții tratați cu semaglutidă cu administrare subcutanată 1 mg o dată pe săptămână pot fi trecuți la semaglutidă cu administrare orală 9 mg sau 25 mg o dată pe zi.

Pacienții tratați cu semaglutidă cu administrare subcutanată 2 mg o dată pe săptămână pot fi trecuți la semaglutidă cu administrare orală 25 mg sau 50 mg o dată pe zi.

Pacienții pot începe tratamentul cu semaglutidă cu administrare orală (Rybelsus) la o săptămână după ultima doză de semaglutidă cu administrare subcutanată.

Când semaglutida este utilizată în asociere cu metformin și/sau cu un inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) sau tiazolidindionă, tratamentul cu dozele uzuale de metformin și/sau

SGLT2i sau tiazolidindionă se poate continua.

Când semaglutida este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei pentru a ajusta doza de semaglutidă.

Auto-monitorizarea glicemiei este necesară în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu semaglutidă și se reduce doza de insulină. Se recomandă o abordare etapizată de reducere a dozei de insulină.

Dacă este omisă o doză, trebuie să se renunțe la aceasta, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua următoare.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică la pacienții cu vârsta ≥75 de ani este limitată (vezi pct. 5.2).

La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei.

Experiența privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată.

Semaglutida nu este recomandată la pacienți cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată. Se recomandă prudență la tratarea acestor pacienți cu semaglutidă (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Rybelsus la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Rybelsus este un comprimat cu administrare orală o dată pe zi.

- Acest medicament trebuie administrat pe stomacul gol, după o perioadă recomandată de repaus alimentar de cel puțin 8 ore (vezi pct. 5.2). - Trebuie înghițit integral cu o cantitate mică de apă (până la o jumătate de pahar cu apă, echivalent cu 120 ml). Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se știe dacă acest lucru afectează absorbția semaglutidei.

- Pacienții trebuie să aștepte cel puțin 30 de minute înainte de a mânca sau a bea sau a lua alte medicamente administrate oral. Dacă timpul de așteptare este mai mic de 30 de minute, absorbția de semaglutidă scade (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Semaglutida nu trebuie utilizată la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Cetoacidoza diabetică a fost raportată la pacienții insulino-dependenți la care s-a întrerupt sau s-a redus rapid doza de insulină atunci când s-a inițiat tratamentul cu un agonist de receptor GLP-1 (vezi pct. 4.2).

Nu există experiență terapeutică privind utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa IV New York Heart Association (NYHA) și, prin urmare, semaglutida nu este recomandată la acești pacienți.

Nu există experiență terapeutică privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu intervenție chirurgicală bariatrică.

S-au raportat cazuri de aspirație pulmonară la pacienți tratați cu agoniști ai receptorilor GLP-1 sub anestezie generală sau sedare profundă. Prin urmare, riscul crescut de conținut gastric rezidual din cauza golirii gastrice întârziate (vezi pct. 4.8) trebuie luat în considerare înainte de efectuarea procedurilor cu anestezie generală sau sedare profundă.

Efecte gastrointestinale și deshidratare

Utilizarea agoniștilor de receptori GLP-1 poate fi asociată cu reacții adverse gastrointestinale ce pot cauza deshidratare care, în cazuri rare, poate duce la o deteriorare a funcției renale (vezi pct. 4.8).

Pacienții tratați cu semaglutidă trebuie avertizați asupra riscului potențial de deshidratare în legătură cu reacțiile adverse gastrointenstinale și cu privire la necesitatea măsurilor de precauție pentru evitarea pierderii de lichide.

Pancreatita acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniștilor de receptori GLP-1. Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea semaglutidei trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidei nu trebuie reluată. La pacienții cu antecedente de pancreatită se recomandă prudență.

Pacienții tratați cu semaglutidă în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie (vezi pct. 4.8). Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau de insulină, la inițierea tratamentului cu semaglutidă (vezi pct. 4.2).

La pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină și semaglutidă administrată s.c., s-a observat un risc crescut de apariție a complicațiilor retinopatiei diabetice, un risc care nu poate fi exclus în cazul administrării orale a semaglutidei (vezi pct. 4.8). Se recomandă prudență la utilizarea semaglutidei la pacienții cu retinopatie diabetică. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și tratați în conformitate cu recomandările clinice. Îmbunătățirea rapidă a controlului glicemic a fost asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme. Controlul glicemic pe termen lung scade riscul de retinopatie diabetică.

Nu sunt date privind administrarea orală a semaglutidei în concentrație de 25 mg și 50 mg la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu retinopatie diabetică necontrolată sau potențial instabilă.

Răspunsul la tratament

Respectarea schemei terapeutice este recomandată pentru un efect optim al semaglutidei. Dacă răspunsul la tratamentul cu semaglutidă este mai mic decât cel așteptat, medicul specialist trebuie să fie conștient de faptul că absorbția semaglutidei este foarte variabilă și poate fi minimă (2-4% dintre pacienți nu vor avea nicio expunere), și că biodisponibilitatea absolută a semaglutidei este scăzută.

Comprimate de 1,5 mg, 4 mg și 9 mg:

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Comprimate de 25 mg și 50 mg:

Acest medicament conține sodiu 23 mg per comprimat, echivalent cu 1% din aportul zilnic maxim de 2 g de sodiu recomandat de OMS pentru un adult.

Semaglutida încetinește golirea stomacului, ceea ce poate să influențeze absorbția altor medicamente administrate pe cale orală.

Efectele semaglutidei asupra altor medicamente

Tiroxină

După administrarea unei doze unice de levotiroxină, expunerea totală (ASC (aria de sub curbă)) la tiroxină (ajustată pentru niveluri endogene) a crescut cu 33%. Expunerea maximă (Cmax) a rămas neschimbată. În cazul utilizării concomitente de semaglutidă și levotiroxină în tratamentul pacienților, trebuie luată în considerare monitorizarea parametrilor tiroidieni.

Warfarină și alți derivați cumarinici

Semaglutida nu a modificat ASC sau Cmax ale R- și S-warfarinei, după administrarea unei doze unice de warfarină, iar efectele farmacodinamice ale warfarinei, măsurate prin raportul internațional normalizat (INR), nu au fost modificate într-o manieră relevantă din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri în care valorile INR au scăzut în timpul utilizării concomitente de acenocumarol și semaglutidă. După inițierea tratamentului cu semaglutidă, la pacienții tratați cu warfarină sau alți derivați cumarinici se recomandă monitorizarea frecventă a INR.

Rosuvastatină

ASC a rosuvastatinei a crescut cu 41% [IÎ 90%: 24;60] atunci când a fost administrată concomitent cu semaglutidă. Pe baza indicelui terapeutic larg al rosuvastatinei, magnitudinea modificărilor expunerii nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Digoxină, contraceptive orale, metformin, furosemid

Nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic ale ASC sau Cmax ale digoxinei, contraceptivelor orale (care conțin etinilestradiol și levonorgestrel), metforminului sau furosemidului atunci când sunt administrate concomitent cu semaglutida.

Nu au fost evaluate interacțiunile cu medicamente cu biodisponibilitate foarte mică (1%).

Efectele altor medicamente asupra semaglutidei

Omeprazol

Nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic ale ASC sau Cmax ale semaglutidei atunci când este administrată concomitent cu omeprazol.

Într-un studiu clinic care a investigat farmacocinetica semaglutidei în condițiile administrării simultane cu alte cinci comprimate, ASC a semaglutidei a scăzut cu 34% și Cmax cu 32%. Aceasta sugerează că prezența mai multor comprimate în stomac influențează absorbția semaglutidei, în cazul administrării în același timp. După administrarea semaglutidei, pacienții trebuie să aștepte 30 de minute înainte de a lua alt medicament pe cale orală (vezi pct. 4.2).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente, în cursul tratamentului cu semaglutidă.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Datele provenite din utilizarea semaglutidei la femeile gravide sunt limitate. Prin urmare, semaglutida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. Dacă o pacientă intenționează să rămână gravidă sau rămâne gravidă în cursul terapiei, tratamentul cu semaglutidă trebuie întrerupt. Administrarea de semaglutidă trebuie întreruptă cu cel puțin 2 luni înainte de o sarcină planificată, din cauza timpului de înjumătățire plasmatică prelungit (vezi pct. 5.2).

Nu au fost prezente concentrații detectabile de semaglutidă în laptele matern al femeilor care alăptează. Salcaprozatul de sodiu a fost prezent în laptele matern și unii dintre metaboliții acestuia au fost excretați în laptele matern în concentrații scăzute. Deoarece nu se poate exclude un risc pentru un copil hrănit la sân, Rybelsus nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu se cunoaște efectul semaglutidei asupra fertilității la om. Semaglutida nu a afectat fertilitatea la șobolanii masculi. La femelele șobolan, s-a observat o creștere a perioadei de receptivitate și o ușoară micșorare a numărului de ovulații, în cazul administrării de doze asociate cu pierderea de masă corporală maternă (vezi pct. 5.3).

Semaglutida nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, amețelile pot apărea în principal în perioada de creștere treptată a dozelor. Conducerea autovehiculelor sau manevrarea utilajelor trebuie efectuată cu precauție dacă apar amețeli.

Atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, pacienții trebuie informați despre măsurile de precauție necesare pentru a evita hipoglicemia, atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje (vezi pct. 4.4).

În 10 studii clinice de fază 3a, 5707 de pacienți au fost expuși la semaglutidă în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente cu efect de scădere a glicemiei. Durata tratamentului a variat de la 26 de săptămâni la 78 de săptămâni. În timpul studiilor clinice, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost tulburările gastrointestinale, inclusiv greața (foarte frecventă), diareea (foarte frecventă) și vărsăturile (frecvente).

În tabelul 1 sunt prezentate reacțiile adverse identificate în studiile clinice de fază 3 (descrise pe larg la pct. 5.1) și din raportările de după punerea pe piață, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2. Frecvențele reacțiilor adverse (cu excepția complicațiilor cauzate de retinopatia diabetică și disestezie, vezi notele de sub tabelul 1) se bazează pe un grup de studii clinice de fază 3a, cu excepția studiului pentru evaluarea consecințelor cardiovasculare.

Reacțiile sunt enumerate mai jos în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvența absolută. Categoriile de frecvență sunt definite după următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000) și frecvență necunoscută (nu se poate estima pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei clase, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1 Frecvența reacțiilor adverse pentru semaglutida cu administrare orală

Baza de date Foarte Frecvente Mai puțin Rare Frecvență

MedDRA pe frecvente frecvente necunoscută aparate, sisteme și organe

Tulburări ale Hipersensibilitatec Reacție sistemului anafilactică imunitar

Tulburări Hipoglicemie, Hipoglicemie, metabolice și când se când se de nutriție utilizează în utilizează în asociere cu asociere cu alte insulină sau medicamente sulfonilureea antidiabetice oralea

Apetit alimentar scăzut

Tulburări ale Amețeli Disgeuzie sistemului Disesteziee nervos

Tulburări Complicații ale oculare retinopatiei diabeticeb

Tulburări Creștere a cardiace frecvenței cardiace

Tulburări Greață Vărsături Eructații Pancreatită Ocluzie gastro- Diaree Dureri Evacuare gastrică acută intestinalăd,f intestinale abdominale întârziată

Distensie abdominală

Dispepsie

Gastrită

Boală de reflux gastroesofagian

Flatulență

Tulburări Litiază biliară hepatobiliare

Tulburări Oboseală generale și la

Baza de date Foarte Frecvente Mai puțin Rare Frecvență

MedDRA pe frecvente frecvente necunoscută aparate, sisteme și organe nivelul locului de administrare

Investigații Valori crescute Scădere diagnostice ale lipazemiei ponderală

Valori crescute ale amilazemiei a) Hipoglicemia definită ca valori ale glucozei sanguine <3,0 mmol/l sau <54 mg/dl b) Complicațiile retinopatiei diabetice sunt compuse din fotocoagulare retiniană, necesitate de tratament cu agenți intravitreali, hemoragie vitroasă și orbire determinată de diabet (mai puțin frecventă). Frecvența este bazată pe rezultatele studiilor pentru evaluarea consecințelor cardiovasculare cu semaglutidă administrată subcutanat, dar nu poate fi exclus faptul că riscul complicațiilor retinopatiei diabetice identificate se aplică și pentru Rybelsus. c) Termen grupat care acoperă, de asemenea, evenimentele adverse legate de hipersensibilitate, precum erupțiile cutanate tranzitorii și urticaria. d) Pe baza raportărilor după punerea pe piață. e) Frecvența se bazează pe rezultatele studiului PIONEER PLUS pentru dozele de 25 mg și 50 mg. Vă rugăm să consultați subtitlul disestezie de mai jos pentru mai multe informații. f) Termeni grupați preferați care acoperă ocluzia intestinală, ileusul și ocluzia la nivelul intestinului subțire.

Hipoglicemia severă a fost observată mai întâi atunci când semaglutida a fost administrată în asociere cu o sulfoniluree (<0,1% dintre subiecți, <0,001 evenimente/pacient și an) sau cu insulină (1,1% dintre subiecți, 0,013 evenimente/pacient și an). Puține episoade (0,1% dintre subiecți, 0,001 evenimente/pacient și an) au fost observate în cazul administrării semaglutidei în asociere cu antidiabetice orale, altele decât sulfoniluree.

Greața a apărut la 15%, diareea la 10% și vărsăturile la 7% dintre pacienții tratați cu semaglutidă.

Majoritatea acestor evenimente au avut severitate ușoară sau moderată și au fost de durată scurtă.

Evenimentele au dus la întreruperea tratamentului la 4% dintre subiecți. Evenimentele au fost raportate cel mai frecvent în primele luni de tratament.

În studiul PIONEER PLUS, în timpul tratamentului cu semaglutidă 25 mg și 50 mg, au apărut greață la 27% și 27% dintre pacienți, diaree la 13% și 14% dintre pacienți și vărsături la 17% și, respectiv, 18% dintre pacienți. Aceste evenimente au condus la întreruperea tratamentului la 6% și, respectiv, 8% dintre pacienți.

Cele mai multe evenimente auavut severitate ușoară până la moderată şi au fost de scurtă durată.

Evenimentele au fost raportate cel mai frecvent în timpul creșterii dozei, în primele luni de tratament.

Pancreatita acută confirmată prin adjudecare a fost raportată în studiile de fază 3a, cu semaglutidă (<0,1%) și un comparator (0,2%). În studiul rezultatelor cardiovasculare, frecvența pancreatitei acute confirmată prin adjudecare a fost de 0,1% pentru semaglutidă și de 0,2% pentru placebo (vezi pct. 4.4.)

Un studiu clinic cu durata de 2 ani cu semaglutidă administrată s.c. a investigat 3297 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, cu risc cardiovascular crescut, cu un istoric îndelungat de diabet și cu valori ale glicemiei slab controlate. În acest studiu, au apărut evenimente considerate a fi complicații ale retinopatiei diabetice la mai mulți pacienți tratați cu semaglutidă s.c. (3,0%), comparativ cu placebo (1,8%). Acest lucru a fost observat la pacienții cu retinopatie diabetică cunoscută, tratați cu insulină.

Diferența de tratament a apărut devreme și a persistat pe tot parcursul studiului. Evaluarea sistematică a complicațiilor retinopatiei diabetice a fost efectuată doar în studiul pentru evaluarea consecințelor cardiovasculare cu semaglutidă s.c. În studiile clinice cu Rybelsus cu durata de până la 18 luni, care au inclus 6352 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, evenimentele adverse legate de retinopatia diabetică au fost raportate în procente similare la subiecții tratați cu semaglutidă (4,2%) și la subiecții din grupul comparator (3,8%).

În concordanță cu proprietățile potențial imunogene ale medicamentelor care conțin proteine sau peptide, pacienții pot dezvolta anticorpi ca urmare a tratamentului cu semaglutidă. Procentul de subiecți testați pozitiv pentru anticorpi anti-semaglutidă, în orice moment după momentul inițial, a fost redus (0,5%) și, la sfârșitul studiului, niciun subiect nu a prezentat anticorpi neutralizanți anti-semaglutidă sau anticorpi anti-semaglutidă cu efect neutralizant asupra GLP-1 endogen.

Creștere a frecvenței cardiace

Creșterea frecvenței cardiace a fost observată în cazul administrării de agoniști de receptor GLP-1. În studiile clinice de fază 3a la pacienții în tratament cu Rybelsus au fost observate modificări medii, de la 0 la 4 bătăi pe minut (bpm), pornind de la o valoare de bază de la 69 la 76.

Disestezie

Evenimente legate de un tablou clinic de modificare a senzației cutanate, cum ar fi parestezie, durere la nivelul pielii, piele sensibilă, disestezie și senzație de arsură a pielii, au fost raportate la 2,1% și 5,2% dintre pacienții tratați cu semaglutidă administrată oral, comprimate de 25 mg și, respectiv, 50 mg. Evenimentele au avut severitate uşoară până la moderată şi majoritatea pacienţilor s-au recuperat la continuarea tratamentului.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Efectele supradozajului cu semaglutidă în studiile clinice pot fi asociate cu tulburările gastrointestinale. În caz de supradozaj, trebuie inițiat tratamentul de susținere corespunzător, în funcție de semnele și simptomele clinice ale pacientului. Poate fi necesară o perioadă prelungită de monitorizare și tratament a simptomelor, luând în considerare timpul de înjumătățire plasmatică prelungit al semaglutidei, de aproximativ 1 săptămână (vezi pct. 5.2). Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu semaglutidă.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabetul zaharat, analogi ai peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1), codul ATC: A10BJ06

Semaglutida este un analog GLP-1, cu structură identică în proporție de 94% cu GLP-1 uman.

Semaglutida acționează ca agonist al receptorului GLP-1 ce se leagă selectiv și activează receptorul

GLP-1, ținta pentru GLP-1 nativ.

GLP-1 este un hormon fiziologic, cu multiple acțiuni în reglarea glicemiei și apetitului, și cu efecte asupra sistemului cardiovascular. Acțiunile ce țin de reglarea glicemiei și apetitului sunt mediate în mod specific prin receptorii GLP-1 de la nivelul pancreasului și creierului.

Semaglutida reduce glicemia, într-un mod dependent de concentrația plasmatică de glucoză, prin stimularea secreției de insulină și prin reducerea secreției de glucagon, atunci când glicemia are valori mari. Mecanismul de scădere a concentrației de glucoză din sânge implică, de asemenea, o ușoară încetinire a evacuării gastrice în faza postprandială precoce. În caz de hipoglicemie, semaglutida reduce secreția de insulină și nu inhibă secreția de glucagon. Mecanismul de acțiune al semaglutidei este independent de calea de administrare.

Semaglutida reduce greutatea corporală și masa de țesut adipos printr-un aport energetic mai redus, implicând un apetit general redus. În plus, semaglutida scade preferința pentru alimentele bogate în grăsimi.

Receptorii GLP-1 sunt exprimați la nivelul inimii, sistemului vascular, sistemului imunitar și rinichilor. În studiile clinice, semaglutida are un efect benefic asupra concentrațiilor plasmatice ale lipidelor, scade tensiunea arterială sistolică și reduce inflamația. În studiile efectuate la animale, semaglutida a redus dezvoltarea aterosclerozei prin împiedicarea progresiei plăcii la nivelul aortei și prin reducerea inflamației la nivelul plăcii.

Evaluările farmacodinamice descrise mai jos au fost efectuate după 12 săptămâni de tratament cu semaglutidă administrată pe cale orală.

Semaglutida reduce valorile glicemiei în condiții de repaus alimentar și postprandial. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, tratamentul cu semaglutidă a determinat o reducere relativă a glicemiei de 22% [13; 30] în condiții de repaus alimentar și de 29% [19; 37] postprandial, în comparație cu placebo.

Semaglutida reduce concentrațiile plasmatice de glucagon postprandial. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, semaglutida a determinat următoarele reduceri relative ale concentrațiilor plasmatice de glucagon, în comparație cu placebo: răspunsul postprandial la glucagon cu 29% [15; 41].

Semaglutida determină o întârziere minoră a evacuării gastrice postprandial precoce, în cazul administrării concomitente cu paracetamol, expunerea la paracetamol (ASC0-1 ore) fiind redusă cu 31% [13; 46] în prima oră după masă, prin urmare reducând astfel rata la care glucoza apare în circulație postprandial.

Semaglutida, comparativ cu placebo, a redus, în condiții de repaus alimentar, concentrațiile plasmatice ale trigliceridelor și ale fracției colesterolului lipoproteină cu densitate foarte mică (VLDL) cu 19% [8; 28] și, respectiv, cu 20% [5; 33]. Răspunsul postprandial, după un prânz bogat în grăsimi, al concentrației plasmatice a trigliceridelor a fost redus cu 24% [9; 36] și al fracției colesterolului VLDL cu 21% [7; 32]. Concentrația plasmatică a ApoB48 a fost diminuată în condiții de repaus alimentar cu 25% [2; 42] și, respectiv, în condiții postprandiale, cu 30% [15; 43].

Eficacitatea și siguranța Rybelsus au fost evaluate în opt studii clinice globale randomizate și controlate de fază 3a. Studiile de fază 3a au fost efectuate cu comprimate conținând 3 mg, 7 mg și 14 mg de semaglutidă, bioechivalente cu 1,5 mg, 4 mg și, respectiv, 9 mg de semaglutidă. În șapte studii clinice, criteriul principal a fost evaluarea eficacității asupra controlului glicemic; într-un studiu, criteriul principal a fost evaluarea rezultatelor cardiovasculare.

Studiile au inclus 8842 de pacienți randomizați, cu diabet zaharat de tip 2 (5169 tratați cu semaglutidă), inclusiv 1165 de pacienți cu insuficiență renală moderată. Vârsta pacienților a fost, în medie, de 61 de ani (variind între 18 și 92 de ani), cu 40% dintre pacienți ≥65 de ani și 8% ≥75 de ani.

Eficacitatea semaglutidei a fost comparată cu cea a substanțelor de control placebo sau substanțe active (sitagliptină, empagliflozin și liraglutid).

Eficacitatea și siguranța semaglutidei 25 mg și 50 mg cu administrare o dată pe zi au fost evaluate într-un studiu de fază 3b (PIONEER PLUS) care a inclus 1606 de pacienți randomizați.

Eficacitatea semaglutidei nu a fost influențată de vârstă, sex, rasă, etnie, greutate corporală, IMC, durata de la diagnosticare a diabetului zaharat, afecțiuni ale tractului gastrointestinal superior și starea funcției renale la momentul inițial.

PIONEER 1 - Monoterapie

Într-un studiu clinic dublu-orb, cu durata de 26 de săptămâni, 703 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 controlați necorespunzător prin dietă și exerciții fizice au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 3 mg, semaglutidă 7 mg, semaglutidă 14 mg sau placebo administrat o dată pe zi.

Tabelul 2 Rezultatele unui studiu clinic cu o durată de 26 de săptămâni, cu monoterapie, care a comparat semaglutidă cu placebo (PIONEER 1) Semaglutidă Semaglutidă Placebo 7 mg2 14 mg2 (Bioechivalent cu 4 mg) (Bioechivalent cu 9 mg)

Set complet de analiză (N) 175 175 178

HbA1c (%)

Inițială 8,0 8,0 7,9

Modificare față de valoarea inițială1 −1,2 −1,4 −0,3

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −0,9 [−1,1; −0,6]* −1,1 [−1,3; −0,9]* -

Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% 69§ 77§ 31

FPG (mmol/l)

Inițială 9,0 8,8 8,9

Modificare față de valoarea inițială1 −1,5 −1,8 −0,2

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −1,4 [−1,9; −0,8]§ −1,6 [−2,1; −1,2]§ -

Greutate corporală (kg)

Inițială 89,0 88,1 88,6

Modificare față de valoarea inițială1 −2,3 −3,7 −1,4

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −0,9 [−1,9; 0,1] −2,3 [−3,1; −1,5]* - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple).

* p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru 'Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ. . 2 A fost confirmată bioechivalența între dozele de 4 mg și 7 mg, precum și între dozele de 9 mg și 14 mg; vezi pct. 5.2

PIONEER 2 - Semaglutidă comparativ cu empagliflozin, ambele în asociere cu metformin

Într-un studiu clinic deschis, cu durata de 52 de săptămâni, 822 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați pentru utilizarea de semaglutidă 14 mg administrată o dată pe zi sau empagliflozin 25 mg administrat o dată pe zi, ambele în asociere cu metformin.

Tabelul 3 Rezultatele unui studiu clinic cu o durată de 52 de săptămâni, care a comparat semaglutidă cu empagliflozin (PIONEER 2) Semaglutidă Empagliflozin 14 mg2 25 mg2 (Bioechivalent cu 9 mg)

Set complet de analiză (N) 411 410

Săptămâna 26

HbA1c (%) Semaglutidă Empagliflozin 14 mg2 25 mg2 (Bioechivalent cu 9 mg)

Inițială 8,1 8,1

Modificare față de valoarea inițială1 −1,3 −0,9

Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] −0,4 [−0,6; −0,3]* -

Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% 67§ 40

FPG (mmol/l)

Inițială 9,5 9,7

Modificare față de valoarea inițială1 −2,0 −2,0

Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] 0,0 [−0,2; 0,3] -

Greutate corporală (kg)

Inițială 91,9 91,3

Modificare față de valoarea inițială1 −3,8 −3,7

Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] −0,1 [−0,7; 0,5] -

Săptămâna 52

HbA1c (%)

Modificare față de valoarea inițială1 −1,3 −0,9

Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] −0,4 [−0,5; −0,3]§ -

Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% 66§ 43

Greutate corporală (kg)

Modificare față de valoarea inițială1 −3,8 −3,6

Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] −0,2 [−0,9; 0,5] - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple).

* p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru 'Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ. . 2 A fost confirmată bioechivalența între dozele de 9 mg și 14 mg; vezi pct. 5.2 Proprietăți farmacocinetice.

PIONEER 3 - Semaglutidă comparativ cu sitagliptină, ambele în asociere cu metformin sau cu metformin și sulfoniluree

Într-un studiu clinic dublu orb, dublu-dummy (cu mascarea formei farmaceutice), cu durata de 78 de săptămâni, 1864 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 3 mg, semaglutidă 7 mg, semaglutidă 14 mg sau sitagliptină 100 mg o dată pe zi, toate în asociere numai cu metformin sau cu metformin și sulfoniluree. Reducerea HbA1c și a greutății corporale au fost susținute pe parcursul duratei de 78 de săptămâni a studiului.

Tabelul 4 Rezultatele unui studiu clinic cu o durată de 78 de săptămâni, care a comparat semaglutidă cu sitagliptină (PIONEER 3) Semaglutidă Semaglutidă Sitagliptină 7 mg2 14 mg2 100 mg (Bioechivalent cu 4 mg) (Bioechivalent cu 9 mg)

Set complet de analiză (N) 465 465 467

Săptămâna 26

HbA1c (%)

Inițială 8,4 8,3 8,3

Modificare față de valoarea inițială1 −1,0 −1,3 −0,8

Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] −0,3 [−0,4; −0,1]* −0,5 [−0,6; −0,4]* -

Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% 44§ 56§ 32

FPG (mmol/l)

Inițială 9,4 9,3 9,5

Modificare față de valoarea inițială1 −1,2 −1,7 −0,9

Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] −0,3 [−0,6; 0,0]§ −0,8 [−1,1; −0,5]§ -

Greutate corporală (kg)

Inițială 91,3 91,2 90,9

Modificare față de valoarea inițială1 −2,2 −3,1 −0,6

Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] −1,6 [−2,0; −1,1]* −2,5 [−3,0; −2,0]* - Semaglutidă Semaglutidă Sitagliptină 7 mg2 14 mg2 100 mg (Bioechivalent cu 4 mg) (Bioechivalent cu 9 mg)

Săptămâna 78

HbA1c (%)

Modificare față de valoarea inițială1 −0,8 −1,1 −0,7

Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] −0,1 [−0,3; −0,0] −0,4 [−0,6; −0,3]§ -

Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% 39§ 45§ 29

Greutate corporală (kg)

Modificare față de valoarea inițială1 −2,7 −3,2 −1,0

Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] −1,7 [−2,3; −1,0]§ −2,1 [−2,8; −1,5]§ - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple).

*p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru 'Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ. 2 A fost confirmată bioechivalența între dozele de 4 mg și 7 mg, precum și între dozele de 9 mg și 14 mg; vezi pct. 5.2

Proprietăți farmacocinetice.

PIONEER 4 - Semaglutidă comparativ cu liraglutid și placebo, toate în asociere cu metformin sau cu metformin și un inhibitor SGLT2

Într-un studiu clinic dublu orb, dublu-dummy (cu mascarea formei farmaceutice), cu durata de 52 de săptămâni, 711 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 14 mg, liraglutid 1,8 mg administrată prin injecție s.c. sau placebo o dată pe zi, toate în asociere cu metformin sau cu metformin și un inhibitor SGLT2.

Tabelul 5 Rezultatele unui studiu cu o durată de 52 de săptămâni, care a comparat semaglutidă cu liraglutid și placebo (PIONEER 4) Semaglutidă Liraglutid Placebo 14 mg2 1,8 mg (bioechivalent cu 9 mg)

Set complet de analiză (N) 285 284 142

Săptămâna 26

HbA1c (%)

Inițială 8,0 8,0 7,9

Modificare față de valoarea inițială1 −1,2 −1,1 −0,2

Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] −0,1 [−0,3; 0,0] - -

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −1,1 [−1,2; −0,9]* - -

Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% 68§,a 62 14

FPG (mmol/l)

Inițială 9,3 9,3 9.2

Modificare față de valoarea inițială1 −2,0 −1,9 −0,4

Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] −0,1 [−0,4; 0,1] - -

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −1,6 [−2,0; −1,3]§ - -

Greutate corporală (kg)

Inițială 92,9 95,5 93,2

Modificare față de valoarea inițială1 −4,4 −3,1 −0,5

Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] −1,2 [−1,9; −0,6]* - -

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −3,8 [−4,7; −3,0]* - -

Săptămâna 52

HbA1c (%)

Modificare față de valoarea inițială1 −1,2 −0,9 −0,2

Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] −0,3 [−0,5; −0,1]§ - -

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −1,0 [−1,2; −0,8]§ - -

Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% 61§,a 55 15

Greutate corporală (kg)

Modificare față de valoarea inițială1 −4,3 −3,0 −1,0

Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] −1,3 [−2,1; −0,5]§ - -

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −3,3 [−4,3; −2,4]§ - - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple).

* p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru 'Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ. a vs. placebo. 2 A fost confirmată bioechivalența între dozele de 9 mg și 14 mg; vezi pct. 5.2 Proprietăți farmacocinetice.

PIONEER 5 - Semaglutidă comparativ cu placebo, ambele în asociere numai cu insulină bazală, cu metformin și insulină bazală sau cu metformin și/sau cu sulfoniluree, la pacienți cu insuficiență renală moderată

Într-un studiu clinic dublu-orb, cu durata de 26 de săptămâni, 324 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală moderată (RFGe 30 - 59 ml/min/1,73 m2) au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 14 mg sau placebo administrat o dată pe zi. Medicamentul în studiu a fost adăugat la schema terapeutică antidiabetică stabilă a pacientului, înainte de studiu.

Tabelul 6 Rezultatele unui studiu de 26 de săptămâni care a comparat semaglutidă cu placebo la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală moderată (PIONEER 5) Semaglutidă Placebo 14 mg2 (Bioechivalent cu 9 mg)

Set complet de analiză (N) 163 161

HbA1c (%)

Inițială 8,0 7,9

Modificare față de valoarea inițială1 −1,0 −0,2

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −0,8 [−1,0; −0,6]* -

Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% 58§ 23

FPG (mmol/l)

Inițială 9,1 9,1

Modificare față de valoarea inițială1 −1,5 −0,4

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −1,2 [−1,7; −0,6]§ -

Greutate corporală (kg)

Inițială 91,3 90,4

Modificare față de valoarea inițială1 −3,4 −0,9

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −2,5 [−3,2; −1,8]* - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple).

* p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru 'Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ. 2 A fost confirmată bioechivalența între dozele de 9 mg și 14 mg; vezi pct. 5.2 Proprietăți farmacocinetice.

PIONEER 7 - Semaglutidă comparativ cu sitagliptină, ambele în asociere cu metformin, inhibitori de

SGLT2, sulfoniluree sau tiazolidindione - Studiu cu doze flexibile ajustabile

Într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 52 de săptămâni, 504 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă (doze flexibile ajustabile de 3 mg, 7 mg și 14 mg, cu administrare o dată pe zi) sau sitagliptină 100 mg administrată o dată pe zi, ambele în asociere cu 1 - 2 medicamente antidiabetice cu administrare orală (metformin, inhibitori SGLT2, sulfoniluree sau tiazolidindione). Doza de semaglutidă a fost ajustată la interval de 8 săptămâni, în funcție de răspunsul glicemic al pacientului și de tolerabilitate. Doza de 100 mg de sitagliptină a fost fixă. Eficacitatea și siguranța administrării semaglutidei au fost evaluate în săptămâna 52.

În săptămâna 52, proporția de pacienți aflați în tratament cu semaglutidă 3 mg, 7 mg și 14 mg a fost de aproximativ 10%, respectiv, 30% și 60%.

Tabelul 7 Rezultatele unui studiu cu o durată de 52 de săptămâni, cu doze flexibile ajustabile, care a comparat semaglutidă cu sitagliptină (PIONEER 7) Semaglutidă Sitagliptină

Doză flexibilă2 100 mg

Set complet de analiză (N) 253 251

HbA1c (%)

Inițială 8,3 8,3

Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0%1 58* 25

Greutate corporală (kg)

Inițială 88,9 88,4

Modificare față de valoarea inițială1 −2,6 −0,7

Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] −1,9 [−2,6; −1,2]* - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt (16,6% dintre pacienți în tratament cu semaglutidă cu doză flexibilă și 9,2% cu sitagliptină, 8,7% și, respectiv, 4,0%, din cauza evenimentelor adverse) sau a fost inițiată terapia de salvare (exemplu de model cu imputări multiple).* p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate (pentru 'Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ). .2 A fost confirmată bioechivalența între dozele de 4 mg și 7 mg, precum și între dozele de 9 mg și 14 mg; vezi pct. 5.2

Proprietăți farmacocinetice.

PIONEER 8 - Semaglutidă comparativ cu placebo, ambele în asociere cu insulină cu sau fără metformin

Într-un studiu clinic dublu-orb, cu durata de 52 de săptămâni, 731 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 controlați necorespunzător cu insulină (bazală, bazală/bolus sau premixate) cu sau fără metformin, au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 3 mg, semaglutidă 7 mg, semaglutidă 14 mg sau placebo, o dată pe zi.

Tabelul 8 Rezultatele unui studiu cu o durată de 52 de săptămâni, care a comparat semaglutidă cu placebo în asociere cu insulină (PIONEER 8) Semaglutidă Semaglutidă Placebo 7 mg2 14 mg2 (Bioechivalent cu 4 mg) (Bioechivalent cu 9 mg)

Set complet de analiză (N) 182 1884

Săptămâna 26 (doza de insulină limitată la valoarea inițială)

HbA1c (%)

Inițială 8,2 8,2 8,2

Modificare față de valoarea inițială1 −0,9 −1,3 −0,1

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −0,9 [−1,1; −0,7]* −1,2 [−1,4; −1,0]* -

Pacienți (%) care au atins 43§ 58§ 7

HbA1c <7,0%

FPG (mmol/l)

Inițială 8,5 8,3 8,3

Modificare față de valoarea inițială1 −1,1 −1,3 0,3

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −1,4 [−1,9; −0,8]§ −1,6 [−2,2; −1,1]§ -

Greutate corporală (kg)

Inițială 87,1 84,6 86,0

Modificare față de valoarea inițială1 −2,4 −3,7 −0,4

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −2,0 [−3,0; −1,0]* −3,3 [−4,2; −2,3]* -

Săptămâna 52 (doza de insulină nelimitată)+

HbA1c (%)

Modificare față de valoarea inițială1 −0,8 −1,2 -0,2

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −0,6 [−0,8; −0,4]§ −0,9 [−1,1; −0,7]§ -

Pacienți (%) care au atins 40§ 54§ 9

HbA1c <7,0% Semaglutidă Semaglutidă Placebo 7 mg2 14 mg2 (Bioechivalent cu 4 mg) (Bioechivalent cu 9 mg)

Greutate corporală (kg)

Modificare față de valoarea inițială1 −2,0 −3,7 0,5

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −2,5 [−3,6; −1,4]§ −4,3 [−5,3; −3,2]§ - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de salvare (exemplu de model cu imputări multiple).

* p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru 'Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ. + În săptămâna 52, doza zilnică totală de insulină a fost semnificativ statistică mai mică cu semaglutidă decât cu placebo. . 2 A fost confirmată bioechivalența între dozele de 4 mg și 7 mg, precum și între dozele de 9 mg și 14 mg; vezi pct. 5.2

Proprietăți farmacocinetice.

PIONEER PLUS - Eficacitatea și siguranța semaglutidei 25 mg și 50 mg comparativ cu semaglutida 14 mg, administrată o dată pe zi, la subiecții cu diabet zaharat de tip 2

Într-un studiu clinic dublu-orb cu durata de 68 de săptămâni, 1606 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu doze stabile de 1-3 medicamente antidiabetice orale (metformină, sulfonilureice, inhibitori

SGLT2 sau inhibitori DPP-4*) au fost randomizați pentru a primi doze de întreținere din oricare dintre semaglutidă 14 mg, 25 mg sau semaglutidă 50 mg, o dată pe zi.

*Inhibitorii DPP-4 urmau să fie întrerupți la randomizare.

Tratamentul cu semaglutidă 25 mg și 50 mg o dată pe zi, a fost superior în reducerea HbA1c și a greutății corporale comparativ cu semaglutidă 14 mg (Tabelul 9). Datele din săptămâna 68 indică un efect susținut al semaglutidei orale de 14 mg, 25 mg și 50 mg asupra HbA1c și asupra greutății corporale (Figura 1).

Timp de la randomizare (săptămâni) Timp de la randomizare (săptămâni)

Sema comprimate Sema comprimate Sema comprimate Sema comprimate Sema comprimate Sema comprimate 14 mg 25 mg 50 mg 14 mg 25 mg 50 mg

Figura 1 HbA1c medie și greutatea corporală medie (kg) de la momentul inițial până în săptămâna 68

Tabelul 9 Rezultatele unui studiu de 52 de săptămâni care compară semaglutida administrată oral, comprimate de 25 mg și 50 mg cu semaglutida administrată oral, comprimate de 14 mg (PIONEER PLUS) Semaglutidă Semaglutidă Semaglutidă 14 mg2 25 mg 50 mg (Bioechivalent cu 9 mg)

Set complet de analiză (N) 536 535 535

Săptămâna 52

HbA1c (%)

Inițială 8,9 9,0 8,9

Modificare față de valoarea inițială1 -1,5 -1,8 -2,0

Diferență față de Rybelsus 14 mg 1 -0,27 -0,53 [IÎ 95%] [-0,42; -0,12]* [-0,68: -0,38]*

Pacienți (%) care au atins 39,0§ 50,5§ 63,0§

HbA1c <7,0%

Pacienți (%) care au atins HbA1c 25,8§ 39,6§ 51,2§ ≤ 6,5%

HbA1c (%)

Greutate corporală (kg) Semaglutidă Semaglutidă Semaglutidă 14 mg2 25 mg 50 mg (Bioechivalent cu 9 mg)

FPG (mmol/l)

Inițială 10,8 11,0 10,8

Modificare față de valoarea inițială1 -2,3 -2,8 -3,2

Diferență față de Rybelsus 14 mg 1 -0,46 -0,82 [IÎ 95%] [-0,79; -0,13]§ [-1,15; -0,49]§

Greutate corporală (kg)

Inițială 96,4 96,6 96,1

Modificare față de valoarea inițială1 -4,4 -6,7 -8,0

Diferență față de Rybelsus 14 mg 1 -2,32 -3,63 [IÎ 95%] [-3,11: -1,53]* [-4,42; -2,84]* 1Indiferent de întreruperea tratamentului sau de inițierea medicației de salvare (model de amestec de modele folosind imputarea multiplă). * p<0,001 (neajustat pe 2 fețe) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p< 0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru 'Pacienți care ating HbA1c < 7,0%”, valoarea p este pentru raportul de șanse. 2 Bioechivalenţa a fost confirmată între dozele de 9 mg şi 14 mg, vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice.

Într-un studiu clinic dublu-orb (PIONEER 6), 3183 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu risc cardiovascular crescut au fost randomizați pentru administrarea de Rybelsus 14 mg (bioechivalent cu

Rybelsus 9 mg) o dată pe zi sau placebo, în plus față de standardul de îngrijire. Perioada medie de observare a fost de 16 luni.

Criteriul principal de evaluare a fost timpul de la randomizare până la apariția primului eveniment advers cardiovascular major (EACM): decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic non-letal sau accidentul vascular cerebral non-letal.

Pacienții eligibili pentru a fi incluși în acest studiu au fost: pacienți cu vârsta de 50 de ani sau peste și cu o afecțiune cunoscută cardiovasculară și/sau renală cronică, sau pacienții cu vârsta de 60 de ani sau peste, care aveau numai factori de risc cardiovascular. În total, 1797 de pacienți (56,5%) au avut o afecțiune cardiovasculară diagnosticată, fără afecțiune renală cronică, 354 (11,1%) au avut numai o afecțiune renală cronică și 544 (17,1%) au avut atât o afecțiune cardiovasculară, cât și una renală. 488 de pacienți (15,3%) au avut numai factori de risc cardiovascular. Vârsta medie inițială a fost de 66 de ani și 68% dintre pacienți au fost bărbați. Durata medie a diabetului a fost de 14,9 ani și valoarea medie a IMC a fost de 32,3 kg/m2. Antecedentele medicale au inclus accidentul vascular cerebral (11,7%) și infarctul miocardic (36,1%).

Numărul total al primelor EACM a fost de 137: 61 (3,8%) în grupul de tratament cu semaglutidă și 76 (4,8%) în grupul la care s-a administrat placebo. Analiza timpului până la prima apariție a primului

EACM a determinat un RR de 0,79 [0,57; 1,11]IÎ 95%.

RR: 0,79

IÎ 95% 0,57; 1,11

Numărul de subiecți cu risc

Rybelsus

Placebo

Timp de la randomizare (săptămâni)

Rybelsus Placebo

Graficul incidenței cumulate a criteriului principal (compus din deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic non-letal sau accident vascular cerebral non-letal) cu decesul din cauză non-cardiovasculară ca risc concurent.

Abrevieri: IÎ: interval de încredere, RR: raportul de risc

Figura 2 Incidența cumulată a apariției primului EACM în PIONEER 6

Efectul tratamentului din punct de vedere al criteriului principal compus și componentele acestuia în studiul PIONEER 6 este prezentat în Figura 3.

Raportul de Rybelsus Placebo risc (95% IÎ) N (%) N (%)

FAS (100) (100)

Criteriul principal de evaluare - EACM 0,79 61 76 (0,57-1,11) (3,8) (4,8)

Componente ale EACM

Decese cardiovasculare 0,49 15 (0,27-0,92) (0,9) (1,9)

Accident vascular cerebral 0,74 12 16 non-letal (0,35-1,57) (0,8) (1,0) 1,18 37 31

Infarct miocardic non-letal (0,73-1,90) (2,3) (1,9)

Alte criterii secundare

Toate cauzele de deces 0,51 23 45 (0,31-0,84) (1,4) (2,8) 0,2 1 5

În favoarea Rybelsus În favoarea placebo

Figura 3 Efectul tratamentului din punct de vedere al criteriului principal compus, componentelor acestuia și toate cauzele de deces (PIONEER 6).

Proporția subiecților (%)

La sfârșitul tratamentului, 27 - 65,7% dintre pacienți au obținut o scădere în greutate de ≥5% și 6 - 34,7% au obținut o scădere în greutate de ≥10% în grupul cu administrare de semaglutidă, comparativ cu 12 - 39% și, respectiv, 2 - 8% în grupurile în care s-au administrat comparatori activi.

Tratamentul cu semaglutidă a scăzut tensiunea arterială sistolică cu 2-7 mmHg.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rybelsus la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Există două formulări ale comprimatelor de semaglutidă:

* 1,5; 4; 9 mg (comprimate rotunde)

* 3; 7; 14 mg (comprimate ovale)

Eficacitatea și siguranța sunt similare pentru ambele formulări. Dozele bioechivalente ale celor două formulări sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Tabelul 10: Bioechivalența dintre dozele formulărilor de semaglutidă

Doză Un comprimat rotund Un comprimat oval

Doza inițială 1,5 mg Efect terapeutic echivalent cu 3 mg

Doze de întreținere 4 mg Efect terapeutic echivalent cu 7 mg 9 mg Efect terapeutic echivalent cu 14 mg

Semaglutida administrată oral are o biodisponibilitate absolută scăzută și o absorbție variabilă.

Administrarea zilnică în conformitate cu doza recomandată, în combinație cu un timp de înjumătățire prelungit, reduce fluctuația de zi cu zi a expunerii.

Farmacocinetica semaglutidei, a fost foarte bine caracterizată la subiecți sănătoși și la pacienți cu diabet zaharat de tip 2. După administrare orală, concentrația plasmatică maximă a semaglutidei este atinsă la aproximativ 1 oră de la administrare. Expunerea la starea de echilibru a fost realizată după 4 - 5 săptămâni de administrare o dată pe zi. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, concentrațiile plasmatice medii, la starea de echilibru, au fost aproximativ egale cu cele menționate mai jos: 4 mg (bioechivalent cu 7 mg): Concentrația medie a fost de 7 nmol/l, 90% dintre subiecții tratați cu semaglutidă 7 mg având o concentrație medie cuprinsă între 2 și 22 nmol/l. 9 mg (bioechivalent cu 14 mg): Concentrația medie a fost de 15 nmol/l, 90% dintre subiecții tratați cu semaglutidă 14 mg având o concentrație medie cuprinsă între 4 și 45 nmol/l. 25 mg: Concentrația medie a fost de 47 nmol/l, 90% dintre subiecții tratați cu semaglutidă 25 mg având o concentrație medie între 11 și 142 nmol/l. 50 mg: Concentrația medie a fost de 92 nmol/l, 90% dintre subiecții tratați cu semaglutidă 50 mg având o concentrație medie între 23 și 279 nmol/l.

Expunerea sistemică la semaglutidă a crescut proporțional cu doza.

Pe baza datelor in vitro, salcaprozatul de sodiu facilitează absorbția semaglutidei. Absorbția semaglutidei are loc, predominant, în stomac.

După administrarea orală, biodisponibilitatea estimată absolută a semaglutidei este de aproximativ 1%.

Variabilitatea absorbției interindividuale la subiecți a fost crescută (coeficientul de variație a fost de aproximativ 100%). Estimarea variabilității intraindividuale la subiecți asupra biodisponibilității nu a fost fiabilă.

Absorbția semaglutidei scade dacă este administrată împreună cu alimente sau cu un volum mare de apă. Au fost investigate diferite scheme de dozare a semaglutidei. Studiile arată că o perioadă mai lungă de repaus alimentar înainte și după doză are ca rezultat o absorbție mai mare (vezi pct. 4.2).

La subiecții cu diabet zaharat de tip 2, volumul de distribuție absolut estimat este de aproximativ 8 l.

Semaglutida se leagă în proporție foarte mare (>99%) de proteinele plasmatice.

Semaglutida este metabolizată prin clivarea proteolitică a catenei peptidice și beta-oxidarea secvențială a lanțului lateral al acidului gras. Se estimează că endopeptidaza neutră (NEP) este implicată în metabolizarea semaglutidei.

Principalele căi de excreție ale compusului semaglutidic sunt prin urină și materii fecale.

Aproximativ 3% din doza absorbită este excretată prin urină, sub formă de semaglutidă nemetabolizată.

Având un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 1 săptămână, semaglutida va fi prezentă în circulația sanguină timp de aproximativ 5 săptămâni după administrarea ultimei doze. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, clearance-ul semaglutidei este de aproximativ 0,04 l/oră.

Vârsta nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii semaglutidei, pe baza datelor din studiile clinice, ce au studiat pacienți cu vârsta de până la 92 de ani.

Sexul nu a avut niciun efect clinic relevant asupra farmacocineticii semaglutidei.

Rasă și originea etnică

Rasa (albă, aparținând rasei negre sau afro-americană, asiatică) și etnia (hispanică sau latino, non-hispanică sau latino) nu au avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii semaglutidei.

Greutatea corporală a avut un efect asupra expunerii la semaglutidă. O greutate corporală mai mare a fost asociată cu o expunere mai mică. Conform evaluării din studiile clinice, semaglutida a asigurat o expunere sistemică adecvată pentru greutăți corporale cuprinse între 40 - 212 de kg.

Insuficiența renală nu a influențat farmacocinetica semaglutidei într-o manieră clinică relevantă.

Farmacocinetica semaglutidei a fost evaluată la pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă și la pacienți cu boală renală în stadiu terminal, dependenți de dializă, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală, într-un studiu în care s-a administrat semaglutidă o dată pe zi, timp de 10 zile consecutive. Faptul că insuficiența renală nu a influențat farmacocinetica semaglutidei a fost demonstrat, de asemenea, și la subiecți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală, pe baza datelor din studii clinice de fază 3a.

Insuficiența hepatică nu a influențat farmacocinetica semaglutidei într-o manieră clinică relevantă.

Farmacocinetica semaglutidei a fost evaluată la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală, într-un studiu în care s-a administrat semaglutidă o dată pe zi, timp de 10 zile consecutive.

Afecțiuni ale tractului gastrointestinal superior

Afecțiunile tractului gastrointestinal superior (gastrita cronică și/sau boala de reflux gastro-esofagian) nu au influențat farmacocinetica semaglutidei într-o manieră clinică relevantă. Farmacocinetica a fost evaluată la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu sau fără afecțiuni ale tractului gastrointestinal superior, la care s-a administrat semaglutidă o dată pe zi, timp de 10 zile consecutive. Aceasta s-a demonstrat, de asemenea, și la subiecți cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiuni ale tractului gastrointestinal superior, pe baza datelor din studii clinice de fază 3a.

Semaglutida nu a fost studiată la copii și adolescenți.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate sau genotoxicitatea.

Tumorile non-letale ale celulelor C ale tiroidei, observate la rozătoare, sunt un efect de clasă pentru agoniștii receptorului GLP-1. În studiile pentru determinarea caracterului cancerigen, efectuate pe o durată de 2 ani, la șobolan și șoarece, semaglutida a provocat tumori non-letale ale celulelor C ale tiroidei la expuneri relevante din punct de vedere clinic. Nu au fost observate alte tumori apărute în urma tratamentului. Tumorile cu celule C la rozătoare sunt determinate printr-un mecanism non-genotoxic, mediat de un receptor specific GLP-1, la care rozătoarele sunt sensibile în mod deosebit. Relevanța pentru om este considerată a fi mică, dar nu poate fi exclusă complet.

În studiile de fertilitate efectuate la șobolan, semaglutida nu a afectat performanța de împerechere sau fertilitatea la șobolanii masculi. La femelele șobolan, s-a observat o creștere a perioadei de receptivitate și o ușoară reducere a numărului de corpora lutea (corpi luteali, ovulații), la doze asociate cu pierderea în greutate corporală maternă.

În studiile de dezvoltare embrio-fetală efectuate la șobolan, semaglutida a determinat o embriotoxicitate la valori sub expunerile relevante din punct de vedere clinic. Semaglutida a determinat reduceri semnificative ale greutății corporale materne și reducerea supraviețuirii și creșterii embrionare. La fetuși s-au observat malformații scheletale și viscerale majore, incluzând efecte asupra oaselor lungi, coastelor, vertebrelor, cozii, vaselor de sânge și ventriculilor cerebrali. La șobolan, evaluările mecanismelor au indicat că embriotoxicitatea a implicat o afectare mediată de receptorul

GLP-1 a alimentării cu nutrienți a embrionului în sacul vitelin. Pe baza diferențelor anatomice și funcționale ale sacului vitelin între specii și din cauza lipsei expresiei receptorului GLP-1 în sacul vitelin la primatele non-umanoide, se consideră că este puțin probabil ca acest mecanism să fie relevant pentru om. Cu toate acestea, nu poate fi exclus un efect direct al semaglutidei asupra fătului.

În studiile de toxicitate asupra dezvoltării efectuate la iepuri și la maimuțele cynomolgus, a fost observată o creștere a incidenței avorturilor și o incidență ușor crescută a anomaliilor fetale, la expuneri relevante clinic. Constatările au coincis cu o pierdere marcată a greutății corporale de până la 16%. Nu se cunoaște dacă aceste efecte sunt legate de scăderea consumului alimentar matern, ca efect direct al GLP-1.

Creșterea și dezvoltarea postnatală au fost evaluate la maimuțele cynomolgus. Puii au fost puțin mai mici la naștere, dar au recuperat în timpul perioadei de alăptare.

La puii de șobolan, semaglutida a determinat maturizare sexuală întârziată atât la masculi, cât și la femele. Aceste întârzieri nu au avut niciun impact asupra fertilității și capacității de reproducere, indiferent de sex sau de capacitatea femelelor de a menține sarcina.

Salcaprozat de sodiu

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

Blistere din Al/Al.

Cutii a câte 10, 30, 60, 90 și 100 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danemarca

EU/1/20/1430/016

EU/1/20/1430/017

EU/1/20/1430/018

EU/1/20/1430/019

EU/1/20/1430/020

EU/1/20/1430/021

EU/1/20/1430/022

EU/1/20/1430/023

EU/1/20/1430/024

EU/1/20/1430/025

EU/1/20/1430/026

EU/1/20/1430/027

EU/1/20/1430/028

EU/1/20/1430/029

EU/1/20/1430/030

EU/1/20/1430/031

EU/1/20/1430/032

EU/1/20/1430/033

EU/1/20/1430/034

EU/1/20/1430/035

EU/1/20/1430/036

EU/1/20/1430/037

EU/1/20/1430/038

EU/1/20/1430/039

EU/1/20/1430/040

Data primei autorizări: 03 aprilie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 noiembrie 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.