RUCONEST 2100U pulbere pentru soluție injectabilă prospect medicament

Ruconest 2100 unități pulbere pentru soluție injectabilă

Un flacon conține 2100 unități de conestat alfa, echivalent după reconstituire cu 2100 unități per 14 ml sau cu o concentrație de 150 unități/ml.

Conestat alfa este analogul recombinant al inhibitorului uman al C1-esterazei (rhC1-INH) produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în laptele iepurilor transgenici.

Activitatea unei unități de conestat alfa este definită drept echivalentul activității de inhibare a C1- esterazei prezente în 1 ml de plasmă normală acumulată.

Un flacon conține sodiu aproximativ 19,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluție injectabilă

Pulbere de culoare albă până la aproape albă

Ruconest este indicat pentru tratamentul episoadelor acute de angioedem la adulții, adolescenții și copiii (cu vârsta de 2 ani sau mai mari) cu angioedem ereditar (AEE) cauzat de deficitul de inhibitor al

C1-esterazei.

Administrarea Ruconest trebuie inițiată sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul angioedemului ereditar.

Dozele la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani sau mai mari

O greutate corporală de până la 84 kg

- injecție intravenoasă a 50 U/kg greutate corporală.

O greutate corporală de 84 kg sau mai mare

- O injecție intravenoasă a 4200 U (2 flacoane).

În majoritatea cazurilor, o singură doză de Ruconest este suficientă pentru tratamentul unui episod acut de angioedem.

În cazul unui răspuns clinic insuficient, se poate administra la discreția medicului o doză suplimentară (50 U/kg greutate corporală, până la 4200 U) (vezi pct. 5.1).

- Poate fi administrată o doză suplimentară la adulți și adolescenți dacă pacientul nu a răspuns adecvat după 120 de minute.

- Poate fi administrată o doză suplimentară la copii dacă pacientul nu a răspuns adecvat după 60 de minute.

Nu trebuie să se administreze mai mult de două doze în decurs de 24 de ore.

Se va determina greutatea corporală a pacientului.

O greutate corporală de până la 84 kg

- Pentru pacienții cu greutate corporală de până la 84 kg, volumul care trebuie administrat se va calcula pe baza formulei de mai jos:

Volum de greutate corporală (kg) ori 50 (U/kg) greutate corporală (kg) = = administrat (ml) 150 (U/ml) 3

O greutate corporală de 84 kg sau mai mare

- Pentru pacienții cu greutate corporală de 84 kg sau mai mare, volumul care trebuie administrat este de 28 ml, echivalent cu 4200 U (2 flacoane).

Ruconest poate fi utilizat la copii și adolescenți (2 ani sau mai mari) în aceleași doze ca la adulți (50 U/kg greutate corporală).

Siguranța și eficacitatea Ruconest la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date clinice.

Pacienți vârstnici (≥65 ani)

Datele la pacienți cu vârsta peste 65 de ani sunt limitate.

Nu există niciun motiv pentru care pacienții cu vârsta peste 65 de ani ar răspunde diferit la Ruconest.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, întrucât conestat alfa nu prezintă clearance renal.

Nu există experiență clinică cu Ruconest la pacienții cu insuficiență hepatică. Insuficiența hepatică poate prelungi timpul de înjumătățire plasmatică al conestat alfa, dar nu se consideră că acesta este un motiv de îngrijorare din punct de vedere clinic. Nu se poate face nicio recomandare privind ajustarea dozei.

Pentru utilizare intravenoasă.

Ruconest trebuie administrat de către un cadru medical.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea Ruconest înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Volumul necesar de soluție reconstituită trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă lentă, în decurs de aproximativ 5 minute.

* Alergie cunoscută sau suspectată la iepuri (vezi pct. 4.4)

* Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentelor administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Conestat alfa este derivat din laptele iepurilor transgenici și conține urme de proteine de iepure. Înainte de inițierea tratamentului cu Ruconest, pacienții trebuie să fie chestionați referitor la expunerea anterioară la iepuri și la semnele și simptomele care ar putea să sugereze existența unei reacții alergice.

Nu se pot exclude reacțiile de hipersensibilitate, ale căror simptome pot fi similare cu cele ale episoadelor acute de angioedem. Toți pacienții trebuie monitorizați strict și observați cu atenție în timpul și după perioada de administrare pentru detectarea oricăror simptome de hipersensibilitate.

Pacienții trebuie informați asupra simptomelor precoce ale reacțiilor de hipersensibilitate, de exemplu, erupții cutanate, urticarie generalizată, constricție toracică, wheezing, hipotensiune arterială și anafilaxie. Dacă aceste simptome apar după administrare, pacienții trebuie să își anunțe medicul.

În caz de reacții anafilactice sau șoc trebuie administrat tratament medical de urgență.

Deși reactivitatea încrucișată dintre laptele de vacă și laptele de iepure este considerată puțin probabilă, posibilitatea unei astfel de reactivități încrucișate la un pacient cu semne clinice de alergie la laptele de vacă nu poate fi exclusă, iar pacientul trebuie ținut sub observație după administrarea

Ruconest, în ceea ce privește semnele și simptomele de hipersensibilitate.

Au fost raportate evenimente tromboembolice (TE) arteriale și venoase grave la doza recomandată de produse inhibitoare ale C1-esterazei derivate din plasmă, la pacienții cu factori de risc cunoscuți (de exemplu, catetere interne, antecedente de tromboză, ateroscleroză subiacentă, utilizarea de contraceptive orale sau de anumiți androgeni, obezitate morbidă, imobilitate). Pacienții cu factori de risc cunoscuți trebuie monitorizați strict.

Un flacon de Ruconest conține sodiu 19,5 mg. Acest lucru trebuie avut în vedere de către pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Literatura științifică de specialitate indică o interacțiune între activatorul tisular al plasminogenului (tPA) și medicamentele care conțin C1-INH. Ruconest nu trebuie administrat concomitent cu tPA.

Nu există experiență privind utilizarea Ruconest la gravide sau la femei care alăptează.

În cadrul unui studiu la animale s-a observat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu este recomandată utilizarea Ruconest în timpul sarcinii sau alăptării cu excepția cazului în care medicul curant consideră că beneficiile sunt mai mari decât posibilele riscuri.

Nu există date privind efectele Ruconest asupra fertilității masculine sau feminine.

Pe baza farmacologiei cunoscute și a profilului reacțiilor adverse ale Ruconest, nu se anticipează efecte asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, au fost raportate cefalee, vertij și amețeli ca urmare a utilizării Ruconest, dar acestea pot să apară, de asemenea, ca urmare a unui episod de AEE. Pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje dacă prezintă cefalee, vertij sau amețeli.

În studiile clinice cu Ruconest a fost observat un caz de hipersensibilitate. Cea mai frecventă reacție adversă frecventă observată după administrarea Ruconest este greața.

Reacțiile adverse raportate pentru Ruconest în tratamentul episoadelor acute de AEE, obținute din studiile clinice și din supravegherea post punere pe piaţă, sunt tabelate mai jos. În studiile clinice, incidența reacțiilor adverse a fost similară pentru toate grupurile de doze și nu a crescut ca urmare a administrării de doze repetate.

Frecvența reacțiilor adverse prezentate mai jos este definită conform următoarei convenții:

Foarte frecvente (≥ 1/10),

Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10),

Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100),

Rare (≥1/10 000 și < 1/1000),

Foarte rare (< 1/10 000),

Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea pe aparate, Reacție adversă Frecvență sisteme și organe Cefalee Mai puțin frecvente Vertij Mai puțin frecvente

Boli neurologice Hipoestezie Mai puțin frecvente

Amețeală Mai puțin frecvente Tulburări acustice și Edem auricular Mai puțin frecvente vestibulare Tulburări respiratorii, toracice Iritații ale gâtului Mai puțin frecvente și mediastinale Greață Frecvente Tulburări gastrointestinale Diaree Mai puțin frecvente Disconfort abdominal Mai puțin frecvente

Parestezie orală Mai puțin frecvente Afecțiuni cutanate și ale Urticarie Mai puțin frecvente țesutului subcutanat Tulburări ale sistemului Anafilaxie* Mai puțin frecvente imunitar Reacții de hipersensibilitate* Cu frecvență necunoscută *Mai multe informații sunt disponibile la pct. 4.4

În programul de dezvoltare clinică, 37 de copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani) cu

AEE au fost tratați pentru 124 de episoade acute de angioedem. Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii și adolescenți au fost similare cu cele observate la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

Nu sunt disponibile informații clinice referitoare la supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: alți agenți hematologici, medicamente utilizate în tratamentul angioedemului ereditar, codul ATC: B06AC04.

In vivo, proteina plasmatică C1-INH este principalul regulator al activării sistemelor de contact și complement. Pacienții cu AEE prezintă un deficit heterozigot al proteinei plasmatice C1-INH. Prin urmare, aceștia pot prezenta o activare necontrolată a sistemelor de contact și complement, cu formarea de mediatori inflamatori, lucru care devine clinic evident prin apariția episoadelor acute de angioedem.

Conestat alfa, inhibitor al esterazei de tip componentă 1 (C1) a complementului recombinant uman (rhC1-INH), este un analog al proteinei C1-INH umane și se obține din laptele iepurilor cu expresia codificării genetice pentru proteina umană C1-INH. Secvența de aminoacizi a conestat alfa este aceeași cu cea a proteinei C1-INH endogene.

C1-INH exercită un efect inhibitor asupra mai multor proteaze (proteaze țintă) ale sistemelor de contact și complement. A fost evaluat in vitro efectul conestat alfa asupra următoarelor proteaze țintă:

proteaze C1 activate, kalikreină, factor XIIa și factor XIa. S-a constatat că cinetica inhibitoare este comparabilă cu cea observată pentru proteina C1-INH umană derivată din plasmă.

Componenta complementului (proteina) C4 este un substrat pentru proteazele C1 activate. Pacienții cu

AEE prezintă concentrații plasmatice mici ale C4. În ceea ce privește proteina C1-INH derivată din plasmă, efectele farmacodinamice ale conestat alfa asupra C4 prezintă o restabilire în funcție de doză a homeostazei complementului la pacienții cu AEE, la un nivel de activitate plasmatică a C1-INH mai mare de 0,7 U/ml, care reprezintă limita inferioară a intervalului valorilor normale. La pacienții cu

AEE, Ruconest la o doză de 50 U/kg, mărește nivelul de activitate plasmatică a C1-INH la peste 0,7 U/ml, timp de aproximativ 2 ore (vezi pct. 5.2).

Eficacitatea și siguranța Ruconest în tratamentul episoadelor acute de angioedem la adulți și adolescenți cu AEE au fost evaluate în două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo și în patru studii clinice cu medicație cunoscută. Dozele evaluate în studiile clinice au variat de la un singur flacon a 2100 U (echivalent cu 18-40 U/kg) la 50 și 100 U/kg. Eficacitatea Ruconest ca tratament pentru episoadele acute de angioedem a fost demonstrată de reducerea semnificativă a timpului până la debutul ameliorării simptomelor și a timpului până la un nivel minim de simptome precum și de numărul mic de eșecuri terapeutice. În tabelul de mai jos sunt prezentate rezultatele (criteriile de evaluare principale și secundare) din cele două studii controlate randomizate:

Valoarea mediană a timpului Valoarea mediană a timpului

Studiu Tratament (minute) până la (minute) până la debutul ameliorării un nivel minim de simptome simptomatologiei (interval de încredere 95%) (interval de încredere 95%)

C205 RCT 100 U/kg 68 (62, 132) 245 (125, 270) n =13 p = 0,001 p = 0,04 50 U/kg 122 (72, 136) 247 (243, 484) n = 12 p < 0,001 Soluție salină 258 (240, 495) 1101 (970, 1494) n = 13

C304 RCT 100 U/kg 62 (40, 75) 480 (243, 723) n = 16 p = 0,003 p = 0,005 Soluție salină 508 (70, 720) 1440 (720, 2885) n = 16

Rezultatele studiilor cu medicație cunoscută au fost în concordanță cu constatările de mai sus și justifică utilizarea repetată a Ruconest în tratamentul episoadelor ulterioare de angioedem.

În studiile controlate randomizate, 39/41 (95%) dintre pacienții tratați cu Ruconest au atins timpul până la debutul ameliorării simptomatologiei în decurs de 4 ore. Într-unul din studiile cu medicație cunoscută, 146/151 (97%) episoade tratate cu o doză unică de 50 U/kg au atins timpul până la debutul ameliorării simptomatologiei în decurs de 4 ore. O doză suplimentară de 50 U/kg a fost administrată pentru 17/168 (10%) episoade.

Într-unul din studiile cu medicație cunoscută pe 20 de copii cu AEE (cu vârsta cuprinsă între 5 și 14 ani), 64/67 (96%) episoade tratate cu o doză unică de 50 U/kg au atins timpul până la debutul ameliorării simptomatologiei în decurs de 4 ore. O doză suplimentară de 50 U/kg a fost administrată pentru 3/73 (4%) episoade.

Zece pacienți adolescenți cu AEE (cu vârsta cuprinsă între 13 și 17 ani) au fost tratați cu 50 U/kg pentru 27 de episoade acute de angioedem și 7 (cu vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani) au fost tratați cu 2100 U pentru 24 de episoade acute de angioedem.

Eficacitatea și siguranța la copii și adolescenți au fost în concordanță cu cele observate la adulți.

Nu s-au efectuat studii formale privind distribuția. Volumul de distribuție al conestat alfa a fost de aproximativ 3 l, comparabil cu volumul plasmatic.

Pe baza datelor obținute la animale, conestat alfa este eliminat din sistemul circulator pe cale hepatică prin endocitoză mediată de receptori, urmată de hidroliza/degradarea completă.

După administrarea Ruconest (50 U/kg) la pacienți asimptomatici cu AEE, a fost observată o Cmax de 1,36 U/ml. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al conestat alfa a fost de aproximativ 2 ore.

Excreția nu se produce, deoarece conestat alfa este eliminat din sistemul circulator prin endocitoză mediată de receptori, urmată de hidroliză/degradare completă la nivel hepatic.

După administrarea dozei de conestat alfa de 50 U/kg, 18 din 20 de copii au avut o concentrație de C1-

INH funcțional >70% din valoarea normală (limita inferioară a intervalului normal) la momente ale observării de 5 minute și/sau 2-4 ore după administrarea dozei. Media aritmetică funcțională a C1-INH

Cmax pentru primul episod a fost de 123% din valoarea normală (interval între 62% și 168%), iar pentru ASC0-3 a fost de 171% din valoarea normală (interval între 95% și 244%).

O modelare farmococinetică a populației arată că o doză de 50 U/kg va atinge concentrațiile de C1-

INH funcțional care sunt >70% din valoarea normală la 96,0% dintre copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și ≤13 ani și la 90,5% la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și <5 ani.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special legat de utilizarea conestat alfa la om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doză unică, toxicitatea subcronică după două săptămâni și toleranța locală la diferite specii de animale incluzând șobolani, câini, iepuri și maimuțe cynomolgus. Nu se estimează un potențial genotoxic și carcinogen.

Studii embriofetale efectuate la șobolani și iepuri- doze unice zilnice din substanța vehicul sau o doză de conestat alfa de 625 U/kg per administrare au fost administrate intravenos la șobolani și iepuri împerecheați. În cadrul studiului la șobolani, nu au existat fetuși cu malformații nici în grupul de tratament cu conestat alfa, nici în grupul de control. În cadrul studiului de embriotoxicitate la iepuri, la animalele cărora li s-a administrat conestat alfa s-a observat o creștere a incidenței defectelor cardio- vasculare fetale (1,12% în grupul de tratament comparativ cu 0,03% la grupurile de control istorice).

Citrat de sodiu (E331)

Acid citric

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

4 ani

Stabilitatea chimică și fizică în cursul utilizării a fost demonstrată pentru o perioadă de 48 ore, la temperaturi între 5°C și 25°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu se utilizează imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 ore la 2-8°C, cu excepția cazului în care reconstituirea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Conestat alfa 2100 unități sub formă de pulbere într-un flacon cu capacitatea de 25 ml (sticlă de tip 1) prevăzut cu dop (cauciuc clorobutil siliconizat) și sigiliu flip-off (aluminiu și plastic colorat).

Mărimea ambalajului: 1 flacon.

Fiecare flacon de Ruconest este de unică folosință.

Trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru reconstituirea, combinarea și amestecarea soluțiilor.

Fiecare flacon Ruconest (2100 U) trebuie reconstituit cu 14 ml apă pentru preparate injectabile. Apa pentru preparate injectabile trebuie adăugată lent, pentru a evita impactul puternic asupra pulberii și se va amesteca ușor, pentru a reduce la minim spumarea soluției. Soluția reconstituită conține conestat alfa 150 U/ml și are aspectul unei soluții incolore și limpezi.

Soluția reconstituită din fiecare flacon trebuie inspectată vizual pentru depistarea particulelor în suspensie și modificarea culorii. O soluție care prezintă particule în suspensie sau o modificare a culorii nu trebuie utilizată. Medicamentul trebuie utilizat imediat (vezi pct. 6.3).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pharming Group N.V.

Darwinweg 24 2333 CR Leiden

Olanda

EU/1/10/641/001

Data primei autorizări: 28 octombrie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 18 septembrie 2015

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.