RUCONEST 2100U pulver zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Ruconest 2100 Einheiten Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Eine Durchstechflasche enthält 2100 Einheiten Conestat alfa. Dies entspricht 2100 Einheiten von14 ml nach Rekonstitution oder einer Konzentration von 150 Einheiten/ml.

Conestat alfa ist ein rekombinantes Analogon des humanen C1-Esterase-Inhibitors (rhC1-INH) undwird durch rekombinante DNA-Technologie in der Milch transgener Kaninchen produziert.

1 Einheit Conestat-alfa-Aktivität entspricht der C1-Esterase-hemmenden Aktivität in 1 ml gepooltem

Normalplasma.

Jede Durchstechflasche enthält etwa 19,5 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes bis gebrochen weißes Pulver.

Ruconest wird zur Behandlung von akuten Angioödem-Anfällen bei Erwachsenen, Jugendlichen und

Kindern (ab 2 Jahren) mit hereditärem Angioödem (HAE) aufgrund eines C1-Esterase-

Inhibitormangels angewendet.

Die Behandlung mit Ruconest sollte unter der Anleitung und Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden,der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung des hereditären Angioödems hat.

Dosierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren

Körpergewicht bis 84 kg

- Eine intravenöse Injektion von 50 Einheiten pro Kilogramm Körpergewicht.

Körpergewicht ab 84 kg

- Eine intravenöse Injektion von 4200 Einheiten (2 Durchstechflaschen).

In den meisten Fällen reicht eine Einzeldosis von Ruconest aus, um einen akuten Angioödem-Anfallzu behandeln.

Bei unzureichendem klinischen Ansprechen kann nach Ermessen des Arztes eine zusätzliche Dosis(50 E/kg Körpergewicht, bis zu 4200 E) verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.1).

- Erwachsenen und Jugendlichen kann eine zusätzliche Dosis verabreicht werden, wenn das

Ansprechen des Patienten nach 120 Minuten nicht ausreichend war.

- Kindern kann eine zusätzliche Dosis verabreicht werden, wenn das Ansprechen des Patienten nach60 Minuten nicht ausreichend war.

Es sollten nicht mehr als zwei Dosen innerhalb von 24 Stunden verabreicht werden.

Dosisberechnung

Das Körpergewicht des Patienten ist zu ermitteln.

Körpergewicht bis 84 kg

- Für Patienten bis 84 kg Körpergewicht wird die zu verabreichende Menge nach der folgenden

Formel berechnet:

Zu verabreichende Körpergewicht (kg) mal 50 (E/kg) Körpergewicht (kg)= =

Menge (ml) 150 (E/ml) 3

Körpergewicht ab 84 kg

- Für Patienten ab 84 kg Körpergewicht beträgt die zu verabreichende Menge 28 ml, entsprechend4200 E (2 Durchstechflaschen).

Ruconest kann bei pädiatrischen Patienten (ab 2 Jahren) in der gleichen Dosis wie bei Erwachsenen(50 E/kg Körpergewicht) verabreicht werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ruconest bei

Kindern unter 2 Jahren sind nicht erwiesen. Es stehen keine klinischen Daten zur Verfügung.

Ältere Menschen (≥ 65 Jahre)

Die Daten bei Patienten im Alter von über 65 Jahren sind begrenzt.

Es gibt keinen Grund zu der Annahme, dass Patienten im Alter von über 65 Jahren anders auf

Ruconest ansprechen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich, da Conestatalfa keiner renalen Clearance unterliegt.

Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Ruconest bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion.

Eine Leberfunktionsstörung kann die Plasmahalbwertszeit von Conestat alfa verlängern; dies wirdjedoch nicht als klinisch relevant betrachtet. Es kann keine Empfehlung zu einer Dosisanpassunggegeben werden.

Zur intravenösen Anwendung.

Ruconest sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Die erforderliche Menge der rekonstituierten Lösung ist als langsame intravenöse Injektion über etwa5 Minuten zu verabreichen.

* Bekannte oder vermutete Allergie gegen Kaninchen (siehe Abschnitt 4.4)

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Conestat alfa wird aus Milch von transgenen Kaninchen gewonnen und enthält Spuren von

Kaninchenprotein. Vor Beginn der Behandlung mit Ruconest sollten die Patienten zu einer früheren

Exposition gegenüber Kaninchen und zu Anzeichen und Symptomen, die auf eine allergische

Reaktion hindeuten, befragt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen können nicht ausgeschlossen werden und können ähnliche Symptomewie Angioödeme aufweisen. Alle Patienten müssen während des Verabreichungszeitraums und danachengmaschig überwacht und sorgfältig auf Symptome einer Überempfindlichkeit beobachtet werden.

Die Patienten sollten über die Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen wie Quaddeln,generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Giemen, Blutdruckabfall und Anaphylaxie informiertwerden. Falls diese Symptome nach der Verabreichung auftreten, sollten die Patienten unverzüglichihren Arzt darauf aufmerksam machen.

Im Falle einer anaphylaktischen Reaktion oder eines Schocks muss eine entsprechende medizinische

Notfallbehandlung durchgeführt werden.

Obwohl eine Kreuzreaktivität zwischen Kuhmilch und Kaninchenmilch für unwahrscheinlich erachtetwird, kann die Möglichkeit einer solchen Kreuzreaktivität bei einem Patienten mit nachgewiesenerklinischer Allergie gegen Kuhmilch nicht ausgeschlossen werden und der Patient sollte nach der

Verabreichung von Ruconest auf Zeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktionbeobachtet werden.

Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren (z. B. Dauerkatheter, Thrombose in der Vorgeschichte,zugrunde liegende Atherosklerose, Einnahme oraler Kontrazeptiva oder bestimmter Androgene,krankhafte Fettleibigkeit, Immobilität) wurden bei der empfohlenen Dosis von aus Plasmagewonnenen C1-Esterase-Inhibitoren schwerwiegende arterielle und venöse thromboembolische

Ereignisse (TE) gemeldet. Patienten mit bekannten Risikofaktoren sollten engmaschig überwachtwerden.

Jede Durchstechflasche Ruconest enthält 19,5 mg Natrium. Dies muss bei Patienten, die einekontrollierte Natriumdiät einhalten müssen, berücksichtigt werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In der wissenschaftlichen Literatur gibt es Hinweise auf eine Wechselwirkung zwischen dem

Gewebeplasminogenaktivator (tPA) und C1-INH-haltigen Arzneimitteln. Ruconest sollte nichtgleichzeitig mit tPA verabreicht werden.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ruconest bei schwangeren und stillenden Frauenvor.

In einer tierexperimentellen Studie wurde eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Ruconest während der Schwangerschaft oder Stillzeit wird nichtempfohlen, es sei denn, der behandelnde Arzt schätzt den Nutzen höher ein als die möglichen Risiken.

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Ruconest auf die männliche oder weibliche

Fertilität vor.

Aufgrund der bekannten Pharmakologie und des Nebenwirkungsprofils von Ruconest sind keine

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zuerwarten. Nach der Anwendung von Ruconest wurden jedoch Kopfschmerzen, Schwindel und

Benommenheit beobachtet; beides kann aber auch infolge eines HAE-Anfalls auftreten. Die Patientensollten darauf hingewiesen werden, sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs zu setzen und keine

Maschinen zu bedienen, wenn Kopfschmerzen, Schwindel oder Benommenheit auftreten.

Zusammfassung des Unbedenklichkeitsprofils

In klinischen Prüfungen mit Ruconest wurde ein Fall von Überempfindlichkeit beobachtet. Diehäufigste Nebenwirkung, die nach der Anwendung von Ruconest beobachtet wurde, ist Übelkeit.

Tabellarische Zusammenstellungen von Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die bei der Behandlung akuter HAE-Attacken mit Ruconest aus klinischen Studienund der Überwachung nach dem Inverkehrbringen gemeldet wurden, sind nachstehend tabellarischaufgelistet. In klinischen Studien war die Inzidenz der Nebenwirkungen in allen Dosisgruppen etwagleich und stieg nach wiederholten Verabreichungen nicht.

Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen wird folgendermaßen angegeben:

Sehr häufig (≥1/10),

Häufig (≥1/100, <1/10),

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100),

Selten (≥1/10.000, <1/1.000),

Sehr selten (<1/10.000),

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Kopfschmerzen Gelegentlich

Schwindel Gelegentlich

Hypoästhesie Gelegentlich

Benommenheit Gelegentlich

Erkrankungen des Ohrs und des

Ohrschwellung Gelegentlich

Labyrinths

Erkrankungen der Atemwege, des

Rachenreizung Gelegentlich

Brustraums und Mediastinums

Übelkeit Häufig

Diarrhö Gelegentlich

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Abdominale Beschwerden Gelegentlich

Orale Parästhesie Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des

Urtikaria Gelegentlich

Unterhautzellgewebes

Gelegentlich

Anaphylaxie*

Überempfindlichkeits-

Nicht bekanntreaktionen*

*Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden 124 akute Angioödem-Anfälle bei 37 Kindern und

Jugendlichen mit HAE (im Alter von 5 bis 17 Jahren) behandelt. Häufigkeit, Art und Schweregrad der

Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren ähnlich denen bei Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine klinischen Daten zu Überdosierungen vor.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hämatologika, Mittel zur Behandlung des hereditären Angioödems,

ATC-Code: B06AC04.

Das Plasmaprotein C1-INH ist der Hauptregulator der in vivo-Aktivierung des Kontakt- und des

Komplementsystems. HAE-Patienten haben einen heterozygoten Mangel des Plasmaproteins C1-INH.

Deshalb können sie an einer unkontrollierten Aktivierung des Kontakt- und des Komplementsystemsmit Bildung von Entzündungsmediatoren leiden, die sich klinisch in Form von akuten Angioödem-

Anfällen manifestiert.

Conestat alfa, ein rekombinanter Inhibitor der humanen Komplementkomponente-1-(C1-)Esterase(rhC1-INH), ist ein Analogon des humanen C1-INH und wird aus der Milch von Kaninchen, die dasfür den humanen C1-INH codierende Gen exprimieren, gewonnen. Die Aminosäuresequenz von

Conestat alfa ist identisch mit der des endogenen C1-INH.

C1-INH übt eine hemmende Wirkung auf verschiedene Proteasen (Zielproteasen) des Kontakt- unddes Komplementsystems aus. Die Wirkung von Conestat alfa auf die folgenden Zielproteasen wurdein vitro untersucht: aktiviertes C1s, Kallikrein, Faktor XIIa und Faktor XIa. Die Inhibitionskinetik warvergleichbar mit der von aus Plasma gewonnenem humanem C1-INH.

Die Komplementkomponente (Protein) C4 ist ein Substrat für aktiviertes C1s. Patienten mit HAEhaben niedrige Spiegel von C4 im Blutkreislauf. Wie für den aus Plasma gewonnenen C1-INH zeigendie pharmakodynamischen Wirkungen von Conestat alfa auf C4 bei einer Plasma-C1-INH-Aktivitätüber 0,7 E/ml, der unteren Grenze des Normalbereichs, eine dosisabhängige Wiederherstellung der

Komplementhomöostase bei HAE-Patienten. Bei HAE-Patienten erhöht Ruconest in einer Dosis von50 E/kg die Plasma-C1-INH-Aktivität für etwa 2 Stunden auf über 0,7 E/ml (siehe Abschnitt 5.2).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ruconest bei der Behandlung von akuten Angioödem-Anfällenbei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit HAE wurde in zwei doppelblinden, randomisierten,placebokontrollierten und vier offenen klinischen Studien untersucht. Die in den klinischen Studiengeprüften Dosen reichten von einer Durchstechflasche mit 2100 E (entsprechend 18-40 E/kg) bis zu 50und 100 E/kg. Die Wirksamkeit von Ruconest bei der Behandlung von akuten Angioödem-Anfällenwurde durch eine signifikant kürzere Zeit bis zum Beginn der Linderung der Symptome und bis zuminimalen Symptomen sowie wenige Fälle von Therapieversagen belegt. Die folgende Tabelle zeigtdie Ergebnisse (primäre und sekundäre Endpunkte) der beiden randomisierten, kontrollierten Studien:

Zeit (Minuten) bis zum Zeit (Minuten) bis zu minimalen

Studie Behandlung Beginn der Linderung Symptomen

Median (95 %-KI) Median (95 %-KI)

C1 1205 RCT 100 E/kg 68 (62, 132) 245 (125, 270)n = 13 p = 0,001 p = 0,0450 E/kg 122 (72, 136) 247 (243, 484)n = 12 p < 0,001

Kochsalz- 258 (240, 495) 1101 (970, 1494)lösungn = 13

C1 1304 RCT 100 E/kg 62 (40, 75) 480 (243, 723)n = 16 p = 0,003 p = 0,005

Kochsalz- 508 (70, 720) 1440 (720, 2885)lösungn = 16

Die Ergebnisse der offenen Studien stimmten mit den obigen Befunden überein und sprechen für diewiederholte Anwendung von Ruconest zur Behandlung nachfolgender Angioödem-Anfälle.

In den randomisierten, kontrollierten Studien begann bei 39/41 Patienten (95 %), die mit Ruconestbehandelt wurden, die Linderung der Symptome innerhalb von 4 Stunden. In einer offenen Studiebegann bei 146/151 Anfällen (97 %), die mit einer Einzeldosis von 50 E/kg behandelt wurden, die

Linderung der Symptome innerhalb von 4 Stunden. Eine zusätzliche Dosis von 50 E/kg wurde bei17/168 Anfällen (10 %) verabreicht.

Kinder

In einer offenen klinischen Studie mit 20 Kindern mit HAE (im Alter von 5 bis 14 Jahren) begann bei64/67 (96 %) der mit einer Einzeldosis von 50 E/kg behandelten Anfälle die Linderung der Symptomeinnerhalb von 4 Stunden. Eine zusätzliche Dosis von 50 E/kg wurde bei 3/73 Anfällen (4 %)verabreicht.

Zehn jugendliche HAE-Patienten (im Alter von 13 bis 17 Jahren) wurden in 27 akuten Angioödem-

Anfällen mit 50 E/kg behandelt, und 7 Jugendliche (im Alter von 16 bis 17 Jahren) wurden in 24akuten Angioödem-Anfällen mit 2100 E behandelt.

Die Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse bei Kindern und Jugendlichen stimmten mit den bei

Erwachsenen beobachteten überein.

Es wurden keine formalen Verteilungsstudien durchgeführt. Das Verteilungsvolumen von Conestatalfa war mit etwa 3 l vergleichbar mit dem Plasmavolumen.

Wie tierexperimentelle Daten zeigen, wird Conestat alfa in der Leber durch rezeptorvermittelte

Endozytose mit anschließender vollständiger Hydrolyse/Abbau aus dem Blutkreislauf eliminiert.

Nach Verabreichung von Ruconest (50 E/kg) an asymptomatische HAE-Patienten wurde eine Cmaxvon 1,36 E/ml beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit von Conestat alfa betrug etwa 2 Stunden.

Es erfolgt keine Ausscheidung, da Conestat alfa in der Leber durch rezeptorvermittelte Endozytose mitanschließender vollständiger Hydrolyse/Abbau aus dem Blutkreislauf eliminiert wird.

Kinder

Nach Verabreichung einer 50-E/kg-Dosis von Conestat alfa wiesen insgesamt 18/20 Kinder 5 Minutenund/oder 2 bis 4 Stunden nach der Dosisverabreichung Konzentrationen des funktionellen C1-

INH > 70 % des Normalwerts auf (die Untergrenze des Normalbereichs). Das arithmetische Mittel der

Cmax des funktionellen C1-INH für den ersten Anfall betrug 123 % des Normalwerts (Bereich 62 % bis168 %) und die AUC0-3 betrug 171 % des Normalwerts (Bereich 95 % bis 244 %).

Ein Populations-PK-Modell zeigt, dass eine Dosis von 50 E/kg bei 96,0 % der Kinder im Alter von 2bis ≤ 13 Jahren und bei 90,5 % der Kinder im Alter von 2 bis < 5 Jahren Konzentrationen desfunktionellen CI-INH erzielt, die > 70 % des Normalwerts liegen.

Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei Gabe einer Einzeldosis,subchronischen Toxizität über zwei Wochen und lokalen Verträglichkeit bei verschiedenen Tierartenwie Ratten, Hunden, Kaninchen und Cynomolgus-Affen lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Ein genotoxisches und karzinogenes Potenzial istnicht zu erwarten.

In embryofetalen Studien an Ratten und Kaninchen wurden gepaarten Ratten und Kaninchen tägliche

Einzeldosen von Trägerlösung oder 625 E/kg/Verabreichung von Conestat alfa intravenös verabreicht.

In der Studie an Ratten traten weder in der Conestat alfa noch in der Kontrollgruppe fehlgebildete

Feten auf. In einer Embryotoxizitätsstudie an Kaninchen wurde bei Tieren, denen Conestat alfaverabreicht wurde, eine Zunahme der Inzidenz von fetalen Herzgefäßdefekten (1,12 % in der

Behandlungsgruppe versus 0,03 % bei historischen Kontrollen) beobachtet.

Natriumcitrat (E331)

Citronensäure

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

4 Jahre.

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde bei 5 °C - 25 °C für 48 Stundennachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Arzneimittel sofort verwendetwerden. Wird es nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauer der Aufbewahrung und die

Lagerungsbedingungen bis zur Verwendung verantwortlich. Normalerweise soll die rekonstituierte

Lösung höchstens 24 Stunden bei 2 bis 8 °C aufbewahrt werden, es sei denn, die Rekonstitution istunter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

2100 Einheiten Conestat alfa Pulver in einer 25-ml-Durchstechflasche (Glastyp 1) mit einem Stopfen(silikonisiertes Chlorbutylgummi) und einer Bördelkappe (Aluminium und farbiger Kunststoff).

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Jede Durchstechflasche Ruconest ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Die Rekonstitution, Kombination und Mischung der Lösung sollte unter aseptischen Bedingungenerfolgen.

Jede Durchstechflasche Ruconest (2100 E) ist mit 14 ml Wasser für Injektionszwecke zurekonstituieren. Das Wasser für Injektionszwecke langsam zugeben, um zu starkes Aufkommen aufdem Pulver zu vermeiden, und das Produkt vorsichtig mischen, um Schaumbildung zu minimieren.

Die rekonstituierte Lösung enthält 150 E Conestat alfa pro ml und ist eine klare, farblose Lösung.

Die rekonstituierte Lösung in jeder Durchstechflasche sollte visuell auf Partikel und Verfärbungüberprüft werden. Eine Lösung, die Partikel enthält oder verfärbt ist, darf nicht verwendet werden. Das

Arzneimittel sollte sofort verwendet werden (siehe Abschnitt 6.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pharming Group N.V.

Darwinweg 242333 CR Leiden

Niederlande

EU/1/10/641/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Oktober 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. September 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur unter http://www.ema.europa.eu verfügbar.